2 - Agentes Corretivos (Modo de Compatibilidade)

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
AGENTES CORRETIVOS
Prof. Dra. Letícia Norma Carpentieri Rodrigues
Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 1

TÓPICOS ABORDADOS
Agentes Corretivos de pH
Agentes Corretivos Anti-Hidrolíticos
Agentes Corretivos Anti-Oxidantes
Agentes Solubilizantes
Agentes Conservantes
Agentes Corretivos de Cor (Corantes)
Agentes Corretivos de Sabor (Flavorizantes)
Agentes Corretivos de Aroma (Aromatizantes)

AGENTES CORRETIVOS
São todas as substâncias adicionados à uma preparação com o
fim de obter as necessárias qualidades de atividade, estabilidade e
aceitação pelo paciente.
ADD SUBSTANCES
Tornar a forma farmacêutica compatível com o meio fisiológico onde será

aplicada
Aumentar a solubilidade das substâncias ativas
Evitar o desenvolvimento de microorganismos
Assegurar a estabilidade de substâncias dissolvidas retardando ou impedindo
reações de hidrólise ou oxidação
Concorrer para aceitação do medicamento pelo paciente, corrigindo cor, sabor,
aroma e melhorar a apresentação do medicamento

CONFERIR ESTABILIDADE
Agentes Corretivos de pH
Agentes Corretivos Anti-Hidrolíticos
Agentes Corretivos Anti-Oxidantes
Agentes Solubilizantes
Agentes Conservantes

AGENTES CORRETIVOS DE pH

O pH influencia:
Na dissolução da substância medicamentosa na concentração pretendida
Na manutenção da estabilidade química e farmacodinâmica da preparação
Prevenção do desencadeamento de efeitos irritativos por certos fármacos
Na estabilidade do sistema conservante
Obtenção do efeitos terapêutico desejado

pH e solubilidade
Fármacos
Ácido/base SAL
Eletrólitos Fracos
(muito solúvel)
(pouco solúveis/insolúveis)
barbituratos (fenobarbital, pentobarbital)

Ácidos Fracos
silfonamidas (sulfadiazina, sulfacetamida) pH básico
Solúveis em água
Pouco solúveis em água
alcalóides (atropina, codeína, morfina)

Bases Fracas anti-histamínicos (difenildramina, tripelenamina) pH ácido
Solúveis em água
anestésicos locais (cocaína, procaína e tetracaína)
Pouco solúveis em água

7

pH versus estabilidade química
Hidrólise
pH
Oxidação
HIDRÓLISE Fenômeno destrutivo principal responsável

pela alteração dos fármacos.
Fatores que desencadeiam a hidrólise - “catalisadores” :
pH Temperatura

HIDRÓLISE DO AAS EM FUNÇÃO DO pH
pH k ( dia-1) pH k (dia-1)
0,53 0,578 6,00 0,120
1,33 cv 0,083 6,98 0,100
1,80 0,045 8,00 0,130
2,48 0,026 9,48 0,321
2,99 0,034 10,50 1,970
4,04 0,088 11,29 13,70
5,05 0,130 12,77 530

AGENTES ANTI-HIDROLÍTICOS
HIDRÓLISE DO CEFACLOR EM FUNÇÃO DA TEMPERATURA
Temperatura ( oC ) K (10-5 x kobs (s-1)

30 1,785
40 3,653
50 7,640
60 16,90
A cada 10oC de aumento na temperatura, a constante de velocidade

de decomposição é aproximadamente o dobro
10

TAMPÃO Condições ótimas
Estabilidade Físico-Quimica das Substâncias

Compatibilidade com o local de aplicação
ácidos
pH 2 a 5
Alcalóides (morfina, codeína, atropina, pilocarpina, escapolamina, etc.)

Anestésicos Locais - Lidocaína → Cloridrato de Lidocaína (estável, solúvel)
11

HIDROLISE
Grupos Suscetíveis Fármacos
Éster COOH COOH
Luz
H2O + CH3COOH
RCOOR' RCCOH + ROH COOH OH
Ácido Acetilsalicílico Ácido Salicílico
Imida
O
R
NH Luz RCOOH + RCONH2 Cicloheximida
R
O
Amida
H2O Salicilatos
RCONH2 RCOOH + H2NR
Barbitúricos
Penicilina
Heterociclicos
Tiamina
Ruptura do anel
Diazepan
12

Oxidação
Alteração de cor e aroma
Oxidação Precipitação de certos compostos
Inativação dos fármacos
Grupos Químicos mais sensíveis à oxidação:
Hidroxilas alcoólicas e fenólicas

Carbonilas aldeídicas
Insaturações
Grupos de Fármacos Susceptíveis à Oxidação

Grupos Susceptíveis Fármacos
Alcool → aldeído ou cetonas Ácido Ascórbio → Ácido Diidroascórbico
Fenol → Polifenol Adrenalina → ortoquina
Dupla ligação → Epóxido → GLicol Vitamina D
13

14

HIDRÓLISE Principal fenômeno destrutivo dos fármacos
ÁGUA
HIDRÓLISE
pH Temperatura
A HIDRÓLISE poderá ser minizada em > ou < grau se

substituirmos a ÁGUA por um solvente não-aquoso.
ANTI-HIDROLÍTICOS:
Glicerina
Propilenoglicol 10 – 60%
Sorbitol 70% 15

AGENTES SOLUBILIZANTES
16

1. Introdução de radicais hidrofílicos na molécula

→ síntese de novos compostos
2. Ajuste do pH
3. Formação de complexos hidrossolúveis
4. Utilização de agentes tensoativos
5. Emprego de misturas aquosas de um ou mais solventes
17

1. Introdução de radicais hidrofílicos na molécula
O
H2 - N SO2NH latenciação HO C C
N
O HN SO2NH
antibacteriano sulfonamídico
N
Grupo fortemente hidrofílico
→ impede o transporte da sulfa na circulação sistêmica, permitindo sua atuação
na luz intestinal.
2. Ajuste do pH
Fármacos
Ácido/base SAL
Eletrólitos Fracos
(muito solúvel)
(pouco solúveis/insolúveis)
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3. Formação de “complexos” hidrossolúveis
Ex. Cicladol (Farmalab Chiesi)
piroxicam + β ciclodextrin
4. Utilização de AGENTES TENSOATIVOS
AGENTES TENSOATIVOS
Solubilizar óleos essenciais, produtos resinosos, alcatrão, sulfaguamidas,

fenobarbital, vitaminas, hormonios, corticosteróides e corantes.
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AGENTE EMULSIVO
Sustâncias anfifílicas, ou seja, apresentam parte polar e apolar.
Tipos de Agentes Emulsivos
Hidrossolúvel
Lipossolúvel
Tensoativo
polar
apolar Mais eficaz ∼ ↓ Tensão Interfacial

Solubilização através de TENSOATIVOS
Micela
SISTEMA
EMULSIONADO
21

SOLUBILIZAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS
1ª ETAPA: remoção de uma molécula do soluto a uma dada temperatura
Soluto Liberação do Soluto
2ª ETAPA: formação de um espaço no solvente para acomodar a molécula do soluto
Solvente Formação de um espaço no solvente
3ª ETAPA: a molécula do soluto é acomodada no espaço criado no solvente
Solvente Soluto Solução 22

Rompimento de Forças de Atração
SOLUBILIDADE entre as moléculas
CONSTANTE DIELÉTRICA
Polaridade
Baseia-se na GENERALIZAÇÃO DE MOORE :

O SEMELHANTE DISSOLVE O SEMELHANTE
A solubilidade de um soluto em um solvente depende da polaridade que ela e o solvente

possuem, o que pode ser expresso em termos de CONSTANTE DIELÉTRICA
ESCALA DE HILDEBRAND
Pontes de Hidrogênio
Esse fator pode ser mais importante que a polaridade propriamente dita.

PARÂMETROS QUE DETERMINAM A SOLUBILIDADE DOS SOLVENTES

Miscibilidade
Solvente Constante Dielétrica Escala de Hildebrandt
(água)
Formamida 109 17,9 Miscícel
Água 80,4 21 Miscícel
Glicerol 43 - Miscível
Metanol 33,6 12,9 Miscícel
Polietilenoglicol 32 - Miscícel
Etanol 25 11,2 Miscícel
Acetona 21,5 9,4 Miscícel
1,1 diclorometano 9,1 9,6 Imiscível
Ácido acético 6,3 12,4 Miscícel
Clorofórmio 4,8 9,1 Imiscível
Vaselina líquida 2,5 - Imiscível
Benzeno 2,3 - Imiscível
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CONSTATE DIELÉTRICA DE ALGUMS FARMACOS OBTIDOS EM DIOXANO A 25ºC

SUBSTÂNCIA CONSTANTE DIELÉTRICA
AAS 2,5830
Androsterona 2,2146
Barbital 2,2556
Colesterol 2,2134
Diidrocolesterol 2,2111
Fenobarbitol 2,2447
Metiltestosterona 2,2130
Sulfanilamida 2,3496
Testosterona 2,2127
25

Exemplo:
Fenobarbital injetável (200 mg/mL) → solubilidade (1 mg/mL)
SUBSTÂNCIA ATIVA TETRACLORETO DE CARBONO

SOLVENTE
FENOBARBITAL Constante Dielétrica = 2,26
Constante Dielétrica = 2,2447
MISTURA SOLVENTE
Solvente A + Solvente B + Solvente C
Constante Dielétrica = 2,26
26

EA %A + EB %B + EC %C + En %N
Esistema =
100
onde, E é a constante dielétrica da substância.
Exemplo: Fenobarbital (GARDENAL Injetável, SANOFI Aventis)
Fenobarbital ....... 200 mg

Veículo qsp ......... 1 mL
Solúvel em:
1 grama dissolve-se em 1000 mL de água (1 mg/mL)
40 mL de clorofórmio, E = 4,8
15 mL de éter, E = 13,1
Merk Index, 2008.
10 mL de álcool etílico, E = 4,34
VEÍCULO ???
Mistura Solvente !!!

27

Exemplo: Fenobarbital Injetável (GARDENAL Injetável) – 200 mg/mL
SOLUBILIDADE DO FENOBARBITAL EM VÁRIAS MISTURAS SOLVENTES

Solubilidade Propilenoglicol (%) Glicerina (%) Etanol (%) Água (%) E (Mistura
(%) E = 32 E = 43 E =25,7 E =80,4 Solvente)
0 0 20 80 69,5
0,22 25 0 0 75 68,3
0 50 0 50 61,7
0 0 45 55 55,8
1,33
50 0 5 45 53,5
0 0 50 50 53,1
1,77 50 0 10 40 52,7
0 50 25 25 47,9
Fenobarbital Água (1 mg/mL)

Mistura Solvente (17,70 mg/mL)
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AGENTES ANTI-OXIDANTES
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AGENTES ANTIOXIDANTES
A auto-oxidação da maioria dos compostos se faz através de uma reação
em cadeia dependente da formação inicial de radicais livres
R-H
Luz, calor e metais
.
R (1)
. .
Os quais reagem com o oxigênio para darem um radical peróxido
R + O2 ROO (2)
O alquilperóxido assim formado pode retirar um átomo de hidrogênio de

um substrato oxidável ou fixar-se sobre uma dupla ligação do mesmo:
. .
ROO
ROO . + RH
+ C=C
ROOH + R
ROOC - C . (3)
Estas reações em cadeia serão interrompidas desde que sejam

removidos os radicais seus propagadores 30

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA FORMAÇÃO DE RADICAIS PROPAGADORES
Período de Indução
Período em que se inicia a formação de peróxidos → Anti-oxidantes
Depende da quantidade de antioxidantes presentes no meio

31

SUBSTÂNCIAS PRÓ-OXIDANTES
Luz
Calor
Íons metálicos (Fe+2, Cu+2, CO+3, Mn+3, Ni+2, etc.)
SUBSTÂNCIAS ANTI-OXIDANTES
Substâncias capazes de interromperem a cadeia de reações
Mecanismo de Ação dos Antioxidantes :
Interrupção das cadeias de radicais livres

→ radicais alquilos e alquilperóxidos
Mecanismos Preventivos
→ Evita a ação de elementos iniciadores da cadeia – metais
Potencializam-se mutuamente quando associados → SINERGISMO 32

ANTI-OXIDANTES de Soluções Oleosas
SUBSTÂNCIAS Hidrólise
OLEOSAS
Oxidação
HIDRÓLISE
Produtos: ácidos livres
Origem: Água e lipases existentes nas sementes donde os óleos são
extraídos ou proveniente de microorganismos que os contaminem.
Processo moderno de refinação → destruição das lipases
OXIDAÇÃO
Principal fator responsável pela deterioração dos óleos.
Produtos: Alterações da viscosidade

Alteração das propriedades organolépticas
Formação de compostos odoríferos e voláteis formados:
aldeídos, cetonas, lactonas, hidroxiácidos, ácidos graxos de
33
baixo peso molecular, etc)

O GRAU DE OXIDAÇÃO DOS ÓLEOS está relacionado com a estrutura
química dos ácidos graxos que os constituem, aumentando com a
respectiva INSATURAÇÃO.
ATUAM POR INTERRUPÇÃO DE CADEIA DE RADICAIS LIVRES
ROO + AH ROOH + A
A + A A-A
R + AH RH + A Não-Propagável
antioxidante
34

Fenóis e Aminas
Diterbutilhidroxitolueno (BHT)
Produto sintético.
Nomes Comerciais: Sustane® BHT, Tenox® BHT, Ionol® e Deenax®
Pó cristalino de cor amarela pálida
PF 70ºC
Insolúvel em água, solúvel nos óleos e na maioria dos solventes orgânicos
Concentração de uso: 0,05%
Terbutilhidroxianisol (BHA)
Produto sintético constituído pela mistura de dois isômeros:
2-ter-butil-hidroxianisol e 3-ter-butil-4-hidroxianisol
Pó branco, cristalino, pouco solúvel em água, solúvel em álcool etílico e
metílico, éter e clorofórmio, e muito solúvel nas gorduras
Concentração de uso: 0,05%
Ácido Nordiidroguaiarético (NDGA)

4,4’-(2,3 dimetiltetrametileno)-dipirocatecol.
Extraído da Larea divaricata. Tetrafenol.
Apresenta como pó branco, cremoso
PF 184-185ºC
Concentração de uso: 0,05% 35

Fenóis e Aminas
Ésteres do Ácido Gálhico (Progallins®)

Vários graus de solubilidade
Anti-oxidantes de soluções aquosas e preparações oleosas
Ésteres do Ácido Ascórbico

Atua em ação sinérgico com os anti-oxidantes fenólicos.
Como o ácido ascórbico é insolúvel nas gorduras,
Mais usados: oleato ou palmitato de ácido ascórbico
Palmitato de ascorbila - apresenta-se como pó branco/amarelado, muito
pouco solúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio, e nos óleos.
Tocoferóis
Presentes em gorduras de origem vegetal
Apresenta vários isômeros: α, β, γ e δ-tocoferol
α tocoferol - mais utilizado devido sua maior atividade conservante.
36

ÉSTERES DO ÁCIDO GÁLHICO
Produto R PM Solubilidade
Prograllin M Metil 184 Solúvel em água quente,
metanol, etanol, éter
Prograllin A Etil 198 Solúvel em 500 partes de água, 3
partes etanol, 3 partes
OH propilenoglicol.
HO OH Prograllin P Propil 212 Solúvel em 1000 partes de água,
3 partes de etanol, 3 de éter e
2000 partes de óleo.
Prograllin O Octil 282 Insolúvel Em água, solúvel em 3
COOR partes etanol, 3 partes éter, 15
partes propilenoglicol, 10 partes
óleo de rícino, 33 partes óleo de
amêndoas.
Prograllin LA Lauril 338 Insolúvel Água, solúvel em 3 p.
etanol, 3 partes éter, 50 partes
propilenoglicol, 10 partes óleo de
rícino, 30 partes óleo de
amêndoas.
37

2,6 di-ter-butilfenóis
R Atividade Relativa
OH
Metil 100
t Bu t Bu
Etil 125
n-Butil 140
s-Butil 80
R t-butil 36
AMINAS
R1 R2 Atividade Relativa
NHR 1
H H 40
Metil H 15
α-C10H17 H 104
β-C10H17 H 80
R2
s-butil NH s-butil > 10.000
38

ATUAM POR MECANISMOS PREVENTIVOS
→ Evita a ação de elementos iniciadores da cadeia = metais
Ácido Cítrico
É o mais utilizado devido sua inocuidade
Muito solúvel nos óleos (0,005%)
Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)

EDTA e os respectivos sais de sódio - desprovidos de toxicidade
Eficiente anti-oxidante quando associado ao α-tocoferol
Ácido Fosfórico e derivados
Aminoácidos
Cisteína, glutation, metionina, etc
39

ANTI-OXIDANTES de Soluções Aquosas
Substâncias Ativas Auto-oxidáveis quando dissolvidas em água → obedecem
os mesmos princípios que regulam o seu emprego no caso dos óleos
ATUAM POR INTERRUPÇÃO DE CADEIA DE RADICAIS LIVRES
Gás sulfuroso, sulfitos, bissulfitos e metabissulfitos. Hidroquinona
Ácido ascórbico
Ésteres do ácido Gálhico
ATUAM POR MECANISMOS PREVENTIVOS
Polifosfatos
Ácidos hidroxilados (ácido cítrico, tartárico e glucônico)
Sais de sódio do EDTA
[ O2 ] Papel Importante nos Processos oxidativos

água
Substâncias Oxidáveis → saturação da água com gás inerte (nitrogênio) 40

CONSERVANTES
43

CONSERVANTES
QUALIDADE MICROBIOLÓGICA DE PRODUTOS

FARMACÊUTICOS E COSMÉTICOS
Categoria Qualidade Microbiológica

Medicamentos Injetáveis
Estéril
Medicamentos oftálmicos
Medicamentos de uso tópico
Medicamentos de uso oral Não-estéril
Cosméticos
44

CONSERVANTES
FONTES DE CONTAMINAÇÃO MICROBIANA
Matéria-Prima + Processo Produtivo Carga Microbiana

Final
Água
Ar
Ambiente Pessoal Produto
Superfície Não-estéril
Equipamentos
Material de Acondicionamento
Consumidor
45

CONSERVANTES
EFEITOS DA CONTAMINAÇÃO MICROBIANA
Princípio Ativos
Ineficácia Terapêutica
Excipientes
Alteração do pH
Mudança na coloração
Precipitação
Liberação de gases
Quebra de emulsão (Esterases, produção de ácidos)
Alteração da suspensão (Celulases, produção de ácidos)
46

CONSERVANTES
CONTAMINANTES MAIS COMUNS
BACTERIAS G(+)
Staphiloccus aureus
Clostridium
BACTERIAS G(-)
Escherichia coli
Salmonella sp
Serratia
Klebsiela sp
Pseudomonas aerouginosa
FUNGOS
LEVEDURAS

CONSERVANTES
Klebsiela sp. Clostridium tettani
Creme de Barbear
Pseudomonas aeruginos
48

CONSERVANTES
COMO EVITAR A CONTAMINAÇAO
Procedimentos de Limpeza e Sanitização adequados
Boas Práticas de Fabricação
Controle de Matérias-Primas
Conservantes
49

CONSERVANTES
São substâncias que adicionadas a um produto tem a finalidade de preservá-lo de
danos causados por microrganismos durante a estocagem, bem como proteger o
consumidor de contaminação acidental durante sua utilização.
RDC nº 162, 11/09/2001
SELEÇÃO DE CONSERVANTES
Largo espectro de atividade, em larga faixa de pH
Estável durante a esterilização térmica
Ser efetivos contra cepas específicas e organismos da flora normal
Ser compatível com os componentes da fórmula
Não conferir cor, sabor ou aroma desagradável
Ser atóxico e não irritante
Ter custo aceitável
Atender a todos requisitos !!!

50

CONSERVANTES
PRINCIPAIS CONSERVANTES DE USO FARMACÊUTICO
Parabenos
Cloreto de benzalcônio
Ácido benzóico
Bromopol
Sais denilmercúricos
DMDM hidantoína
Clorhexidina
Imidazolinil uréia
Clorobutanol
Diazolidinil uréia
Glutaronitrila
Isotiazolinonas
Formol
Fenoxietanol
51

CONSERVANTES
PARABENOS
Sinonímia: ésteres do ácido p-hidroxibenzóico e seus sais sódicos
CAS: (metil) 99-76-3, (etil) 120-47-8, (propil) 94-13-3, (butil) 94-26-8, (benzil) 94-
18-8
Classe do composto: éster do ácido benzóico
Estabilidade: estável; a estabilidade química diminui com o aumento do pH, com
hidrólise significante em pH alcalino e temperaturas elevadas; soluções ácidas
podem ser estáveis na autoclavação; sensível a luz.
Fórmula Estrutural: HOC6H5CO2 . R, onde R representa CH3 (éster metílico), C2H5
(éster etílico), C2H7 (éster propílico), C4H9 (éster butílico) e CH2C6H5 (éster
benzílico). Sal sódico NaC6H5CO2 . R
Compatibilidade: alguma redução C da atividade com agentes aniônicos,
tensoativos aniônicos, metilcelulsose, gelatina, povidona e proteínas; incompatível
com álcalis e sais de ferro.
Concentração de Uso: acima de 0,4% para éster único ou 0,8% para uma
mistura de ésteres; geralmente 0,2% para metil parabeno, 0,15% etilparabeno,
0,02% propil e butilparabeno, e 0,006% benzilparabeno.
52

CONSERVANTES
PARABENOS (ésteres do ácido p-hidroxibenzóico)
Solubilidade (g/100 mL)

Designação R PM Acetona Etanol Propilenoglicol Água*
COOR Nipagim M Metil 152 68 52 22 0,25 (2)
Nipagim A Etil 166 84 70 25 0,17 (0,86)
Nipazol M Propil 180 105 95 26 0,05 (0,30)
OH Butabem butil 194 240 210 110 0,02 (0,15)
Nipabenzil benzil 228 102 72 13 0,006 (0,09)
* Solubilidade à 80°C.
RELAÇÃO ESTRUTURA X ATIVIDADE para os PARABENOS
Peso Molecular Atividade Solubilidade
A atividade dos PARABENOS é > contra fungos que bactérias

53

CONSERVANTES
CLORETO DE BENZALCÔNIO
Sinonímia: mistura de cloreto de alquildimetilbenzil amônio
CAS: 139-07-1
Classe do composto: amônio quaternário catiônico
Estabilidade: boa, estável a condições de auto-clavação
Fórmula Estrutural: C6H5 CH2 N(CH3) R, onde R representa mistura de alquilas
de C8H17 a C18H37 com os principais componentes representados por C12H25 e
C14H29
Compatibilidade: incompatível com tensoativos aniônicos, sabões, citratos,
nitratos, iodetos, metais pesados, álcalis, alguns antioxidantes, algumas
misturas de borracha, proteínas, adsorvido por alguns materiais plásticos.
54

CONSERVANTES
BROMOPOL
Sinonímia: 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol
CAS: 52-51-7
Nome Comercial: Bromopol Boots BP 99% e Myacide BT 98% (Boots Co/Croda)
Fórmula Estrutural: C3H6BrNO4
Tipo de Composto: éster neutro metílico do ácido p-hidroxibenzóico.
pH indicado: levemente ácido
Solubilidade: 28% de água; em etanol; 52% propilenoglicol – 25ºC
Estabilidade: estável em temperaturas normais
Compatibilidade: inativado po rcompostos contendo S-S. Excelente
compatibilidade com tensoativos comuns.
Toxicidade: DL50 307 mg/kg (ratos machos) e 342 mg/Kg (ratos fêmeas). Não
sensibilizante, não embriotóxico ou teratogênico, não carcinogênico e não
mutagênico.
Concentração máxima permitida: 0,1%
55

CONSERVANTES
ÁCIDO SÓRBICO
Sinonímia: ácido 2,4-hexadienóico, ácido 2-propenil acrílico, sais de sorbato de
cálcio ou potássio
CAS: 110-44-11
Estabilidade:
Fórmula Estrutural: C6H8O2 , sorbato de potássio C6H7KO2
Compatibilidade: compatível com a goma adraganta e acácia; levemente
compatível com tensoativos aniônicos
Concentração de Uso: 0,2%
56

CONSERVANTES
ETANOL
Sinonímia: álcool etílico, álcool absoluto
CAS: 64-17-5
Classe do composto: álcool
Estabilidade: soluções aquosas estáveis a autoclavação em recipientes
fechados
Fórmula Estrutural: C2H5OH
Compatibilidade: usado como solvente ou co-solvente em preparações
formacêuticas e cosméticas
Concentração de uso: 60 a 70%
57

CONSERVANTES
CONSERVANTES DE USO EM PRODUTOS OFTÁLMICOS
Conservante Concentração Espectro de pH Incompatibilidade

(%) Ação Inativação
Tensioativos aniônicos e
Cloreto de
0,001 - 0,01 bactérias 4 - 10 não iônicos, citratos,
benzalcônio
metais, álcalis, polímeros
Tensioativos não iônicos e
Bactérias e
Clorobutanol 0,30 – 0,50 4-6 álcalis, adsorção por
fungos
materiais poliméricos
Álcool
0,30 – 0,50 Bacteria G (-) ≤7 Tensoativos não ionicos
feniletilico
Ácido, iodo, sais de metais
pesados, tensoativos não
Tiomersal 0,002 – 0,01 Bacteria G (+) 7-8 ionicos, tioglicolato,
proteinas, adsorção por
borrachas
Álcool Agentes oxidantes e
1,0 – 3,0 Bactérica G (+) >5
benzílico tensoativos não iônicos
58

CONSERVANTES
CONSERVANTES DE USO EM PRODUTOS OFTÁLMICOS
Conservante Concentração Espectro de pH Incompatibilidade

(%) Ação Inativação
Tensoativos aniônicos e
não iônicos, gomas,
Digluconato de
0,01 – 0,05 Bactérias 5-8 alginato de sódio,
clorhexidina
bicarbonato e carbonato,
cloretos e citratos
Acetato de Metais, sais de amônio,
0,001 – 0,002 Bactéria G (+) 6-8
fenilmercúrio sulfatos e tioglicolatos,
tensioativos aniônicos,
Nitrato de agentes suspensores,
0,001 – 0,002 Bactéria G (+) 7-8 adsorção por borracha e
fenilmercúrio
polímeros
59

CONSERVANTES
SISTEMAS CONSERVANTES
PARABENOS Falhas !!! ... P. aeruginosa

(50% contaminações)
Substituição (ou associação de parabenos) ... outros conservantes
sistemas conservantes
A escolha do sistema conservante é tarefa extremamente difícil !!!60
AGENTES QUELANTES POTENCIALIZADORES DE CONSERVANTES
EDTA
Citratos
Pirofosfatos
Ácidos policarboxílicos (oxálico, succinico)
Ácidos graxos hidroxilados (lático, cítrico, tartárico, polifosfórico)
Aminoácidos (glicinea, leucina, cistina)
Macromoléculas ( peptídeos e proteinas)
Removem íons cálcio da parede celular do microrganismo Gram-negativo, e
permite maior concentração do conservante na célula microbiana. 60

CONFERIR BOA
ACEITABILIDADE
Sabor
Aroma ....................
Cor
61

AGENTES CORRETIVOS DE AROMA
(aromatizantes ou flavorizantes)
63

A sensação do olfato está localizado nas FOSSAS

NASAIS, onde moléculas voláteis, pelo ar, são depositadas
sobre as mucosas → SENSAÇÕES OLFATIVAS
Sucos de frutas e seus concentrados

Águas destiladas aromáticas ou hidrolatos
Tinturas e alcoolaturas
Extratos e essências
Substâncias químicas de composição definida
RDC nº 2, de 15 de janeiro de 2007.

Regulamento Técnico que autoriza o uso de Aditivos Aromatizantes em alimentos,
com seus respectivos limites máximos. 64

65

AGENTES CORRETIVOS DE SABOR
Sabor Composição Química

Amêndoas amargas Benzaldeido
Anis Anetol
Baunilha Vanilina
Cacau Cinamato de amilo
Canela Aldeido cinâmico
Cereja Acetato de etila
Cravo eugenol
Framboesa Aldeido C20
Limão Citral
Laranja Aldeido decílico
Uvas Antranilato de metilo
Limão Citral
Vinho Malonato de metilo
66

Seleção do aromatizante adequado → blend de flavorizantes
Ácido tartárico (0,1 a 0,3%)

Ácido cítrico (0,3 a 2 %)
Sabor de Frutas ↑
Ácido málico (< 420 ppm)
Ácido fumárico (< 3600 ppm)
Fármacos de paladar ácido
Formulações Antiácidas Flavorizantes de menta

Fármacos Amargas Flavorizantes salgados, doce e ácidos
Cloreto de Sódio ↓ Sabor amargo

68

69

EDULCORANTES
São substâncias que conferem sabor doce.
Edulcorantes Naturais
Açúcares (dissacarídeos)
Poliálcoois
Steviosídeo
Taumatina
Monelina
RDC nº 18, de 24 de Março de 2008

Regulamento Técnico que autoriza o uso de Aditivos Edulcorantes em alimentos, com seus
respectivos limites máximos. 70

EDULCORANTES NATURAIS
AÇÚCARES (dissacarídeos )
Sacarose (glucose + frutose)
Dextrose (glucose + glucose)
Lactose (glucose + galactose) → 0,33 x mais doce que a sacarose
Insulino-dependentes
Glucose Sacarose
Frutose
71

POLIÁLCOOIS
Sorbitol → 0,5 x + doce que a sacarose; causa diarréias
Xilitol → dulçor igual a sacarose; causa diarréias
Maltitol
xilitol
Eritritol
sorbitol
maltitol
72

EDULCORANTES SINTÉTICOS
ERITRITOL
2008 - Aprovado para uso no Brasil pela ANVISA (Cargill)
Adoçante obtido da fermentação da sucrose

Encontrado em frutas e molhos de soja, vinhos, cervejas e queijos
DESVANTAGEM
Pequeno poder laxativo
73

STEVIOSÍDEO
Fonte: Stevia rebaudiana

Origem: Brasil
Consumo: América do Sul e Japão
Descoberta/utilização: 1905/1965
Possui valor calórico reduzido
Dulçor: 300 x mais doce que a sacarose
Sabor: igual a sacarose
74

Proteína heterodimérica com uma cadeia alfa de 45 aminoácidos e outra

cadeia beta de 50 amino-ácidos. É isolada de uma planta africana que
produz amoras, a Dioscoreophyllum cumminsii diels.
75

Proteína simples, com uma cadeia de 207 amino-ácidos. É extraída do

fruto da planta africana Thaumatococcus daniellii benth (1979).
76

77

Edulcorantes Sintéticos
Ciclamato de sódio
Sacarina sódica
Aspartame
Assessulfam – K
L – sacarose
Neotame
RDC nº 18, de 24 de Março de 2008

Regulamento Técnico que autoriza o uso de Aditivos Edulcorantes em alimentos, com seus
respectivos limites máximos. 78

CICLAMATO DE SÓDIO
Composição: ácido N-Ciclohexilsulfâmico

Fabricação: 1937
Dose diária usual: 9 mg/Kg;
Não possui valor calórico;
Não é metabolizado no organismo humano;
Dulçor: 30 x mais doce que a sacarose;
Sabor: residual amargo
Ciclamato de Sódio Ciclohexilamina

Bactérias, TGI
Nome Comercial: Potencial carcinogênico
em camundongos
Adocyl Saxin
Sucrynil Docita
Sucretine Sugarina EUA e Grã-Bretanha
Sucaryl
79

SACARINA SÓDICA
Composição: imida do ácido orto-sulfobenzóico
Fabricação: 1879
Não possui valor calórico;
Não é metabolizado no organismo humano;
Sabor: residual amargo
Nome Comercial: Adocyl

Sucrynil
Sucretine
Sucaryl
Saxin
Docita
Sugarina
80

ASPARTAME (Nutrasweet®)
Composição: aspartilfenilalanina
Fabricação: 1965
Dose diária usual: 40 mg/Kg
Não possui valor calórico
É metabolizado pelo organismo → Fenilcetonúricos
Dulçor: 40 x mais doce que a sacarose
Sabor: igual a sacarose
Estabilidade
Sofre Hidrólise em pH 3 a 6
Instável ao calor (> 70ºC)
Nome Comercial:
Finn
Hidrólise = ácido aspárticos + fenilalanina + metanol
81

ASSESSULFAN - K
Composição: acido aceto-acético
Fabricação: 1960, autorização para uso, 1980 (EUA);
Não possui valor calórico; Nome Comercial:
Não é metabolizado pelo organismo;
Sunnet
Linea (associado ao Aspartame)
Sabor: similar a sacarose.
83

L-SACAROSE
1981 → EUA Derivado clorado da sacarose
VANTAGEM
Excretada intacta na urina
500 x mais doce que a sacarose
DESVANTAGEM
Processo de síntese caro e demorado
84

NEOTAME (Nutrasweet®)
1960 → N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]- L-fenilalanina -1- éster metílico
2002 → aprovado pela FDA
2004 → Brasil
VANTAGEM
Estável em altas temperaturas
8000 x mais doce que a sacarose
Não libera fenilalanina, sendo permitido seu uso em pacientes fenilcetonúricos
85

NEOTAME (Nutrasweet®)
87

88

AGENTES CORRETIVOS DE COR
(corantes)
90

CORANTES
Melhor aceitação da preparação pelo paciente.
Origem: Natural Vantagem

Sintética → melhor solubilidade
Desvantagem
→ toxicidade variável
PROPRIEDADES: CORANTES PARA USO FARMACÊUTICO
Terem composição definida

Serem hidrossolúveis
Terem grande capacidade de coloração em concentrações mínimas
Estáveis ao calor e à luz e manterem essa estabilidade durante longo tempo
Serem estáveis à variações de pH e em presença de oxidantes e redutores
Serem compatíveis com os componentes da fórmula a corar
Não possuírem odor e gosto desagradáveis
91
Resolução - CNNPA nº 44, de 1977.

CORANTES
Ácidos
ESTABILIDADE Agentes alcalinos
Substâncias redutoras e oxidantes
Luz
Classificação Estabilidade
8 Excepcional
7 Excelente
6 Muito boa
5 Boa
4 Razoável
3 Medíocre
2 Fraca
1 Muito fraca
Prática: Solução-Estoque de Corantes (10 ou 20%)

Há uma íntima associação entre determinados aromas e certas cores:
Corante amarelo – essência de abacaxi, essência de laranja, etc.

Corante vermelho – essência de morango, franboesa, etc. 92

CORANTES
Estabilidade de certos corantes
Natureza
Nome luz acidez alcalinidade redutores Oxidantes
Química
Amarante 4 5 5 2 4
Amarelo Sunset FCF 5 5 5 2 4
Derivados
Ponceau 3R 5 5 5 2 4
azóicos
Ponceau SX 4 2 5 4 4
Tartarazina 5 5 5 2 4
Derivados do Amarelo de naftol S 4 5 5 4 4
α
dinitro-α-naftol Amarelo de naftol S 4 5 5 4 4
Derivados da
Eritrosina 5 2 5 4 4
Ftaleína
Derivados da
Carmim indigo 2 5 4 4 2
Indigotina
Derivados do Azul brilhante 5 4 4 5 2
Trifenilmetano Verde guiné B 2 5 5 5 2
As incompatibilidades dos corantes com outros componentes da fórmula resulta,

normalmente, em uma diminuição da coloração pretendida, formação de
precipitados, etc. 93

CORANTES PARA USO FARMACÊUTICO
Cor e nº CEE Denominação Comum Outros nomes usuais Denominação Química
Corantes Orgânicos Naturais
amarelos
E 101 roboflavina Vitamina B2 -
verdes
E 140 Clorofilas e clorofilinas Verde natural nº 3 Complexos porfirínicos extraídos de
plantas verdes.
negros
E 153 Carvão vegetal Carvão ativado Carvão vegetal, ativado, medicinal.
Corantes Orgânicos Minerais
Brancos
E 170 Carbonato de cálcio Carbonato de cálcio precipitado
Anidrido titânico
Corantes Orgânicos Sintéticos
Amarelos
vermelhos
E 127 eritrosina Vermelho alimentar nº Sal sódico ou potássico de 2’,4’,5’,7’
14 tetraiodofluoresceína.
Azuis
E 132 indigotina Azul alimentar nº 1 3,3’-dioxo-2,2’ bis-indolindeno-5,5’
dissulfonato dissódico. 94

CORANTES
CORANTES PERMITIDOS NO BRASIL
Nome CEE Cor IDA (mg/kg produto)

Amaranto E123 Magenta 0,50
Vermelho de eritrosina E127 Pink 0,10
Vermelho 40 E129 Vermelho alaranjado 7,00
Ponceau 4R E124 Cereja 4,00
Amarelo crepusculo E110 Laranja 2,50
Amarelo tartarazina E102 Amarelo limão 7,50
Azul indigotina E132 Azul royal 5,00
Azul brilhante E133 Azul turqueza 10,0
Azorrubina E122 Vermelho 4,00
Verde rápido E143 Verde mar 10,0
Azul patente V E131 Azul 15,0
Resolução - CNNPA nº 44, de 1977. 95

BIBLIOGRAFIA
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.L. Teoria e prática na indústria
farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 2001. 2v., 1517p.
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia

Galênica. 4.ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992. v.1. 1134p.
THE MERCK INDEX. An Encyclopedia of Chemicals, drugs and Biologicals. 12.ed.

New Jersey, Whitehouse Station: Merck & CO., 1996.
96

2 - Agentes Corretivos (Modo de Compatibilidade)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

Prof. Dra. Letícia Norma Carpentieri Rodrigues

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 1

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 2

Tornar a forma farmacêutica compatível com o meio fisiológico onde será

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 3

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 4

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 5

Na dissolução da substância medicamentosa na concentração pretendida

Na manutenção da estabilidade química e farmacodinâmica da preparação

Prevenção do desencadeamento de efeitos irritativos por certos fármacos

Na estabilidade do sistema conservante

Obtenção do efeitos terapêutico desejado

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 6

barbituratos (fenobarbital, pentobarbital)

alcalóides (atropina, codeína, morfina)

Pouco solúveis em água

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 7

HIDRÓLISE Fenômeno destrutivo principal responsável

Fatores que desencadeiam a hidrólise - “catalisadores” :

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 8

HIDRÓLISE DO AAS EM FUNÇÃO DO pH

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 9

Temperatura ( oC ) K (10-5 x kobs (s-1)

A cada 10oC de aumento na temperatura, a constante de velocidade

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 10

TAMPÃO Condições ótimas

Estabilidade Físico-Quimica das Substâncias

Alcalóides (morfina, codeína, atropina, pilocarpina, escapolamina, etc.)

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 11

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 12

Grupos Químicos mais sensíveis à oxidação:

Hidroxilas alcoólicas e fenólicas

Grupos de Fármacos Susceptíveis à Oxidação

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 13

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 14

HIDRÓLISE Principal fenômeno destrutivo dos fármacos

A HIDRÓLISE poderá ser minizada em > ou < grau se

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 15

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 16

1. Introdução de radicais hidrofílicos na molécula

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 17

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 18

Ex. Cicladol (Farmalab Chiesi)

4. Utilização de AGENTES TENSOATIVOS

Solubilizar óleos essenciais, produtos resinosos, alcatrão, sulfaguamidas,

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 19

Tipos de Agentes Emulsivos

apolar Mais eficaz ∼ ↓ Tensão Interfacial

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 20

Solubilização através de TENSOATIVOS

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 21

1ª ETAPA: remoção de uma molécula do soluto a uma dada temperatura

Soluto Liberação do Soluto

2ª ETAPA: formação de um espaço no solvente para acomodar a molécula do soluto

Solvente Formação de um espaço no solvente

3ª ETAPA: a molécula do soluto é acomodada no espaço criado no solvente

Solvente Soluto Solução 22

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 22

Baseia-se na GENERALIZAÇÃO DE MOORE :

A solubilidade de um soluto em um solvente depende da polaridade que ela e o solvente

Dra. Leticia N Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 23

PARÂMETROS QUE DETERMINAM A SOLUBILIDADE DOS SOLVENTES