Analgésicos

Opioides

Dor
É subjetiva podendo ter intensidade fraca, moderada e intensa ou ser medida na escala
1-10

Existem várias classificações da dor e isso é importante para o tratamento

farmacológico

Dor leve (não neurogênica)

Usar AINES, caso seja um trauma ou dor articular se usar uma pomada de
Diclofenaco para evitar a VO

Dor leve e moderada endógena (exemplo amigdalite)

Usar Cetoprofeno e Ibuprofeno, não vale a pena usar seletivos COX (EA)

Dor moderada a grave

Usar Cetorolaco (ele é seletivo COX1 gerando muito efeito TGI, mas é muito
analgésico → utiliza no máximo por 5 dias). Pode usar também Cetoprofeno +
Ibuprofeno em doses mais altas

Dor de cabeça leve

Usar AAS, Paracetamol e Dipirona (esses dois últimos se usam no tratamento
infantil ou quando há febre associada)

Dor moderada a grave (7-10)

Opióides ou associação entre opióide (em menor dose) + AINES (bem mais indicado
por menor toxicidade) (Paracetamol ou Cetorolaco) ou ISRS (só não deve ser usado
caso o opióide seja o Tramadol ou a Metadona, pois ambos também aumentam a 5HT

Unidade 02 - Dor e inflamação 5

 na fenda no corno dorsal reduzindo o impulso ascendente da dor, caso sejam usados
juntos, podem causar síndrome serotoninérgica)

Opióides são usados em dose alta em pacientes terminais (o foco é a qualidade de

vida), pois
gera depressão respiratória por ação no centro bulbar e nos quimiorreceptores

Sensação nociceptora → é produzida através de um trauma ou um estímulo, pode

ou não virar
dor, caso vire, se torna dor nociceptiva (via estímulo ou trauma)

Dor neurogênica
Herpes zoster, enxaqueca, neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética,dor do
membro fantasma etc.

Crise herpética (Herpes Zóster) gera dor em um só lado do corpo por lesão na fibra
local sem sinais inflamatórios alterando o disparo nervoso, não é tratada com
AINES e nem com opióides, apenas com anti-epiléticos (Valproato, Gabapentina e
Carbamazepina) e alguns antidepressivos. A neuralgia do trigêmeo também é uma
dor neuropática por aumento da tensão nesse nervo, assim ocorrem cefaléias e dor
na face. Neuropatia diabética é causada pela citotoxicidade do açúcar (acúmulo de
sorbitol e frutose nos nervos) nos músculos e nas articulações, também trata com
AD e AE, mas é pouco responsivo.

Artigo neuropatia diabética

https://s3-us-west-2.amazonaws.com/secure.notion-static.com/ebc6de8d-29
36-4460-8a10-2d7171ba90c6/Neuropatia_diabtica.pdf

O desenvolvimento da neuropatia periférica diabética inicia-se pelas alterações

bioquímicas que levam ao acúmulo de sorbitol e frutose nos nervos periféricos. Aldose
redutase converte glicose em sorbitol, que subsequentemente é convertido em frutose
pela poliol-desidrogenase. O acúmulo de sorbitol e frutose determina diminuição dos
níveis de mioinositol no nervo, levando à desmielinização axonal. Os inositóides são
parte importante da membrana celular e reguladores de seus canais iônicos
dependentes de Ca++. Menores níveis de inositóis determinam maior susceptibilidade

Unidade 02 - Dor e inflamação 6

 da membrana à entrada e ao acúmulo intracelular de Na+, resultando, portanto, em
maior tendência à despolarização neuronal. O quadro evolui com edema,
espessamento de mielina, disjunção axonal e degeneração neuronal.

Dor do membro fantasma se usa Gabapentina

Enxaqueca → dor neuropática de diversas causas como variação hormonal

feminina (caso tenha áurea – fotofobia – não pode usar anticoncepcional),
desidratação e etc, trata-se com
triptanas como o Sumatriptano (tempo curto de ação gerando enxaqueca de
rebote, EA →
risco CV e aumento de QT) e o Nortriptano (melhor de ser usado), não podem ser
usados
cronicamente

Causa da dor neurogênica Tratamento

Antiepilépticos → gabapentina, valproato,

Alterações na abertura de canais excitatórios
Alteração nos níveis dos neurotransmissores
Alterações neurovasculares
topiramato, lamotrigina, carbamazepina, …
Antidepressivos → ADTs (amitriptilina,
imipramina, desipramina), ISRN (duloxetina,
desvenlafaxina, venlafaxina)
Triptanos → sumatriptano, nortriptano

Neoplasias → têm mecanismos neurogênicos (alterações nos disparos dos nervos)

e nociceptivos (compressão de estruturas adjacentes)

Dor nociceptiva
Mecanismo da dor nociceptiva → lesão →vliberação de peptídeo P → esse estimula a
liberação
de bradicinina, histamina que causam vasodilatação (caso seja prolongada gera mais
dor) e
influxo de Ca ++ gerando aumento da fosfolipase A2 que gera toda a cascata para
gerar PGI →
ativam TRPV que permitem a entrada de mais Ca ++, fechamento de canal de K + que
em
conjunto aumentam a despolarização. Os canais de cálcio regulados por voltagem
também são

Unidade 02 - Dor e inflamação 7

 abertos. Ou seja, a PGI não causa a dor em si, mas facilita a sua transmissão nervosa
mediante
estímulos nociceptores.
Condução dos impulsos pelas fibras sensoriais primárias

Fibras A delta → mielinizada, rápida, dor aguda localizada

Fibras C → amielinizada, lenta, dor vaga

Fibras Beta → mecanorreceptores (tato), mas pode estar envolvida com a dor

Mecanismo de ação dos opioides

Os opioides são fármacos com alto risco de mortalidade, não em doses
terapêuticas, mas sim porque a tolerância e a dependência química induzida por
eles eleva as doses utilizadas não clinicamente por muitas pessoas (sobredose),
gerando um risco importante de depressão respiratória.

A dor é uma experiência subjetiva que os médicos não podem aferir exatamente,
então muitos pacientes dependentes utilizam disso para falarem que estão sentido
dor intensa (sem estarem) justamente para que haja reposição dos opioides.

Em alguns casos, a retirada do opioide de fato pode gerar dores, devido à

dessensibilização do receptor, por esse motivo, o desmame deve ser feito de forma
progressiva e adequada com esses pacientes.

Unidade 02 - Dor e inflamação 8

 Estruturas envolvidas na condução e processamento da dor:

Fibra nervosa aferente periférica → corno dorsal da medula → interneurônio →

fibra ascendente → córtex/sistema límbico (centros superiores)

Os receptores envolvidos nesse processo são:

5HT1A, B, D → heterorreceptores inibitórios (Gi) → Reduzem AMPc

MOP/mu → Gi → É o mais relacionado com a analgesia → Analgesia, atividade

narcótica, sonolência, depressão respiratória, dependência, vício, euforia (aumento de
dopamina na região límbica gera sensações orgásmicas, no centro da recompensa).
KOP → Analgesia não periférica, não causa depressão respiratória

DOP → Analgesia não periférica, não causa depressão respiratória, causa miose e
alterações gastrointestinais

💡 É importante notar que, frente ao receptor MOP, os receptores DOP e KOP

apresentam menor dependência química e menor depressão respiratória,
sendo um alvo interessante em pacientes com históricos de dependência,
vício ou risco respiratório

Unidade 02 - Dor e inflamação 9

 Fármacos opioides
Tabela resumo

Farmacos MOP DOP KOP

Morfina, codeína,
oximorfona,
hidromorfona, +++ + +
oxicodeína(dona),
hidrocodeína(dona)
Metadona +++ - -

Meperidina ++ + +

Remifentanil, fentanil,
+++ + -
sulfentanil
Pentazocina + + ++

Buprenorfina (+ + +) - ++

Naloxona +++ + ++

Naltrexona +++ + +++

A) Naloxona e Naltrexona
A naloxona tem uma potência um pouco menor que a naltrexona no receptor KOP,
mas isso não tem muita diferença clínica principalmente se pensarmos em uma
overdose com opioides, pois o alvo mais importante é mu, e a potência deles nesse
receptor é semelhante.

São antagonistas puros.

A naloxona de mostrou uma opção melhor em casos de emergência, pois possui

uma ação mais rápida em síndromes de retirada e overdose com administração
contínua.

A naltrexona demora de 32 a 48h para fazer efeito e, em casos de emergência, não

é escolha frente à naloxona.

Fazem reversão da miose, do estado comatoso, da depressão respiratória e da

contração vesicular, enjoo, constipação.

Unidade 02 - Dor e inflamação 10

 B) Pentazocina e Buprenorfina
Pentazocina → Causa mais disforia como efeito adverso por ativar mais KOP e
antagonizar MOP

Buprenorfina → Causa mais euforia como efeito adverso por ativar mais MOP e
antagonizar KOP, além disso, é um agonista parcial MOP, tendo assim menores
chances de causar dependência do que agonistas totais, possui tempo de ação médio,
é indicado para evitar síndromes de retirada ou para pacientes com histórico de
dependência de outras drogas. Útil em pacientes virgens (naive).

💡 Não se deve em qualquer hipótese fazer a troca de opióides de alta potência

pela buprenorfina, com risco de síndrome de retirada, pois o agonismo
parcial vai ser interpretado como um antagonismo e, aquele receptor mu que
estava sendo muito ativado vai agora estar sendo muito menos ativado.

Esses fármacos mistos têm o objetivo de proteger o paciente de uma overdose e

manter a analgesia (mesmo que não atinjam a analgesia máxima)

C) Remifentanil, fentanil(100x) e sulfentanil(1000x)

Apresentam altíssima potência se comparados com a morfina → início rápido,
adjuvantes anestésicos e uso IV hospitalar (sufentanil é mais potente)

Mais utilizados em casos de dor intensa, em pacientes hospitalares e com

acompanhamento médico

Remifentanil faz efeito em 1min e fentanil em 5min

D) Metadona, tramadol e meperidina

Inibem a receptação de serotonina → não utilizar com IMAO e outros
antidepressivos (risco de síndrome serotoninérgica) e diminuem o limiar para crises
epilépticas.

Tramadol → É um agonista MOP fraco, inibe a recaptação de serotonina (ativa 5HT3 e

gera enjoos e vômitos)
Meperidina → é um fármaco de tempo longo gerando um platô se sua ação for posta
em um

Unidade 02 - Dor e inflamação 11

 gráfico, isso facilita a retirada (1º escolha para crise de retirada). Não pode ser usada
com
IMAO, sob risco de síndrome serotoninérgica, pois ela inibe a recaptação de 5HT.

E) Morfina, codeína, oximorfona, hidromorfona, oxicodona,

hidrocodona
Todos apresentam risco similar de dependência química, com atenção especial
para oxicodona, muito procurada por vários usuários de droga.

Dores neurogênicas
AD que aumentam SHT e NE (inibição de recaptações) (exemplo a Desipramina que
inibe a
recaptação de NE, tendo uma resposta menor)

NNT → número de pacientes tratados para que 1 tenha uma resposta terapêutica

Os AD tricíclicos possuem NNT de 2,1 (a cada 2,1 pessoas, 1 tem resposta

terapêutica),
Fluoxetina, Sertralina (ISRS) sobe para 6,8 em dores neuropáticas com lesão de
nervo (herpes
zoster e DM)

Mecanismo da NE → efeito pequeno na dor aguda (embora tenham receptores

alfa2 pré e pós
sinápticos no corno dorsal que poderiam dificultar a transmissão, eles sozinhos não
funcionam
na dor nociceptiva, mas na neuropática funciona), esses receptores apresentam
função
semelhante a dos receptores opióides abrindo canal de K+ pós e fechando de
Ca++ pré
hiperpolarizando, mas como falado, não é tão forte essa inibição

Como que ocorre? Quando há uma lesão ou inflamação neuronal, há a liberação

de fatores de
crescimentos neurais chamados BDNF que promovem a troca da proteína Gi pela
Gs (elas não
são fixas, são apenas acopladas ao receptor podendo mudar) nos neurônios

Unidade 02 - Dor e inflamação 12

 colinérgicos (azul)
da via descendente, com o estímulo da NE, ocorre ativação da Gs e liberação de
ACh que ativa
um neurônio GABAérgico (verde) (M1 e M3 – abrem canais de cálcio - exocitose)
liberando
GABA no corno dorsal (amarelo) hiperpolarizando a transmissão

Daí posso usar inibidores seletivos da recaptação de NE (Duloxetina, Venlafaxina,

tricíclicos e
Desipramina que é específica para NE) aumentando a NE na fenda ou usar
Clonidina que é um
agonista alfa 2 direto

A região do locus ceruleus é a principal produtora de NE, acredita-se que os AD

ajam lá

Enxaqueca
Pode ser causada por fatores hormonais, estresse, desidratação, emoção,
ansiedade.

Teoria vascular → vasconstrição inicial com posterior vasodilatação gerando a dor.

Teoria cerebral → aumento muito grande na concentração de potássio.

Unidade 02 - Dor e inflamação 13

 Teoria da alteração dos nervos periféricos levando a um disparo relacionado com o
estresse (tensão muscular) → toxina botulínica pode atuar

Os fármacos para enxaqueca basicamente vão agir sobre a liberação de

mediadores inflamatórios (Ex: substância P, CGRP) e no processo vascular

Percebeu-se que a substância P (neuropeptídeos) aumentava nos processos

agudos e seu
bloqueio era útil, mas só sendo útil em quadros agudos e não como prevenção

Já o controle vascular é mais preventivo, a 5HT estimula o endotélio vascular via

receptor
5HT2 aumentando NO (vasodilatador potente), sendo assim se pode usar
antagonistas 5HT2

Sumatriptano, Naratriptano, Zolmitriptano → agonistas 1D e 1B → reduz a

dilatação dos vasos

Unidade 02 - Dor e inflamação 14

 inibindo o NO, reduzem a liberação de neuropeptideos e também inibem a
liberação dos
mediadores da dor por serem heterorreceptores pré sinápticos. São de uso agudo,
se usar
cronicamente (mais de 7 dias) piora a enxaqueca, pois os receptores
dessensibilizam, daí você
reduz o principal mecanismo de controle dessa dor

Sumatriptano → ação rápida, alta eficácia em 2h, custo baixo, sua absorção por
VO não é tão
boa sendo uma dose bem mais alta gerando mais EA (náusea, enjôo, tontura,
alucinação → esses efeitos reduzem com o tempo) agindo sobre outros receptores
SHT (por perder sua
especificidade), possui baixa consistência em relação aos outros (manter o efeito
na mesma
dose e em doses posteriores)

Zolmitriptano → possui ação rápida, praticamente o mesmo efeito na dor do que o

acima e
menos EA por ter maior potencia

Rizatriptano → o mais interessante melhor da classe, tem ação rápida, boa

eficácia e boa
tolerabilidade, um pouco mais caro e adm em baixa dose, melhor consistência

Naratriptano → ação lenta em torno de 4h, mas possui uma tolerância muito
maior, é mais
indicado em pacientes que tenham enxaquecas de maior duração (pode durar de 4
a 72h), acaba tendo uma redução na consistência, mas não igual ao Sumatriptano

Os triptanos podem estreitar as artérias coronárias em até 20% podendo levar a

AVC, IAM,
embolia (tomar cuidado com pacientes que já tenham problemas CV, pacientes
normais não
apresentam muito risco). Podem levar a cefaléia crônica com o uso frequente

Pizotifeno → antagonista 5HT2 – evitando a vasodilatação muito intensa, ele

possui respostas
periféricas (presente em plaquetas, endotélio causando desorientação vascular

Unidade 02 - Dor e inflamação 15

 causando
aterosclerose e risco CV) não sendo tanto utilizado, ele deve ser usado com
cautela em
paciente com risco baixo como prevenção

Muitas vezes um AD reduz a dor neuropática devido ao componente emotivo-

afetivo da dor

Tratamento da enxaqueca → antagonista beta (propranolol – não se sabe o seu

mecanismo exato, mas ele é estabilizador de membrana), antagonista de cálcio –
antiepileticos reduzindo a condução nervosa da dor.

Analgésicos comuns possuem pouca eficácia.

Ergotamina tem muito EA (se usa quando o paciente não responde a triptanos).

Pacientes que usam anticoncepcionais tendem a ter mais crises de enxaqueca a

depender da
dose (devido ao etinil estradiol que gera vasoconstrição e vasodilatação reflexa)

Anticoagulantes, inibidores plaquetários e

trombolíticos
Antiplaquetários, Anticoagulantes e Trombolíticos

Introdução
Hemostasia

Unidade 02 - Dor e inflamação 16

 Efeito adverso geral desses fármacos
Sangramentos

Unidade 02 - Dor e inflamação 17

 Há um complexo processo de interação entre
plaquetas

células endoteliais

fatores da cascata de coagulação

Célula endotelial sadia (sem lesões)

As plaquetas são soldados que circulam pela corrente sanguínea e são sentinelas
dormentes → a percepção da lesão endotelial ocorre pela exposição das fibras de
colágeno subendotelial

As células endoteliais sadias expressam fatores anticoagulantes → PGI2,

Adenosina e NO → Aumentam AMPc e GMPc → O aumento do AMPc dentro da
plaqueta abaixa a concentração de Ca2+ intracelular → plaqueta continua
dormente

A plaqueta continua na forma inativa com a expressão de PGI2 e NO

Célula endotelial após uma lesão

Quando há uma exposição do colágeno subendotelial, por alguma lesão, a
plaqueta tem receptores específicos que fazem uma interação com o colágeno
através de uma ponte, o colágeno tem um fator, o fator de von willebrand (vWF) e
esse fator faz uma ponte entre o colágeno e a plaqueta. Esses receptores da
plaqueta reconhecem esse fator no colágeno e esse fator está colado no colágeno.
Com essa interação há uma ativação das plaquetas.

Com a interação do vWF com receptores na plaqueta, há um aumento de cálcio

intracelular, diminuição do AMPc, redução da produção endotelial próximo da lesão
de PGI2 e NO. Assim isso vai favorecer a ativação das plaquetas.

Inicialmente há a adesão ao colágeno (importante essa adesão para os fármacos)

Essa adesão ativa plaquetas

Aumenta cálcio intracelular

Unidade 02 - Dor e inflamação 18

 As plaquetas são secretagogas, assim o aumento de cálcio consegue fazer a fusão
de vesículas ricas em grânulos e ela libera no meio, havendo quimiotaxia. Em volta
da lesão, há grande concentração de tromboxano, ADP, serotonina e fator de
ativação plaquetária (PAF) → toda vez que esses mediadores são liberados no
local da lesão, eles recrutam plaquetas ativadas e já aumentam cálcio intracelular
→ as plaquetas já ativadas interagem entre si e formam inicialmente um tampão
plaquetário

As plaquetas começaram a se agregar, e quanto mais as plaquetas se agregam,

mais se ativam e mais liberam mediadores quimiotáxicos para recrutar novas
plaquetas

Isso tem que cessar para a hemostasia em algum momento → inibidores da

cascata de coagulação

Dentro da plaqueta

Unidade 02 - Dor e inflamação 19

 Ligação do TBA2, produzido pela COX1 dentro da plaqueta a partir do AA

Ação da trombina (proteína) → faz clivagem e ativa plaqueta e alguns fatores de

coagulação

Ligação do ADP

Todos esses mediadores aumentam Ca2+ → degranulação de grânulos ricos em

mediadores → fatores pró-trombóticos são liberados no meio
As plaquetas se ligam através dos receptores de superfície → glicoproteínas GP IIb e
IIIa e eles fazem interação tanto com o colágeno quanto entre as próprias plaquetas →
essa interação ocorre através de uma ponte (existe um espaçador entre eles) e há uma
ligação e estabilização das plaquetas → essa ponte se chama de fibrinogênio
A plaqueta só se agrega se você tiver no meio o fibrinogênio, ele é uma proteína
circulante que pode ser depois degradado, formando as fibrinas, que estabilizam o
processo de agregação plaquetária (formação do coágulo final). As plaquetas só são
ativadas porque os receptores mudam de conformação e isso permite que o
fibrinogênio entre no meio dos receptores (como um cimento) entre as plaquetas →
formando o tampão plaquetário (ele não é o coágulo, o coágulo são plaquetas + células
sanguíneas + fibrina)

Exposição do colágeno como fator gatilho

O colágeno tem nele ligado o vWF, esse fator permite a formação da ponte entre
colágeno e plaquetas (lembrando gente, existe também uma outra ponte, entre as
plaquetas, mas ela é formada pelos receptores glicoproteicos e pelo fibrinogênio entre
esses receptores).
Ponte 1: plaqueta - colágeno → vWF
Ponte 2: plaqueta - plaqueta → fibrinogênio
Essas plaquetas ativadas vão então se agregando devido a uma lesão endotelial com a
perda de sangue, com o objetivo de tampar e fazer com que você perca menos
sangue. Na superfície das plaquetas, existem enzimas que permitem a conversão
protrombina em trombina. A trombina é um mediador de ativação de plaquetas e

Unidade 02 - Dor e inflamação 20

 também pode induzir a ativação de fatores de coagulação, que a gente vai ver mais a
frente. Ao mesmo tempo, nós temos no local da lesão uma vasoconstricção intensa
devido a uma resposta simpática dos receptores alfa adrenérgicos com contração
endotelial e principalmente a ação da endotelina, que é uma substância produzida pelo
endotélio com forte ação vasoconstrictora. Assim, teve qualquer tipo de lesão
endotelial, vai ter a ativação de endotelina, se tem inflamação nos endotélios, vai ter
ativação de endotelina.

A partir da reação da liberação dos grânulos das plaquetas, inicia uma cascata de
ativação pelos mediadores do processo de coagulação.
O tromboxano A2 vai agir sobre os receptores dele (TXA2-R) → receptores do tipo Gq
→ ativação de fosfolipase C → forma DAG e IP3 → IP3 aumenta Ca2+ → DAG ativa
PKC e fosfolipase A2 → fosfolipase A2 forma novos tromboxanos (quebra os ácidos
graxos presentes na membrana para formar mais ácido araquidônico) e ela também
leva a uma ativação desses receptores de superfície da plaqueta.

TBA2 → Ativa TxA2-R

Forma mais tromboxano

Permite a degranulação pelo aumento de Ca2+ intracelular

Leva à ativação de receptores de superfície → ativados, esses receptores

glicoproteicos (GPIIb-IIIa) eles se ligam a fibrinogênio permitindo a cascata de
agregação plaquetária (pois permitem a ligação plaqueta-plaqueta)

Unidade 02 - Dor e inflamação 21

 IP3
Tem duas funções: aumenta o Ca2+ intracelular através de REL ou mitocôndrias

Aumento de Ca2+i → Degranulação (liberação no meio de mais mediadores de

agregação: TBA2, ADP, serotonina, trombina) e aumento de PLA2 (forma mais
TBA2, mas é uma formação limitada porque a plaqueta não tem núcleo, ou seja,
seu potencial de produção de substratos intracelulares é limitado e cessa quando o
substrato é esgotado, pois ela não tem núcleo para repor e essa PLA2 leva a uma
ativação também dos receptores de membrana GPIIb-IIIa, que quando ativados
interagem com fibrinogênio e atraem novas plaquetas)

PLA2
Forma mais TBA2, mas é uma formação limitada porque a plaqueta não tem
núcleo, ou seja, seu potencial de produção de substratos intracelulares é limitado e
cessa quando o substrato ou a enzima (COX1) são esgotados, pois ela não tem
núcleo para repor

Unidade 02 - Dor e inflamação 22

 Leva a uma ativação também dos receptores de membrana GPIIb-IIIa, que quando
ativados interagem com fibrinogênio e atraem novas plaquetas

ADP
É outro mediador liberado

É importante no processo de agregação

Ele tem dois receptores, o mais importante é o receptor de ADP (P2Y)

Receptor de ADP (P2Y) → é mais ativo dentro da plaqueta → do tipo Gi → Inibe a

ativação da adenilato ciclase e inibe a formação de AMPc → concentração cai
(PDE 3,4,7 vai degradando e não tem reposição) → ativação da plaqueta pela
queda do AMPc (reduz PKA e Ca2+ intracelular) → maior efeito terapêutico
quando inibimos o Gi (P2Y12) do que quando inibimos Gq (P2Y1) →
receptores P2Y12 são alvos da ticlopidina e do clopidogrel

Receptor P2Y1 → do tipo Gq → Aumenta PLC → aumenta Ca2+ → Aumenta PKC

e PLA2

Unidade 02 - Dor e inflamação 23

 Aderência de plaquetas
Esse processo de aderência das plaquetas envolve:

Fibrinogênio → entre plaquetas

vWF → entre colágeno e plaqueta

Isso continua e você vai formando esse emaranhado. Até aqui, a formação do tampão
plaquetário pela agregação das plaquetas é a fase I. Quando você inicia a quebra do
fibrinogênio, pela trombina que foi liberada por plaquetas em fibrina e essa fibrina
começa a formar esse clot (que é o coágulo), aí você começa a fase II, que é a
formação do coágulo estável (um verdadeira tampão - aderência da fibrina e da
plaqueta). Essas fases acontecem ao mesmo tempo!
Como souberam disso? → Observaram coágulos prontos e observaram se tinha fibrina
na parte debaixo, a fibrina está na verdade distribuída por toda a agregação
plaquetária, então ela na verdade não fica somente na parte de cima, mas também na

Unidade 02 - Dor e inflamação 24

 debaixo, porque esses processos são simultâneos. Enquanto um plaqueta se agrega
com a outra, a fibrina vai entrando.
Ativação de fatores → ativação da protrombina e formação de trombina → ativa
fibrinogênio e quebra ele em fibrina e ao mesmo tempo ativa fatores da coagulação
(como fator X). A heparina pode bloquear esse processo, principalmente a heparina
não fracionada, que pode ser um produto natural do corpo.
Enoxaparina → Não inibe trombina, é uma heparina fracionada → COVID-19 (doença
inflamatória vascular) → ativa muito cascata de coagulação pela inflamação → inibe o
fator X (que é importantíssimo)
Heparina não fracionada → Inibe outros fatores de coagulação porque é grande e
facilita a adesão da antitrombina com a trombina

Hemostasia secundária: a cascata de coagulação

É alvo da maioria dos fármacos

Via intrínseca e extrínseca → modelos didáticos criados mas sem divisão

fisiológica

Fator X está envolvido nas duas vias, pois ambas as vias levam à formação desse
fator, esses fatores são normalmente ativados por cálcio e eles também são
ativados por trombina → participa de muitas etapas → fator X sempre vai ser um
alvo interessante

💡 Fondaparinux → mira no fator X

Essa cascata de coagulação, no final dela, você tem a trombina (Fator II → IIa) →
pega o fibrinogênio e transforma em fibrina

Um fator Xa pode formar várias moléculas de trombina, tornando o processo rápido

E o fator XIIIa facilita essa ligação cruzada da fibrina entre ela e também entre as
plaquetas

Temos aqui cofatores importantíssimos

Vitamina K

Unidade 02 - Dor e inflamação 25

 https://s3-us-west-2.amazonaws.com/secure.notion-static.com/984a6df7-ef52-45
cc-8f49-7e2a3b938597/Varfarina_e_vitamina_K.pdf

Facilita esses processos de ativação dos fatores de coagulação → warfarina inibe o

retorno da vitamina K ativa → ela precisa ser regenerada (pela epoxidase/epóxido-
redutase) → a warfarina não inibe a ativação de plaqueta diretamente, mas sim o
processo de coagulação. Enquanto a ticlopidina, o clopidogrel e a aspirina, por
exemplo, inibem a ativação de plaquetas.

Para que os fatores II, VII, IX, X, proteínas C e S se tornem ativos é necessário que
ocorra a gama carboxilação do ácido glutâmico, possibilitando assim a adesão
dessas proteínas aos fosfolípides de superfície, acelerando o processo de
coagulação (21, 32). A vitamina K em forma reduzida (KH2) atua como co-fator
essencial para o processo da gama carboxilação dos fatores de coagulação. Neste
processo, a KH2 é oxidada a epóxi-vitamina K e a seguir retorna a KH2 pela ação
de duas redutases, completando o ciclo da vitamina K. A varfarina inibe a ação das
duas redutases, reduzindo a quantidade de vitamina KH2 disponível, limitando o
processo de carboxilação

Unidade 02 - Dor e inflamação 26

 Fibrinólise

Fator tecidual(FT) ou Fator ativador do plasminogênio (PAF/t-

PA/TAP)
Pega plasminogênio e transforma em plasmina

Plasmina degrada fibrina (em excesso), para manter o fluxo sanguíneo e diminuir
cisalhamento

Esse FT tem tendência a ter maior afinidade e ativação quando interage com fibrina
→ se ele for rolando(é solúvel)/passando pelo endotélio e não perceber a interação
com fibrina ele não se ativa, ou se ativa menos. Em endotélios saudáveis ele não
se ativa muito, ele não fica ativado naquele local → ponto importante para entender
os antitrombóticos mais modernos

Unidade 02 - Dor e inflamação 27

 💡 Os antitrombóticos mais modernos têm uma afinidade altíssima por
fibrina. O TAP endógeno tem uma certa afinidade, mas é bem menor. Esse
TAP não é antiplaquetário e nem anticoagulante, ele é antitrombótico para
que trombos não ocluam vasos (AVC e infarto → chance de sobrevida maior,
redução da morbidade, melhor reversão, prognóstico melhor)

Antiplaquetário → evita formação de plaquetas → são usados como prevenção →

clopidogrel, AAS, ticlopidina
Anticoagulante → age na cascata de coagulação (inibidores de trombina, do fator X,
etc.) → maior risco de sangramento do que os antiplaquetários em dose terapêutica →
enoxaparina, warfarina

Regulação da hemostasia
Heparina endógena → moléculas endógenas semelhantes à heparina (não fracionada)

Unidade 02 - Dor e inflamação 28

 A heparina estabiliza uma ligação (um suporte, plataforma) entre a antitrombina e a
trombina. A antitrombina inibe a trombina por antagonismo químico. Quando há uma
interação trombina-antitrombina, a heparina estabiliza a ligação, depois o complexo sai
e a trombina para a sua ação. Essa antitrombina também é anti-fator IX, X, XI, XII (se
liga com moléculas de outros fatores importantes da cascata de coagulação), saindo na
forma de complexos, como fatores de coagulação inativos.

A heparina fracionada não tem esse pedacinho final que se dobra para se ligar à
trombina, assim ela não consegue inibir a trombina, ela inibe os outros fatores de
coagulação. Ela é muito pior? Na verdade não, quando a gente analisa, a gente quer
que o tratamento pare a cascata mas que não gere hemorragia, a eficácia clínica da
fracionada (como enoxaparina) é muito grande, mesmo ela não tendo esse pedaço, ela
ainda pode gerar sangramento mas os riscos são menores que a da não fracionada.
Degradação de colágeno → D-dímero sobe → marcador para problemas trombóticos
→ alta formação de colágeno → inicia enoxaparina → corticoide reduz D-dímero →
marcadores davam falso negativo → nomes com um x no meio ela é fracionada (como
enoxaparina)

Unidade 02 - Dor e inflamação 29

 Proteínas C (polimorfismos genéticos existem em que pessoas podem produzir baixa
quantidade de proteína C) e S precisam de vitamina K para serem formadas e são
anticoagulantes→ estatinas diminuem um pouco essa produção.

Pessoas com polimorfismos genéticos que produzem pouca proteína C, se usarem

varfarina, podem ter processos trombóticos ou hemorrágicos induzidos pela varfarina.
Se a coagulação piorar, com o efeito de alguns dias (não imediato, ratos com cumarina
morre de sangramento, de hemorragia em alguns dias), aí você troca, mas observa-se
com dias, não horas, demora e você não vai detectar isso geneticamente.
Plasminogênio → plasmina → degradação dos polímeros de fibrina → diminui coágulo
O inibidor do ativador de plasminogênio se liga ao ativador do plasminogênio e
consegue fazer uma inibição da formação de plasmina, o outro inibidor que a gente tem
aqui é o alfa 2 anti-plasmina se liga à plasmina e diminui a degradação da fibrina. Eles
não têm fármacos ainda direcionado para eles, fármacos que clinicamente serviriam
para tratar hemorragias porque inibiriam a degradação da fibrina.

Patogenia da trombose - tríade de virchow

Inflamação

Mutação do gene fator de coagulação V

Estase venosa

Unidade 02 - Dor e inflamação 30

 Classes e agentes farmacológicos

Antiplaquetários
Inibidores da COX
Aspirina (AAS) → Inibe de maneira irreversível e covalente à ciclo-oxigenase
(porção serina) do tipo 1 (COX 1) dentro de plaquetas, e isso faz com que você
tenha uma menor liberação de TxA2 e essa menor liberação impede a ativação de
novas plaquetas e diminui a vasoconstrição local. Isso atrapalha a coagulação e
isso é bom quando o paciente tem patologias da coagulação. Quando o paciente
não tem problemas de coagulação, ele pode levar a um sangramento. O efeito do
AAS pode durar de 7 a 10 dias, então o paciente que faz como prevenção (na dose
75 - 350 mg), esses pacientes não devem fazer cirurgias nesse período após a
última dose, pois esse é o tempo que ele reduz consideravelmente a ativação
plaquetária, correndo risco de hemorragias no procedimento. Com o TxA2 inibido,
ele não ativa DAG nem PKC, não aumenta Ca2+i pelo IP3, não ativa PLA2, não
ativa receptores das plaquetas (GPIIb-IIIa) e nem leva à degranulação.

💡 A dose recomendada é 75-100mg; em dose alta (>300mg) perde eficiência

por inibir também a COX2, diminuindo a formação de PGI2.

Protocolo internacional

45 - 60 anos com risco cardiovascular de 15% em 10 anos

>65 anos com análise individualizada (problemas renais, TGI e sangramentos na

cabeça comuns em idosos contraindica)

>75 anos não é mais recomendado por não ter benefício clínico que compense os
efeitos adversos e a perda de qualidade de vida do paciente

Comparando AAS com abciximab

Abciximab → Consegue bloquear os receptores glicoproteicos GP IIb-IIIa, tem

potencial terapêutico grande e menos risco de sangramento que AAS

Unidade 02 - Dor e inflamação 31

 AAS x Abciximab → Comparado com a aspirina, tem bons efeitos terapêuticos,
mas é um medicamento injetável e de alto custo (é anticorpo monoclonal), então
pensando em apenas efeito terapêutico, pesando custo-benefício entre os 2, a
aspirina ainda tem custo baixo, terapia controlada e administrado por via oral,
sendo mais interessante

Inibidores da fosfodiesterase e da recaptação de adenosina

Cilostazol e dipiridamol → Novos medicamentos adjuvantes, nunca usados
sozinho, associados aos inibidores do ADP ou ao AAS, ambos fazem a inibição da
PDE e são adjuvantes. Com a inibição da PDE, o AMPc não é degradado ao
produto inativo AMP, mantendo suas concentrações altas e impedindo a ativação
das plaquetas.

Inibem também a recaptação endotelial de adenosina, aumentando os níveis

circulantes e inibindo a ativação de plaquetas

Unidade 02 - Dor e inflamação 32

 💡 Ponto importante: Os antiplaquetários e anticoagulantes são muito
utilizados para quem tem angina. No caso dos IPDE, eles são
vasodilatadores, eles aumentam NO, que pode ser um vasodilatador. Mas
eles podem produzir angina em pacientes com coronariopatias. Isso ocorre
porque normalmente esses fármacos causam vasodilatação para aumento
do suprimento do oxigênio ao miocárdio, mas pela vasodilatação periférica
causada, há uma taquicardia reflexa que pode piorar o quadro da angina por
recrutar mais as fibras do músculo cardíaco no aumento da frequência
cardíaca.

Inibidores da via do receptor de ADP

Clopidogrel e ticlopidina → Inibem o receptor de ADP P2Y ou P2Y12 (do tipo Gi)
→ Essa inibição gera aumento do AMPc porque a Adenilato ciclase não está
inibida. O AMPc mantém o Ca2+i baixo e isso impede a ativação das plaquetas.
São medicamentos de tempo muito longo para começar o efeito (3 a 6 dias).
Mesmo que você faça dose de ataque (pode aumentar muito EA), eles são
medicamentos mais indicados para manutenção: exemplo quando o paciente não
pode mais usar AAS por lesão/problema estomacal.

Prasugrel

Ticagrelor → surgiu depois, tem a vantagem de ter o efeito em torno de 40min a

1h após a administração, mas apresenta blackbox (1-3h) relacionado a
sangramento e à associação com AAS. Por exemplo, eu posso pegar o
clopidogrel e associar com AAS, reduz a dose do AAS, dou dose baixa de
clopidogrel e o paciente vai manter a inibição plaquetária tranquilamente. No
entanto, eu não consigo associar ticagrelor com AAS, ele tem esse blackbox
porque ele reduz o efeito do AAS (aumento do risco de trombose ainda não muito
elucidado).

Unidade 02 - Dor e inflamação 33

 💡 Desses fármacos, o mais perigoso é a ticlopidina, pois em certas ocasiões, o
uso da ticlopidina tem sido associado a neutropenia, trombocitopenia e
púrpura trombocitopênica trombótica (formação de trombos). Deles, o
mais usado é o clopidogrel (quase sempre). Como opção mais rápida, você
faz o ticagrelor, mas sem usar o AAS.

💡 O clopidogrel é muito mais perigoso do que o AAS, o AAS se eu administro

ele em altas doses, ele vai ser eliminado muito rápido e ao mesmo tempo
que eu estou inibindo tromboxano eu acabo também inibindo prostaciclina
(podendo gerar equilíbrio na hemostasia). Já o clopidogrel não tem antídoto,
se eu administrar errado já era.

Antagonistas dos receptores GPIIb-IIIa (nível de evidência e custo-

benefício baixos)

Unidade 02 - Dor e inflamação 34

 Abciximab (porção Fab de um anticorpo monoclonal quimérico, formado a
partir da enzima papaína → é um inibidor irreversível), Eptifibatide, Tirofiban
→ esses fármacos inibem a ligação cruzada entre as plaquetas, utilizando como
ponte o fibrinogênio. Os três são administrados por via endovenosa (injetáveis) →
pode reverter com transfusão de concentrado de plaquetas (o abciximab se liga
irreversivelmente às plaquetas já circulantes e não interfere nas novas
administradas).

Derivados de veneno de cobra:

Eptifibatide → É um peptídeo cíclico grande (biotecnológico e caro)

Tirofiban → É uma molécula pequena peptídeomimética

💡 Todos os três fazem a inibição dos receptores GPIIb-IIIa, eles não

apresentam muitas diferenças clínicas, mas o eptifibatide apresenta uma
afinidade menor pelo receptor (acaba ficando circulante e sendo
eliminado mais rápido), como ele tem um tempo de meia vida curto ele é
difícil de administrar e a dose deve ser elevada para ter resposta clínica →
deve ser mantido em concentração alta, mas é injetável e isso complica
(assim, ele é o que tem a menor resposta). Então se você precisar de uma
opção, melhor usar os outros dois (melhores respostas). O risco de
sangramento dessa classe é > 10%, além do risco associado de problemas
renais.

Unidade 02 - Dor e inflamação 35

 Interações farmacológicas (não precisa saber monitoramento) →
importante

Anticoagulantes
Varfarina

Primeiro fármaco estudado de maneira empírica → selagem com trevo doce →

cumarina → inibe a cascata de coagulação → veneno veio daí → derivados
cumarínicos (na planta, no trevo, nos sintéticos) fazem inibição dos fatores IX, X, VII,
protrombina, proteína C e S. A formação desses fatores dependia de vitamina K.

Unidade 02 - Dor e inflamação 36

 Vitamina K → na forma ativa atua como cofator e forma o grupo epóxido inativo
instável, com uma conformação de um carbono sp3 em ângulo não estável. Essa
vitamina K inativa precisa se regenerar para se tornar ativa novamente pela enzima
epóxido-redutase → esses cumarínicos são inibidores da epóxido-redutase →
diminuem vitamina K na forma ativa → ela é importante para formar mediadores da
coagulação, então eles são formados de forma inadequada ou muito pouco, podendo
gerar sangramentos e hemorragias. Lógico, nós ainda temos esses fatores formados
em quantidades grandes, mesmo que eu pare hoje de ter vitamina K no corpo, eu ainda
duro muito tempo sem qualquer sangramento/sintoma. Por isso, o efeito da varfarina é
um efeito de dias, não é imediato. O problema dela, ela também é importante na
formação das proteínas C e S (são eficientes no processo anticoagulante) → pacientes
com deficiências dessas proteínas, se tomarem varfarina, podem ter efeitos
trombóticos (pró-coagulantes) induzidos por ela, porque a vitamina K ativa inibida
diminui mais ainda as proteínas C e S aí pode haver quadro trombótico no paciente.
O fator VII tem meia vida mais curta (6h), os demais têm meia vida mais longa, o que
explica o efeito dela demorado como efeito anticoagulante.
Não é um medicamento seguro, ele é extremamente carreado por proteínas
plasmáticas (como albumina), então se a gente administrar outro fármaco que também
é carreado por proteínas plasmáticas, ele vai deslocar e deixar uma fração livre de
varfarina maior, podendo gerar efeitos tóxicos e risco de hemorragias. A varfarina é
deslocada facilmente, porque sua afinidade é menor: exemplo → interações com AAS,
fenobarbital, etc → sangramentos nas fezes, no nariz…

Unidade 02 - Dor e inflamação 37

 💡 O único que tem antídoto, quando administrado em doses erradas, é a
varfarina → reposição de vitamina K. Todos os outros, se dosou errado, não
tem antídoto (tem paliativos como transfusões, mas as vezes não adianta)!
→ Muito cuidado com o uso de anticoagulantes por conta disso! Administrou
errado, complica.

Heparinas não-fracionada e de baixo peso molecular

Ação rápida → a sobredose desses fármacos em um paciente → esse paciente tem
baixa quantidade de plaquetas ativadas → se tiver transfusão rica em plaqueta inativa,
não vai adiantar nada, porque os fatores estão inibidos, pode ser que ele continue com
hemorragia, porque as plaquetas continuam inativas!
Sem trombina, você não faz a ativação de vários fatores → por isso, é tão mais
perigoso uma heparina não-fracionada, porque ela inibe a trombina, do que uma
fracionada (ou de baixo peso molecular), porque ela não inibe a trombina, então
ela(trombina) ainda pode ativar a cascata. No entanto, ambas inibem o fator X. Então
essa ligação estável com a antitrombina faz com que o fator X tanto na HNF como na
HF ou HBPM esteja inibido.

Unidade 02 - Dor e inflamação 38

 HNF → Heparina não fracionada, inibe a trombina, maior risco de sangramento que a
fracionada →

💡 Existe um antídoto para a HNF que é a protamina (do salmão)

HF/HBPM → Enoxaparina, Dalteparina e Tinzaparina → não têm muita diferenças

entre elas e a mais utilizada é a enoxaparina e tem certa segurança se monitorar
o paciente → inativam precariamente a trombina

Todos eles são de uso hospitalar

EA: sangramento
EA adicional e interessante: A heparina pode causar sangramento ou coagulação, a
heparina pode diminuir a quantidade de plaquetas. A heparina quando interage com
uma proteína, ela forma um hapteno, esse hapteno em alguns pacientes pode gerar
uma reação imunológica do tipo 1 → anticorpo reconhece a heparina junto com a
antitrombina na superfície de plaquetas e esse reconhecimento faz com que esse
corpo degrade esse complexo e as plaquetas onde ele tá perto (ao seu redor). Nesse
paciente há uma queda das plaquetas, curiosamente → provavelmente há uma reação
imune do tipo 1. Retirando a heparina, as plaquetas voltam a aumentar imediatamente

Unidade 02 - Dor e inflamação 39

 (retorno com efeito rápido) → no entanto… → reação do tipo 2 → mesmo após a
retirada da heparina ela continua, é uma reação mais grave, nessa reação do tipo 2, há
também uma complexação da heparina com a antitrombina, próximo a plaquetas ou na
superfície de plaquetas e esse hapteno formado, o anticorpo agora formado, ao invés
de degradar as plaquetas, ele ativa elas, levando à coagulação e trombose induzida
por heparina.
Essas reações têm incidência entre 0,5% e 1%
Reação Tipo 1 → redução de plaquetas
Reação Tipo 2 → aumento da ativação de plaquetas, aumenta coagulação

Marcadores: O D-dímero aumenta, as plaquetas caem (<150.000 ou <50% do valor

inicial antes do tratamento, exemplo → foi de 200.000 para 80.000) → Esse
paciente tem risco de formar trombo aumentado

Lembrando que, como o corticoide limita a sensibilidade ao D-dímero, não

deixando ele se elevar muito, ele pode maquiar esse quadro pró-coagulante do
paciente

💡 Haptenos são imunógenos!

Inibidores diretos da trombina

Unidade 02 - Dor e inflamação 40

 Argatroban → Ao invés de ele ter estrutura grande como a heparina, ele se liga
diretamente na trombina → essa ligação direta muda o sítio metabólico dessa trombina
e isso faz com ela se iniba e não ative plaquetas e nem ative outros fatores de
coagulação. Nós usamos normalmente quando o paciente tem reação do tipo 1 ou 2
com a heparina (Exemplo: trombocitopenia induzida por heparina no tipo 1 ou em
reação trombóticas no tipo 2). Ele é metabolizado no fígado e pacientes com problemas
renais tá ok, mas pacientes com problemas hepáticos tem que ter cuidado, ele perde o
efeito com elevação de enzimas hepáticas (com uso de fibratos, estatinas, que são
medicamentos normalmente associados com o uso de anticoagulantes …).

Unidade 02 - Dor e inflamação 41

 Argatroban (influência do metabolismo hepático e não precisa da função renal
sadia, pode ser paciente com IR) x Lepirudina (sem influência do metabolismo
hepático, mas precisa da função renal) → Na seleção dos medicamentos, levar
isso em conta
Se o paciente não tem problema hepático e nem problema renal, utilizamos como
critério o risco de sangramento: Bleeding risk → 6% no argatroban e 14% na
lepirudina → argatroban relativamente mais seguro
Inibidores da CYP → Aumento do risco de sangramento, por aumento do efeito

Inibidores seletivos do fator Xa

Ligam-se à antitrombina, mudam a conformação dela, e essa nova conformação tem
maior afinidade pelo fator Xa, facilitando a ligação do fator Xa. Aí eles se soltam,
continua induzindo antagonismo químico e continua facilitando a ligação. São inibidores
do fator Xa, não interagem diretamente com a trombina.
Rivaroxaban

Unidade 02 - Dor e inflamação 42

 Apixaban → melhorou tudo, superior na eficácia e superior na segurança, de
todos os medicamentos da classe → moderno, eficiente e seguro
Fondaparinux* → Ele está aqui nessa classe mas pode ser considerado da classe das
heparinas, apesar de não ser uma heparina. No entanto, a ação do fondaparinux difere
dos inibidores diretos do fator Xa, porque na verdade ele inibe indiretamente o fator Xa,
quando ativa a antitrombina.
Fondaparinux e Rivaroxaban → Maior eficácia comparados com enoxaparina, mas
foram mais associados com maior sangramento
EA: Sangramento, tontura, enjoos

Proteína C ativada recombinante (r-APC)

Agentes trombolíticos ou fibrinolíticos

Grande risco: Classe indicada de maneira emergencial
IAM, AVC → característica trombótica → trombolíticos quebram o trombo, enfraquecem
p
o trombo → para que seja retirado por cirurgia ou fisiologicamente → junto com esses
medicamentos, normalmente utilizamos heparinas ou inibidores do fator Xa → risco de
sangramento é maior, mas o coágulo não dissolve rápido, ele pode se deslocar e gerar
coagulação em outros pontos da circulação
Nem sempre entra com esses medicamentos → precisa saber se é trombótico mesmo
ou hemorrágico → se for AVC hemorrágico, você acaba de matar o paciente, se você
administra trombolítico em paciente com infarto trombótico ou AVC trombótico, você
salva o paciente → a grande maioria dos pacientes é trombótico, mas precisamos de
exames rápidos e diagnóstico confirmado para iniciar a terapia.

Unidade 02 - Dor e inflamação 43

 Ativadores do plasminogênio fibrina-específicos e não
fibrina-específicos
Alteplase → medicamento caro, mais antigo, comparado aos outros é barato →
mais não fibrina-específico
Esse medicamento faz a ativação do plasminogênio em plasmina → aonde tem
presença de fibrina, mas pode ser ativado onde não há fibrina (risco de sangramentos)
→ específico não fibrina (ou menos específico para fibrina)

Unidade 02 - Dor e inflamação 44

 💡 Se isso acontece (o sangramento), você pode ativar alfa 2 antiplasmina →
inibe a degradação do fibrinogênio, fator V, fator VIII, para minimizar os
sangramentos ou pode usar PAI-1 (inibidores do ativador do plasminogênio
tipo 1)

Tenecteplase → mais fibrina-específico→ seletivo para locais de fibrina, o risco

dele causar sangramentos é menor, mais caro, só para coágulo funcionante,
fazendo a dissolução. Mas ele também pode agir em fibrina de reparo em
endotélio, só que esse risco de sangramento é muito menor comparado com os
demais fármacos da classe).
Reteplase e Monoteplase → são intermediários (< seletivos que tenecteplase e >
que alteplase)

💡 Administração: injetáveis e de maneira lenta, para monitorização e para

diminuir efeito adversos (reduzir ação em outros sítios que não têm
fibrina, para reduzir risco de sangramentos).

Unidade 02 - Dor e inflamação 45

 Estreptoquinase → Vem do streptococcus → degrada fibrina
Fator ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) recombinante → É mais seletivo
que a estreptoquinase para locais com maior concentração de fibrina, mas
menos que tenecteplase

Artrite reumatóide*

Anotações da aula
Na artrite reumatoide, há deposição de complexos imunes nas articulações afetadas,
causando reação inflamatória amplificada por eicosanoides. Linfócitos e macrófagos
acumulam-se
na sinóvia, enquanto os leucócitos localizam-se, sobretudo, no líquido sinovial. Os
principais eicosanoides produzidos por leucócitos são os leucotrienos, que facilitam a
proliferação de
linfócitos T e atuam como quimiotáticos. Macrófagos humanos sintetizam os produtos
da COX, PGE2 e TXA2, e grandes quantidades de leucotrienos.

Aumenta o risco de problemas cardiovasculares e renais → a doença e os

medicamentos para tratar a doença
AINES só para analgesia, sem muitos efeitos na doença → mas piora mais ainda
efeitos cardiovasculares e renais

Predisposição genética com acúmulo infiltrativo sinovial (fibroblastos e macrófagos) →

Infiltração de células B e T → estimula liberação de citocinas + células +hipóxia local →
ativação de osteoclastos → hiperplasia local sinovial → deformações observadas na
artrite reumatóide (o osso não cresce, ele na verdade diminui)

Pannus → tecido local que sofre a hiperplasia induzida por processos inflamatórios
(mais angiogênese, edema local e aumento da vasculatura local) e gera as
deformações, como um calo (não é ósseo, o osso na verdade está diminuindo) →
perda de flexibilidade e função das articulações

Unidade 02 - Dor e inflamação 46

 Quando você tem a ativação das células de defesa, as células do tipo B são
importantes marcadores → produzem anticorpos específicos e fator reumatóide → toda
vez que há uma lesão local muito grande elas liberam → não são específicos, mas sim
indicadores (+ os indicadores clínicos, leva ao diagnóstico clínico)
Células Th1 e Th17 (os dois participam) → são estimuladoras de fatores do processo
pré e pós inflamatório → IFN gama e IL-17 podem agir das duas formas
IL-17a → ativadora indireta do osteoclasto, pode ter respostas até anti-inflamatórias
como alguns artigos mostram, algumas frações dela são inibitórias (mas na balança é
mais inflamatória) → modula a resposta inflamatória

Alvos para tratamento:

Macrófagos → TNF-alfa, IL-1, IL-6
Th1 e Th17 → IL-17 e IFN gama
Resultado: ativação osteoclástica

Objetivo do tratamento: inibir a erosão óssea por modulação → medicamentos

modificadores da doença (tempo de ação lento, demora meses, e isso dificulta o
tratamento porque é uma doença progressiva)

1 - Início → não biológicos → metotrexato

2 - Faz associação
3 - Biológicos → Inibidores do TNF alfa são sempre primeira escolha → aumento de
infecções oportunistas, depressão medular (por conta de redução de citocinas) → são
específicos mas não seletivos (ação sistêmica)

Unidade 02 - Dor e inflamação 47

 RANKL → ativa osteoclastos → aumento do processo de erosão óssea
Th1 → IFN gama
Th2 → IL-4 → seria interessante estimular essa interleucina, mais do que inibir as
excitatórias (TNF-alfa, IL-1, IL-6)

Unidade 02 - Dor e inflamação 48

 Fármacos antirreumáticos que modificam a doença (DMARD)

São muito eficientes clinicamente

Redução da morbidade em 10-15 anos, melhor qualidade de vida, apesar da

progressão da doença, passa a ser mais lentamente

Unidade 02 - Dor e inflamação 49

 Inicia sempre com metotrexato, exceto em casos de contraindicações

Falha: 2 ou 3 meses progressão sem redução de velocidade (eficácia baixa ou perda

da eficácia)
Faz associações do metotrexato com outros fármacos (geralmente) ou faz a troca
(substituição, para evitar efeitos adversos da medicação já utilizada)
Falha: inicia biológicos
Falha novamente: alternativas, com maiores efeitos adversos geralmente (difícil de
manter a doença crônica controlada)
Corticoides podem ser usados, mas lembrar que aumenta osteoclastos e isso pode
levar a uma piora do quadro
MMCDbio → citocinas
MMCDsae → ação indireta sobre a JAK

Unidade 02 - Dor e inflamação 50

 ximab → quimérico
zumab → humanizado
umab → 100% humanizado (menor resposta imunogênica)

Medicamentos modificadores do curso da doença – sintéticos

• Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; solução injetável de 25 mg/ml.

Inibe a di-hidrofolato redutase que nem a trimetoprima (TMT), mas de uma forma mais
potente
É um medicamento eficiente e funciona muito bem
Imunossupressão é o efeito adverso (infecções oportunistas, aumento de carga viral de
algumas doenças, ação medular e depressão medular, alopecia - cabelo tem células
capilares → tecidos de proliferação rápida etc.) dele e é por onde ele também tem o
efeito terapêutico

• Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg → pró-fármaco

Unidade 02 - Dor e inflamação 51

 Possui efeitos imunomodulatórios (inib. prod. IL-1 e TNF-alfa, inib. via LOX - reduz a
quimiotaxia e COX, redução da produção de radicais livres, inib. do PPAR-γ - fator de
transcrição para a produção de citocinas e pode apresentar dislipidemias, ação dos
fibratos, NF-κB e fatores de transcrição de mediadores pró-inflamatórios).

Efeitos adversos: Por isso que não é primeira escolha comparando com metotrexato
Nefrotoxicidade rara (grave)
Redução da espermatogênese → infertilidade reversível, pode causar alterações no
genoma do espermatozóide e do óvulo (casal precisa assinar um termo)
Fadiga
Cefaleia
Depressão da medula óssea

• Leflunomida: comprimidos de 20 mg.

Unidade 02 - Dor e inflamação 52

 É um inibidor da síntese de pirimidina, ação sobre a di-hidro-oroato-desidrogenase →
inibição enzimática apenas da produção de pirimidinas

Contra-indicada: Infecções bacteriana, fúngica ameaçadora à vida; herpes

zóster ativa; hepatites B ou C agudas;
Depressão medular
Gestação, amamentação e concepção (homens e mulheres);
Elevação de aminotransferases /transaminases igual ou 3x > do limite superior da
normalidade; taxa de depuração de creatinina baixa

• Sulfato de hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg.

• Difosfato de cloroquina: comprimidos de 150 mg.

Medicamentos modificadores do curso da doença – imunobiológicos

• Adalimumabe: solução injetável de 40 mg.
• Certolizumabe pegol: solução injetável de 200 mg.

Unidade 02 - Dor e inflamação 53

 • Etanercepte: solução injetável de 25 e 50 mg.
• Infliximabe: pó para solução injetável de 100 mg/10 ml.
• Golimumabe: solução injetável de 50 mg.
• Abatacepte: pó para solução injetável de 250 mg e solução injetável de 125 mg/ml.
• Rituximabe: solução injetável de 10 mg/ml.
• Tocilizumabe: solução injetável de 20 mg/ml.

Medicamentos modificadores do curso da doença – inibidores da Janus

Associated Kinases (JAK)
• Tofacitinibe: comprimidos de 5 mg.
• Baricitinibe: comprimido de 2 e 4 mg.

Imunossupressores
• Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral de 100 mg/ml em frascos
de 50 ml → efeito contrário à produção de IL-2 especificamente diretamente→ ativador
de células do tipo T
Resposta complementar: corticoides (inibe TNF-alfa, IL-6, NFkB etc.)

Unidade 02 - Dor e inflamação 54

 • Ciclofosfamida: frasco-ampola de 200 ou 1.000 mg* → ação quelante do DNA,
impede a divisão → imunossupressão e depressão medular, mais imunossupressora
que a ciclosporina
• Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Fibrato → age sobre PPARalfa → estimula apoproteína CII → inibe CIII → ativa LPL
(degrada triglicerídeo em ácido graxo) → reduz triglicerídeo circulante
Estatinas → inibe a enzima que produz colesterol
Apenas para risco cardiovascular em 10 anos alto (>15%), porque causam disfunção
hepática
TNF-alfa e IL-6 → agem mais diretamente sobre o osteoclasto
Adalimumab
Golimumab
Tocilizumab - IL-6

Rituximab - CD20
Abatacept - CD80

Fármacos
Visão geral

Unidade 02 - Dor e inflamação 55

 Medicamentos modificadores do curso da doença -
sintéticos
Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; solução injetável de 25 mg/ml

Unidade 02 - Dor e inflamação 56

 O principal mecanismo de ação do metotrexato nas pequenas doses usadas para o
tratamento das doenças reumáticas provavelmente está relacionado com a inibição da
aminoimidazolcarboxamida ribonucleotídeo (AICAR) transformilase e da timidilato-
sintetase. O AICAR, que se acumula no interior das células, inibe competitivamente a
AMP-desaminase, com consequente acúmulo de AMP. O AMP é liberado e sofre
conversão extracelular em adenosina, que é um potente inibidor da inflamação.
Como consequência, as funções inflamatórias de neutrófilos, macrófagos, células
dendríticas e linfócitos são suprimidas. O metotrexato tem efeitos secundários na
quimiotaxia dos polimorfonucleares. Observa-se algum efeito na di-hidrofolato-redutase
(diminui a síntese de DNA, afetando síntese de purinas), o que afeta a função dos
linfócitos e dos macrófagos, embora isso não constitua seu principal mecanismo de
ação. O metotrexato exerce efeitos inibitórios diretos na proliferação e estimula a
apoptose nas células imunes inflamatórias. Além disso, inibe as citocinas pró-
inflamatórias ligadas à sinovite reumatoide.

Unidade 02 - Dor e inflamação 57

 💡 Efeitos adversos:
Alopécia
Fadiga
Cefaleia
Depressão da medula óssea

Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg

A sulfassalazina, um FARMD não biológico sintético, é metabolizada a sulfapiridina e

ácido
5-aminossalicílico. A sulfapiridina provavelmente é o componente ativo no tratamento
da AR (diferentemente da doença inflamatória intestinal, ver Capítulo 62). Algumas
autoridades acreditam que o composto original, a sulfassalazina, também tenha um
efeito. Foi documentada uma supressão da resposta das células T à concanavalina,
bem como inibição da proliferação as células B in vitro. A sulfassalazina ou seus
metabólitos in vitro inibem a liberação de citocinas
inflamatórias produzidas por monócitos ou macrófagos, como, por exemplo, IL-1, -6 e
-12 e TNF-a.

Apresenta efeitos imunomodulatórios → inib. prod. IL-1 e TNF-alfa, inib. via LOX (reduz
quimiotaxia) e COX, redução da produção de radicais livres, inib. do PPAR-γ, NF-κB e
fatores de transcrição de mediadores pró-inflamatórios.

💡 Efeitos adversos:
Nefrotoxicidade rara (grave)
Redução da espermatogênese
Fadiga
Cefaleia
Depressão da medula óssea

Leflunomida: comprimidos de 20 mg → metabólito ativo: teriflunomida

Unidade 02 - Dor e inflamação 58

 A leflunomida, outro FARMD não biológico, sofre rápida conversão, tanto no intestino
como
no plasma, a seu metabólito ativo, o A77-1726. Esse metabólito inibe a di-hidrorotato-
desidrogenase (diminuindo a produção de pirimidinas), resultando em diminuição
na síntese de ribonucleotídeos e na interrupção das células estimuladas na fase G1 do
crescimento celular. Em consequência, a leflunomida inibe a proliferação das células
T e diminui a produção de autoanticorpos pelas células B. Os efeitos secundários
incluem aumento do mRNA do receptor de IL-10, diminuição do mRNA do receptor de
IL-8 tipo A e redução da ativação do fator nuclear capa B (NF-kB) dependente do TNF-
a

Medicamentos modificadores do curso da doença -

imunobiológicos
Adalimumab → ITNF-alfa

O adalimumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 anti-TNF totalmente humano.

Esse composto forma complexos com o TNF-a solúvel e impede sua interação com os
receptores de superfície celular p55 e p75. Isso resulta em infrarregulação da função
dos macrófagos e das células T.

Golimumab → ITNF-alfa

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano com alta afinidade pelo TNF-a

solúvel e
ligado à membrana. O fármaco neutraliza efetivamente os efeitos inflamatórios
produzidos pelo TNF-a observados em doenças como a AR.

Tocilizumab → IIL-6

O tocilizumabe, um anticorpo humanizado mais recente, liga-se aos receptores de IL-

6 solúveis e
ligados à membrana e inibe a sinalização mediada pela IL-6 por meio desses
receptores. A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória produzida por diferentes tipos de
células, incluindo células T, células B, monócitos, fibroblastos e células sinoviais e
endoteliais. A IL-6 está envolvida em uma variedade de processos fisiológicos, como

Unidade 02 - Dor e inflamação 59

 ativação das células T, síntese hepática de proteínas de fase aguda e estimulação dos
processos inflamatórios envolvidos em doenças como a AR

Rituximab → ICD20

O rituximabe é um agente biológico, um anticorpo monoclonal quimérico, cujo alvo é o

linfócito B CD20 (ver Capítulo 55). A depleção dessas células ocorre por meio de
citotoxicidade mediada por células e dependente de complemento e pela estimulação
da apoptose celular. A depleção dos linfócitos B reduz a inflamação ao diminuir a
apresentação de antígenos aos linfócitos T e ao
inibir a secreção de citocinas pró-inflamatórias. O rituximabe rapidamente causa
depleção das células B periféricas, embora essa depleção não esteja correlacionada
com sua eficácia nem com sua toxicidade.

Abatacept → ICD80/ICD86 → possui CTLA-4 que é inibitório sobre CD86/CD80

Unidade 02 - Dor e inflamação 60

 Depois que uma célula entra em contato com uma célula apresentadora de antígeno
(APC, antigen-presenting cell), um segundo sinal é produzido pelo CD28 na célula T,
que interage com CD80 ou
CD86(B7) na APC, levando à ativação da célula T. O abatacepte (que contém o ligante
endógeno CTLA-4) liga-se ao CD80 e CD86, inibindo, assim, a ligação ao CD28 e
impedindo a ativação das células T.

CD40 (APC) e CD40L (LT)

Unidade 02 - Dor e inflamação 61

 💡 Abatacept contém o CTLA-4 exógeno, que se liga a CD80/CD86 presente
nas APC, inibindo a apresentação de antígenos, a aitvação de células T e a
liberação de citocinas. Isso ocorre porque o CD28 fica impossibilitado de se
ligar ao B7 (CD86) ou ao CD80 presente nas células apresentadoras de
antígenos (APCs), o que geraria a ativação das respostas imunológicas
dependentes de células T e liberação de citocinas.

Medicamentos modificadores do curso da doença –

inibidores da Janus Associated Kinases (JAK)
Tofacitinibe

O tofacitinibe é uma pequena molécula sintética, que inibe de forma seletiva todos os
membros
da família da Janus cinase (JAK, ver Capítulo 2) em graus variáveis.

Unidade 02 - Dor e inflamação 62

 💡 JAK are a part of the JAK/STAT pathway, and this signaling is continuously
activated, resulting in the elevated level of MMPs and apoptotic
chondrocytes in RA synovial joints

Baricitinibe

Imunossupressores
Ciclosporina

A ciclosporina é um antibiótico peptídico, porém é considerada um FARMD não

biológico. Por

Unidade 02 - Dor e inflamação 63

 meio da regulação da transcrição gênica, a ciclosporina inibe a produção dos
receptores de IL-2 e, secundariamente, inibe a interação entre macrófagos e células T,
bem como a responsividade das células T.

Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é um FARMD não biológico sintético. O principal metabólito ativo é a

mostarda de fosforamida, que forma ligações cruzadas com o DNA, impedindo a
replicação da célula. A ciclofosfamida suprime a função das células T e das células B
em 30 a 40%; a supressão das células T correlaciona-se com a resposta clínica nas
doenças reumáticas.

💡 Efeitos adversos:

Estéticos: Ginecomastia, hipertrofia gengival, enfraquecimento capilar e

emgracimento (perda do apetite), aumento dos pelos corporais

Disfunções hepáticas, renais e respiratórias

Alterações cardiovasculares: Hipertensão, taquicardia, aumento do

risco de infarto, dislipidemia (COL e TG)

Alterações TGI: vômito, gastrite, inflamações na boca, constipação

Hiperlipidemia induzida por ciclosporina A (CsA)

Unidade 02 - Dor e inflamação 64

 1) Diminuição da lipólise do LDL devido ao aumento de ApoCIII e subsequente inibição
da LPL (lipase lipoproteica)
2) Aumento de LDL circulante devido à redução da expressão de LDLr na membrana
de hepatócitos
3) Alterações nos níveis da HMG-CoAr, afetando a produção do colesterol
4) Redução do HDL circulante
5) Redução do fluxo de sais biliares, colesterol e fosfolipídeos para a bile

Possíveis terapias para reverter hiperlipidemia induzida

por CsA
Estatinas → Inibem HMG-CoAr → Diminuem a produção do colesterol

Unidade 02 - Dor e inflamação 65

 Fibratos → Ativa PPARalfa → ativa apoCII → inibe apoCIII → há consequente
ativação da LPL → aumento da quebra de triglicerídeos em glicerol e ácidos graxos
→ redução dos níveis de triglicerídeos circulantes

Ezetimibe → Bloqueia a absorção de colesterol no intestino delgado

Unidade 02 - Dor e inflamação 66

Unidade 02 - Dor e inflamação 67