Pesquisa Clnica e Farmacovigilncia

ORIENTAO

Autores: Jos Osmar Medina Pestana Maria Cristina Ribeiro de Castro Walter Antonio Pereira

So Paulo 2006

Sumrio

Consideraes sobre estudos pr-clnicos e clnicos .................................................. 4

Pesquisa clnica .......................................................................................................... 6 Aspectos ticos dos estudos clnicos ................................................................... 9

Consideraes sobre o Registro de Produtos Farmacuticos .................................. 13

Intercambialidade de medicamentos ................................................................. 15

Consideraes sobre Farmacovigilncia ................................................................. 17

Diferena entre evento adverso e reao adversa .......................................... 18 Quando e como relatar um evento adverso ...................................................... 19 Hospitais-sentinela ................................................................................................. 20

Referncias Bibliogrficas ........................................................................................ 22

Consideraes sobre estudos pr-clnicos e clnicos

O desenvolvimento de um novo medicamento inicia-se com a identificao de uma nova molcula, potencialmente ativa no tratamento de determinada doena ou sintoma. O processo de desenvolvimento do novo medicamento passa por experimentao animal, denominada como fase pr-clnica. Nesta fase, quando utilizados animais vivos, so preferidos os de menor desenvolvimento na escala filogentica. Modelos animais so utilizados para estudar o mecanismo de ao, a segurana (eventos adversos) e a eficcia da nova molcula. Quando aprovada nessas fases, tm incio os estudos em seres humanos, denominados como ensaios clnicos, ou estudos clnicos. Esses estudos clnicos so divididos em quatro fases diferentes e consecutivas (Quadro 1). O novo medicamento, para ser aprovado para uso clnico e comercializado, deve ser aprovado nas fases I, II e III, consecutivamente. Os estudos de fase IV so realizados aps o lanamento do medicamento no mercado farmacutico. Este processo de desenvolvimento leva, em mdia, 10 anos, com custo mdio de 300 milhes de dlares por medicamento que chega a uso clnico. De cada 10.000 molculas candidatas identificadas, apenas uma passa por todas as fases e aprovada para uso clnico.

Quadro 1. Fases do ensaio clnico (estudo em seres humanos)

Fase
Objetivo

Populao

Percentual de aprovao em cada uma das fases

70% 33%

I II

Definio do perfil de segurana (eventos adversos) com diferentes doses. Ampliao da avaliao do perfil de segurana. Determinao da freqncia de administrao e posologia baseada em estudos farmacocinticos. Avaliao inicial da eficcia (voluntrios doentes). Avaliao de interaes e fatores que afetam o uso da nova droga (idade, sexo, alimentao, outras drogas concomitantes, doenas preexistentes ou concomitantes).

20-100 voluntrios sadios. 100-300 voluntrios sadios ou doentes.

III

Aplicao da avaliao da eficcia do novo medicamento em comparao com o tratamento padro ouro ou placebo (podem ser test adas posologias diferentes). *Ampliao da avaliao do perfil de segurana, de interaes e fatores que afetam o uso da nova droga (idade, sexo, doenas preexistentes ou concomitantes).

1.000-3.000 voluntrios doentes.**

25 a 30%

IV

Identificao

de

eventos

adversos

relacionados ao uso mais prolongado ou de interaes medicamentosas com uso clnico em larga escala (farmacovigilncia).
* Caso j exista tratamento definido para a doena, o uso de placebo considerado antitico, e o grupo controle sempre deve utilizar o melhor tratamento disponvel. ** O tamanho do grupo e o tempo de acompanhamento variam de acordo com a doena estudada.

Pesquisa clnica
Como pesquisa clnica um termo muito abrangente, de maneira sinttica pode ser definida como um estudo sistematizado que envolve seres humanos com objetivo especfico pr-definido, visando aumentar o conhecimento sobre um assunto e alcanar resultados que sero teis para a sociedade. Na pesquisa clnica criado um protocolo que define as aes a serem tomas (metodologia) na avaliao e no acompanhamento de seres humanos (populao) para que seja possvel comparar diferentes grupos e responder a pergunta principal do estudo (objetivo), visando ao entendimento de um comportamento, uma doena ou seu tratamento. Esses objetivos podem ser alcanados atravs de tipos de estudos diferentes. Os estudos epidemiolgicos dividem-se em observacionais e experimentais (Quadro 2). Nos estudos observacionais (coorte, caso-controle e inqurito epidemiolgico/ estudo transversal) o pesquisador no interfere na exposio do paciente a fatores de risco ou tratamentos, apenas observa a presena desses fatores e a ocorrncia ou no do desfecho esperado. Essa observao pode ser retrospectiva (caso-controle), prospectiva (coorte) ou momentnea (inqurito epidemiolgico). Nos estudos experimentais (ensaio clnico), o pesquisador interfere no processo, pois ele controla a exposio ou no do paciente a determinado procedimento ou tratamento. Apesar do nvel de evidncia cientfica ser maior nos ensaios clnicos randomizados, ele no adequado em todas as situaes. Por exemplo, no caso de exposio a agentes txicos ambientais, como solventes orgnicos, no tico expor deliberadamente uma pessoa a uma substncia potencialmente txica, para avaliar seus efeitos deletrios em mdio e longo prazo. Essa avaliao mais adequada atravs de um coorte ou estudo caso-controle. Estudos caso-controle tambm podem ser mais adequados no estudo de doenas de baixa prevalncia ou incidncia.

A definio do modelo de estudo a ser aplicado baseada no maior benefcio ou situao clnica em avaliao. Nos ensaios clnicos com novos tratamentos ou procedimentos teraputicos, so considerados alguns conceitos metodolgicos. Em primeiro lugar, o estudo deve ser randomizado, ou aleatrio, onde todos os participantes tm a mesma chance de entrar em qualquer um dos grupos do estudo. Em segundo, o estudo controlado. Um dos grupos faz uso de uma substncia inerte (placebo) ou do melhor tratamento disponvel para aquela situao. A indicao e a aprovao do uso de placebo dependem de anlise criteriosa que no coloque em risco a sade ou as atividades do voluntrio. Finalmente, o estudo deve ser definido como duplo ou triplo-cego. No estudo duplo-cego nem o paciente nem o pesquisador sabem quem pertence ao grupo controle, recebendo placebo ou tratamento convencional, ou pertence ao grupo do novo tratamento proposto. No estudo triplo-cego, mesmo a pessoa responsvel pela anlise estatstica desconhece qual paciente est no grupo controle ou no grupo do novo tratamento. S aps o final da anlise so revelados os procedimentos de cada grupo. Um grupo externo acompanha os resultados para identificar situaes que levem eventual modificao do estudo. Quando medicamentos ainda sem registros no Brasil so utilizados, necessria a aprovao da ANVISA para que possa ser importado e distribudo exclusivamente para a realizao do estudo.

Quadro 2. Tipos de estudos epidemiolgicos

Tipo de estudo 1. Estudos observacionais Coorte Descrio Acompanhamento prospectivo de grupo de pessoas expostas ou no a determinado fator para avaliar a ocorrncia de um evento pr-definido. Exemplo: avaliao de incidncia de cncer de laringe entre fumantes e no-fumantes. Anlise de um grupo de pessoas em um determinado momento na busca da existncia de um evento pr-definido. Exemplo: prevalncia de cncer de laringe na populao de uma cidade. Pode-se tentar correlacionar a presena da doena com determinadas caractersticas das pessoas estudadas, como fumar e no fumar. Avaliao retrospectiva de dois grupos diferentes de pessoas, selecionadas a partir da presena (casos) ou ausncia (controles) de determinado evento, na busca de caractersticas que possam ter influenciado a ocorrncia do evento. Exemplo: seleciona-se um grupo de pessoas com cncer de laringe (casos) e um grupo de pessoas da mesma idade e sexo sem cncer de laringe (controles). Analisa-se retrospectivamente a presena de tabagismo ou de outros fatores que podem influenciar no aparecimento do cncer de laringe. As pessoas so divididas em dois grupos, de maneira aleatria, sendo que um deles exposto nova terapia e outro no. Acompanha-se prospectivamente os dois grupos para analisar a ocorrncia de evento previamente definido. Exemplo: so estudados dois grupos de pessoas, portadoras de cncer de laringe recebendo tratamentos diferentes e acompanhados para se analisar a evoluo clnica da doena. A monitorizao permanente e, caso antes do final do estudo uma nova teraputica seja muito superior outra, o estudo pode ser interrompido precocemente.

Inqurito epidemiolgico ou estudo transversal

Caso-controle

2. Estudos experimentais Ensaio clnico

Aspectos ticos dos estudos clnicos

Estudo clnico teraputico consiste na investigao realizada em seres humanos com o objetivo de verificar a eficcia e/ou a segurana de frmacos, medicamentos, vacinas e correlatos. A necessidade do estudo clnico baseia-se na necessidade de demonstrao cientfica de eficcia e segurana do novo medicamento comparada aos tratamentos disponveis. No passado, a realizao desses estudos no era exigida para a aprovao do uso de novos medicamentos, entretanto, atualmente nenhum produto aprovado sem este estudo. A discusso sobre os aspectos ticos da realizao de experincias envolvendo seres humanos comeou aps a II Guerra Mundial em 1947, com a elaborao do Cdigo de Nremberg, que estabeleceu as premissas para as pesquisas com seres humanos:
1. Necessidade de consentimento voluntrio do participante no estudo; 2. O estudo deve prever benefcios para a sociedade; 3. O estudo deve ser baseado em resultados de pesquisas em animais, e no conhecimento da histria natural da doena ou do problema em questo que justifiquem o estudo; 4. O estudo deve ser realizado de modo a evitar sofrimento fsico e mental e leses aos voluntrios; 5. No devem ser realizados estudos quando existirem razes para acreditar que pode ocorrer morte ou invalidez; 6. O grau de risco aceitvel deve ser limitado pela importncia do problema que o pesquisador se prope a resolver; 7. Todas as providncias devem ser tomadas para proteger os voluntrios em todos os aspectos; 8. O estudo deve ser realizado por pessoas cientificamente habilitadas; 9. O voluntrio deve ter a liberdade de abandonar o estudo a qualquer momento de sua realizao; 10. O investigador principal tem o dever de interromper o estudo em qualquer fase, caso ele acredite que sua continuao possa causar sofrimento, leses ou o bito dos voluntrios.
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A legislao internacional foi aprimorada a partir do Cdigo de Nremberg, adaptada ao avano da tecnologia e do mtodo cientfico, sem abandonar as premissas relacionadas proteo do voluntrio, garantindo seu direito de participao e de recusa. As duas principais diretrizes internacionais de pesquisa em seres humanos so a Declarao de Helsinque e a International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (Normas ticas Internacionais para Pesquisa Biomdica envolvendo seres humanos) ambas revisadas periodicamente. A complexidade dos estudos e das exigncias das agncias regulatrias levou ao aparecimento de padres internacionais para realizao dos estudos clnicos, como Good Clinical Practice (GCP Boas Prticas Clnicas) e International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (Padronizao do processo para registro de medicamento para uso humano). No Brasil, a regulamentao da pesquisa em seres humanos teve incio com a Resoluo 01/1988, que determinou a criao dos Comits de tica em Pesquisas Institucionais, mas sua aplicao foi limitada a poucos centros. A partir de 1996, a realizao e o acompanhamento de estudos clnicos foram regulamentados pela Resoluo 196/96, do Conselho Nacional de Sade, que criou a Comisso Nacional de tica em Pesquisa (CONEP) e comits institucionais de pesquisa clnica (CEP), exigindo que todo o projeto de pesquisa clnica seja analisado antes de seu incio. O Quadro 3 resume a legislao brasileira sobre o assunto.

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Quadro 3. Legislao brasileira sobre pesquisa em seres humanos

Ano 1988 Resoluo CNS 01/88 Ementa Regulamentou o credenciamento de Centros de Pesquisa no pas e recomendou a criao de um Comit de tica em Pesquisa (CEP) em cada centro - Revogada. Definiu a formao de um Grupo Executivo de Trabalho para reviso da Resoluo CNS 01/88 (composto por pesquisadores, representantes dos Ministrios da Sade, da Cincia e Tecnologia, do CFM, OAB, CNBB, representante de usurios do SUS, ONGs). Definiu o Plano de trabalho de reviso da Resoluo CNS 01/88, incluindo a normatizao de reas temticas especiais. Aps um ano de trabalho, houve a publicao da Resoluo 196/96 contendo Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas envolvendo seres humanos, ficando revogada a Resoluo 01/88. Definiu a representao de usurios nos CEPs e orientou o processo de escolha. Contemplou a norma complementar para a rea temtica especial de novos frmacos, vacinas e testes diagnsticos e delegou aos CEPs a anlise final dos projetos nessa rea, que deixa de ser especial. Estabeleceu normas especficas para a aprovao de protocolos de pesquisa com cooperao estrangeira, mantendo o requisito de aprovao final pela CONEP, aps aprovao do CEP. Contemplou o posicionamento do CNS e CONE P contrrio a modificaes da Declarao de Helsinque. Contemplou norma complementar para a rea de Reproduo Humana, estabelecendo subreas que devem ser analisadas na CONEP e delegando aos CEPs a anlise de outros projetos da rea temtica. Contemplou norma complementar para a rea de Pesquisas em Povos Indgenas. Regulamentou a Res. CNS 292/99 sobre pesquisas com cooperao estrangeira (aprovada no CNS em 08/08/2002). Aprovou as Diretrizes para Anlise tica e Tramitao dos Projetos de Pesquisa da rea Temtica Especial de Gentica Humana. Aprovou novas regras para o processo de anlise de estudos multicntricos Aprovou as diretrizes para anlise tica de projetos de pesquisa que envolvam armazenamento de materiais ou uso de materiais em pesquisas anteriores. 11

1995

CNS 170/95

1995 1996

CNS 173/95 CNS 196/96

1997 1997

CNS 240/97 CNS 251/97

1999

CNS 292/99

2000 2000

CNS 301/00 CNS 303/00

2000 2002 2004 2005 2005

CNS 304/00 CNS 292/02 CNS 340/04 CNS 346/05 CNS347/05

Antes do incio de qualquer estudo clnico, seu protocolo, assim como o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), devem ser analisados pelo CEP. De acordo com sua complexidade, o projeto pode ser aprovado na prpria instituio ou precisar ser encaminhado para nova anlise pelo CONEP. O objetivo da anlise pelo CEP / CONEP salvaguardar a dignidade, segurana, bem-estar e os direitos do voluntrio da pesquisa clnica. Se for necessria a importao de medicamentos ou insumos, o protocolo deve ser submetido ANVISA para liberao da importao. O protocolo deve conter os seguintes itens referentes ao estudo: Objetivos; Desenho detalhado dos mtodos; Racional expectativa de resultados; Oramento financeiro detalhado (recursos, fontes e destino); Acordo quanto propriedade das informaes geradas (no pode haver restrio divulgao pblica dos resultados); Declarao de que os resultados da pesquisa sero tornados pblicos, independente de serem favorveis ou no (exceto no caso de obteno de patente, quando os resultados devem ser divulgados aps a obteno da mesma); Declarao sobre uso e destino do material e/ou dados coletados. A legislao brasileira no permite a remunerao do voluntrio ou qualquer tipo de gratificao que influencie sua deciso em participar do estudo. Pode-se oferecer, no entanto, ao voluntrio, uma reparao de eventuais despesas relacionadas com sua participao no estudo. De acordo com a legislao atual, os valores destinados remunerao dos pesquisadores devem fazer parte do contrato. Aps a aprovao do CEP/CONEP, o estudo pode ter incio. Todos os voluntrios assinam e datam o TCLE de prprio punho antes de serem includos no estudo. O pesquisador esclarece as dvidas do voluntrio antes da assinatura do TCLE e registra em
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pronturio a forma e a data de obteno do mesmo. O voluntrio recebe uma cpia do TCLE. O acompanhamento dos pacientes feito de forma padronizada, e os dados so registrados e auditados em fichas clnicas, conhecidas com CRF (case report form) em todos os centros participantes. Essa padronizao garante a coleta correta dos dados e a comparao dos mesmos quando feita a consolidao das informaes. Em muitos estudos preciso garantir a imparcialidade de avaliao tanto do pesquisador como do voluntrio, mantendo em segredo o grupo em que o paciente est includo, o que revelado apenas no final do estudo, embora os resultados sejam permanentemente acompanhados por um grupo externo para identificar alguma tendncia precoce ou presena de eventos adversos. Caso o novo medicamento mostre-se, no mnimo, to eficaz e seguro quanto o tratamento padro, ou mais eficaz e seguro que o placebo, ele ser submetido aos rgos regulatrios para a liberao de seu uso.

Consideraes sobre o Registro de Produtos Farmacuticos

Todos os medicamentos devem ser registrados junto ANVISA antes de serem comercializados no Brasil. O processo de registro dividido em trs fases. Na primeira, de pr-registro, a empresa notifica a produo dos lotes-piloto ANVISA. Na segunda fase, do registro propriamente dito, toda documentao legal, tcnica e provas laboratoriais e estudos clnicos so enviados para anlise. Na ltima fase, de ps-registro, so submetidos ANVISA alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos referentes a medicamentos j registrados.

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No Brasil, de acordo com a legislao vigente, existem sete categorias de medicamentos: 1. novo, 2. similar, 3. genrico, 4. especfico, 5. fitoterpico, 6. homeoptico e 7. biolgico. Os documentos exigidos para o registro dos medicamentos variam de acordo com a sua categoria. As linhas de produo so inspecionadas anualmente pela vigilncia sanitria tanto para os frmacos (substncias ativas) quanto para os medicamentos acabados. Os parques fabris fora do pas so inspecionados pela prpria ANVISA; os parques fabris nacionais, pelas vigilncias estaduais e ANVISA e os estabelecimentos de venda de medicamentos ao consumidor, pelas vigilncias municipais. A ANVISA tambm realiza registro do preo do medicamento atravs da Cmara de Medicamentos (CMED). Os medicamentos genricos tm preo mdio 35% menor do que o de referncia, enquanto os medicamentos novos tm seu preo balizado pelos internacionais.

Medicamento novo. Para seu registro, necessria a apresentao de resultados dos estudos pr-clnicos e clnicos, de fase I, II e III, bem como informaes detalhadas sobre o desenvolvimento, produo, controle de qualidade e estabilidade do frmaco, assim como do medicamento a ser embalado. Estes so os medicamentos de referncia, utilizados na comparao com similares e genricos. Medicamento similar. o medicamento que possui o mesmo princpio ativo de outro medicamento, mas no novo, nem genrico. Para o registro, so necessrios estudos de equivalncia farmacutica e bioequivalncia (biodisponibilidade relativa) para todos os similares e biodisponibilidade relativa somente para os dispensados sob prescrio mdica. Alm disso, so necessrias informaes gerais sobre o frmaco e detalhadas sobre produo, controle de qualidade e estabilidade do medicamento acabado.

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obrigatria a adoo de marca (nome comercial), diferente do nome do princpio ativo para todos os medicamentos similares. Medicamento genrico. So medicamentos com o mesmo princpio ativo de um medicamento de referncia, mas que possuem testes de biodisponibilidade e bioequivalncia. Para o registro, so necessrios estudos de equivalncia farmacutica e bioequivalncia (biodisponibilidade relativa) para todos; alm de informaes detalhadas sobre o frmaco, sobre a produo e o controle de qualidade e estabilidade do medicamento acabado. obrigatria a no-adoo de marca (nome comercial). Rotulagem e embalagem seguem normas especficas, com adoo de tarja amarela, que identifica os genricos. No pode haver adoo de marca para nenhum medicamento genrico. Medicamento biolgico. So substncias anlogas a hormnios ou a outras molculas existentes no corpo humano. As exigncias de registro so as mesmas do medicamento novo. Eles no cumprem o princpio de similaridade.

Intercambialidade de medicamentos
Os medicamentos genricos partem do princpio da intercambialidade com os medicamentos de referncia. Este princpio afirma que a existncia de equivalncia farmacutica e de bioequivalncia entre os dois produtos, associada s Boas Prticas de Fabricao (BPF/GMP) e comprovao da qualidade (de manufatura, controle e estabilidade) do produto, garantem sua equivalncia clnica. Ou seja, os dois medicamentos possuem o efeito teraputico e o mesmo perfil de segurana. Os produtos genricos no passam pelas fases de desenvolvimento pelas quais so submetidos os medicamentos de referncia durante seu desenvolvimento e nem por ensaios clnicos fase III. (Figura 1)

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Figura 1. Fases de desenvolvimento de um novo medicamento

Os produtos genricos tm que passar pelas fases do desenvolvimento galnico (produo, controle de qualidade e estabilidade), mantendo sempre a mesma concentrao e apresentao comercial do medicamento referncia e, com a bioequivalncia, demonstrar que tm a mesma eficcia clnica, segurana e no-toxicidade. Toda parte galnica somente poder ocorrer em empresas que estejam devidamente certificadas (BPF/GMP) e possuam licena e autorizao de funcionamento. Os estudos de bioequivalncia duram aproximadamente seis meses e envolvem um nmero pequeno de pacientes, quando comparados com o nmero de pacientes, em ensaios clnicos fase III. No Brasil, esses estudos s podem ser realizados por laboratrios previamente aprovados pela ANVISA (REBLAS Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade) e tm custo de 100 a 200 mil reais por produto. Para que o produto seja considerado bioequivalente ao medicamento de referncia, os nveis sricos dos mesmos devem ser entre 80 e 125% dos nveis alcanados pelo medicamento de referncia. Sendo aprovados nestes testes, os medicamentos so considerados equivalentes ao medicamento de referncia, no que diz respeito eficcia e segurana clnica, e podem ser prescritos nas mesmas doses e intervalos.
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Consideraes sobre Farmacovigilncia (site www.anvisa.gov.br)

O objetivo da farmacovigilncia a coleta de informaes sobre reaes adversas causadas pelos medicamentos e sua anlise cuidadosa serve para verificar a causalidade com o medicamento e posterior divulgao das informaes, incluindo incidncia e gravidade das reaes observadas. A farmacovigilncia deve ocorrer em todas as fases de desenvolvimento de um medicamento, desde a sua concepo, nos estudos animais e na fase de uso em voluntrios. A farmacovigilncia continua de maneira permanente na fase de comercializao, permitindo identificar reaes adversas menos freqentes e interaes no-identificadas nas fases anteriores dos estudos clnicos. O exerccio da farmacovigilncia cumpre um papel tico e legal para monitorar a fase de comercializao e o uso em larga escala do medicamento. Para tanto, departamentos de farmacovigilncia so criados nas indstrias farmacuticas para manter o sistema ativo e vigilante, mantendo canais de comunicao com profissionais de sade e consumidores para registrar os eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos. A farmacovigilncia compreende as seguintes funes: Coletar, registrar e analisar toda suspeita de reao adversa ao medicamento, preservando sua confidencialidade; Fornecer informaes cientficas aos notificadores de eventos adversos; Avaliar a relao de causalidade entre o medicamento e o evento adverso; Comunicar os casos registrados s autoridades de sade, conforme legislao vigente; Elaborar relatrios com relao segurana do medicamento.
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A ANVISA e os setores de vigilncias sanitrias estaduais so responsveis pelo controle e pela vigilncia dos medicamentos, recebem todas as notificaes de eventos adversos provenientes da indstria farmacutica e tambm so encaminhados por profissionais de sade, consumidores e hospitais. A legislao referente ao registro e renovao de registro de medicamentos torna mandatrio o fornecimento de informaes e relatrios de farmacovigilncia. A farmacovigilncia monitora a ocorrncia de eventos adversos, incluindo os sintomas indesejveis, alteraes em resultados de exames laboratoriais ou clnicos, a falta de eficcia (ausncia de resposta teraputica na dosagem indicada em bula), anormalidades na gravidez, no feto ou recm-nascido, interaes medicamentosas e outros eventos inesperados.

Diferena entre evento adverso e reao adversa

Apesar de evento adverso e reao adversa serem muitas vezes usados como sinnimos, existe uma diferena essencial entre eles. Evento adverso qualquer ocorrncia clnica ou laboratorial indesejvel durante o uso de determinado medicamento e que tenha uma relao temporal, mas no necessariamente uma relao causal com o medicamento. J a reao adversa, apresenta relao causal. Segundo a Organizao Mundial da Sade, reao adversa qualquer resposta a medicamento que seja nociva e indesejvel e que ocorra em doses utilizadas no homem para profilaxia, diagnstico, tratamento de doenas ou para modificao de uma funo fisiolgica. Um dos papis da farmacovigilncia estabelecer este vnculo causal. Os eventos adversos so classificados de acordo com sua gravidade (graves e no-graves) e de acordo com a expectativa de sua ocorrncia (esperados e inesperados). considerado um evento adverso srio ou grave aquele que:
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Resulte em bito; Incorra em risco de vida; Leve hospitalizao ou prolongue hospitalizao j existente; Resulte em incapacidade persistente ou relevante; Resulte em anomalia congnita ou defeito ao nascer; Seja significativo do ponto de vista mdico ou requeira interveno para prevenir alguma das ocorrncias citadas acima. O evento adverso no-srio ou no-grave aquele que no preenche os critrios de evento adverso srio. Do ponto de vista da expectativa de sua ocorrncia, o evento adverso inesperado todo aquele cuja natureza ou intensidade no seja consistente com as informaes previstas em bula (para medicamentos comercializados) ou na brochura do investigador (para medicamentos em fase de pesquisa clnica). O evento adverso esperado qualquer evento adverso cuja natureza ou intensidade faa parte das informaes constantes na bula ou na brochura do investigador.

Quando e como relatar um evento adverso

Qualquer evento adverso ou suspeita de reao adversa em um paciente deve ser comunicado o mais breve possvel ao setor de farmacovigilncia da empresa responsvel pela produo do medicamento ou s vigilncias estaduais ou ANVISA. A notificao pode ser feita pelo prprio paciente, por um profissional de sade ou pela empresa fabricante do medicamento. A ANVISA disponibiliza os formulrios de notificao atravs da internet (http://www.anvisa.gov.br). Para relatar a suspeita de reao adversa a medicamento, so necessrias informaes sobre o paciente, (resguardando-se a sua confidencialidade) e sobre o medicamento suspeito com detalhes sobre o evento adverso ocorrido:

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Dados do paciente: sexo, idade, histria mdica; Dados do medicamento ou dos medicamentos suspeitos: nome do medicamento e/ou substncia ativa, apresentao utilizada, dose, data de incio do uso, se foi interrompido o uso e se foi reintroduzido; Dados do evento: intensidade e gravidade do evento, data de incio, como evoluiu, como foi tratado, dados de exames laboratoriais, etc.

Hospitais-sentinela
A ANVISA criou em 2001 o programa de Hospitais-sentinela, com o objetivo de integrar aes de farmacovigilncia, tecnovigilncia e hemovigilncia. Essa rede, que passou a operar em junho de 2002, formada por 100 unidades de hospitais de grande porte e de alta complexidade, responsveis por ensino, assistncia e pesquisa. Esses hospitais atendem basicamente pacientes do Sistema nico de Sade (SUS). Os Hospitais-sentinela acompanham a eficcia e a segurana de medicamentos; equipamentos de diagnstico, terapia e apoio mdico-hospitalar; materiais e artigos descartveis; equipamentos, materiais e artigos de educao fsica, embelezamento e correo esttica; materiais e produtos de diagnstico in vitro; sangue e seus componentes e saneantes de uso hospitalar. Dentro dos Hospitais-sentinela, h equipes que se encarregam da vigilncia e da notificao de eventos adversos com os produtos. Essas equipes so formadas por mdicos, enfermeiros, farmacuticos, engenheiros, administradores e profissionais das reas de sade. A coordenao da equipe cabe ao chamado gerente de risco. O gerente de risco emite as notificaes por meio do Sistema de Informao para Notificao de Eventos Adversos e Queixas Tcnicas relacionadas a Produtos de Sade (Sineps).

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No Brasil, o nmero de notificaes de eventos adversos muito baixo e acreditase que no mundo apenas 10% das reaes adversas sejam efetivamente relatadas. Uma das principais razes o desconhecimento da abrangncia e benefcios desta prtica, considerando que todos os medicamentos tm alguma reao adversa, sria ou no. Baseada na quantidade de relatos, pode-se saber melhor qual a freqncia de ocorrncia das reaes adversas relacionadas com a idade, o sexo, o peso e algumas outras caractersticas dos pacientes. A notificao essencial para o estabelecimento do vnculo causal e para o aprimoramento da prtica clnica, atravs do incremento das medidas de segurana para uso de medicamentos.

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Referncias Bibliogrficas
1. 2. ANVISA - Farmacovigilncia. www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/index.htm (acessado em 09/12/2005) Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Gerncia-Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos. Manual de boas prticas em biodisponibilidade: bioequivalncia. Braslia: ANVISA, 2002. 3. Comisso Nacional de tica em Pesquisa - Resolues. http:// conselho.saude.gov.br/comissao/conep/resolucao.html (acessado em 09/12/ 2005) 4. 5. Hulley SB, Cummings SR, Browener WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. Delineando a pesquisa clnica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2003. Organizao Mundial da Sade. Departamento de Medicamentos Essenciais e Outros Medicamentos. A importncia da Farmacovigilncia. Braslia: Organizao Pan-Americana da Sade, 2005. 6. Organizao Mundial da Sade. Monitorizao da segurana de medicamentos: diretrizes para criao e funcionamento de um Centro de Farmacovigilncia. Braslia: Organizao Pan-Americana da Sade, 2005. 7. Organizao Mundial da Sade. Segurana dos medicamentos: um guia para detectar e notificar reaes adversas a medicamentos. Por que os profissionais de sade precisam entrar em ao. Braslia: OPAS/OMS, 2004.

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Anotaes

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81369875 / FEV06