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no Brasil e no Mundo –
Pesquisa Clínica e Mercado
Odorico Moraes, MD, PhD
Infusão Cocção
Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Segurança Eficácia
Qualidade
Fases do Desenvolvimento de
Fitoterápicos
Desenvolvimento de Fitomedicamentos
• Fase de Pesquisa
– Investigação Etnofarmacológica
• Usos populares
– Bioprospecção
• Alvos terapêuticos
– Marcadores e princípios ativos
• Fase Não Clínica
– Comprovação da ação farmacológica
– Avaliação toxicológica
• Fase Farmacêutica
– Farmacotécnica
– Controle de qualidade
• Fase Farmacoclínica
– Estudos clínicos em seres humanos (Fases I, II e III)
– Testes de segurança farmacológica em animais
• Fase de Registro nos órgãos regulamentadores
– ANVISA, FDA, EMEA, etc.
• Fase Pós-Comercialização
– Farmacovigilância
– Farmacoepidemiologia
– Novas aplicações terapêuticas
Pesquisa Clínica com Fitoterápicos
Qualquer investigação em seres humanos,
objetivando descobrir os efeitos farmacodinâmicos,
farmacocinéticos, terapêuticos e/ou identificar
reações adversas do medicamento em investigação,
com o intuito de determinar a sua segurança e
eficácia.
Os Tipos de Ensaios Clínicos
• Estudo aberto: pesquisador e sujeito sabem o que está sendo
administrado
• Estudo mono-cego: sujeito não sabe qual fármaco está sendo
administrado.
• Estudo duplo-cego: nem pesquisador e nem sujeito sabem o que está
sendo administrado
• Estudo controlado: medicamento comparativo ou placebo serve como
controle
• Estudo duplo-cego comparativo: medicamento estudado será
comparado com fármaco análogo ou placebo, porém médico e paciente
não terão conhecimento de quem está em qual grupo
• Estudo paralelo: diferentes tratamentos são ministrados a diferentes
grupos de pacientes, que são comparáveis entre si, durante todo o
tempo planejado de estudo
• Estudo cruzado: sujeitos da pesquisa são divididos em grupos que, ao
atingirem a metade do estudo, invertem os medicamentos utilizados
• Estudo Coorte: acompanhamento do uso sem interferência.
Ensaios Clínicos
Delineamento do ensaio clínico
Desenvolvimento do protocolo
Definição de variáveis
Submissão ao CEP
Condução do estudo
Seleção de voluntários
Tipos de controle
Uniformidade dos grupos
Processo de mascaramento
Avaliações clínicas e laboratoriais
Determinação dos eventos adversos
Análise dos dados
Relatórios
Ensaios Clínicos
Devem estar de acordo com os princípios éticos
estabelecidos na declaração de Helsinki.
Devem ser controlados por comitês de ética.
Fases dos Ensaios Clínicos
Fase I - Segurança e dosagem
(Farmacologia Humana)
Fase II - Eficácia
(Terapêutica Exploratória)
Fase IV - Pós-comercialização
(Uso Terapêutico)
Conversão da Dose do Animal para o Homem
Fórmula baseada na área de superfície corporal (BSA)
Km Rato = 6
Km Camundongo = 3
Km Homem = 37
BSA: Body surface area
HED: Human equivalent dose
(NOAEL: No Observed Adeverse Effect Level - Dose onde não se observa efeitos adversos)
ESTUDO FASE I
Administração do medicamento pela primeira
vez em seres humanos (voluntários sadios,
excepcionalmente pacientes – AIDS e câncer).
ESTUDO FASE I
• Administração do medicamento pela primeira vez em
seres humanos (4 semanas).
• Voluntários sadios.
• Excepcionalmente pacientes com AIDS ou câncer.
• Estabelecer segurança em curto prazo.
• Monitorizar o paciente: efeitos adversos.
• Definir a maior dose tolerada.
• Estudar os parâmetros farmacocinéticos.
• Número de pacientes: 20 a 50 ou até 100.
Qual o potencial tóxico?
Como se pode monitorar essa toxicidade?
Em termos de riscos para o paciente:
Qual a dose aceitável para iniciar?
GRUPO 2
12 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(350 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos.
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 1..
GRUPO 3
24 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(700 mg) v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos.
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 2.
GRUPO 4
12 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(1400 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos. (ou 2 cap de 700 mg)
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 3..
GRUPO 5
24 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(3500 mg) v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos. (ou 5 cap de 700 mg)
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 4.
CATEGORIA EXAMES
População
Amostra
Desenho
Estatística
Seleção Paciente
Fitoterápico Desfecho
+
População
Amostra
Amostra Eficaz =
_
Ineficaz
Controle
Critérios de Inclusão
e Exclusão
ESTUDO FASE II
• Avaliar eficácia terapêutica (prova de conceito).
• Estabelecer segurança em curto prazo.
• Monitorizar o paciente: efeitos adversos.
• Definir faixa posológica ideal: dose x resposta.
• Estudar os parâmetros farmacocinéticos no paciente.
• Número de pacientes: 50 a 100, ou até 300.
• Os pacientes não devem apresentar outras alterações
clínicas além da doença que está sendo avaliada.
ESTUDO FASE II
• Os estudos Fase II são algumas vezes divididos em Fase IIA
e Fase IIB.
• Estudo Fase IIA - também conhecido como Fase II inicial.
Especificamente planejado para estudar a eficácia (avaliar
a utilidade do novo medicamento).
• pequeno número de pacientes e, habitualmente, uma
única dose.
• O estudo Fase II avançados ou Fase IIB é especificamente
planejado para determinar as doses que serão utilizadas no
estudo Fase III.
• conduzidos com maior número de pacientes, com
critérios de inclusão cuidadosamente definidos.
ESTUDO FASE III
ESTUDO FASE III
• Inicia-se após definição de uma faixa posológica eficaz
onde não ocorreram reações adversas graves.
• Comparar com terapêutica padrão.
• Detectar eventos adversos raros que não se
manisfestaram nas FASES I e II.
• Número de pacientes: 300 a 1000 ou mais (centenas a
milhares).
• Os resultados finais permitem a apreciação pela
instituição responsável pelo registro (ANVISA, FDA,
EMEA, etc.)
Registro
ANVISA
G
Medicamentos Seguros e Eficazes
EFICÁCIA
G
MEDICAMENTO
ESTUDO FASE IV
ESTUDO FASE IV
• Após aprovação e comercialização.
• Comparar com outros medicamentos visando
ampliar a experiência de uso.
• Farmacovigilância: relato de reações adversas.
• Avaliar o risco x benefício em longo prazo.
ESTUDO FASE V
• Pesquisar indicações terapêuticas adicionais.
• Novas formulações (Fase II e III resumidas)
www.unifac.med.br
odorico@ufc.br