Regulamentação dos medicamentos em Portugal

Regulamentação dos
medicamentos em Portugal

• Objetivos
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– Percurso de um medicamento desde o laboratório até à clinica.

– Testes de perfil farmacológico, segurança, qualidade e eficácia.

– Estudos pré-clínicos, clínicos (fases I-III) e farmacovigilância.

– Requisitos e tipos de ensaios clínicos.

– Aprovação de medicamentos e princípios regulamentares.

– Medicamentos genéricos.

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Descoberta de novos medicamentos

Descoberta de novos medicamentos

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Ensaios clínicos

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 Ensaios clínicos

• Fase I - fase de segurança

– Número reduzido de voluntários saudáveis (20-80 pessoas)
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– Estudam-se aspetos de segurança do medicamento: efeitos tóxicos

– Parâmetros farmacocinéticos preliminares

Parâmetros avaliados
– Segurança do fármaco – Tolerabilidade - Sintomas desagradáveis
– Parâmetros farmacocinéticos preliminares

Ensaios clínicos
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 Ensaios clínicos

• Fase II - fase de eficácia

– Grupos de doentes (100-300)
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– Estabelecer eficácia e segurança na prática clínica

– Clarificar a relação dose/resposta
– Define-se a posologia a utilizar em clínica
– Muitos potencias fármacos são abandonados nesta fase

Ensaios clínicos

• Fase III - fase de utilidade comparada

– Estudo num número alargado de doentes (1000 a 3000)
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– Multicêntrico
– Balanço de eficácia/segurança a curto, médio e longo prazo
– Determinar valor terapêutico absoluto e relativo
– Determinar se em relação aos medicamentos já existentes existe alguma
vantagem terapêutica

Autorização de Introdução no Mercado (AIM)

– Se concedido o AIM pelas entidades, o medicamento entra no mercado

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 Ensaios clínicos

• Fase IV - fase de pós-comercialização ou de farmacovigilância

– Estudos clínicos que ocorrem com medicamentos disponíveis no mercado.
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– Todos os medicamento estão sujeitos a Farmacovigilância.

– Apesar dos testes anteriores à comercialização, muitas reações adversas podem
não ter sido detetadas.
– O AIM pode ser revogado pelas autoridades a qualquer momento, caso surjam
novos dados que o justifiquem.

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Ensaios clínicos
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 Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Definir a população
– definição de critérios de inclusão e/ou exclusão que tornem a amostra mais
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homogénea, aumentando, assim, a validade interna do estudo, à custa, no

entanto, de uma diminuição da capacidade de generalização

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Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Randomização
– aleatoriamente aplica-se a intervenção que se pretende estudar ou uma
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intervenção alternativa, com a qual a primeira será comparada (pode não ser de
modo aleatório e, nesse caso, são ensaios clínicos não randomizados)

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 Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Ocultamento
– Evitar, ou pelo menos controlar, erros sistemáticos através do processo de
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atribuição aleatória da intervenção, e através do ocultamento a vários níveis

(doente, investigador e responsável pela avaliação do resultado esperado);
• Ocultamento - é ocultado aos doentes do grupo a que pertencem, experimental ou de
controlo (ou ambos).
• Duplo ocultamento - é ocultado o grupo a que o indivíduo pertence e ao investigador que
avalia o resultado final.

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Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Intervenção
– Quanto à manipulação de intervenções diretas sobre o objeto em estudo podem-
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se definir três tipos:

• Os estudos experimentais caracterizam-se por apresentarem manipulação de intervenções
diretas sobre os indivíduos em estudo e atribuição aleatória da intervenção em causa. O
exemplo típico de estudo experimental é o ensaio clínico randomizado.
• Os estudos quasi-experimentais são estudos em que existe manipulação da intervenção, mas
não atribuição aleatória da mesma. São exemplos de estudos quasi-experimentais certos
ensaios de campo, certos ensaios de intervenções na comunidade e os ensaios clínicos não
randomizados.
• Nos estudos observacionais não existe manipulação de intervenções diretas sobre os
indivíduos em estudo, limitando-se o investigador à observação destes e suas características.
Exemplos destes últimos são os estudos de coorte, os estudos de casos e controlos, os
estudos transversais, entre outros.
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 Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Unidade de análise
– Aqueles em que a unidade de análise é o indivíduo, de que são exemplos os
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ensaios clínicos, os estudos de coorte, os estudos de casos e controlos, etc;

– Aqueles em que a unidade de análise é o grupo de indivíduos, que são os
denominados estudos ecológicos;
– Aqueles em que a unidade de análise são os artigos ou trabalhos de investigação,
sendo exemplos destes as revisões bibliográficas ou os estudos de metanálise;
outras unidades de análise poderão ser a família, a comunidade, entre outras.

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Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Base de seleção de participantes

– Estudos de coorte, a seleção dos participantes é feita na base de uma
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determinada exposição, sendo os indivíduos, à partida, divididos em expostos e

não expostos, com posterior comparação destes dois grupos.
– Estudos de casos e controlos, a base de seleção é a presença de doença, sendo
os indivíduos, à partida, divididos em doentes e não doentes, com posterior
análise retrospetiva e comparação destes dois grupos.

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 Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Período de seguimento
– Os estudos transversais não apresentam período de seguimento, os dados são
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colhidos num único ponto no tempo e representam um corte transversal ou

fotografia das características da população em estudo e são usados, por
exemplo, para estudar a prevalência das doenças.
– Nos estudos longitudinais, existe um período de seguimento, mais ou menos
longo, dos indivíduos e existem pelo menos dois pontos no tempo em que se
colhem dados e permitem estudar as mudanças de estado que ocorreram na
população durante o período em que esta foi seguida, são usados, por exemplo
para estudar a incidência das doenças.

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Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Período de referência
– período a que se referem os dados que são colhidos num estudo, existem dois
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tipos de estudos:
• Nos retrospetivos colhem-se dados sobre exposições ou doenças que ocorreram no passado.
• Nos prospetivos colhem-se dados sobre exposições ou doenças que ocorrem no presente ou
que vão ocorrer no futuro, durante o período de seguimento dos indivíduos.

Esta classificação é algo artificial, já que na realidade, a maior parte dos estudos
existentes não são puramente retrospetivos ou prospetivos, mas um misto dos dois
tipos.

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 Ensaios clínicos – desenhos de estudo

• Objetivo do estudo
– Os estudos descritivos são aqueles que pretendem, unicamente, descrever as
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características da população, através da descrição das variáveis em estudo, sem

se preocupar em estabelecer relações entre estas.
– Os estudos analíticos pretendem, não só, descrever as variáveis em estudo, como
também, estabelecer relações entre estas, com o intuito último de estabelecer
relações de causalidade entre a(s) variável(eis) independente(s) e a(s)
variável(eis) dependente(s) em estudo.

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Ensaios clínicos

• Desvantagens?
– Duração geralmente muito longa com grande período de tempo entre o início do
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estudo e o conhecimento dos resultados do estudo;

– Muito caros devido à avaliação feita a todos os indivíduos;
– Pouco eficazes no estudo de doenças raras;
– Questões éticas que impedem alguns estudos experimentais em humanos;
– Existência de indivíduos que não aderem às intervenções, existência de "drop-
out" (indivíduos que abandonam o estudo), a existência de "cross-over"
(indivíduos que deixam a intervenção que lhes foi atribuída);
– Impossibilidade de, em certos casos, haver ocultamento.

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 Qual o tipo de estudo?

Foi efetuado um estudo para quantificar a incidência de complicações neurológicas em mulheres com cancro da mama no primeiro
ano após o diagnóstico. Foram recrutadas 500 doentes, logo após o diagnóstico do cancro. Nas 300 doentes submetidas a
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quimioterapia o tratamento teve início, em média, 4 meses após o diagnóstico. Todas as doentes foram seguidas durante um ano
após o diagnóstico, exceto duas das que não efetuaram quimioterapia, que faleceram nesse período (uma após 3 meses e outra
após 9 meses), não tendo havido perdas durante o seguimento. Foram observados 154 novos casos de dor neuropática e 85 casos
de polineuropatia secundária à quimioterapia (complicação devida ao tratamento com quimioterapia) durante o seguimento. Na
avaliação efetuada um ano após o diagnóstico de cancro da mama, 106 doentes apresentavam dor neuropática e 70 apresentavam
polineuropatia secundária à quimioterapia.

Qual o tipo de estudo descrito?

A. Coorte prospetivo
B. Coorte retrospetivo
C. Caso controlo (base populacional)
D. Caso controlo (base hospitalar)
E. Transversal 23

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Qual o tipo de estudo?

Realizou-se um estudo que pretendia testar a efetividade do apixabano (fármaco hipocoagulante) na prevenção de
tromboembolismo venoso em pacientes com cancro. Os doentes recrutados foram aleatorizados para receber apixabano 2,5 mg
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(2x/dia) ou não realizar qualquer tipo de tratamento farmacológico.

O outcome primário foi definido como a ocorrência documentada com um exame de imagem de tromboembolismo venoso, até
180 dias após o início do estudo. O quadro seguinte apresenta informação sobre as características sociodemográficas dos
participantes.

Doentes submetidos a tratamento Doentes não submetidos a p

com apixabano tratamento farmacológico
Idade (anos) – média ± SD 61,2 ± 12,4 61,3 ± 11,3 0,212
Homens – n(%) 121 (41,6) 118 (42,0) 0,073
Peso (Kg) – média ±SD 80,0 ± 22,3 82,6 ± 23,4 0,127

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 Qual o tipo de estudo?

Com base na descrição efetuada, qual das seguintes opções é mais compatível com o desenho de estudo
implementado para responder ao objetivo definido?
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A. Estudo ecológico
B. Estudo de coorte prospetivo
C. Estudo experimental
D. Estudo caso-controlo
E. Estudo transversal

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Autorização de introdução no mercado (AIM)

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 Autorização de introdução no mercado (AIM)

• Tipos de AIM
– Requerido ás entidades reguladoras do medicamento
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• Em Portugal: Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento (INFARMED) -

(Processo Nacional)
• Na União Europeia: Agência Europeia do Medicamento (EMA) - (Processo
centralizado)
• Existe ainda o Reconhecimento Mútuo

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Autorização de introdução no mercado (AIM)

• Requisitos e procedimentos para AIM

– Parte administrativa (inclui RCM, FI, Rótulos)
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– Parte Farmacêutica (qualidade)

– Parte Fármaco-toxicológica
Parte pré-clínica
– Parte Clínica

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 Autorização de introdução no mercado (AIM)
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Autorização de introdução no mercado (AIM)

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 Medicamentos genéricos

• Medicamentos Genéricos - tem de reunir as seguintes condições:

a) ser essencialmente similar (todos os medicamentos com a mesma composição
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qualitativa e quantitativa em substâncias ativas, sob a mesma forma farmacêutica e

para os quais, sempre que necessário, foi demonstrada bioequivalência com o
medicamento de referência………..;
b) tenham caducado os direitos de propriedade industrial relativos às respetivas
substâncias ativas ou processo de fabrico;
c) não invoquem a seu favor indicações terapêuticas diferentes relativamente ao
medicamento de referência.

Decreto-Lei n.º 242/2000, de 26 de Setembro

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