Você está na página 1de 115

ABRAFARM

Academia Brasileira de Farmácia Militar

ABRAFARM Academia Brasileira de Farmácia Militar Fundamentos Biofarmacêuticos da Liberação de Fármacos 2015

Fundamentos Biofarmacêuticos da Liberação de Fármacos

2015

O QUE É BIOFARMÁCIA?

Estudo do modo como as propriedades físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração afetam a velocidade e o grau de absorção dos fármacos.

A relação entre o fármaco, a forma farmacêutica que o contêm e a via pela qual é administrado determina quanto e com que velocidade esse fármaco entra na circulação sistêmica.

Bianca Gonzalez

2
2

O QUE É BIOFARMÁCIA?

Para que um fármaco seja eficaz, é necessário que uma quantidade suficiente dele chegue ao local de ação e ali permaneça pelo tempo suficiente para exercer seu efeito farmacológico. Isso depende:

Via de administração.

Forma pelas quais o fármaco é administrado.

Velocidade com que é liberado.

.

Todas as vias de administração, para as quais sejam requeridas uma

absorção sistêmica, implicam na absorção do fármaco para a

corrente sanguínea a partir da via de administração.

Bianca Gonzalez

O QUE É BIOFARMÁCIA?

4
4

Bianca Gonzalez

O QUE É BIOFARMÁCIA?

O QUE É B IOFARMÁCIA ? Bianca Gonzalez AULTON, 2005 5

Bianca Gonzalez

AULTON, 2005

5
5

O QUE É BIOFARMÁCIA?

O QUE É B IOFARMÁCIA ? Bianca Gonzalez AULTON, 2005 6

Bianca Gonzalez

AULTON, 2005

6
6

BIOFARMÁCIA

Fatores que podem influenciar a velocidade e extensão da absorção e, portanto o percurso do fármaco no plasma, assim como no(s) sítio(s) de ação:

Alimentos ingeridos pelo paciente,

Efeito de estado de uma doença sobre a absorção do fármaco,

Idade do paciente,

O(s) sítio(s) de absorção do fármaco administrado,

Administração concomitante de outros fármacos,

Propriedades físico-químicas do fármaco administrado,

Tipo de forma farmacêutica,

Composição e método de produção,

Dose e frequência de administração.

7
7

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE

Biodisponibilidade de um fármaco indica a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco, a partir de uma forma

farmacêutica que se torna disponível para exercer o efeito

farmacológico pretendido (Farm Bras, 5ed). Importante no sentido de determinar se o fármaco alcançou o sítio de ação em uma concentração terapeuticamente eficaz.

Permite avaliar o efeito da liberação de um fármaco em solução nos

fluidos fisiológicos do local de absorção, da sua estabilidade em tais fluidos, da sua permeabilidade e do seu metabolismo pré-sistêmico sobre a velocidade e extensão de um fármaco por meio do

monitoramento do perfil de concentração do fármaco em função do tempo no fluido biológico. Fornece também informações sobre parâmetros farmacocinéticos como: distribuição e eliminação do

fármaco.

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE

Cmáx veloc aparecimento no plasma = veloc de remoção (eliminação ou distribuição)

9
9

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE

Fármaco via IV

Todo o fármaco alcançou a circulação sistêmica.

100% biodisponível

Fármaco administrado por outras vias

Não existe uma garantia de que a totalidade da dose chegou até a circulação sistêmica de forma intacta.

A fração do fármaco administrado que chega de forma inalterada à circulação sistêmica é denominada dose

biodisponível.

Bianca Gonzalez

10
10

BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA

Aplica-se a medicamentos inovadores que são desenvolvidos

como formas farmacêuticas para administração por vias

extravasculares.

É a fração (ou percentagem) da dose administrada que é absorvida intacta na circulação sistêmica.

11
11

Calculada comparando-se a quantidade

total de fármaco intacto que alcança a circulação sistêmica após administração de uma dose conhecida por uma via de

administração com a quantidade que alcança a circulação sistêmica de uma dose equivalente do fármaco na forma

de injeção IV.

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

Fármacos que não podem ser administrados pela via IV determina-se Biodisponibilidade Relativa (BDR)

Comparar a biodisponibilidade de determinado fármaco, a partir de uma forma farmacêutica “teste” à do mesmo

fármaco administrado em uma forma farmacêutica de

“referência”.

em uma forma farmacêutica de “referência” . BDR de um determinado fármaco administrado em doses iguais

BDR de um determinado fármaco administrado em doses iguais contidas em uma forma farmacêutica de referência reconhecida, pela mesma via de administração, no mesmo indivíduo em diferentes ocasiões.

12
12

Bianca Gonzalez

BIOEQUIVALÊNCIA

Ampliação do conceito de BDR

Permite concluir sobre a comparação da biodisponibilidade entre dois medicamentos (teste x referência) equivalentes farmacêuticos ou não, em termos das suas velocidades e

extensões de absorção

Equivalentes = Doses iguais da mesma substância ativa, em tipos

idênticos de forma farmacêutica =

Bioequivalentes se suas características de

biodisponibilidade não diferirem

de modo significativo quando administrados na mesma dose.

13
13

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE

Influencia a biodisponibilidade:

Qualquer ação que afete a liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. Dissolução do fármaco nos fluidos gastrintestinais.

Estabilidade do fármaco na circulação porta-hepática.

A biodisponibilidade está relacionada com o FÁRMACO, o INDIVÍDUO e a FORMULAÇÃO.

Planejamento do ensaio de biodisponibilidade deve ser bem

executado por meio de critérios de inclusão e exclusão bem definidos, seleção do grupo de voluntários representativo e emprego de desenho experimental adequado.

14
14

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE

A determinação do fármaco pode apresentar diferenças quanto a

sua biodisponibilidade:

1.

Mesmo tipo de forma farmacêutica, mas por diferentes vias de administração.

2.

Mesma

via

de

administração,

mas

formas

farmacêuticas

diferentes.

3.

Mesmo

tipo

de

forma

farmacêutica,

mesma

via

de

administração,

mas

em

diferentes

formulações da formas

farmacêuticas.

Bianca Gonzalez

15
15

AERONÁUTICA (2014)

16
16

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2010)

17
17

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2006)

18
18

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTÉCNICA (2010)

19
19

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTÉCNICA (2010)

20
20

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTÉCNICA (2010)

21
21

Bianca Gonzalez

Fatores Físico-Químicos e relacionados

às Formas Farmacêuticas que influem na Biodisponibilidade

Fatores Físico-Químicos e relacionados às Formas Farmacêuticas que influem na Biodisponibilidade

FATORES RELACIONADOS AO FÁRMACO QUE AFETAM A VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO

Superfície e Tamanho de Partícula

Molhabilidade Solubilidade

Polimorfismo

Forma do fármaco (estado amorfo ou cristalino)

Bianca Gonzalez

23
23

Superfície e Tamanho de Partícula De acordo com a equação, um aumento na área superficial total do fármaco em contato com os fluidos gastrintestinais provocará aumento na velocidade de dissolução. Quanto menor o tamanho da partícula = maior superfície de contato efetiva Ex: griseofulvina de cerca 10µm (superfície específica: 0,4m 2 /g) 2,7µm (superfície específica: 1,5m 2 /g)

2 /g) 2,7 µm (superfície específica: 1,5m 2 /g) Demonstrou ser capaz de duplicar, aproximadamente a

Demonstrou ser capaz de duplicar, aproximadamente a

capacidade de fármaco absorvido

Bianca Gonzalez

24
24

Superfície e Tamanho de Partícula

Superfície e Tamanho de Partícula Bianca Gonzalez AULTON, 2005 25

Bianca Gonzalez

AULTON, 2005

25
25

Superfície e Tamanho de Partícula

Fármacos de natureza hidrofóbica tendem com a micronização

podem provocar a aglomeração das partículas - redução da superfície de contato com os fluidos (retarda a velocidade de desagregação e dissolução)

Ex: aspirina e fenacetina

Uso de micronização ou moagem com agente molhante (ex. Polissorbato 80)

ou moagem com agente molhante (ex. Polissorbato 80) Aumenta a molhabilidade e a penetração do solvente

Aumenta a molhabilidade e a penetração do solvente nas partículas e assegura elevada superfície de contato.

Bianca Gonzalez

26
26

Solubilidade na Camada de Difusão Velocidade de dissolução é diretamente proporcional a solubilidade na camada de difusão que rodeia cada uma das partículas do fármaco em processo de dissolução.

Caso fármacos sejam eletrólitos fracos, a velocidade de dissolução é determinada pela sua solubilidade e pelo pH da camada de difusão existente ao redor das partículas de fármaco em dissolução. Espera-se velocidades de dissolução

diferenciadas conforme a região do TGI.

Espera-se velocidades de dissolução diferenciadas conforme a região do TGI. Bianca Gonzalez AULTON, 2005 27

Bianca Gonzalez

AULTON, 2005

27
27

Forma do Fármaco

POLIMORFISMO

Quando as condições de cristalinização são alteradas de alguma

forma (solvente diferente, modificação na agitação ou presença de diferentes tipos de impureza), é possível que as

moléculas passem a formar cristais com um arranjo

estrutural diferente do obtido sob as condições originais do processo. Fármacos que apresentam mais de uma forma

cristalina, sendo cada forma conhecida como um polimorfo.

Bianca Gonzalez

28
28

Forma do Fármaco

POLIMORFISMO

“É a habilidade de um composto no estado sólido em existir em

diferentes formas cristalinas possuindo a mesma composição

química.”

FORMA ESTÁVEL PF mais alto FORMA METASTÁVEIS

existem apenas por um período

de tempo finito (muito curto ou durante alguns meses) se convertendo a forma estável .

PF elevado = retículo forte = difícil remoção da molécula = baixa velocidade de dissolução

29
29

Bianca Gonzalez

Fármaco hidrofóbico Importância do polimorfismo na biodisponibilidade

Ex: Palmitato de cloranfenicol

Polimorfo metaestável maior

velocidade de dissolução que o

correspondente polimorfo estável

de dissolução que o correspondente polimorfo estável Polimorfo estável mais resistente a degradação química e

Polimorfo estável mais resistente a degradação química e apresenta solubilidade menor

30
30

Bianca Gonzalez

Aulton, 2005.

31
31

Bianca Gonzalez

Forma do Fármaco Sólidos Amorfos

Quando uma substância encontra-se no estado sólido, mas as

moléculas não apresentam um arranjo com padrão de

repetição ordenado e extenso, é chamada de amorfa.

Os cristais apresentam ponto de fusão (resultado da quebra do retículo) ao passo que a forma amorfa não apresenta, uma vez que não existe retículo cristalino.

Dissolve-se mais rapidamente que a respectiva forma cristalina.

Bianca Gonzalez

32
32

SOLVATOS

É possível durante o processo de cristalinização de substâncias que moléculas de solvente fiquem retidas no retículo cristalino, produzindo formas cristalinas conhecidas como solvatos (outros solventes que não a água). Quando o solvente é a água é

denominado hidrato.

Forma Anidra x Hidratada

Geralmente, quanto maior o grau de solvatação de um cristal,

menores serão a solubilidade e a velocidade de dissolução de um fármaco.

Bianca Gonzalez

33
33
34
34

Aulton, 2005.

Bianca Gonzalez

FATORES QUE AFETAM A CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACO DISSOLVIDO NOS FLUIDOS GASTRINTESTINAIS

A velocidade e o nível de absorção de um fármaco dependem

de sua concentração efetiva, ou seja, a concentração do fármaco que está disponível nos fluidos gastrintestinais.

Os fatores que afetam essa concentração são:

Formação de Complexos

Solubilização Micelar

Adsorção Estabilidade Química

Bianca Gonzalez

35
35

Formação de Complexos

Pode ocorrer dentro da forma farmacêutica e/ou nos fluidos Efeito benéfico ou prejudicial sobre a absorção

Efeito Prejudicial Mucina + fármacos (estreptomicina) diminui concentração do fármaco para absorção Adjuvantes da formulação + fármacos (diminui biodisponibilidade) Ex: fosfato dicálcico + tetraciclinas (complexos escassamente solúveis em água) Anfetamina + CMC sódica Fenobarbital + PEG 4000

36
36

Bianca Gonzalez

Formação de Complexos

Efeito Benéfico

Aumenta a solubilidade de fármacos escassamente solúveis em

água

Ciclodextrinas: amidos modificados enzimaticamente, formados por unidades de glicopiranose, as quais formam estrutura

anelar de seis (α-ciclodextrinas), sete (β-ciclodextrinas) ou oito

(γ-ciclodextrinas) unidades. A superfície externa é hidrofílica e a interna é hidrofóbica. Anel da β-ciclodextrina apresenta as dimensões mais propícias para a maioria dos fármacos.

Bianca Gonzalez

37
37

Formação de Complexos

Formação de Complexos Exemplo de fármacos com aumentada, solubilidade consequentemente biodisponibilidade, na

Exemplo

de

fármacos

com

aumentada,

solubilidade

consequentemente

biodisponibilidade,

na literatura:

Piroxicam

Itraconazol

Indometacina

Pilocarpina

Naproxeno

Hidrocortisona

Diazepam

Digitoxina

descritos

38
38

Bianca Gonzalez

Solubilização Micelar

A solubilidade de fármacos no TGI pode ser melhorada por meio de solubilização micelar. A capacidade dos sais biliares de solubilizar fármacos depende, principalmente da lipofilia do fármaco.

Adsorção

Adsorção de um fármaco sobre um adsorvente sólido (caulim ou

carvão vegetal) pode reduzir a velocidade e/ou nível de

absorção do fármaco, devido a uma diminuição da concentração efetiva do fármaco dissolvido e disponível para ser absorvido.

Ex: promazina + carvão vegetal

Propriedades adsorventes do carvão vegetal como antídoto nas intoxicações com fármacos.

Cianocobalamina + Talco (deslizante)

Capacidade de adsorção dessa vitamina.

Bianca Gonzalez

39
39

Estabilidade Química nos Fluidos Gastrintestinais

Fármaco instável nos fluidos diminui quantidade de fármaco

disponível para absorção, bem como sua biodisponibilidade. Provocada por hidrólise ácida ou enzimática.

Um dos motivos pelos quais fármacos de natureza peptídica são escassamente absorvidos. Ex: revestimento entérico de comprimidos de eritromicina

constitui um dos métodos utilizados para proteger o fármaco

nos fluidos gástricos.

Administração de derivados químicos do fármaco: pró-fármacos

que apresentam uma solubilidade limitada nos fluidos

gástricos, mas, liberam o fármaco no intestino delgado para que seja absorvido (estearato de eritromicina que dissolve e dissocia-se nos fluidos intestinais liberando eritromicina na

forma de base livre)

Bianca Gonzalez

40
40

FATORES RELACIONADOS ÀS FORMAS FARMACÊUTICAS

Tipo de forma farmacêutica e seu método de fabricação

podem influenciar na sua biodisponibilidade.

Os fármacos devem estar em solução nos fluidos antes de poderem ser absorvidos

Quanto maior o número de etapas que intervêm no processo

da absorção, maior será o número de potenciais obstáculos para que a absorção ocorra e maior será a probabilidade de

que um dado tipo de forma farmacêutica venha a reduzir a

biodisponibilidade apresentada pelo fármaco.

Biodisponibilidade:

Classificação não universal boa diretriz geral

SOLUÇÃO AQUOSA > SUSPENSÃO > FF SÓLIDAS

Bianca Gonzalez

41
41
Aulton, 2005. 42
Aulton, 2005.
42

Bianca Gonzalez

Fatores relacionados com a formulação que podem influir na

biodisponibilidade:

Solução Aquosa

Estabilidade química do fármaco em solução aquosa e nos fluidos gastrintestinais. Complexação entre fármaco e o adjuvante adicionado para aumentar a solubilidade aquosa, a estabilidade química do fármaco ou a viscosidade da forma farmacêutica.

Solubilização, ou seja, incorporação de um fármaco dentro de

micelas, com o objetivo de aumentar a solubilidade em água. Viscosidade da forma farmacêutica em solução, sobretudo se

agentes promotores de viscosidade foram incluídos.

Bianca Gonzalez

43
43

Fatores relacionados com a formulação que podem influir na biodisponibilidade:

Suspensão Aquosa

Tamanho de partícula e superfície de contato efetiva do fármaco

disperso.

Forma cristalina do fármaco.

Qualquer complexação resultante, ou seja, a formação de um

complexo não-absorvível formado pelo fármaco e um adjuvante,

como agente suspensor, por exemplo.

molhantes,

floculantes ou defloculantes.

Adição

de

substâncias

tensoativas

como

agentes

Viscosidade da suspensão.

Bianca Gonzalez

44
44

Fatores relacionados com a formulação que podem influir na

biodisponibilidade:

Cápsulas Duras

Tamanho de partícula e superfície de contato efetiva do fármaco

disperso.

Forma cristalina do fármaco.

Uso de fármacos na forma de sal, em vez de ácido ou base fraca

Estabilidade química do fármaco (forma farmacêutica e fluidos)

Natureza e a quantidade de diluente, lubrificante e molhante

Interações entre fármacos e adjuvantes

Densidade de empacotamento do conteúdo da cápsula

Composição e propriedades do invólucro

Bianca Gonzalez

45
45
46
46

Bianca Gonzalez

Aulton, 2005.

Fatores relacionados com a formulação e a produção que podem

influir na biodisponibilidade:

Comprimidos não-revestidos

Propriedades físico-químicas das partículas de fármaco liberadas para os fluidos gastrintestinais, entre outras, molhabilidade, área superficial efetiva, forma cristalina e estabilidade química. Natureza e quantidade do diluente, agregante, desintegrante, lubrificante, agente molhante.

Interações entre fármacos e adjuvantes, o tamanho dos grânulos

e o método de obtenção. Condições de armazenagem e o tempo decorrido desde a

fabricação do comprimido.

Bianca Gonzalez

47
47

AERONÁUTICA (2014)

48
48

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2014)

49
49

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2013)

50
50

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2006)

51
51

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2002)

52
52

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

53
53

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

54
54

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTÉCNICA (2010)

55
55

Bianca Gonzalez

PMERJ (2010)

56 Bianca Gonzalez
56
Bianca Gonzalez

PMERJ (2010)

57
57

Bianca Gonzalez

Fatores Fisiológicos que influenciam

absorção de fármacos pela via oral

Fatores Fisiológicos que influenciam absorção de fármacos pela via oral
Fatores Fisiológicos que influenciam absorção de fármacos pela via oral

TRATO GASTRINTESTINAL

T RATO G ASTRINTESTINAL  Maior parte do epitélio gastrintestinal é revestida por uma camada de

Maior parte do epitélio gastrintestinal é revestida por uma camada de muco (camada de proteção e barreira mecânica) conteúdo de água elevada (95%) e mucinas.

Bianca Gonzalez

60
60

Bianca Gonzalez

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS PELA VIA ORAL

Fármaco com solubilidade escassa em água

velocidade de dissolução nos fluidos gastrintestinais é, muitas vezes, a mais lenta. velocidade limitada pela velocidade de dissolução.

Fármacos com elevada solubilidade em água

dissolução é rápida

velocidade que atravessa a membrana gastrintestinal é a etapa

limitante (absorção limitada pela permeabilidade)

Bianca Gonzalez

61
61

TRÂNSITO DE MEDICAMENTOS PELO TGI

Esvaziamento Gástrico

Tempo que uma forma farmacêutica leva para atravessar o estômago. Normalmente variam de 5min a 2horas. É muito variável e depende da forma farmacêutica e se o estômago está em jejum ou cheio. O tempo de esvaziamento gástrico para um fármaco é menor no estômago vazio e mais lento conforme seu conteúdo aumenta. Nos idosos, a acidez gástrica, o fluxo sanguíneo intestinal, a velocidade de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal são todos diminuídos.

Bianca Gonzalez

62
62

Influenciam o esvaziamento gástrico:

Tipo de forma farmacêutica

Efeito de fármacos

Metoclopramida (aumenta a velocidade de esvaziamento gástrico)

tem demonstrado ser capaz de aumentar a velocidade de

absorção do Paracetamol.

Presença de alimentos e sua composição (gordurosos retardam) Estados de doença

Bianca Gonzalez

63
63

Trânsito pelo intestino delgado

Relativamente constante em torno de 3 horas

Não discrimina formas farmacêuticas (≠ estômago) no indivíduo

em jejum ou após ingestão de alimentos.

Tempo de permanência no intestino delgado é importante para formas farmacêuticas que liberam o fármaco lentamente

(sistemas de liberação e formas de revestimento entérico)

Trânsito pelo cólon

Longo e variável (pode variar de 2 a 48 horas)

Depende:

Tipo de forma farmacêutica

Dieta Padrões de alimentação

Estados doentios

Bianca Gonzalez

64
64

BARREIRAS À ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Para ser absorvido o fármaco:

deve estar em solução e não estar ligado aos alimentos ou a outro material dentro do TGI. Deve ser quimicamente estável (resistir a degradação enzimática e pH do TGI) Difundir pela mucosa, sem ligar-se a esta, atravessando a camada de água estacionária e, subsequentemente pela membrana gastrintestinal, que é a principal barreira celular. Fármaco chegará ao fígado, antes de alcançar a circulação sistêmica.

Bianca Gonzalez

65
65
66
66

Aulton, 2005.

Bianca Gonzalez

Camada Aquosa Estacionária

Camada mais ou menos fixa.

Composta de

intestinal. Barreira para a difusão de fármacos (espessura de 30 a 100µm).

Alguns

água, muco e

glicocálice

adjacente

a parede

fármacos

complexam

com

o

muco

reduz

a

biodisponibilidade.

Bianca Gonzalez

67
67
Aulton, 2005. Membrana Gastrintestinal natureza complexa, composta por lipídeos, ptns, lipoproteínas e polissacarídeos

Aulton, 2005.

Membrana Gastrintestinal

natureza complexa,

composta por lipídeos, ptns, lipoproteínas e polissacarídeos e apresenta estrutura de bicamada. Separa o lúmen do estômago e dos intestinos da circulação sistêmica

Membrana

de

Representa principal barreira celular para absorção de fármacos a partir do

TGI Permeável a aminoácidos, açúcares, ácidos graxos e outros nutrientes, mas impermeável às ptns plasmáticas.

Permite a passagem de moléculas lipossolúveis e a moléculas hidrofílicas pequenas pelos inúmeros poros aquosos.

68
68

Bianca Gonzalez

Dois tipos de transporte:

transcelular (pelas células) divido em difusão passiva simples, transporte mediado por carreadores (transporte

ativo e difusão facilitada) e endocitose

paracelular (entre as células)

69 Aulton, 2005.
69
Aulton, 2005.

Bianca Gonzalez

Difusão Passiva

Rota preferida pelas moléculas lipofílicas pequenas.

Transporte de uma região concentrada no lúmen para outra de menor concentração no sangue.

Velocidade do transporte determinada pelas características físico-químicas do fármaco, pela natureza da membrana e

gradiente de concentração do fármaco pela membrana.

70 Aulton, 2005.
70
Aulton, 2005.

Bianca Gonzalez

Transporte Ativo

Participação ativa da membrana celular apical de células colunares de absorção. Carreador é responsável pela ligação do fármaco e transporte deste pela membrana. Cada carreador tem especificidade própria por um substrato, relacionada com a estrutura química da substância a ser transportada. Fármacos com estruturas semelhantes a peptídeos (ex. penicilinas, cefalosporinas, inibidores da ECA, inibidores da

renina) dependem de transportadores de peptídeos para conseguirem uma absorção eficiente.

Exemplo: Captopril, Cefalexina, Levodopa.

Bianca Gonzalez

71
71

Endocitose

Membrana plasmática da célula invagina-se e as invaginações formadas fecham um cerco, dando origem a pequenas vesículas

intracelulares, os quais englobam um determinado volume de material. Dessa forma, o material pode ser transportado para o

interior das células. O material pode ser digerido (lisossomas) ou

escapar e migrar para a superfície basolateral da célula onde é exocitado. Acredita-se que seja o principal mecanismo de transporte de macromoléculas.

Bianca Gonzalez

72
72

Via Paracelular

Envolve

transporte

de

substâncias

pelos

poros

aquosos

existentes entre as células, mas não atravessando-as.

Importante para transporte de íons, como cálcio, transporte de açúcares, aminoácidos e peptídeos quando a concentração desses excede a capacidade de transporte de seus carreadores. Fármacos hidrofílicos, de dimensões moleculares pequenas e com carga. A massa molecular limite para essa via é em torno de

200Da, embora algumas moléculas maiores sejam absorvidas por essa via.

Exemplo: Cimetidina, Loperamida, Atenolol, Manitol

Bianca Gonzalez

73
73

BARREIRAS À ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Ambiente no Interior do Lúmen

pH Gastrintestinal

Enzimas do lúmen

Influência dos alimentos no TGI

Complexação de fármacos com componentes da dieta

Alteração de pH

Estimulação das secreções gastrintestinais

Competição

entre

componentes

alimentícios

e

fármacos

mecanismos de absorção especializada.

Aumento na viscosidade do conteúdo gastrintestinal

Alterações no metabolismo pré-sistêmico induzidas por alimentos

Alteração no fluxo sanguíneo induzido por alimentos

Bianca Gonzalez

pelos

74
74

Ambiente no Interior do Lúmen

pH Gastrintestinal pH varia ao longo do TGI

As formas farmacêuticas ingeridas com ou imediatamente após

os alimentos encontraram valores mais elevados de pH no estômago (faixa de 3 a 7).

Quando o fármaco é eletrólito fraco o pH pode influenciar a

estabilidade química bem como a sua dissolução ou absorção.

Degradação química por hidrólise pode ocorrer dentro TGI biodisponibilidade incompleta, apenas uma fração da dose

consegue alcançar a circulação sistêmica na forma de fármaco intacto.

Ex: eritromicina, inibidores da bomba de prótons (omeprazol) sofrem

degradação rápida em pH ácido formulados como forma farmacêutica com revestimento entérico garantir boa

biodisponibilidade.

75
75

Bianca Gonzalez

Ambiente no Interior do Lúmen Enzimas do Lúmen

Suco gástrico: pepsina

Intestino delgado: lipases, amilases e proteases (secretadas pelo pâncreas)

Cólon: enzimas secretadas pelas bactérias

de

Pepsinas

e

proteases

são

responsáveis

pela

degradação

fármacos de natureza protéica e peptídica.

Lipases podem afetar a liberação de fármacos a partir de formas

farmacêuticas que contenham óleos ou substâncias lipídicas.

Ex: sulfasalazina (pró-fármaco do ácido 5-aminossalicílico unido à sulfapiridina na forma de um azocomposto) fármaco grande e

hidrofílico para ser absorvido na região superior do TGI, sendo

transportado de forma intacta até o cólon enzimas bacterianas agem na ligação azo, liberando ácido 5-aminossalicílico (ativo) uso nas doenças inflamatórias do intestino (doenças do cólon).

76
76

Bianca Gonzalez

Influência dos Alimentos no TGI

Complexação de fármacos com componentes da dieta

Presença

de

alimentos:

absorção do fármaco.

interfere

na

velocidade

e

grau

de

Pode formar um complexo irreversível e insolúvel dose administrada que é complexada não está disponível para ser absorvida. Ex: tetraciclina forma complexos não absorvíveis

com cálcio e ferro

Pode formar complexo solúvel em água e dissocia-se rapidamente cede a forma “livre” do fármaco, o efeito sobre a

absorção do fármaco pode ser pequeno.

Bianca Gonzalez

77
77

Influência dos Alimentos no TGI

Alteração do pH

Alimentos tendem a aumentar o pH do estômago, atuando

como agentes tamponantes. Isso é capaz de reduzir a

velocidade de dissolução e absorção dos fármacos com caráter

de base fraca, bem como aumentar no caso de fármacos do tipo

ácido fraco.

Estimulação das secreções gastrintestinais

Resposta aos alimentos secreção de pepsina (degradação de

fármacos suscetíveis a esse tipo de metabolismo enzimático

diminuição na sua biodisponibilidade).

Ingestão de alimentos gordurosos secreção de bile. Sais biliares

são agentes tensoativos solubilizar fármacos escassamente

solúveis favorece sua absorção. Contudo, também podem formar complexos insolúveis que não podem ser absorvidos com

alguns fármacos, entre os quais neomicina e nistatina.

78
78

Bianca Gonzalez

Influência dos Alimentos no TGI

Competição entre componentes alimentícios e fármacos pelos

mecanismos de absorção especializada.

Fármacos que possuem estrutura química semelhante à de certos nutrientes essenciais para o organismo e para os quais

existam mecanismos de absorção especializados inibição

competitiva em relação a absorção do fármaco.

Bianca Gonzalez

79
79

Influência dos Alimentos no TGI

Aumento na viscosidade do conteúdo gastrintestinal

Presença de alimento origina meio viscoso diminuição na velocidade de dissolução do fármaco e induz a diminuição na

sua biodisponibilidade.

Alterações

no

alimentos

metabolismo

pré-sistêmico

induzidas

por

Grapefruit (suco de pomelo) inibe citocromo P450 (enzimas CYP3A) do intestino e quando ingerido junto com fármacos

susceptíveis ao metabolismo CYP 3A-induzido - aumenta biodisponibilidade do fármaco.

Ex: grapefruit x terfenadina (anti-histamínico)/ ciclosporina (imunossupressor) / saquinavir (inibidor de protease) / verapamil (inibidor canais de cálcio)

Bianca Gonzalez

80
80

Influência dos Alimentos no TGI

Alteração no fluxo sanguíneo induzido por alimentos

Fluxo sanquíneo para o TGI e fígado aumenta após as refeições. Velocidade com que o fármaco chega ao fígado aumenta.

Metabolismo de fármacos é sensível da velocidade de chegada ao fígado (maior fração do fármaco escapa de forma inalterada

do metabolismo de primeira passagem).

Ex: propranolol, hidralazina e dextropropoxifeno .

Bianca Gonzalez

81
81

SOLUBILIDADE EM LIPÍDIOS

Absorção de fármacos também é afetada pela solubilidade nos

lipídeos.

Coeficiente de Partição do Fármaco

Indicativo de solubilidade lipídica de um fármaco e, consequentemente de ser passível de transporte pela

membrana. É dado pela sua capacidade de sofrer partição entre solventes de natureza lipofílica e água ou meio aquoso

tamponado. Medida da lipofilia de um fármaco.

Ex:

moléculas

polares

e

de

tamanho

grande

log

P<0

estreptoquinase)

(gentamicina, ceftriaxona, heparina

pouco absorvidas após administração oral.

e

– 82
82

Bianca Gonzalez

METABOLISMO P-SISTÊMICO

Todos os fármacos absorvidos a partir do estômago, do intestino delgado e do cólon superior passam pelo sistema porta-

hepático e atingem o fígado antes de alcançar a circulação

sistêmica.

Uma dose do fármaco administrada pela via oral poderá ser totalmente absorvida, mas poderá não existir em termos de

biodisponibilidade, devido aos metabolismos de primeira passagem ou pré-sistêmico de parede intestinal e/ou hepático.

Ex: CYP3A presente no fígado e responsável pelo metabolismo hepático de muitos fármacos. Presente também na mucosa intestinal. Ciclosporina: sensível ao metabolismo intestinal Lidocaína, Imipramina e Pentazocina: sensíveis ao metabolismo hepático 83

ao metabolismo intestinal Lidocaína, Imipramina e Pentazocina: sensíveis ao metabolismo hepático 8 3 Bianca Gonzalez

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

84
84

Bianca Gonzalez

Legislações relacionadas

Equivalência Farmacêutica Biodisponibilidade / Bioequivalência

Legislações relacionadas Equivalência Farmacêutica Biodisponibilidade / Bioequivalência
Legislações relacionadas Equivalência Farmacêutica Biodisponibilidade / Bioequivalência
86 Bianca Gonzalez
86
86

Bianca Gonzalez

87
87

Bianca Gonzalez

RDC 31, 11/08/2010

88
88

Bianca Gonzalez

RDC 31, 11/08/2010

89
89

Bianca Gonzalez

RDC 31, 11/08/2010

90
90

Bianca Gonzalez

RDC 31, 11/08/2010

91 RDC 31, 11/08/2010 Bianca Gonzalez
91 RDC 31, 11/08/2010
91
RDC 31, 11/08/2010

Bianca Gonzalez

92 RDC 31, 11/08/2010 Bianca Gonzalez
92 RDC 31, 11/08/2010
92
RDC 31, 11/08/2010

Bianca Gonzalez

93
93

Bianca Gonzalez

RDC 31, 11/08/2010

94 Bianca Gonzalez RDC 31, 11/08/2010
94
94

Bianca Gonzalez

RDC 31, 11/08/2010

95 Bianca Gonzalez
95
95

Bianca Gonzalez

RDC 37, 3/08/2011 Bianca Gonzalez 96

RDC 37, 3/08/2011

Bianca Gonzalez

96
96
97
97

Bianca Gonzalez

RDC 37, 3/08/2011

98
98

Bianca Gonzalez

RDC 37, 3/08/2011

99
99

Bianca Gonzalez

RDC 37, 3/08/2011

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA

100
100

Bianca Gonzalez

101
101

Bianca Gonzalez

LAFEPE (2013)

102
102

Bianca Gonzalez

LAFEPE (2013)

103
103

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTÉCNICA (2010)

104
104

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2014)

105
105

Bianca Gonzalez

AERONÁUTICA (2014)

106
106

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

M ARINHA (2014) 107 Bianca Gonzalez
107
107

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

108
108

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

109
109

Bianca Gonzalez

MARINHA (2013)

110
110

Bianca Gonzalez

MARINHA (2012)

111
111

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

112
112

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

113
113

Bianca Gonzalez

EXÉRCITO (2011)

114
114

Bianca Gonzalez

BIBLIOGRAFIA

ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V. Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos. São Paulo: Editorial Premier, 2000.

AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2 ed. Artmed: 2005.

ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC 31, 11 de agosto de 2010. Dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfis de Dissolução Comparativos.

ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC 37, 03 de agosto de

2011. Dispõe sobre o Guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade relativa/ e bioequivalência e dá outras providências.

Bianca Gonzalez

115
115