Farmacotcnica Industrial

Validao de limpeza:
Consideraes gerais:
Fatores que influenciam programa de limpeza:
- equipamento (incluindo seu design)
- formulao/ produto
- processo produtivo
- amostragem/ seleo de metodologia analtica
- agentes de limpeza/ equipamentos utilizados na limpeza
Limpeza manual
Clean-out-of-place
Equipamento dedicado
Superfcie crtica
Equipamento principal
Produto de elevado risco
Produto definido
Estril
Produto slido
Concentrao elevada
Solubilidade elevada

Limpeza automatizada
Clean-in-place
Equipamento no-dedicado
Superfcie no-crtica
Acessrios
Produto de risco reduzido
Produto de fermentao, sntese
No-estril
Produto lquido
Concentrao baixa
Solubilidade reduzida

Caractersticas do equipamento:
- design facilidade na remoo de resduos
- equipamentos dedicados reduo do risco de contaminao cruzada
- local crtico risco de elevado nvel de contaminao cruzada em uma nica dose do
produto
Equipamento:
- exemplo: tubulaes contendo vlvula tipo esfera
- as tubulaes e vlvulas devem ser facilmente identificadas pelo operador responsvel
pela limpeza
- avaliar o fluxo e o diagrama da tubulao
- A superfcie de contato com o produto no dever ser reativa, permitir a liberao ou a
absoro de qualquer componente visando garantir a segurana, a identidade, a
atividade, a qualidade e a pureza do produto.
- O limite residual do produto funo de seus efeitos alergnicos, da toxicidade (DL 50,
genotoxicidade, citotoxicidade) e da potncia e/ou concentrao.
- A solubilidade da substncia ativa ou do excipiente materiais insolveis podem
necessitar de remoo fsica do resduo ou da utilizao de agentes de limpeza contendo
agentes tensoativos.
Influncia das caractersticas do produto na remoo de resduo:

Produtos lquidos: podem facilmente penetrar em juntas, o-rings, etc; maior

uniformidade dos resduos
Produtos slidos e semi-slidos: molhabilidade comprometida; maior variabilidade na
deteco de resduos entre os pontos
Outras consideraes:
Alm da solubilidade, concentrao, propriedades fsico-qumicas do ativo e dos
excipientes, os seguintes efeitos devem ser considerados:
- produto de degradao decorrente do procedimento de limpeza (temperatura, pH)
- a interao entre o agente de limpeza e o resduo
Procedimentos de limpeza:
- manual
- automatizado: clean-in-place (CIP) e clean-out-of-place (COP)
Parmetros crticos nos processos manuais:
- volume dos agentes de limpeza
- volume da gua de enxge
- temperatura
- concentrao do agente de limpeza
- procedimento descrevendo o nvel de desmontagem do equipamento
Limpeza manual:
- procedimento elaborado de forma detalhada e com redao adequada ao entendimento
do operador
- treinamento do operador
- inspeo visual, aps a limpeza e anterior ao uso do equipamento
- programa de controle de alteraes bem definido
Clean-in-place:
- limpeza do equipamento em seu local de instalao permanente em uma configurao
similar quela na qual utilizado
Consideraes gerais:
- processo de monitorizao integral com controle do sistema
- um determinado ciclo deve abranger o maior nmero de condies possveis e
apresentar resultados reprodutveis
- o sistema de controle constitui o principal foco da validao do processo
Parmetros crticos:
- volume dos agentes de limpeza
- volume da gua de enxge (pH e condutividade)
- velocidade o fluxo e temperatura da operao de lavagem e enxge
- perodo da operao de lavagem e enxge
- presso
- concentrao do agente de limpeza
- qualificao mecnica velocidade do fluxo (flow rate) e presso
- caractersticas dos dispositivos de disperso dos fluidos (spray balls systems)

- recirculao e reuso das solues de limpeza

- possibilidade de refluxo
- limpeza do sistema
Clean-out-of-place:
- limpeza de partes menores do equipamento removidas do sistema e transportadas para
a rea de lavagem na qual o procedimento de limpeza realizado
Os seguintes fatores devem ser considerados na validao:
- o procedimento de desmontagem das partes
- transporte dos itens para a rea de lavagem
- identificao dos componentes
- eliminao de contaminao cruzada no transporte e limpeza
- armazenamento dos itens at sua utilizao
Utilizao de equipamentos de limpeza automatizados:
- reduz a diferena entre CIP e COP`de forma significativa
- so considerados altamente reprodutveis
Armazenamento aps limpeza:
- identificao
- registros contendo a data da limpeza, o responsvel pela operao e pela inspeo
- proteo visando excluir possibilidade de contaminao cruzada
- inspeo visual do equipamento imediatamente anterior ao uso
Freqncia da limpeza:
Determinado em funo das alteraes do processo:
- entre lotes de diferentes produtos
- entre lotes do mesmo produto
Intervalos entre processos:
Avaliao crtica:
Equipamentos:
- intervalo entre o final do processo de fabricao e o incio da limpeza (DEHT: dirty
equipment hold time)
- intervalo entre o trmino da limpeza e o incio da produo do prximo lote (CEHT:
cleaning equipment hold time)
Intervalo de permanncia do equipamento entre o trmino do processo produtivo e a sua
limpeza (DEHT):
Importncia:
A caracterstica do resduo na superfcie do equipamento pode ser alterada em funo do
tempo:
- secagem do resduo decorrente de sua exposio luz, ar, calor, etc
- proliferao microbiana
Possveis efeitos:
- maior dificuldade na remoo de resduos
- ineficcia do procedimento de sanitizao

Worst-case:
- o procedimento de limpeza deve ser eficaz considerando a pior condio possvel de
operao prevista na performance qualification
Como estabelecer os intervalos mximo e mnimo de permanncia do equipamento na
condio no-limpa?
- qual o maior intervalo? prever perodo adicional
- qual o menor intervalo
Controle DEHT:
Estabelecer critrios para definir o fim do processo produtivo:
- o horrio relativo ao fechamento da vlvula de descarga
- o horrio do trmino da transferncia do produto
Estabelecer critrio para definir o incio da limpeza do equipamento:
- o horrio do incio da pr-lavagem
- o horrio do incio do ciclo automatizado
- o horrio da imerso no agente de limpeza
Protocolo de validao:
- pelo menos 1 das 3 corridas requeridas para validar o processo dever ser efetuada
considerando o pior caso
Reflexes adicionais:
Por que validar o pior caso?
- considerando a secagem do resduo como nico fator determinante para sua remoo,
que outra abordagem poderia ser apresentada?
Intervalo de permanncia do equipamento entre o trmino da limpeza e sua utilizao
(CEHT):
- nada permanece indefinidamente limpo, qualquer que sejam as condies
Recontaminao:
Endgena: crescimento microbiano a partir de contaminao inicialmente presente
Exgena: contaminantes externos decorrentes do ambiente que alcanam o equipamento
(poeira)
1) as caractersticas do equipamento
2) condio de armazenamento
3) natureza dos possveis contaminantes
Condies crticas:
- armazenamento do equipamento na presena de gua (FDA)
- acesso de contaminantes decorrente das caractersticas do equipamento (aberturas)
Armazenamento:
- envolver partes menores em filme de material polimrico
- cobrir quaisquer aberturas que promovam a exposio da superfcie crtica do
equipamento

- manter os equipamentos limpos em local controlado (temperatura, umidade, ar)

Como estabelecer o CEHT?
- qual o maior intervalo de tempo aps a limpeza e o uso do equipamento?
Objetivo:
- proteger o equipamento visando atender o maior intervalo de tempo necessrio
(adicionar margem de segurana)
Justificativa:
Avaliao tcnica fundamentada nas condies de armazenamento:
- ausncia de umidade
- proteo do item empregando filme
- vedao de aberturas que possam expor o equipamento ao ambiente
- local apropriado para o armazenamento
- exemplo: validade 4 ou 5 meses
Determinao da validade:
- permitir a mxima permanncia do equipamento na condio de armazenamento
- efetuar a amostragem e anlise da superfcie do material buscando possveis
contaminantes: microbiolgica (bioburden), poeira (contador de partcula ou TOC)
inspeo visual muito importante!
Limites de aceitao:
- nenhum aumento superior a 1 ciclo logartmico para o bioburden
- visualmente limpo
- valor no superior ao dobro dos dados obtidos no incio do perodo de armazenagem
Contaminao microbiana:
- aes preventivas devem ser estabelecidas
- evidenciar que a rotina de limpeza e armazenamento dos equipamentos no permite a
proliferao microbiana
Bioburden:
- controle da biocarga na limpeza e armazenamento do equipamento assegura a eficcia
dos processos de esterilizao e sanitizao
Se possvel:
- justificar a segurana da limpeza do equipamento
- efetuar uma avaliao para constatar o julgamento tcnico
Caso contrrio:
- determinar a validade do tempo de permanncia aps limpeza, empregando 3
avaliaes
Pr-lavagem anterior ao uso
Uso de swabs para controle
Critrios de aceitao:
- base racional cientfica x arbitrrio

Determinao dos limites:

Fundamentos:
Limites e critrios de aceitao devem ser:
- prticos (ausncia de resduo?)
- verificveis
- realizveis
- lgicos, facilmente compreendidos e fundamentados em literatura cientfica
- validao de limpeza para cada produto
- agrupar os produtos em famlias e selecionar o pior caso de cada grupo
Agrupar os produtos de acordo com o risco:
- baixo risco equipamento dedicado, muito solvel, de fcil deteco
- mdio risco equipamento no dedicado, potncia similar, muito solvel, toxicidade
limitada, detectvel
- alto risco equipamento no dedicado, alta toxicidade, de difcil limpeza e deteco
- risco extremo equipamento no dedicado, altamente txico, difcil de limpar e
detectar e, ainda, alergnico
Contaminao do prximo lote:
- resduo permanece no equipamento no lote subseqente
- potenciais contaminantes x prximo lote
Os valores numricos relativos aos limites de tolerncia podem ser fundamentados da
seguinte forma:
- valor no maior que determinada concentrao do contaminante no produto
subseqente (ex.: 5 ppm)
- valor no maior que uma frao da menor dose teraputica do produto no lote
subseqente
- toxicidade do resduo
- no limite de deteco analtico
Abordagem Lilly:
- contaminao no maior que 1/1000 da dose teraputica do produto no prximo lote
- contaminao no maior que 10 ppm em qualquer amostragem
- o equipamento deve ser inspecionado e considerado visualmente limpo
1) O equipamento dever ser considerado visualmente limpo
2) Limite mximo permitido de 10 ppm de qualquer agente ativo no lote subseqente
3) Limite mximo permitido de 1/1000 da dose mnima diria do agente ativo residual
em uma mxima dose diria do produto subseqente
4) Entre os limites 2 e 3, selecionar aquele que apresentar maior restrio relativo aos
resduos
Clculo do Limite Mximo:
Potncia farmacolgica:
Fator de segurana:
- limites baseados em frao da concentrao da menor dose teraputica

- diferentes fatores de segurana para diferentes formas farmacuticas fundamentados

no risco
Frao da dose diria
1/10 a 1/100
1/100 a 1/1000
1/1000 a 1/10000
1/10000 a 1/100000

Via de administrao
Tpica
Oral
Injetvel e oftlmico
* Produto sob investigao e em pesquisa

Limite no produto subseqente (LSP):

LSP = 0,001 x dose diria mnima do ativo no produto A
dose diria mxima do produto B
Ex:
- concentrao do ativo no produto A:
- posologia: 5 mL (3-5 vezes ao dia) 2000 g/mL
- dose diria do produto B: 5 mL (3-4 vezes ao dia)
LSP = 1,5 ppm
Tolerncia mxima no prximo lote:
TM = MDT x MLP x FS
MDD
TM = tolerncia mxima permitida
MDT = menor dose teraputica
MLP = menor lote de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento
FS = fator de segurana
MDD = maior dose diria de qualquer produto, fabricado no mesmo equipamento
Ex:
- dose teraputica do produto A: 100 mg
- via de administrao oral: FS = 1/1000
- tamanho do lote a ser fabricado: 10 kg
- maior dose diria do produto a ser fabricado: 800 mg
TM ou MAC = 100 x 10000 x 1/1000 = 1250 mg
800
Toxicidade:
- ativos ou produtos em fase preliminar de estudos clnicos
- agentes de limpeza
- produtos de degradao
MAC = ADI x B
R
Onde,
B = menor lote de qualquer produto subseqente
R = maior dose diria de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento
ADI = NOEL x AAW x SF

Onde,
ADI = ingesto diria aceitvel
NOEL = LD50 x fator emprico (ver referncia)
AAW = peso mdio adulto
SF = fator de segurana
Limite por superfcie de rea:
LSA = LSP x BSSP x 1000
SESA
Onde,
LSP = limite no produto subseqente (g/g; g/mL ou ppm)
BSSP = lote do produto subseqente (kg)
SESA = rea da superfcie do equipamento (cm2)
Limite na amostra analisada:
LAS = LSA x rea superficial swabbed
qte de solvente de dessoro
[LAS] = ppm ou g/g
Fator de recuperao:
- o limite determinado para a amostra analisada deve ser ajustado em funo do fator de
recuperao do mtodo de amostragem
- ex: 0,8 ou 80%
- limite no produto subseqente x limite na amostra
Limitao analtica:
- vivel quando o risco de contaminao e suas conseqncias so crticas
- elevado custo e pode no ser necessrio e, tampouco justificvel
- os constantes avanos tecnolgicos nos mtodos analticos permitem o
desenvolvimento de mtodos cada vez mais sensveis
- none detected (reflexes... limite de quantificao)
Inspeo visual:
- 4g/cm2: limite entre visualmente limpo e sujo
- no caso do limite mximo determinado ser significativamente maior que o limite
visual, a inspeo pode ser considerada vlida, incluindo a visualizao das reas
crticas
Amostragem:
Resduo:
Distribuio e disperso:
- melhor caso (hot spots) uniformidade na deteco do resduo
- pior caso (critical site) no uniformidade na deteco de resduo, podendo ocasionar
elevada concentrao de contaminante em uma nica dose do produto subseqente
Quais os possveis contaminantes?
- ativo

- produto de degradao

- excipiente
- detergente
- microorganismo
- endotoxina
- partculas
- agentes sanitizantes

- lubrificantes
- poeira ambiental
- contaminantes
equipamento
- gua residual

relacionados

ao

Mtodos de amostragem:
Swab (zaragatoa) e wipers:
- rea definida
- evitar presena de cola ou madeira
- pode ser utilizado seco ou umedecido com gua ou solvente no aquoso
- utilizao em locais de difcil acesso
Vantagens:
- solubiliza ou remove fisicamente a amostra
- elevada aplicao
- econmico e disponvel
- quantitativo
- pode ser empregado para avaliar ativo, detergente e microorganismo
Limitaes:
- tcnica invasiva (fibras)
- resultado dependente da tcnica
- design e o material pode inibir a recuperao dos contaminantes
- reas extensas e difceis de alcanar
- eficcia dependente da seleo do local
Rinse solution (soluo de lavagem):
- coleta de volume da gua de lavagem nas diferentes etapas do processo de limpeza
(usual: parte final)
Vantagens:
- uso em monitorizao on-line
- fcil de amostrar
- no-invasivo
- permite amostragem de extensa rea
Limitaes:
- distribuio e resduo no uniforme na superfcie pode comprometer a sensibilidade do
mtodo de anlise
- no detecta o local exato do contaminante
- volume da soluo influencia os resultados
- remoo fsica do resduo limitada
Coupon sampling:
- cupons do mesmo material de construo do equipamento pode ser afixado no
equipamento e desafiado
- aps o desafio, o material pode ser enviado ao laboratrio e submetido anlise

Vantagens:
- til na avaliao do material de construo
- reduzida variabilidade no ndice de recuperao
- permite avaliao direta da superfcie
Limitao:
- invasivo
- pode interferir no procedimento de limpeza
Solvente orgnico:
- utilizao de solvente orgnico visando maximizar a recuperao dos possveis
resduos
Vantagens:
- semelhantes aquela utilizando soluo aquosa
Limitaes:
- segurana do operador
- pode requerer a remoo do solvente
- limitaes semelhantes quela empregando soluo aquosa
Fator de recuperao:
- do equipamento para o swab
- do swab para o solvente a ser analisado
- qual o fator adequado?
*** Exerccios!
Qualificao de instalao:
Equipamentos e sistemas:
Ciclo de vida Qualificao:
Aquisio de equipamentos/ Novas instalaes (Controle de mudanas) Qualificao
ou Requalificao (aprovao para uso) Vida til (Calibrao/ Manuteno
preventiva) Desativao do equipamento ou sistema
Equipamento/ Instalaes:
IQ:
- FAT = Factory Acceptance Testing
- SAT = Site Acceptnce Testing
- desenhos mecnicos e eltricos
- calibrao
- materiais de construo
- Commissioning definido em ASHRE (American Society of Heating and
Refrigeration Engineers) como o processo de melhorias que os sistemas esto
desenhados, instalados, funcionalmente testados, e capazes de serem operados e
mantidos para performance de acordo com a inteno do desenho.
- Passivation, de acordo com ASTM (American Society for Testing and Materials) a
remoo de ferro exgeno ou compostos de ferro da superfcie de ao inoxidvel por

meios de dissoluo qumica, mais tipicamente por tratamento com soluo cido que
ir remover a contaminao de superfcie, mas no ir afetar significativamente o
prprio ao inoxidvel
Aspectos gerais:
- desenhos e documentao tcnica devem representar o equipamento/ sistema instalado
- os instrumentos crticos devero ser identificados e submetidos calibrao peridica
- POPs: utilizao do equipamento/ sistema, limpeza, manuteno preventiva,
calibrao, etc
- descrio do equipamento/ sistema
- lista de peas sobressalentes crticas
Estrutura do protocolo:
1) Capa (redao. reviso, aprovao)
2) ndice
3) Descrio
4) Objetivo e metodologia
5) Alcance ou abrangncia: define os limites possveis do sistema/ equipamento a ser
qualificado
6) Responsabilidades: indstria farmacutica e fornecedor
7) Verificao da documentao: especificaes e ordem de compra; documentao do
fornecedor; POPs para a verificao; instrumentos crticos; desenhos (referncia) e
P&ID (Process & Instrumentation Diagrams)
8) Verificao do equipamento: instalao
9) Verificao das conexes
10) Verificao das peas sobressalentes e lubrificantes
11) Procedimento para documentao: pessoal e data de preparao
12) Concluses gerais
13) Anexos
14) Desvios
Validao de processos:
Formas farmacuticas slidas:
- estudo baseado em avaliao intensiva: maior detalhamento quando comparado s
anlises de rotina
- maior tamanho das amostras e/ou maior freqncia de amostragem no mnimo 3
lotes sucessivos
- demonstra que o produto apresenta uniformidade em um determinado lote,
consistncia entre lotes e atende aos critrios de aceitao
Estratgias para validao:
FDA menciona a possibilidade:
Matriz: potncias diferentes do mesmo produto; tamanhos diferentes do mesmo
equipamento
Famlia: produtos diferentes, mas similares (ex: solues orais, linha OTC, solubilidade)
Bracketing: avaliar extremos (ex: maiores e menores volumes de enchimento,
velocidades de operao mais e menos rpida)
Ex: Formulao A tem granulao comum para comprimidos de potncia 25, 50 e 75
mg

- peso mdio de 150, 300 e 500 mg

Estratgia para validao:
- 3 lotes de granulado/ mistura
- 2 lotes de cada potncia para compresso e revestimento
- anlise comparativa dos dados e avaliao da variabilidade em cada potncia e entre
potncias
- relatrio de validao nico
Os lotes empregados para os estudos de qualificao do desempenho, no geral, so
comercializados e sua produo dever simular efetivamente a produo de rotina
Desvios e OOS:
- parmetros crticos do processo no foram adequadamente identificados
- tempo insuficiente para o desenvolvimento do processo
- excetuando falhas atribudas a erro do operador ou quebra do equipamento no
relacionados aos procedimentos de manuteno
Inconsistncia na validao
- avaliar o impacto do desvio ou problema na validao
- documentar claramente o que ocorreu e quando ocorreu
- entrevistar os envolvidos e documentar a entrevista
- coletar qualquer dado adicional que possa ser relevante
- descrever a seqncia dos eventos e de quando e o que aconteceu, revisar os batch
records
- documentar todas as aes aplicveis
- listar todas as causas possveis relacionadas ao evento
- aps investigao, eliminar as causas que no se ajustam aos dados
- estabelecer a causa ou a mais provvel causa fundamentada nos dados
- relacionar as aes corretivas que necessitam ser implementadas
Revalidao:
Repetio de uma parte ou toda a validao baseado em:
- alteraes nas caractersticas fsicas do princpio ativo ou excipientes
- alteraes nas fases do processo
- substituio de equipamentos
- mudana do local de fabricao
- alteraes das especificaes
Reviso anual:
- tendncias (dados de processo e laboratrio)
- estabilidade
- reclamaes
- sistema de controle de alteraes (Change control): avaliar o impacto das alteraes e
determinar a necessidade e extenso da revalidao
Sistemas crticos de suporte produo:
- documentao
- metrologia
- manuteno

- treinamento
- Change control: instalaes e sistemas; mtodos de fabricao; embalagem;
formulaes; matrias-primas; fornecedores; procedimentos de limpeza; sistemas de
computadores e controladores
Checklist:
- mtodos analticos validados para controle em processo e produto final
- matrias-primas aprovadas
- princpio ativo validado e caracterizado; pelo menos 2 lotes diferentes do mesmo
fornecedor
- instalaes e equipamentos qualificados
- programas de calibrao e manuteno preventiva implantados
- variveis chave do processo identificadas e suas faixas operacionais estabelecidas:
instruo, operao, fabricao, amostragem e limpeza
- POPs relevantes implantados
- sistemas de qualidade: controle de alteraes, tratamentos de desvios e reviso da
qualidade
Protocolo de validao:
1) Informao geral
2) Objetivo
3) Atividades pr-validao
4) Lista de equipamentos e seu status de qualificao
5) Qualificao das instalaes
6) Diagrama de fluxo do processo
7) Descrio do processo
8) Lista de parmetros crticos do processo e excipientes crticos
9) Amostragem, testes e especificaes
10) Critrios de aceitao
11) Referncias
Anexos: Protocolos de estabilidade, Procedimentos para tratamento de desvios
IQ OQ (calibrao) (treinamento) Protocolo PQ Execuo PQ Anlise de dados
Concluso
Qualificao de moinho:
Testes OQ moinho sem material (extremos operacionais; velocidade (10%), direo
correta, segurana, calibrao)
Testes PQ com placebo ou produto (processe cerca de 1 kg de material e demonstre a
reduo de tamanho de partculas faixa desejada)
Qualificao de compressora:
OQ (compressora sem material):
- extremos operacionais: velocidade da compressora (30%); alarmes; sensores
(indicadores); segurana
PQ (comprimidos):
- extremos operacionais: velocidade 1h (10%); peso/volume (10%); fora
compressora (25%); avaliar atributos (espessura, dureza, friabilidade, peso); avaliaes
no Start Up/ Shut Down e alarmes

Qualificao do equipamento de revestimento:

OQ (cmara vazia):
- extremos operacionais: velocidade da cmara; volume e temperatura do ar; umidade
do ar; condies do spray; alarmes; sensores; segurana
PQ (placebo ou produto):
- condies desfiadas: faixas extremas de spray; extremos de carga; outras variveis
(ngulo de atomizao)
Variveis na fabricao de comprimidos:
- tamanho de partcula do princpio ativo
- densidade da substncia ativa/ excipientes
- carga de p no granulador
- quantidade e concentrao do aglutinante
- velocidade do misturador e tempos de mistura
- contedo de umidade do granulado
- condies de moagem
- tempos de mistura do lubrificante
- dureza dos comprimidos
- vazo da soluo de revestimento
Pr-formulao:
Definio:
- etapa de investigao objetivando identificar as propriedades fsico-qumicas de
substncias ativas e excipientes que podem influenciar na forma farmacutica proposta,
no processo produtivo e nas propriedades farmacocinticas e biofarmacuticas do
produto final
- a investigao das propriedades fsico-qumicas dos excipientes limitada aos estudos
para a avaliao de sua compatibilidade com as substncias ativas
Caracterizao da substncia no estado slido:
- alteraes na estrutura cristalina de uma determinada substncia pode influenciar de
forma significativa suas propriedades fsico-qumicas
Polimorfismo de formas cristalinas slidas:
- polimorfismo: diferentes estruturas cristalinas de uma determinada substncia
Diferenas observadas entre polimorfos:
- dureza
- solubilidade
- forma
- ponto de fuso
- densidade
- propriedades eletromagnticas
- propriedades pticas e eltricas
Ritonavir (Abbott):
- inibidor de HIV protease
- os polimorfos apresentam diferente solubilidade

- em 1998, o Abbott interrompeu sua produo: as formas cristalinas polimrficas

utilizadas apresentavam diferentes perfis de dissoluo e eficcia
Zantac (Glaxo):
- detentora de patente de um polimorfo da droga anti-lcera
- aps expirar a patente, outra empresa, a Novopharm iniciou a produo de genrico
- a Glaxo perdeu a exclusividade da comercializao do produto
Palmitato de cloranfenicol:
- apresenta 3 formas cristalinas polimrficas (A, B, C)
- a forma A utilizada e a forma B apresenta maior atividade e toxicidade
Outras substncias:
- cloridrato de ranitidina (2)
- acetato de cortisona (4)
- citrato de tamoxifeno (2)
Aspectos regulatrios:
- as patentes podem ser requeridas para um determinado polimorfo de uma substncia e
no para a composio qumica
- o FDA somente permite a comercializao de diferentes estruturas cristalinas de uma
mesma substncia aps investigao consistente relativa sua bioequivalncia
Cristal (forma slida) Aparncia externa e Estrutura interna Amorfa e Cristalina
Cristal polimorfos e solvato (pseudopolimorfos)
Formas farmacuticas:
- substncias ativas raramente so administradas de forma isolada, mas sim em
preparaes empregando diversos agentes
Utilizao de preparaes farmacuticas Vantagens:
- segurana e liberao adequada
- proteo da substncia ativa
- mascarar sabor e odor
- promover preparaes lquidas de substncias insolveis
- controlar a liberao do ativo
- promover a insero da substncia ativa em determinada via
Principais formas farmacuticas:
- suspenso
- emulso
- xarope
- elixir
- parenteral
- cpsula
Excipientes e veculos:
- solubilizante
- suspensor
- espessante

- comprimido
- pomada
- creme
- supositrio
- aerossol

- estabilizante
- conservante
- flavorizante

- corante
- diluente
- emulsificante
- desagregante

- lubrificante
- deslisante
- aglutinante

Caracterizao de slidos e pesquisa de polimorfos:

- anlise trmica: TGA (anlise termogravimtrica) e DSC (calorimetria diferencial
exploratria)
- difrao de raios X
- microscopia eletrnica
DSC (calorimetria diferencial exploratria):
- quantifica a perda ou o ganho de calor resultante de mudanas fsicas ou qumicas na
amostra (em funo da temperatura)
Processos:
Endotrmicos:
- fuso
- ebulio
- sublimao
- vaporizao
- dessolvatao
- degradao qumica
Exotrmicos:
- cristalizao
- degradao
XRPD (difrao de raio-x):
- permite a caracterizao da estrutura do cristal
TG (termogravimetria):
- alteraes da massa x tempo
- alteraes da massa x temperatura
Caracterizao fsica das partculas slidas:
- tamanho mdio
- distribuio de tamanho
- caractersticas morfolgicas
- densidade aparente
- ngulo de repouso
- ngulo de queda
- capacidade de induo de atividade eletrosttica
- dureza
Fluidez:
- a capacidade de movimentao de uma determinada partcula slida depende de suas
propriedades
Condies adequadas de fluidez:

- rea superficial pequena/ unidade de massa

- forma esfrica
- maior dureza
- baixa capacidade de induo de atividade eletrosttica
- densidade aparente elevada
ndice de Hausner (HR):
- razo entre os valores de densidade aparente antes e aps compactao
- HR > 1,40 (partculas coesivas)
- HR < 1,25 (boa fluidez)
- 1,25 < HR < 1,40 (caracterstica intermediria)
ndice de Carr:
%
5 15
12 16
18 21
23 35

Fluidez
Excelente
Boa
Mdia
Pobre

Equipamento de compresso
Encapsuladora
Excipientes: compatibilidade
gua purificada no laboratrio moderno:
- necessidades
- desafios
- respostas
Programa:
Introduo:
Fontes de gua:
- 2/3 da Terra
- menos de 1% de gua doce
Total do mundo = 1,36 bilhes km3
- oceanos = 97,2% (1,32 bilhes km3)
- geleiras = 2,15% (29 milhes km3)
- gua doce total = 0,65% (8,5 milhes km 3) onde 97,54% de gua subterrnea; 1,5%
de lagos e rios e 0,96% de vapor e umidade
Exemplos de utilizao:
- famlia tpica = 1200 L/ dia
- por pessoa = 300 L/ dia
- 1 kg de frmaco = 10000 Litros
- O mundo no terceiro milnio 1 bilho de habitantes sem gua potvel
Energia eltrica no Brasil (2001):

- situao mais que crtica na regio sudeste

- reservatrios em nveis crticos hidreltricas
- racionamento, medidas de economia compulsria
- todos segmentos afetados
- economia e crescimento em xeque
Qualidade da gua purificada:
gua solvente universal:
Laboratrios:
- meios de cultura de clulas
- diluio de amostras
- solues diversas
- fases mveis HPLC
- preparo de reagentes
Uso domstico:
- preparo de refeies
- gua para beber
- caf
- banhos
- loua
Contaminantes da gua purificada:
- contaminantes
- monitorizao da qualidade
- tipos de gua
- aplicaes
Tecnologias:
- filtro profundidade
- carvo ativo
- seqestrantes
- RP
- EDO
- troca inica
- UV
- UF
- TOC
- RESTV
- microfiltrao
Aplicaes:
- qumicas
- analticas
- cultura celular
- ambiental
- farmacutica
- clnica
- bioqumica
- instrumentao biomolecular

Contaminantes:
ons inorgnicos: ctions (sdio, hidrognio, ferro, clcio, chumbo) e nions (SiO 4-,
cloreto, sulfato, bicarbonato, carbonato)
Orgnicos: naturais (cidos hmicos e cido tnico) e artificiais (pesticidas, solventes,
herbicidas e detergentes)
Partculas (colides): material slido insolvel (pequenas partculas deformveis com
carga negativa)
Microorganismos: bactrias, algas, fungos (lipopolissacardeos de bactrias gram
negativas)
Gases: oxignio, nitrognio, radnio, gs carbnico
Perfil de contaminantes Origem da gua:
gua de superfcie: alto nvel de material biolgico, partculas, baixo nvel de ons
dissolvidos
guas subterrneas: alto nvel de ons, baixo nvel de partculas, baixo nvel de material
biolgico
Monitorao da qualidade:
- bactrias: anlise bacteriolgica
- pirognio LAL in vitro
SDI Silt density index test para PARTCULAS:
- determina a capacidade de uma amostra de gua entupir um filtro ou superfcie de
membrana com slidos em suspenso (taxa de decaimento de vazo)
- 47 mm, filtro 0,45m a 30 p.s.i.g. teste utilizado para determinar o tipo e tamanho de
pr-tratamento
gua vlvula esfera regulador de presso (com manmetro) suporte de filtrao +
disco de membrana 0,45m
Fluxo x tempo (decaimento da vazo)
SDI = % entupimento/ tempo
% entupimento = 1 vazo final x 100
vazo inicial
Teste geralmente dura 15 minutos (t = 15 min)
Resistividade e condutividade para ONS:
Slidos totais dissolvidos: uma medida de todos ons presentes na gua. Geralmente
expressa em partes por milho de NaCl (fator 0,5)

Condutividade: da gua usada para determinar indiretamente os Slidos Totais

Dissolvidos. A condutividade de uma soluo a soma da condutividade de cada on
presente nela.
Resistividade (R) = 1/ (condutividade)
* Influncia da temperatura aumento da temperatura provoca aumento da
condutividade?
pH e CO2 para ONS:
- dixido de carbono + gua = cido carbnico
- cido carbnico on hidrognio + bicarbonato
- bicarbonato em meio bsico H+ + carbonato
* Influncia do CO2 atmosfrico:
- com o tempo, h diminuio da resistividade da amostra
TOC Carbono Oxidvel Total para ORGNICOS:
- dois tipos de analisador analisador com oxidao fsico-qumica e analisador
ANATEL
Princpio da anlise de TOC por oxidao fsico qumica:
1) Degaseificao: eliminao de CO2 e carbono inorgnico
2) Oxidao: converso do carbno orgnico em CO2
3) Medio: medio de CO2 por IV
Medio de TOC por foto-oxidao sistema ANATEL:
1) Oxidao de orgnicos por UV 185
2) Medio da alterao de condutividade causada pela formao de CO2
Normas e especificaes de qualidade:
ASTM:
- resistividade mnima; TOC mximo; sdio mximo; slica total mxima; contagem
bacteriana mxima (UFC/L); endotoxinas
- tipos I, II e III
NCCLS/ CAP:
- contagem bacteriana mxima; resistividade mnima; silicatos mximos; partculas;
contaminantes orgnicos
- tipos I e II
Especificaes USP XXIV e 2000:
- gua purificada e gua para injetveis
- condutividade (645); TOC (643) e pirgenos
ISO 3696:
- resistividade mnima; TOC mximo; absorbncia a 254 nm; slica total mxima;
resduo seco aps evaporao por aquecimento a 110C
- tipos I, II e III

Tecnologias de purificao de gua:

Destilao:
- simples/ mltipla
Vantagens:
- remove uma grande porcentagem de todos os tipos de contaminantes
- produz gua com resistividade entre 0,2 e 1 Megohm.cm
- investimento mdio
- bem conhecida e percebida como de fcil operao
Desvantagens:
- nem todos os contaminantes so removidos e alguns so introduzidos durante o
processo
- sem controle do nvel de pureza
- altos custos de operao por aquecimento eltrico (0,7 KW/L) e resfriamento a gua
(18 L/L)
- requer efetivamente manuteno regular (limpeza cida) ou pr-tratamento (DI) para
assegurar um bom desempenho
Deionizao (DI):
- Na+ e Cl- R-H e R-OH R-Na e R-Cl H+ + OH- H2O
Vantagens:
- efetiva na remoo de ons (resistividade: 1-10 Megohm.cm)
- instalao simples
- baixo investimento
- regenervel
Desvantagens:
- no remove partculas, material orgnico ou microorganismos
- resinas regeneradas podem gerar partculas, orgnicos ou promover o crescimento de
bactrias
- troca inica padro: origem da resina desconhecida
- altos custos de operao: regenerao/ transporte
- qualidade da gua varivel; glbulos danificados
Osmose reversa (RO):
gua de alimentao Membrana Permeado e Rejeitado
Vantagens:
- remove uma certa porcentagem de todos os tipos de contaminantes da gua (ons,
orgnicos, pirgenos, vrus, bactrias, partculas, colides)
- baixos custos de operao devido a pouca utilizao de energia eltrica
- manuteno mnima
- bom controle dos parmetros operacionais
Desvantagens:
- contaminantes no so suficientemente removidos para satisfazer as exigncias da
gua tipo 1

- membranas de osmose reversa esto sujeitas a incrustaes e obstrues a longo prazo,

se no forem apropriadamente protegidas
- consumo de gua semelhante ao dos destiladores, at recentemente
Eletrodeionizao:
- membranas on seletivas
- caminhos da gua em um mdulo EDI
- vantagens da tecnologia EDI na purificao da gua para laboratrios
Migrao de ons em um campo eltrico:
- nions nodo (+) e ctions ctodo (-)
Membrana permevel a nions:
- os ctions no chegam ao ctodo por causa da membrana
Membrana permevel a ctions:
- os nions no chegam ao nodo por causa da membrana
Fluxo EDI: separao e concentrao de ons:
Captura e transferncia de ons:

Transporte acelerado de ons e regenerao contnua:

- a resina promove o transporte inico
- a hidrlise ocorre no campo eltrico

Mdulos EDI: mdulos compactos para sistemas compactos

Tecnologia de purificao de gua EDI:
- qualidade alta e constante: no h risco de degradao de resinas ou contaminao
externa: resistividade > 5 Megohm.cm; TOC < 50 ppb; contaminao bacteriana < 10
UFC/mL
- baixo custo de operao e baixa manuteno
- fcil de usar
- no h regenerao qumica (nenhum descarte de cido ou base)
- sistema compacto
- desvantagem: necessita pr-tratamento (osmose reversa)
Microfiltrao em membrana (MF):
- filtro de superfcie
- membrana durapore
Vantagens:
- remoo de 100% de todos contaminantes (partculas, bactrias) maiores que o
tamanho do poro
- teste de integridade disponvel

- filtrao esterilizante (membranas 0,22 m LRV > 7)

- manuteno mnima: simplesmente substitua quando necessrio
- altas vazes so obtidas a baixas presses
- eficincia independente da vazo
Desvantagens:
- efeito mnimo sobre outros contaminantes
- reteno na superfcie: pode estar sujeita a obstruo ou entupimento
Ultrafiltrao (UF):
- ultrafiltros so 2 membranas assimtricas, compostas em alguns casos, de polmeros
diferentes
- sob presso, molculas pequenas passam pela membrana, enquanto molculas maiores
que o NMWL so retidas
- o NMWL est relacionado s dimenses das molculas: peso molecular,
estereoqumica. pH e salinidade
Vantagens:
- remoo efetiva (> 99%) de todas molculas orgnicas com peso molecular acima do
NMWL
- muito eficiente na remoo de pirgenos e vrus, bem como partculas
- no h risco de incrustao: risco limitado de obstruo
- baixo uso de gua e energia
- baixa manuteno: procedimentos bem documentados e aceitos
Desvantagens:
- quase nenhuma remoo de ons, gases e orgnicos de baixo peso molecular (as
membranas de UF mais fechadas tem um cut-off de 1000 dalton)
Carvo ativado (CA):
- rea superficial total: 1000 m2/g
- reteno de material orgnico por adsoro
- reduo de oxidantes (cloro livre)
Vantagens:
- remoo efetiva de uma ampla gama de substncias orgnicas (mesmo de baixo peso
molecular) por ligao no especfica (foras de van der Waals)
- grande capacidade devido a grande rea superficial
Desvantagens:
- muito pouco efeito sobre outros contaminantes (exceto algumas partculas removidas
por filtrao em profundidade)
- quando todos os stios esto ocupados, estabelece-se o equilbrio e os orgnicos so
liberados
- bactrias podem se desenvolver aps algum tempo
- eficcia depende da vazo
Tecnologia UV:
Lmpada de vapor de mercrio de baixa presso:

- comprimentos de onda: 185, 254, 313

- ao germicida tima em 260 nm
Ao da UV sobre contaminantes orgnicos:

Vantagens:
- converso de traos de contaminantes orgnicos em espcies com carga e ao final em
CO2 (185 + 254)
- destruio limitada de microorganismos e vrus (254)
- baixo uso de energia
- fcil operao
Desvantagens:
- tcnica de polimento apenas pode ser prejudicada se a concentrao de orgnicos na
gua de alimentao for muito alta
- orgnicos so convertidos e no removidos
- efeito limitado sobre outros contaminantes
- projeto tem de ser adequado para garantir eficcia
Comparao de custos:
Caractersticas

Destilador

Preo
Consumo de gua
Consumo de energia
Tipo de gua
Horas teis/ dia
Dias teis/ ms
R$/ kWh mdio
Consumo kWh mensal
Valor kWh/ ms. R$
Consumo gua/ ms. m3

R$ 700
95 L/ h
3,5 kWh
III ou IV
10
22
0,3
770
231,00
20,9

Sistema RiOs (osmose

reversa)
R$ 6465
20 L/ h
0,07 kWh
III ou IV
10
22
0,3
15,4
4,62
4,4

Tarifa de gua/ m3
Valor gua/ ms. R$
Energia + gua/ ms
Preos por litro de gua
produzida

At 30 = R$ 4,97
103,87
334,87
1100 L/ ms a R$ 334,87 =
R$ 0,30/ L

At 10 = 13,25 (min)
13,25
17,87
1100 L/ ms a R$ 198,97
(energia + gua +
consumveis) = R$ 0,18/ L

Diferena de R$ 317,00/ ms
- preo do RiOs = R$ 6465,00
- amortizao = R$ 6465,00/ R$ 317,00 por ms = 20 meses
Respondendo ao desafio:
Opes de equipamento
Qualificao de sistemas de purificao de gua
Produo de diferentes tipos de gua:
- tipo I: Milli-Q
- tipo II: destilao; Milli-Q e Elix
- tipo III: destilao, RiOs e Elix
Aplicaes da gua tipo III:
- uso geral em laboratrio
- preparo de meios microbiolgicos
- alimentao de mquinas de lavagem de vidraria
- alimentao de sistemas de gua ultrapura
Produo de gua tipo III: sistemas RiOs de Osmose Reversa:
RiOs: otimizao da tecnologia RO:
- qualidade/ quantidade
- monitorizao da qualidade
- convenincia/ facilidade de uso
- uso da gua de alimentao
- disponibilidade dos dados
- upgrade (capacidade/ tipo de gua)
- economia de espao em bancada: dimenses otimizadas dos RiOs
- disponibilidade de dados por RS 232: um relatrio de qualidade pode ser obtido todos
os dias com a condutividade e temperatura da gua de entrada e a condutividade do
permeado, via impressora serial ou aquisio de dados
- controle completo: operao de acordo com GLPs
- possibilidades de upgrade
- recuperao de gua de entrada (rendimentos)
Aplicaes da gua tipo II:
- preparao de meios microbiolgicos
- preparao de tampes
- preparao de reagentes: qumicos/ bioqumicos
- gua para instrumentao (cmaras climticas, umidificadores, analisadores clnicos)
- gua purificada (farmacopia)

Produo de gua tipo II: sistemas Elix:

- uma alternativa revolucionria destilao e deionizao
- tecnologia de eletrodeionizao
- sistemas Elix baseados na tecnologia EDI
- vantagens sistemas Elix
- os sistemas Elix so construdos utilizando os mesmo componentes dos sistemas RiOs
e tm, portanto, dimenses idnticas
- Elix: uma combinao de tecnologias avanadas
- gua de entrada Progard Osmose reversa EDI gua purificada
- vazes e recuperao (at 24%)
- qualidade da gua excede as especificaes para gua tipo II
Caractersticas e benefcios:
- mdulo Progard otimizado
- vazo independente de temperatura
- maior recuperao da gua de entrada
- bomba silenciosa
- qualidade da gua alta e constante (ons, orgnicos)
- compacto e completo
- display completo e de fcil leitura
- escolha do idioma no display
- armazenamento automtico de parmetros de operao
- upgrade para vazes maiores
- baixos custos operacionais e fcil manuteno
Tanques Millipore em PE:
- reservatrios em polietileno para os sistemas RiOs e Elix
Caractersticas:
- reservatrios moldados a sopro (vs rotomoldagem): material limpo; distribuio
homognea do material e superfcie mais lisa
- reservatrios cilncricos com fundo cnico: superfcie de contato minimizada, sem
cantos vivos, 100% esgotvel e limpos
- sensores de nvel: operao automtica de RiOs e Elix; exibio direta do nvel de
gua no display do RiOs/ Elix display; evita contaminao como nos visores
transparentes
- transbordo protegido: tubo transparente com vlvula: evita que qualquer contaminao
entre pelo ladro
Opes e acessrios:
- mdulo de sanificao UV: previne a formao de biofilme e previne a proliferao de
bactrias no tanque
- bomba de distribuio/ recirculao: alimentao sob presso de instrumentos e pontos
de coleta de gua (estril/ no estril); recirculao de gua dentro do tanque
Filtros de respiro:
- carvo ativado para remoo de orgnicos volteis
- CaCl2 para remoo de CO2 do ar
- filtro Durapore hidrofbico, membrana de 0,65 m para remoo de partculas e
bactrias

gua tipo I: sistemas Milli-Q:

- sistemas pessoais Simplicity e Direct-Q
Preparao da gua tipo I:
- pr-purificao (RO, Elix, Destilao); eliminao parcial de todos os tipos de
contaminantes sistema de gua ultrapura
Produo no momento do uso:
- a gua do tipo I um excelente solvente, facilmente recontaminvel e deve, portanto,
ser produzida no momento do uso
- este grfico mostra o decaimento de resistividade na gua do tipo I causado por
adsoro de CO2 da atmosfera
Aplicaes tpicas:
- absoro/ emisso atmica
- cromatografia lquida (CLAE/ HPLC)
- cromatografia inica (IC)
- cromatografia gasosa (GC)
- cromatografia gasosa/ espectrometria de massa (GC/ MS)
- analisadores de TOC
- monocamadas de Langmuir
- eletroforese capilar
- seqenciamento de DNA/ protenas
- cultura de clulas
- microeletrnica
- estudos em toxicologia
- eletroforese
- fertilizao in vitro
- eletroforese 2D
- biologia molecular
Diversidade: 8 modelos Milli-Q
Qualidade, controle e convenincia: pistola dispensadora de gua
Diversidade: 2 mdulos Q-Gard
Diversidade e qualidade: cartuchos Quantum de ultrapurificao (remoo de ons - IX,
ons e orgnicos EX e ons, orgnicos e orgnicos volteis - VX)
Controle e convenincia: display Milli-Q
Controle: sada serial RS 232 acoplada
Milli-Q upgradable: ultrafiltrao, fotoxidao UV e Monitorao TOC
Estabilidade microbiolgica de medicamentos e cosmticos:
Conservantes Consideraes gerais:
- conservantes so substncias incorporadas em produtos farmacuticos e cosmticos de
mltipla dose objetivando manter sua estabilidade microbiolgica e evitar que o uso
inadequado desses produtos acarrete doenas em pacientes acometidos por alguma
molstia ou que se encontre sob tratamento
- No devem ser utilizados como substitutos das Boas Prticas de Fabricao, embora
seu emprego possa minimizar a proliferao de contaminantes

Destruio ou inativao microbiana Aspectos toxicolgicos:

Clostridium botulinum:
- toxina botulnica A: exotoxina
- 0,000000002 g (quantidade letal para um adulto)
- teoricamente 0,5 g elimina a populao de todo um pas
Pseudomonas aeruginosa:
- LPS: endotoxina
- aumenta a temperatura corprea
Crescimento microbiano em produtos farmacuticos e cosmticos:
Principais contaminantes:
- Psedomonas, Burkholderia, Enterobacter e Acinetobacter
Alterao da estabilidade de produtos farmacuticos e cosmticos:
- hidrlise do cido acetilsaliclico
- alterao do anel esteroidal de corticides
- destruio da vitamina C
- degradao do paracetamol
Contaminao microbiana:
- durante a produo, proveniente de equipamentos e matrias-primas
- aps a produo, proveniente de contato com recipiente de estocagem ou material de
acondicionamento
- durante sua utilizao pelo paciente/ consumidor
Conservantes Caractersticas ideais:
- apresentar amplo espectro de ao
- ser efetivo e estvel em extensa faixa de pH
- ser compatvel com os demais componentes da frmula
- no alterar caractersticas fsicas do produto como: cor, odor, sabor, etc
- inativar rapidamente os microorganismos
- ter adequado coeficiente de partio leo em gua, de modo a permitir concentrao
efetiva em ambas as fases
- ser seguro, ou seja, atxico
- no ser irritante ou sensibilizante
- no se decompor no decorrer de processos de esterilizao
- apresentar ao biocida
- estar de acordo com a legislao vigente
* RDC 162 de 11 de setembro de 2001
Fatores que podem influenciar a atividade de substncias microbianas:
- dissociao como funo do pH
- solubilizao
- coeficiente de partio leo em gua
- interao com outros componentes do produto
- interaes com o material de acondicionamento
Interaes Conservantes x Componentes da frmula:
Partculas slidas:

- cloreto de benzalcnio caulim

- dixido de titnio, carbonato de clcio, talco e xido de magnsio
Macromolculas:
- hypromellose
- polissorbatos (Tween)
- polietilenoglicol
- PVP
- gelatina
Colides naturais:
- accia
- Tragacanth
- alginato de sdio
- goma guar
- carragenina
- os colides naturais reduzem a ao da atividade antimicrobiana da seguinte forma:
interao do conservante com a macromolcula e proteo clula
Acares:
- reao de transesterificao entre sorbitol e metilparabeno
- demais acares: glicose, frutose, lactose, maltose
Suspenses:
- orais anticidas: aumenta viscosidade no decorrer do armazenamento (30 -40C)
- a adio de sorbitol entre 0,5 a 7% promove a estabilidade da frmula
- oftlmicas: principais componentes hypromellose, polissorbato e cloreto de
benzalcnio
Componentes que contribuem com a atividade do conservante:
- EDTA
- propileno de butilenoglicol
- gliceril monolaurato
- componentes naturais: prpolis e extratos (Aloe vera, semente de grapefruit, calndula
e camomila)
- cido saliclico
- sacarose, uria (diminui Aa)
- carbopol 940
pH:
- equilbrio entre a forma dissociada e no dissociada funo do pH
- amnio quartenrio x cido benzico
Coeficiente de partio leo em gua:
- concentrao livre do conservante na fase aquosa dependente do coeficiente de
partio leo em gua do antimicrobiano e do grau de interao deste com o agente
tensoativo
Estabilidade microbiolgica de produtos fitoterpicos Consideraes gerais:

Limite microbiano:
OMS:
- matria-prima vegetal (a ser submetida infuso) ou utilizada para produtos tpicos:
< 107 UFC/ g de bactrias aerbias
< 104 UFC/ g de bolores e leveduras
< 102 UFC/ g E. coli
< 104 UFC/ g de outras enterobactrias
ausncia de Salmonella
- matria-prima vegetal: uso interno
< 105 UFC/ g de bactrias aerbias
< 103 UFC/ g de bolores e leveduras
< 101 UFC/ g de E. coli
< 103 UFC/g de outras enterobactrias
ausncia de Salmonella
Farmacopia europia:
- fitoterpicos nos quais gua fervente adicionada antes do uso:
< 107 UFC/ g de bactrias aerbias
< 105 UFC/ g de bolores e leveduras
< 102 UFC/ g de E. coli
- outros fitoterpicos:
< 105 UFC/ g de bactrias aerbias
< 104 UFC/g de bolores e leveduras
< 103 UFC/ g de enterobactrias e outras bactrias gram-negativas
ausncia de E. coli e Salmonella
Influncia de processos de descontaminao na estabilidade de matrias-primas de
origem vegetal:
- radiao ionizante x Eto
Resistncia microbiana Estratgias:
- formao de esporos
- produo de exopolissacrides
- transporte ativo de substncias antimicrobianas
- via metablica alternativa: Burkholderia cepacia (emulso cosmtica) utilizao de
propilparabeno como fonte de carbono e energia; hidrlise do metilparabeno
Estabilidade Alteraes:
- pH
- viscosidade
- cor e odor
Estabilidade microbiologia de bioativos:
Curva de crescimento microbiano:
- fase lag fase log fase estacionria fase morte
Seleo de conservantes:
Avaliar:

- caractersticas do agente antimicrobiano

- fatores que possam influenciar a efetiva concentrao do conservante na fase aquosa
do produto
- componentes que possam contribuir para a atividade antimicrobiana da frmula
Associao de conservantes:
- ampliar o espectro de ao
- utilizao de concentraes individuais mais baixas podendo resultar em reduo de
efeitos txicos
- preveno de resistncia microbiana
- possibilidade de se obter efeito sinrgico
Principais conservantes empregados em cosmticos e medicamentos:
- parabenos
- DMDM hidantona
- cloreto de benzalcnio
- imidazolidinil uria
- cido benzico
- diazolidinil uria
- bronopol
- metil dibromo glutaronitrila
- sais fenilmercricos
- isotiazolinonas
- clorhexidina
- formol
- clorobutanol
- fenoxietanol
Conservantes x BPF:
Teste de eficcia de sistemas conservantes:
Mtodo oficial:
- contaminao proposital do produto empregando-se microorganismos especficos e
determinao da carga sobrevivente em intervalos de tempo especficos
Condies para o desafio:
- carga microbiana: 105 a 106 UFC/ mL
- inoculo: 0,5 a 1,0% volume da amostra
- armazenamento: 22,5 2,5C
- intervalos de tempo: 7, 14, 28 dias
- validao da tcnica de contagem
- frasco original
Organismos desafiantes:
- Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Cndida albicans
e Aspergillus niger
Critrios de interpretao:
- diferenciados para cada categoria de produtos: categoria 1 (1A, 1B e 1C) e categoria 2
CTFA (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association):
- mtodo semelhante ao official
- microorganismos: inclui formadores de esporo
- critrios de interpretao: produtos para rea de olhos e demais produtos
- menciona desafio empregando-se mistura de microorganismos
Mtodo no oficial:
Regresso linear:

- fundamento terico-matemtico: valor D (tempo de reduo decimal)

- resultados rpidos (0, 2, 4, 24 e 48 horas, para bactrias)
- permite estimar o tempo requerido para a destruio completa de qualquer populao
microbiana
Critrios de interpretao:
- bactrias patognicas: valor D < 4 horas
- fungos e bactrias no-patognicas: valor D < 28 horas
Conservao eficaz:
- BPF
- antimicrobiano adequado
- acondicionamento adequado
Estabilidade de medicamentos Consideraes gerais:
International Conference on Harmonization (ICH):
- 1980: harmonizao das exigncias regulatrias (Unio Europia) visando nico
mercado para produtos farmacuticps
- 1989: WHO (World Health Organization) Conference of Drug Regulatory
Authorities ICDRA, em Paris: EUA, Japo e UE
- 1990: International Conference on Harmonization (ICH)
- dividido em 4 categorias maiores: qualidade, segurana, eficcia e guias
multidisciplinares
Q = quality topics, isto , aqueles relacionados qualidade qumica e farmacutica
S = safety topics, isto , aqueles relacionados aos estudos pr-clnicos in vivo e in
vitro
E = eficacy topics, isto , aqueles relacionados aos estudos clnicos em humanos
Stability:
- stability testing of new drug substances and products (second revision) Q1A (R2)
- stability testing of new drug substances and products (second revision) Q1B

Validao analtica
Impurezas
Introduo:
- 1950: Higuchi e Garret estabelecem as bases matemticas para quantificao do prazo
de validade dos medicamentos
Estabilidade:
- de acordo com o FDA
- capacidade de um produto permanecer dentro de especificaes pr-estabelecidas
visando garantir sua identidade, potncia, qualidade e pureza no decorrer dos retestes
realizados nos perodos especificados ou na data de expirao
- a capacidade que apresenta determinada formulao, em sistema especfico de
acondicionamento, de manter-se dentro de suas especificaes, quando mantida sob
condies definidas de armazenamento

- a estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como

temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como
propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma
farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedade dos materiais
de embalagem
Definies:
Prazo de validade:
- data limite para utilizao de um produto farmacutico definido pelo fabricante, com
base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de
armazenamento e transporte estabelecida pelo mesmo
Vida de prateleira:
- perodo de tempo durante o qual um produto farmacutico, se estocado corretamente,
esperado manter suas especificaes, como determinado pelos estudos de estabilidade
em um nmero de lotes de produtos
- a vida-mdia usada para estabelecer o prazo de validade de cada produto
Teste de estabilidade:
- RE n 560 de 02/04/02: tem como finalidade avaliar o comportamento dos frmacos
ou medicamentos que se alteram com o tempo, por influncia de fatores ambientais, tais
como: temperatura, umidade, luz
- ICH: evidenciar a influncia de fatores ambientais: temperatura, umidade e luz na
qualidade do produto em determinado perodo de tempo; tem por objetivo estabelecer o
prazo de validade do medicamento e recomendar as suas condies de armazenamento
- RE n1 de 29/07/05: conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a
estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo
de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas
Tipos de estudos de estabilidade:
Longa durao:
- estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas e
microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa
durao
Acelerada:
- estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um
produto farmacutico em condies foradas de armazenamento
Estudo de acompanhamento:
Lotes de produo devem ser amostrados de acordo com o plano pr-estabelecido:
- um lote por ano para formulaes estveis
- um lote anual, considerando o pior caso, para produtos farmacuticos com mesma
composio e concentraes diferentes
- um lote a cada 3-5 anos para formulaes cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a
menos que tenha ocorrido mudana que altere as caractersticas do produto (ex:
formulao ou processo de fabricao)
ICH Q1A (2R):
Acelerado:

- estudo visando elevar a velocidade de degradao qumica e modificao fsica de

uma substncia e/ou alteraes de caractersticas de forma farmacutica usando
condies exageradas de armazenamento
Intermedirio:
- estudo conduzido a 30C/ 65% UR (6 meses)
- no caso de 30 2C/ 65 5% for a condio de longa durao, no existir estudo
intermedirio
Longa durao:
- estudo conduzido nas condies recomendadas de estocagem no perodo de reteste ou
prazo de validade
Objetivo
Selecionar formulaes e
recipientes adequados
Determinar prazo de
validade e as condies de
estocagem
Substanciar vida-mdia da
estabilidade declarada
Verificar se no foi
introduzida qualquer
mudana na formulao ou
processo que possa alterar
adversamente a
estabilidade do produto

Tipo de estudo
Acelerado
Acelerado e longa durao
Longa durao
Longa durao

Uso
Desenvolvimento do
produto
Desenvolvimento do
produto e Documentao
para registro
Documentao para
registro
Garantia de qualidade em
geral, incluindo o Controle
de qualidade

Zonas climticas:
- definidas como espao ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critrios
de temperatura e umidade aplicvel, quando da realizao do estudo de estabilidade
Condies de estocagem:
- casos gerais...
- produtos estocados em refrigerador...
- produtos estocados em freezer...
- para acelerada: produtos em base aquosa embalados em recipientes semi-permeveis
(em bolsas e frascos plsticos)
Freqncia dos testes:
- longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses (anual)
- acelerada: 0, 3 e 6 meses (vida til tentativa de 24 meses)
- medicamentos acondicionados em recipientes que representem barreira para o vapor
de gua (ex: vidro) o estudo pode ser conduzido sem controle de umidade
- medicamentos acondicionados em recipientes utilizando material semi-permevel (ex:
material polimrico) avaliao do impacto para potencial perda de gua sob condio
de baixa umidade relativa
(zona III: clima quente e seco)

Seleo dos lotes:

- para fins de registro: trs lotes representativos do processo de fabricao, tanto em
escala piloto quanto escala industrial
- os lotes devem ser fabricados a partir de diferentes lotes de substncia ativa
Estudo de acompanhamento (on going):
- um lote anual para formulaes estveis
- um lote anual considerando o pior caso, para produtos farmacuticos com mesma
composio e concentraes diferentes
- um lote a cada 3-5 anos para formulaes cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a
menos que tenha ocorrido mudana na formulao ou processo de fabricao
Matrixing:
- diferentes dosagens onde ocorre alterao em relativa quantidade de substncia ativa e
excipientes; ou onde diferentes excipientes so utilizados; ou diferentes recipientes
Stress testing:
- ajuda a identificar degradao de produtos mas somente aqueles que so formados em
condies aceleradas ou armazenamento a longo prazo
- estabelece a via de degradao
- estabelece a estabilidade intrnseca da molcua
- valida o poder do procedimento analtico indicado
- depende da substncia individual da droga e o tipo de produto
- feito em uma s etapa
- deve incluir os efeitos de: temperatura, umidade, oxidao, hidrlise, fotoestabilidade
Avaliaes:
- fsica
- qumica
- microbiolgica
- toxicolgica
- deve-se avaliar a presena ou formao qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou
produtos de degradao, utilizando metodologia adequada e validada
Principais reaes de degradao:
- a degradao ocorre principalmente por 4 processos: hidrlise (presena de gua,
H3O+, hidrxido e pH); oxireduo (O2); fotlise (UV e visvel) e traos de ons
metlicos (ferro, cobre, cobalto)
- hidrlise e oxidao so as reaes mais freqentes!
Condio acelerada mudanas significativas:
- perda de 5% na potncia em relao ao valor inicial do lote
- qualquer produto de degradao acima do limite especificado
- pH do produto acima do especificado
- dissoluo do produto fora do especificado
- produto no atende s especificaes para aparncia e propriedades fsicas como cor,
separao de fase, dureza, etc
Cintica qumica:
Velocidade de reao:

- reao ordem zero: caracterizada quando se utiliza o mtodo grfico, que

representado por: concentrao x tempo, resultando em uma reta
- reao de primeira ordem: caracterizada quando o mtodo grfico, que representado
por log C x tempo, resultando em uma reta
Equao de Arrhenius:
- energia de ativao
- reao qumica
- coliso entre duas molculas
- energia cintica
- temperatura
Estratgias visando a melhoria da estabilidade do produto:
Hidrlise remover gua; diminuir a atividade da gua; eliminar higroscopicidade;
mudar excipiente; usar a forma de dosagem slida
pH identificar pH mnimo
Temperatura refrigerar 4C
Oxidao remover O2; usar N2, CO2 ou He; incluir antioxidantes; quelar metais
Fotlise proteger da luz e armazenamento adequado