Métodos e Técnicas de Pesquisa Clínica:

Patrocinador:

Diferentes tipos de estudos clínicos são iniciados por um patrocinador. Os

patrocinadores de um estudo clínico podem ser tanto empresas comerciais (estudo
patrocinado pela indústria) ou médicos/investigadores clínicos (estudo não indústria).

Dependendo da organização, os estudos não patrocinados pela indústria são

chamados de estudos sem fins lucrativos, não patrocinados pela indústria, iniciados
por investigadores, ou estudos iniciados por instituições.

O investigador é a pessoa (ou um grupo de pessoas), responsável pela

condução do estudo.

Comitê de Ética:

Todo e qualquer ensaio clínico, seja ele com um novo fármaco ou com um
dispositivo médico, deve ser baseado em princípios éticos. Estes princípios foram
expressos na Declaração de Helsinque, sendo este o primeiro conjunto de regras
éticas para pesquisa em humanos. Foi estabelecido em 1964 pela Associação
Médica Mundial (WMA, na sigla em inglês).

Esta declaração influenciou inúmeras outras legislações regionais, sendo

inclusive atualizada algumas vezes, sendo a última versão apresentada na 59ª
Assembleia Geral da WMA em Seul, Coreia do Sul, em 2008.

Atualmente, além destas diretrizes de ética em pesquisa, as Boas Práticas

Clínicas – CGP – também surgiu em 1996 com o propósito de garantir a qualidade,
segurança e eficácia, além de obrigações regulatórias como a proteção da saúde
pública. Foi lançada na Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos
Técnicos para Registro de Fármacos para Uso em Humanos (ICH GCP). O objetivo da
harmonização é eliminar atrasos desnecessários no desenvolvimento e
disponibilização global de novos medicamentos.

Todo ensaio clínico deve ser cientificamente consistente e descrito previamente

ao seu início, em um protocolo clínico detalhado expresso de forma clara. A avaliação
da razão risco/benefício do estudo, bem como a revisão e aprovação do respectivo
protocolo e outros documentos relevantes, são responsabilidade
do Comitê de Ética em Pesquisa – CEP . Esse comitê é um grupo de liberativo
composto por integrantes da comunidade (médicos não envolvidos no estudo,
pacientes idem, pessoal administrativo, etc.) na qual o estudo será desenvolvido; ele
tem poder para aprovar o estudo e respectiva documentação, endossando assim sua
implementação; podendo também, é claro, bloquear o estudo condicionalmente ao
requerer modificações ou emendas ao seu protocolo, ou então definitivamente,
quando inviabiliza por completo a implementação do estudo. Um estudo clínico pode
ser iniciado somente após sua revisão e aprovação pelo CEP.
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 A ICH GCP afirma: “Um estudo deve ser realizado em conformidade com o
protocolo que anteriormente foi aprovado pelo/recebeu opinião favorável do comitê de
revisão institucional (CRI)/comitê de ética independente (CEI)CRICEI.”

Autoridade Regulatória:

Cada país tem sua própria autoridade regulatória sanitária, com seus próprios
regulamentos para a aprovação de protocolos de estudos clínicos e também para a
realização de estudos clínicos para testar e aprovar novos medicamentos e
dispositivos médicos.

Esta autoridade regulatória tem importantes responsabilidades sobre o estudo

clínico em questão, já que é ela quem revisa e aprova os protocolos de pesquisa
clínica.

No Brasil, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) mantém em

vigor a RDC nº 10/2015 que dispõe sobre o regulamento para a realização de ensaios
clínicos com dispositivos médicos no Brasil.

Por fim, um estudo clínico é mantido em quatro pilares: a autoridade

regulatória, o patrocinador do estudo, o investigador (pesquisador) e o comitê de ética,
que devem trabalhar em harmonia e em um rigoroso padrão de interação e que define
as suas responsabilidades e possibilita a coleta de dados de estudos com alta
qualidade, de forma ética e segura.

Características dos Estudos Clínicos:

Um estudo piloto tem o objetivo de obter dados preliminares importantes (tais

como a possibilidade de se conduzir estudos similares, mas numa população maior de
sujeitos; ou o tamanho da amostra e poder estatístico desses futuros estudos, etc.)
para o planejamento de futuros ensaios com o respectivo fármaco experimental.

Num ensaio clínico randomizado, os sujeitos são alocados randomicamente (ao

acaso) aos grupos de tratamento ou ‘braços do estudo’. Para isso, usa-se um
procedimento qualquer de randomização (por exemplo, um software, uma tabela
predefinida, sorteio, etc.). Dessa maneira, todos os sujeitos participantes do ensaio
terão, rigorosamente, a mesma probabilidade de receber o fármaco experimental ou
aquele que corresponde ao controle do estudo (nos estudos clínicos controlados por
placebo*, o agente de controle será placebo; nos demais estudos clínicos controlados,
o agente de controle será um fármaco comparador).

*placebo = simulação de medicamento que não contém qualquer substância

química ou medicinal, podendo apenas influenciar psicologicamente o indivíduo que o
toma. Num estudo clínico, o placebo é uma forma farmacêutica sem qualquer
atividade, tomada pelos pacientes do grupo controle e com aparência idêntica àquela
da(s) outra(s) forma(s) farmacêutica(s), farmacologicamente ativa(s), tomada(s) pelos
sujeitos do(s) outro(s) grupo(s) de tratamento do estudo.

Em ensaios não randomizados, nenhum procedimento de randomização é

realizado e isso pode afetar a confiabilidade do estudo, já que o Investigador pode
inconscientemente interferir na alocação de sujeitos aos grupos de tratamento, devido
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a uma prévia inclinação ou propensão (bias) em favor de um dos possíveis resultados
do estudo.

Um estudo clínico controlado (controlled clinical study), algumas vezes

chamado também de ‘estudo clínico comparativo’, é o ensaio no qual o fármaco sob
investigação, cuja eficácia e segurança ainda não foram completamente estudadas, é
comparado a um agente cuja eficácia e segurança já são bem conhecidas (o fármaco
comparador). O agente comparador pode ser placebo, uma terapia padrão ou,
simplesmente, nenhum tratamento. Em um sentido mais abrangente, um estudo
controlado corresponde a qualquer ensaio no qual as possíveis fontes de erro
sistemático são controladas (ou seja, minimizadas ou excluídas tanto quanto possível)
e que é conduzido em estrita obediência ao protocolo do estudo, além de ser, também,
regularmente monitorizado, emitir relatórios periódicos, etc.

Em um estudo clínico não controlado (non-controlled clinical study) ou não

comparativo, não se usa nenhum grupo controle ou grupo comparativo (no qual os
sujeitos recebem o fármaco comparador). Esse tipo de estudo, por ser desprovido de
um parâmetro de comparação (que seria o grupo controle), não pode oferecer
respostas comparativas; o que acaba por limitar bastante o alcance de seus
resultados.

Nos estudos paralelos (parallel studies), os sujeitos dos diferentes grupos de

tratamento podem receber somente o fármaco sob investigação ou somente o fármaco
comparador/placebo. Nas variações desse tipo de estudo nas quais existem mais que
dois grupos de estudo, geralmente, o fármaco experimental é dado em diferentes
doses, ou então em combinação ou não com outro fármaco; nesses casos, cada dose
administrada ou as formas ‘combinada’ e ‘não combinada’ do fármaco representam
braços independentes do estudo que, juntamente com o braço controle, constituem a
totalidade do espaço amostral da análise.

Nos estudos cruzados (crossover studies), cada paciente recebem ambos os

fármacos comparados (usualmente, numa sequência de tratamentos estabelecida de
forma randômica).

Um estudo clínico pode ser desenhado como um ‘estudo aberto’ (open

study), no qual todas as partes envolvidas (médicos e pacientes) têm conhecimento
sobre qual fármaco está sendo administrado a cada indivíduo participante; ou então,
pode-se ter um desenho de ‘estudo fechado’ (blinded study), no qual apenas uma das
partes envolvidas (estudo simples cego ou single blind study), ou mais delas, por
exemplo, duas (estudo duplo cego ou double-blind study) ou todas as partes
envolvidas (full-blind study) no estudo clínico, desconhecem a designação de
tratamento aos diferentes sujeitos.

Um estudo prospectivo* é um ensaio no qual os sujeitos são divididos em

grupos, que são expostos, ou não, ao fármaco sob investigação, antes da
manifestação dos resultados esperados dessa intervenção. Em outras palavras, o
fenômeno a ser observado no estudo se manifesta após a intervenção do Investigador,
como consequência ou não dela. Esse tipo de estudo propõe uma questão ou análise
e, após a intervenção do Investigador, olha para frente, para o tempo que ainda virá,
em busca dos resultados dessa intervenção.
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 *prospectivo = que faz ver à frente (após a intervenção); concernente ao futuro.

Em contraste, num estudo retrospectivo*, o fenômeno a ser observado no

estudo deve ter se manifestado antes do início do estudo. Em outras palavras, esse
tipo de estudo propõe uma questão ou análise e, após a intervenção do Investigador
(que pode ser representada apenas pela iniciativa de observar), olha para trás, para o
tempo que já passou, em busca da resposta. Assim, o resultado de interesse já
ocorreu ou deixou de ocorrer, na ocasião em que se inicia o estudo. Nos estudos
retrospectivos, são usadas informações usualmente coletadas por razões outras que
um ensaio clínico, tais como dados administrativos do hospital, registros médicos de
pacientes, etc.

*retrospectivo = que olha para trás; que se volta para o passado ou examina
épocas anteriores à do estudo em questão.

Dependendo do número de sítios (sites ou locais de pesquisa) onde um dado

estudo clínico é conduzido conforme um mesmo protocolo, ele é chamado
de estudo unicêntrico (single-center study ou estudo com um único
centro) ou estudo multicêntrico (multicenter study ou estudo com múltiplos centros).

Um estudo é chamado Internacional (International), se for conduzido

simultaneamente em mais de um país (e nesse caso, o estudo em questão será
sempre multicêntrico e haverá tantos trâmites regulatórios para aprovação, quantos
forem os países participantes).

Um estudo de grupos paralelos (Parallel Group Study) é aquele que compara

dois ou mais grupos de pessoas ao mesmo tempo; nesse caso, um ou mais desses
grupos recebe o fármaco sob investigação e outro grupo funciona como grupo
controle. Alguns estudos paralelos comparam diferentes tratamentos, sem incluir um
grupo controle (esses ensaios são chamados de ‘estudos de grupos independentes’).

Estudo de coorte (cohort study) é um estudo observacional*, no qual um grupo

definido de pessoas (a coorte) é seguido ao longo do tempo. Os resultados que
ocorreram em sujeitos pertencentes a sub-lotes dessa coorte (por exemplo, indivíduos
que foram ‘expostos a doses diferentes’ do fármaco investigado) são comparados
nesses estudos.

*estudo observacional = Os estudos observacionais são conduzidos sem a

ação do investigador; ele simplesmente observa e mede o objeto de estudo (os
pacientes, as características da doença, etc.), sem intervir ou modificar qualquer
aspecto do estudo. Os estudos observacionais podem ser analíticos ou descritivos.
Os estudos descritivos têm como objetivo registrar a frequência de determinada
condição clínica e verificar sua distribuição ao longo do tempo e no espaço
(localidades diferentes). Já os estudos analíticos são os que buscam explicar a
ocorrência de determinada condição clínica, procurando relacioná-la a um ou mais
fatores (os chamados ‘fatores de risco’). Por outro lado, nos estudos experimentais, ou
estudos de intervenção, existe uma ‘intervenção intencional’ do pesquisador sobre o
objeto de estudo, seja pela exclusão, inclusão ou modificação de um determinado
fator. Esses são estudos onde o investigador se faz as seguintes perguntas:
‘Determinada intervenção funciona?’, ou então ‘Ela é melhor do que a outra
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intervenção do estudo?’. Portanto, podemos definir os estudos experimentais como
sendo ‘testes’. Eles corresponderiam a uma comparação entre ‘fazer alguma coisa e
não fazer nada’, ou entre ‘fazer alguma coisa e fazer outra diferente’, com o intuito de
ver qual a melhor decisão a ser tomada.

Um estudo prospectivo de coorte (prospective cohort study) agrega

participantes (formando uma coorte) e os segue em direção ao futuro.

Um estudo retrospectivo de coorte (retrospective cohort study), também

chamado de ‘estudo de coorte histórica’, identifica sujeitos a partir de registros do
passado, seguindo-os desde o tempo desses registros até o momento presente.

Um estudo caso-controle (case control study) compara pessoas com uma

doença específica ou resultado de interesse (casos), a pessoas pertencentes à
mesma população, mas sem aquela doença ou resultado (controles). Esses estudos
buscam encontrar associações entre o resultado de interesse e a exposição prévia a
fatores de risco particulares.

Um estudo de série de casos (case series study), também chamado estudo

anedótico ou estudo de casos históricos, é um estudo relatando observações
realizadas sobre uma série de indivíduos; usualmente, todos esses indivíduos estão
recebendo o mesmo tratamento e não há qualquer grupo controle.

Um estudo de caso (case study), também chamado de relato de caso, é um

estudo relatando observações sobre um único indivíduo.

Referências Bibliográficas:

BioPharma: Medical, Writing & Translation. nsaios Clínicos: O que são e seus
diferentes tipos. Disponível em: <https://biopharmablog.wordpress.com/ensaios-
clinicos-2/ensaios-clinicos/> Acesso em: 23/02/2017.

Karlberg, Johan Petter Einar. Revisão de Estudos Clínicos: Um Guia para o Comitê de
Ética. Ed: Karlberg, Johan Petter Einar. ISBN 978-988-19041-1-9, 2010.

Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria

Colegiada n° 10, de 20 de fevereiro de 2015. Dispõe sobre o regulamento para a
realização de ensaios clínicos com dispositivos médicos no Brasil.

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