Farmacologia

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Farmacocinética

Responsável pelo Conteúdo:

Prof. Dr. André Luiz de Moura

Revisão Textual:
Profa. Dra. Selma Aparecida Cesarin
 Farmacocinética

Nesta unidade, trabalharemos os seguintes tópicos:

• Introdução
• Conceitos Básicos
• Parâmetros Farmacocinéticos

Fonte: iStock / Getty Images

• Farmacocinética x Farmacodinâmica
• Princípios de Farmacocinética Clínica

Objetivos
• Apresentar os conceitos e a aplicabilidade da farmacocinética como ferramenta na prá-
tica clínica farmacêutica, fornecendo subsídios para que o profissional possa interpretar
e solucionar problemas inerentes aos fenômenos cinéticos que podem influenciar a con-
centração plasmática de medicamentos.

Caro Aluno(a)!

Nesta unidade, abordaremos o conceito de Farmacocinética e sua aplicabilidade na prática

clínica, fatores cinéticos envolvidos com a manutenção da concentração plasmática
terapêutica, parâmetros farmacocinéticos e como podem ser utilizados para o ajuste
de doses em condições especiais. O principal objetivo é entender de que maneira a
Farmacocinética pode ser utilizada como ferramenta na terapia medicamentosa.

Não se esqueça de acessar o link Materiais Didáticos, no qual você encontrará o conteúdo
e as atividades propostas para esta Unidade

Bons Estudos!
UNIDADE
Farmacocinética

Contextualização
A Farmacocinética é uma das áreas da Farmacologia, responsável por estudar o que
ocorre com os fármacos após sua administração em um organismo.

O termo foi utilizado pela primeira vez em 1953, quando o emérito professor de
pediatria Dr. Friedrich Hartmut Dost foi questionado sobre a Disciplina que mais havia
influenciado a terapêutica na época. De acordo com a história, ele respondeu sem hesi-
tar: “a Farmacocinética e sua filha, a Biofarmácia”.

Há muitos relatos históricos que mostram a relevância da Farmacocinética no de-

senvolvimento de novos fármacos e na prática clínica. Um desses relatos está publi-
cado por De Lindenbaum, J. et al. 1971, N Engl J Med., n.285, p.1344, demons-
trando a importância dos estudos de Farmacocinética ao avaliar a diferença no perfil
de desintegração e liberação de digoxina em formulações com diferentes excipientes.

Assim, demonstrou-se que seria de grande importância a comprovação da

bioequivalência entre diferentes formulações contendo o mesmo ativo.

Nas últimas décadas, foram enormes os avanços nesse campo, possibilitando a

aplicação dos conhecimentos de maneira prática na resolução de problemas ligados à
escolha da melhor dose a ser administrada a pacientes críticos.

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Introdução
Em inúmeras situações patológicas, as drogas medicamentosas são empregadas com
função medicinal. Esses agentes podem ser empregados com função de cura, tratamen-
to, prevenção ou diagnóstico (Katzung et al., 2013).

No mercado atual, são encontradas inúmeras substâncias medicamentosas indicadas,

muitas vezes, para a terapêutica da mesma situação patológica. Por esse motivo, é
fundamental que o prescritor seja capaz, não apenas de “escolher” o melhor medicamento,
mas também de calcular a dose correta necessária para os diferentes pacientes que
atende, além de relacionar a melhor posologia para o tratamento (Brunton, 2012;
Katzung et al., 2013).

Nos dias atuais, ao mesmo tempo em que Ciências das áreas médica e farmacêutica
se esforçam para utilizar de maneira eficaz os medicamentos existentes, outras áreas
estão engajadas na árdua tarefa de encontrar e desenvolver drogas que sejam eficazes
e seguras, para que possam ser acrescentadas ao acervo terapêutico destinado ao
tratamento ou à prevenção de doenças(Golan et al., 2009).

Alguns pesquisadores (Silva, 2002; Craig e Stitzel, 2005; Fuchs e Wannmacher,

2010) destacam que, para o desenvolvimento de drogas, são necessários três passos:

»» A molécula química farmacologicamente ativa deve ser sintetizada, isolada ou

extraída de várias fontes possíveis (dependendo das disciplinas de Química Medi-
cinal, Farmacologia e Toxicologia);

»» Desenvolvimento de uma forma de veiculação ou Forma Farmacêutica contendo

uma dosagem (comprimido, cápsula, suspensão etc.) desse fármaco que deve
ser realizada de tal maneira que proporcione uma concentração plasmática ideal
ao “sítio de ação” ou a um tecido alvo (empregando os princípios de Farmácia
Física e da Farmacêutica);

»» O regime de dosagem (dose e intervalo de dosagem ou, simplesmente, posologia)

deve ser estabelecido para proporcionar concentração eficaz de um fármaco no
organismo, conforme determinado por necessidades fisiológicas e terapêuticas
(utilizando farmacocinética e biofarmacêutica).

Dessa forma, apenas quando houver integração bem sucedida dessas fases ocorrerá
terapia medicamentosa bem sucedida. Por exemplo, um fármaco analgésico que
apresente um range terapêutico elevado pode ser de pouca utilidade se sofrer rápida
degradação no trato gastrointestinal e/ou não atingir a circulação sanguínea sistêmica,
caso seja demasiadamente irritante para ser administrado parenteralmente (Leblanc,
1997; Katzung et al., 2013).

Portanto, o objetivo final no processo de desenvolvimento de fármacos é desenvolver

uma forma farmacêutica ótima para atingir os objetivos terapêuticos desejados. A
forma farmacêutica ótima é definida como uma que proporciona o efeito terapêutico
máximo com a menor quantidade de fármaco e obtém os melhores resultados.

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Farmacocinética

Em outras palavras, um grande número de fatores desempenha papel importante na de-

terminação da atividade de um fármaco administrado por meio de uma forma farmacêutica.

A figura 1 resume todos os processos pelo qual um fármaco deve passar, desde o
momento da escolha da Forma Farmacêutica e seu princípio ativo até o objetivo final
(Efeito Terapêutico).

DISTRIBUIÇÃO

Forma Farmacêutica LIBERAÇÃO

Fármaco no Fármaco no Efeito terapêutico
e/ou dose administrada
sistema circulatório sítio de ação ou PRM
de fármaco ABSORÇÃO EFEITO
METABOLISMO FARMACOLÓGICO
EXCREÇÃO

Droga metabolisada
e/ou excretada

FARMACOCINÉTICA (PK) FARMACODINÂMICA (PD)

Processos que o organismo O que o fármaco está
exerce sobre o fármaco fazendo com o organismo

Figura 1: Relação Farmacocinética x Farmacodinâmica

Fonte: Adaptado de Munson, 1996)

Sequência de eventos necessários para que um fármaco possa realizar seu efeito
em um organismo após a administração de uma dose. PK: farmacocinética, PD:
Farmacodinâmica, PRM: Problemas Relacionados aos Medicamentos.

Conceitos Básicos
Muitos conceitos básicos são amplamente utilizados na área da farmacologia e far-
macocinética. Sendo assim, revisa-los é de grande importância. Em conformidade com
autores clássicos como Silva (2002); Rang et al. (2006); Brunton (2012)

» Droga: qualquer substância química (exceto alimento) capaz de modificar a fun-

ção fisiológica ou comportamental dos organismos vivos. Portanto, consiste em
qualquer substância química capaz de produzir efeito farmacológico. Quando
essas alterações forem benéficas, pode ser denominadas fármaco, droga-medi-
camento ou apenas medicamento, e se forem maléficas, denominamos tóxico,
droga-tóxica ou, ainda, veneno;

» Princípio Ativo: corresponde à substância (ou grupo delas), responsável pela

ação terapêutica, com composição química e ação farmacológica conhecida;

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»» Fármaco: substância química, estruturalmente definida, utilizada para o forne-
cimento de elementos essenciais para o organismo, na prevenção, no tratamen-
to e no diagnóstico de doenças, infecções ou de situações de desconforto e na
correção de funções orgânicas desajustadas;

»» Medicamento: é o mesmo que fármaco, especialmente, quando se encontra

em uma formulação farmacêutica. Corresponde ao fármaco na especialidade
farmacêutica (comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções, pomadas etc.). Em al-
gumas situações, determinado medicamento é constituído de dois ou mais fár-
macos, nas chamadas associações medicamentosas;

»» Farmacodinâmica: embora dependa da Farmacocinética, estuda o local de ação,

o mecanismo de ação e os efeitos que as drogas promovem no organismo;

»» Farmacocinética: estuda o movimento da droga por meio do organismo, en-

volvendo os processos de absorção, distribuição, biotransformação (metabolis-
mo) e eliminação ou excreção;

»» Dose de Ataque: consiste na dose única que é suficiente para elevar rapidamente
a concentração plasmática terapêutica do fármaco no organismo. A palavra dose
é derivada do grego dosis, que significa ação de dar ou o que pode ser dado;

»» Medicamentos Bioequivalentes: são medicamentos que contém o mesmo fár-

maco ou princípio ativo, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo
ou não conter excipientes idênticos e de mesma biodisponibilidade. Devem,
ainda, apresentar a mesma biodisponibilidade, área sob a curva e desempenhar
o mesmo papel;

»» Biodisponibilidade: é a fração de um dado princípio ativo liberada por uma for-

mulação farmacêutica em um intervalo de tempo, disponível para absorção, e que
atingiu a corrente sanguínea sistêmica na forma inalterada (não biotransformada);

»» Biotransformação: processo de alteração na estrutura química que os fármacos

sofrem no organismo, geralmente por conversão enzimática, com a finalidade de
diminuir sua lipossolubilidade e facilitar sua excreção;

»» Compartimento Central: compreende o volume plasmático junto com o líquido

extracelular dos tecidos; nesse compartimento, a droga difunde-se, instantanea-
mente, gerando equilíbrio. Fazem parte dele pulmões, fígado e cérebro;

»» Compartimento Periférico: compreende os tecidos de menor perfusão, o que

demora a gerar equilíbrio. Fazem parte dele músculos, pele e tecido gorduroso;

»» Curva de Concentração Plasmática: determinação laboratorial da quantidade

de um fármaco no sangue. Esse parâmetro reflete a dosagem inicial administrada,
a absorção, a biodisponibilidade, a meia-vida e a taxa de metabolismo e excreção.
Na curva de concentração plasmática, é possível determinar-se o pico sérico, ou
seja, o momento em que é atingida a concentração máxima do fármaco na circu-
lação. Estudando-se a área abaixo da curva é possível entender a biodisponilidade
do fármaco (Figura 2):

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Farmacocinética

Tóxica
Supra
terapêutica

Concentração plasmática (CP)

Cmax

Sub
AUC terapêutica

tmax Tempo

Figura 2: Curva Concentração Plasmática x Tempo Demonstrando

Fonte: Adaptado de Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology, 1974

Curva Concentração Plasmática x Tempo Demonstrando o pico sérico máximo (Cmax);

tempo necessário para que a droga seja completamente absorvida (Tmax); Área Sob
a Curva (AUC); faixas de concentração plasmática (sub, terapêutica, supra e tóxica).

» Efeito de primeira passagem: metabolização hepática de fármacos que acon-

tece antes que o fármaco seja distribuído pelo corpo, que ocorre todas as vezes
que o medicamento é administrado por via oral. Na maioria das vezes, diminui
a concentração que fica disponível na circulação sistêmica para posterior distri-
buição aos locais de ação (Figura 3).

Figura 3: Esquema Representativo da Administração de um Comprimido por via Oral (100% de dose)
Fonte: Adaptado de Tozer e Rowland (2009)

Esquema Representativo da Administração de um Comprimido por via Oral (100% de

dose), sua desintegração e absorção do ativo (A), efeito de primeira passagem (B) e
recirculação entero-hepática (C).

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 »» Eficácia ou Efetividade: capacidade de um fármaco produzir o efeito máximo
desejado;

»» Índice Terapêutico: expressa a margem de segurança que um determinado fár-

maco apresenta em relação a seus efeitos tóxicos e terapêuticos. Quanto maior
o índice terapêutico, maior é a segurança do fármaco. É a relação entre a Dose
Letal que mata 50% das cobaias (DL50) e a Dose Efetiva em 50% das cobaias
(DE50) (Figura 4).

DL50 80mg
IT = IT = IT = 10
EC50 8mg

100
Efeito Efeito
Terapêutico Tóxico
75
monstrando a resposta
% de indivíduos

50
EC50 DL50

25

0
2 4 8 16 32 64 128 256
Dose diária (mg)

Figura 4: Representação de Curvas Concentração Efeito, Concentração Efetiva

50% (EC50), dose letal 50% (DL50), determinação de Índice Terapêutico (IT)
Fonte: psiwebsubr.org

Parâmetros Farmacocinéticos
Parâmetros farmacocinéticos são os valores de referência relacionados aos
fenômenos sofridos pelo fármaco no organismo.

Os principais parâmetros farmacocinéticos são:

»» Cmax: concentração plasmática máxima alcançada após a administração de uma
dose do fármaco (independente da via de administração);
»» Tmax: tempo necessário para que a droga seja completamente absorvida e alcance
a Cmax. Pode indicar o tempo de absorção de uma droga quando administrada
por uma via que não seja a intravascular, além de estar relacionado com a taxa de
absorção de um fármaco;
»» C0: concentração plasmática inicial na fase de equilíbrio. Indica a concentração
plasmática no tempo 0 em modelos de distribuição monocompartimental, em
modelos bicompartimental. Esse parâmetro deve ser obtido por extrapolação da
fase de eliminação da curva concentração plasmática x tempo;

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Farmacocinética

» F: biodisponibilidade, como já mencionado anteriormente, indica a quantidade de

droga que foi absorvida e alcançou a corrente sanguínea sistêmica na sua forma
original (não metabolizada, não degradada);
» Taxa de Absorção: indica a velocidade de absorção de uma droga;
» Extensão de Absorção: indica a quantidade de droga que foi absorvida;
» AUC: área sob a curva; indica a quantidade de droga que está disponível na
corrente sanguínea sistêmica em um intervalo de tempo;
» Vd: volume aparente de distribuição: medida aparente do volume do corpo que
é capaz de conter certa quantidade de fármaco;
» CL: clearance: indica o volume de sangue que deve ser depurado por unidade
de tempo (mL/min ou L/H) para a eliminação irreversível da droga;
» T 12 : tempo de meia vida: ou tempo necessário para que o organismo depure
50% da concentração plasmática de uma droga;
» Ke: constante de eliminação: está relacionada à inclinação da curva na fase de
eliminação de um fármaco; influencia diretamente o T1/2;
» Css: concentração plasmática de stead state, ou concentração plasmática de estado
de equilíbrio.

Farmacocinética x Farmacodinâmica
A Farmacocinética pode ser descrita como uma Ciência pertencente à área da
Farmacologia, que é responsável por estudar os processos e/ou fenômenos que envolvem
a manutenção das concentrações plasmáticas de uma droga após sua administração
por qualquer via de administração ou forma farmacêutica (Neal, 2012; Soares, 2013;
Shargel e Yu, 2015).

Diversos autores descrevem que esse termo indica a movimentação da droga pelos
sistemas orgânicos, envolvendo os termos: Absorção, Distribuição, Metabolismo e
Eliminação (ADME). Por outro lado, há autores que consideram outras duas fases de
grande importância: Liberação, Absorção, Distribuição, Metabolismo, Eliminação e
Reabsorção (LADMER) (Silva, 2002; Tozer e Rowland, 2009; Shargel e Yu, 2015).

A farmacocinética possui grande importância no campo da terapêutica medicamen-

tosa. Entre as diferentes aplicações, podem ser destacadas as seguintes:

Determinação da posologia adequada em conformidade com:

– forma farmacêutica;
– dose indicada para o caso clínico;
– intervalo de administração das doses;
– via de administração.
– Ajustes de doses e de posologia em conformidade com a situação clínica;

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 –– Interpretação de respostas inesperadas ao fármaco ou, ainda, prevenção de
possíveis PRMs relacionados à posologia ou dose;
–– Ajustes de doses e posologia em situações como:
–– Insuficiência renal, hepática, hemodiálise, diálise peritoneal;
–– Monitoramento de concentrações plasmáticas e individualização de doses.

Por outro lado, a farmacodinâmica refere-se à relação entre a concentração de fármaco

no local de ação e o efeito resultante, incluindo o tempo e a intensidade dos efeitos tera-
pêuticos e adversos (Munson et al., 1996; Rang et al., 2006; Shargel e Yu, 2015).

O efeito de um fármaco presente no local de ação é determinado pela ligação desse

fármaco a um receptor. Receptores podem estar presentes em neurônios no sistema
nervoso central (por exemplo, receptores de opiáceos) para diminuir a sensação de dor;
no músculo cardíaco, para afetar a intensidade da contração ou mesmo dentro de bacté-
rias, para interromper a manutenção da parede celular bacteriana (Dipiro et al., 2010).

Para a maioria dos fármacos, a concentração no local de ação determina a intensi-

dade do seu efeito. No entanto, fatores como a densidade de receptores na superfície
da membrana celular, o mecanismo pelo qual um sinal é transmitido na célula por
segundos mensageiros, ou fatores reguladores que controlam a tradução de genes e a
expressão proteica, também podem afetar a resposta farmacológica (Figura 4) (Minne-
man e Wecker, 2005; Dipiro et al., 2010; Brunton, 2012).

A
CEM para B
respostas
Efeito máximo adversas

Início do Janela Sinal celular

Efeito do fármaco

efeito terapêutica (2º mens)

Expressão de
receptores Eventos
Intensidade celulares
Regulação genica
CEM para
a resposta Regulação da expressão proteica
Duração da ação
desejada
Célula
Droga
Receptor
Tempo

Figura 5: Relação Concentração Efeito do Fármaco x Tempo

Fonte: Adaptado de Dipiro et al., 2010; Brunton, 2012

(A) indicando o início de ação, efeito máximo, intensidade e duração da res-

posta farmacológica e relação com a ativação de mecanismos intracelulares
envolvidos com a resposta (B).

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Farmacocinética

Absorção de Fármacos
A absorção de medicamentos é definida como “a passagem do princípio ativo contido em
uma forma farmacêutica, de seu local de administração para a corrente sanguínea e/ou lin-
fática” (Figura 5). Portanto, esse processo é fundamental para a obtenção de bons níveis de
concentração plasmática, e pode ser influenciado em conformidade com o quadro a seguir
(Lüllmann e Al., 2000; Grahame-Smith e Aronson, 2004; Raffa et al., 2005; Neal, 2012).

Quadro 1. Fatores que influenciam a absorção de um fármaco

Relacionados ao Organismo
Via de administração, fluxo sanguíneo local, pH do
meio, velocidade de esvaziamento gastrintestinal
(quando administrado por via oral), patologias (úlcera
gastroduodenal), P-glicoproteínas, efeito de primeira
passagem intestinal.
Relacionados ao Fármaco
Forma farmacêutica, lipossolubilidade do ativo, pKa,
peso molecular, estabilidade química, coeficiente
de partição óleo/água, concentração no local de
administração, biodisponibilidade.

Além dos fatores resumidos no quadro acima, podem ser citados, ainda: interações
medicamentosas, alimentares, volume de líquido (água e, quando possível, sucos, refrige-
rante à base de cola) utilizado para a administração de comprimidos e cápsulas (Van De
Waterbeemd et al., 2001; Grahame-Smith e Aronson, 2004; Golan et al., 2009).
Absorção
Interstício
A partir de:
Trato gastrintestinal
Boca
Estomago
Intestino delgado
Passagem da droga de seu local Intestino grosso
de administração para a Reto Plasma
corrente sanguínea ou linfática Pele
Pulmão
Epitélio
A partir de:
Administração subcutânea
Administração intramuscular

Capilar

Figura 6: Representação Esquemática do Processo de Absorção de Fármacos

Distribuição de fármacos
A absorção do fármaco pode ser considerada pré-requisito básico para que as con-
centrações plasmáticas adequadas sejam alcançadas, mas de nada adianta o fármaco
ser bem absorvido se ele não chegar até seu local de ação.

Dessa forma, a distribuição do fármaco passa a ser um componente muito importante

na ação dele em seus tecidos alvo. A distribuição ocorre através do sistema sanguíneo
sistêmico, enquanto o sistema linfático contribui em menor grau. Após ser absorvido ou
administrado diretamente na corrente sanguínea, o fármaco é distribuído por todos os

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sistemas, incluindo líquido intersticial, fluído intracelular, tecido muscular, tecido ósseo,
SNC e tecido adiposo, além de unhas e pelos (Dipiro et al., 2010; Fuchs e Wannmacher,
2010; Brunton, 2012).

Levando-se em consideração os fatores fisiológicos e as características físico-

químicas, cada fármaco apresentará perfil próprio em termos de distribuição. Dessa
forma, podemos descrever que tecidos altamente vascularizados receberão, em
menor tempo, maior concentração quando comparados a tecidos menos ou não
vascularizados, como a pele e os pelos, respectivamente (Figura 6) (Raffa et al., 2005;
Brunton, 2012).

Além do disposto acima, a circulação sanguínea pode ser afetada pelo débito cardíaco,
pois se compararmos um paciente normal àqueles portadores de insuficiência cardíaca,
pode-se notar prejuízo considerável na velocidade de distribuição. Ademais, fármacos
altamente lipossolúveis quando comparados a fármacos hidrossolúveis irão se difundir
com maior afinidade para o tecido adiposo (Rang et al., 2006; Shargel e Yu, 2015).
Péle
Cérebro

Coração
Músculo Esqulético
Alto fluxo Baixo fluxo
sanguíneo sanguíneo

Distribuição Distribuição
rápida lenta
Tecido Adipóso
Rim

Figura 7: Representação da Distribuição de Fármacos de acordo com a Vascularização dos Sistemas

Fonte: Adaptado de Raffa, 2005

Farmacocinética e Modelos de Compartimentos

Os modelos compartimentais na farmacocinética são úteis para a interpretação dos
processos de transporte e metabolismo dos fármacos.

Nos modelos matemáticos que descrevem os parâmetros farmacocinéticos, o organismo

é representado como um sistema de compartimentos cujo número é representado
arbitrariamente, no qual o organismo pode ser subdividido de acordo com o número de
sistemas e/ou tecidos (Laubane, 1993; Silva, 2002).

Assim, na farmacocinética, modelos compartimentais são classificados pelo número

de compartimentos necessários para descrever o comportamento da droga no orga-
nismo. Existem vários modelos; porém, os principais são os modelos de um comparti-
mento (monocompartimental), de dois (bicompartimental) e multicompartmentos. Esses
modelos podem ser usados para prever o curso do tempo de concentração da droga no
corpo (Silva, 2002).

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Farmacocinética

No modelo monocompartimental, assume-se que o organismo funcione como um

compartimento único; o fármaco está distribuído de forma homogênea por todo o sis-
tema. No modelo bicompartimental, supõem-se que o organismo seja constituído pelos
compartimentos central (circulação sanguínea, tecidos altamente perfundidos como cé-
rebro, coração, rins, fígado e pulmão) e ainda em compartimento periférico (comparti-
mentos menos vascularizados: tecido adiposo, muscular, pele, unhas e ossos). Portanto,
no caso de um modelo de distribuição bicompartimental, o fármaco deixa o comparti-
mento central e se distribui para os compartimentos periféricos de acordo com suas ca-
racterísticas físico-químicas e condições fisiológicas do paciente (Figura 7) (Silva, 2002;
Katzung et al., 2013; Shargel e Yu, 2015).

Figura 8: Representação de Modelos de Distribuição Monocompartimental (A) e Bicompartimental (B)

Fonte: Silva, 2002

Logo após a administração do fármaco, ele se distribui rapidamente por todo

sistema e, em seguida, é eliminado do organismo. No segundo caso, os tecidos
mais vascularizados recebem mais rapidamente maior concentração do fármaco.

A forma mais prática para se determinar o modelo de distribuição de um fármaco se

dá por avaliação da curva concentração plasmática em função do tempo.

Quando representados em escala exponencial logarítmica, fármacos que se distribuem

em um modelo monocompartimental apresentam uma curva de fase única (monofásica)
(Figura 8A).

Por outro lado, quando o fármaco apresenta modelo de distribuição bicompartimen-

tal, notam-se duas fases na curva (bifásica), sendo que a primeira fase é representativa do
processo de distribuição e a segunda é representativa da fase de eliminação (Figura 8B).

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 Figura 9: Curvas Concentração Plasmática x Tempo, Demonstrando
Modelo de Distribuição Monocompartimental (A) e Bicompartimental (B)
Fonte: Acervo do Conteudista

Ligação de Fármacos às Proteínas Transportadoras

Após o processo de absorção, o fármaco presente na corrente sanguínea será
encontrado ligado às proteínas transportadoras e/ou livre. Entretanto, cada molécula
(dependendo de sua estrutura química) irá se ligar de forma dependente de sua afinidade
com a proteína certa. Dessa maneira, fármacos de característica ácida terão maior
afinidade com proteínas plasmáticas com característica básica e vice-versa. Entre as
diversas proteínas presentes no plasma, pode-se destacar como principais alvos a
albumina, a alfa1-glicoproteína ácida e a globulina (Laubane, 1993; Lüllmann e Al.,
2000; Fuchs e Wannmacher, 2010).

Os fármacos de característica ácida possuem forte afinidade com a albumina,

enquanto que os fármacos básicos se ligam preferencialmente à alfa1-glicoproteína
ácida. Já as substâncias hormonais se ligam preferencialmente às globulinas; porém,
isso não quer dizer que esses dois últimos não se ligam à albumina, pois ela é
encontrada em maior concentração no plasma e, de certa forma, mesmo que em
menor grau, possui afinidade com inúmeros fármacos (Lüllmann e Al., 2000; Fuchs e
Wannmacher, 2010; Brunton, 2012).

Volume Aparente de Distribuição

O termo volume aparente de distribuição (Vd) é um importante parâmetro farmacoci-
nético, que indica o espaço corpóreo (volume) capaz de conter uma dada concentração
de droga, diluída de forma homogênea ou em estado de equilíbrio cinético, ou seja, é
a relação entre a quantidade do fármaco no corpo e a quantidade existente no plasma.
Devemos lembrar que devido às características físico-químicas de cada molécula e as di-
ferenças biológicas (peso, idade e gênero, entre outros), a distribuição do fármaco pode

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ser alterada (Munson et al., 1996; Raffa et al., 2005; Katzung et al., 2013).

Assim, uma forma de que dispomos para quantificar a distribuição é o Vd. Fármacos
com Vd elevado, que apresenta maior concentração da droga nos tecidos extravascula-
res e, consequentemente, sua concentração plasmática é baixa; por outro lado, drogas
com Vd baixo encontram-se em maiores concentrações no plasma e baixas nos tecidos
(Leblanc, 1997; Katzung et al., 2013).

Matematicamente, esse parâmetro é calculado pela razão entre a dose administrada

do medicamento (D) e sua concentração plasmática em estado de equilíbrio (Css, Cterapeutica,
Ceficaz ou C0) (equação a seguir).

Dose Administrada
Vd =
Concentração Plasmática da Droga
Por exemplo: Caso um paciente receba um determinado medicamento na concentração de
300mg e após sua completa distribuição (equilíbrio cinético) seja quantificada
em seu plasma a concentração de 30mg/L, o valor de Vd será de 10L, indican-
do que a droga está homogeneamente distribuída nesse volume.

De acordo com Fuchs e Wannmacher (2010), o organismo pode ser separado em

compartimentos, e cada um deles representaria um determinado volume. A relação
clínica desses compartimentos e volumes está apresentada no quadro a seguir.

Quadro 2. Provável Relação Existente entre Volume Aparente de Distribuição e Compartimentos Orgânicos

Vd calculado (Litros) Provável de Distribuição

3a5 Plasma - Sistema Circulatório
10 a 20 Fluido Extracelular
25 a 30 Fluido Intracelular
40 a 70 Fluido Total do Organismo
> 70 Acúmulo em Território Extravascular
Fonte: Fuchs e Wannmacher (2010)

Metabolismo e Eliminação de Fármacos (Depuração ou Clearance)

Como descrito, as substâncias químicas, depois de absorvidas, serão distribuídas pelo
organismo, podendo se alojar em tecidos e proteínas transportadoras.

Dessa forma, as moléculas que estiverem estocadas nesses compartimentos estão

protegidas do sistema de depuração e, assim, originam um sistema de reserva e ma-
nutenção da concentração plasmática efetiva do fármaco. Mas essas substâncias não
podem permanecer para “sempre” no organismo e, dessa maneira, necessitam ser
eliminadas de alguma forma. É justamente esse o papel dos sistemas de depuração
(metabolismo e eliminação) (Streck e Costa, 1999; Minneman e Wecker, 2005; Shar-
gel e Yu, 2015).

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 Metabolismo (Biotransformação)
O metabolismo pode ser definido como um conjunto de reações bioquímicas (enzimá-
ticas) que modula a síntese e a degradação de substâncias químicas em um dado organis-
mo. Em relação ao metabolismo de drogas, o principal objetivo é converter uma molécula
química, lipossolúvel, em uma substância mais hidrossolúvel, facilitando seu processo de
eliminação pelo sistema urinário. Entretanto, nem sempre esse processo pode ocorrer de
imediato; dependendo da estrutura química do fármaco; é necessário que ele passe por mais
de uma fase de metabolismo para que possa ser eliminado (Streck e Costa, 1999; Tozer e
Rowland, 2009).

Assim, nesses processos, a molécula química envolvida pode ser inativada (caso se
trate de uma substância ativa) e/ou ativada (tratando-se de uma pró-droga).

Os principais órgãos e sistemas relacionados a essa atividade são: fígado, trato gas-
trintestinal, plasma e rins, entre outros. Como descrito acima, em algumas situações, é
necessário que o fármaco passe por ao menos duas fases distintas para melhorar seu
processo de eliminação, fases essas chamadas de Fase I e Fase II (Wilkinson, 2005;
Wannmacher e Ferreira, 20112).

A primeira fase é caracterizada pela atividade de um conjunto de enzimas

denominadas de sistema citocromo P-450 (CYP). Essa fase tem por objetivo modificar a
estrutura molecular do fármaco e envolve os processos de oxidação, redução, hidrólise,
hidroxilação, desaminação, ciclização e desciclização, entre outras. A segunda fase é
realizada por uma série de enzimas diferentes denominadas enzimas de conjugação.
A finalidade é conjugar substâncias endógenas, de característica hidrossolúvel, às
moléculas previamente modificadas ou não na primeira fase. As principais moléculas
endógenas envolvidas nesse processo são: ácido glicurônico, metil, sulfato, glutationa
e acetato (acetil) (Munson et al., 1996; Silva, 2002; Wilkinson, 2005; Rang et al.,
2006; Soares, 2013).

Excreção de Fármacos
A principal via de eliminação de drogas é o sistema renal, mas não é a única; podem
ser citadas, ainda, a via pulmonar (importante para fármacos voláteis como o álcool e
anestésicos gasosos); o leite materno, o sistema biliar (via importante para fármacos que
dependem do ciclo entero-hepático, como os contraceptivos hormonais, cloranfenicol, te-
traciclinas, rifampicina e digoxina), a saliva (atualmente, muitos fármacos e substâncias en-
dógenas tem sido monitorados por meio de sua concentração salivar), o suor e a via fecal,
entre outras (Munson et al., 1996; Silva, 2002; Rang et al., 2006; Katzung et al., 2013).

A principal característica que um fármaco deve ter para ser eliminado pelo sistema renal
é ser hidrossolúvel. Durante esse processo, ele poderá passar por um ou mais dos seguintes
fenômenos: filtração glomerular, reabsorção tubular passiva e secreção tubular ativa;

»» Filtração Glomerular: qualquer substância pode passar pelo glomérulo renal;

porém, apenas as moléculas não ligadas às proteínas transportadoras são passíveis
de serem filtradas. A extensão da filtração é diretamente proporcional à taxa de

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UNIDADE
Farmacocinética

filtração glomerular e a fração do fármaco não ligado às proteínas transportadoras;

» Reabsorção Tubular Passiva: todo fármaco lipossolúvel (molécula não ionizada)

pode ser reabsorvido pelo túbulo contornado proximal do néfrom depois de filtrado.
Assim, para que um fármaco não sofra esse processo no momento de sua excreção,
ele deverá estar na sua forma hidrossolúvel (para melhor se homogeneizar à urina)
e ionizado, pois, nessa forma, sua reabsorção será diminuída;

» Secreção Tubular Ativa: fármacos que não são filtrados e/ou não se difundem
pelo epitélio do túbulo para sua luz podem ser secretados ativamente por meio
de transportadores localizados no túbulo proximal. Por exemplo, as penicilinas,
cefalosporinas, digoxina e diuréticos tiazídicos são fármacos secretados ativamente
por esse processo. Por outro lado, drogas como a probenicida são capazes
de reduzir a atividade do sistema de transporte de penicilinas, cefalosporinas,
digoxina e outras, promovendo um efeito de preservação desses fármacos.
Outro ponto muito importante é, ainda, que os fármacos descritos anteriormente
competem entre si pelo sistema de secreção, ou seja, a penicilina e os diuréticos
tiazídicos (hidroclorotiazida) e os diuréticos de alça (furosemida) podem diminuir
de forma considerável a eliminação de digoxina, podendo induzir a ocorrência de
intoxicação digitálica.

Princípios de Farmacocinética Clínica

Como descrito anteriormente, a farmacocinética está relacionada ao estudo do
tempo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco e como esses
processos podem influenciar a concentração plasmática do fármaco. Entretanto,
farmacocinética clínica é o ato de se aplicar os princípios farmacocinéticos ao
tratamento terapêutico seguro e eficaz de fármacos de uma forma individualizada à
necessidade de cada paciente (Weinshilboum, 2003).

Os objetivos primários da farmacocinética clínica incluem o aumento da eficácia e

a diminuição da toxicidade da terapia medicamentosa de um paciente.

O desenvolvimento de fortes correlações entre as concentrações de fármacos e as suas

respostas farmacológicas permite aos médicos aplicarem princípios farmacocinéticos
às situações reais de cada indivíduo.

O efeito de um fármaco está frequentemente relacionado à sua concentração no

local de ação, pelo que seria útil monitorizar essa concentração.

Os locais receptores de drogas são geralmente inacessíveis às nossas observações,

ou estão amplamente distribuídos no corpo e, portanto, a medição direta das
concentrações de fármaco nesses locais não é prática comum.

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Ajuste de Doses em Regime de Administração de Fármacos em
Dose Única
Em inúmeras situações patológicas são administrados medicamentos em regime de
dose única. Nesse caso, a dose estipulada para uma boa terapêutica deve ser aquela
que leva em consideração o Vd, a F, e a Cterapêutica desejada.

Assim, para ajustar a dose certa a ser administrada para se obter a concentração
plasmática correta, pode-se utilizar a equação:

Ceficaz x Vd
D=
F
Por exemplo: Caso seja necessário determinar a melhor dose de um dado fármaco, a ser
administrado por via oral, e que precise alcançar a concentração plasmática
eficaz de 5 mg/L, que apresente um Vd = 50L, F=80%, a dose estipulada
seria de:

F x Dose = Ceficaz x Vd
0,8 x Dose = 5mg/L x 50L
Dose = 250mg/0,8
Dose = 312,50mg

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UNIDADE
Farmacocinética

Ajuste de Doses em Regime de Administração de Fármacos em

Doses Múltiplas
Ao contrário do sistema de administração de dose única, no regime de administração
de múltiplas doses, é estritamente importante levar em consideração o intervalo de tempo
entre as administrações (∆t), tempo de meia vida ( T 1 2 ) e o clearance (CL) da droga.

Assim, a equação utilizada para esse tipo de ajuste de dose pode ser expressa da
seguinte forma:

F x Dose = Ceficaz x CL x ∆t
Por exemplo: Levando-se em consideração um paciente asmático que deverá ser medicado
com teofilina por via oral, em regime de administração 3x ao dia (8/8 H) e
sabendo-se que a concentração terapêutica ideal para esse fármaco é de 10
a 20 mg/L; que foi estabelecida pelo clínico a concentração desejada de 12
mg/L; que a taxa de depuração do fármaco (CL) em condições normais é de
0,04L/h/kg, e que o paciente apresenta massa corpórea de 65 kg, como o
fármaco será administrado por via oral, sua F=80%; portanto, a dose estima-
da para essa situação é:

F x Dose = Ceficaz x CL x ∆t
0,8 x Dose = 12mg / L x 0,04 L / H x 65kg x 8 H
0,8 x Dose = 12mg / L x 0,04 L / H x 65kg x 8 H
0,8 x Dose = 249,6 mg
Dose = 249,6 mg / 0,8
Dose = 312mg a cada 8 H

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

  Sites
Pharmacokinetics: From Academic Curiosity to Essential Tool in 40 years
https://goo.gl/K17CJQ
Interactive Clinical Pharmacology
https://goo.gl/V7j1
Unit 8: Pharmacological principles of drug actions
https://goo.gl/xMwZCQ

 Leitura
Clinical Pharmacokinetics Service & Anticoagulation Guidelines
https://goo.gl/RRGBlx

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UNIDADE
Farmacocinética

Referências
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