Dor

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Tópicos abordados

Introdução

Via nociceptiva

Patologias que acometem o nociceptor

Hiperalgesia

Trato espinotalâmico

Regulação da dor

Dor referida

Introdução

Nocicepção (sensação) X Percepção da dor

A nocicepção é o processo sensorial que fornece as sinalizações que disparam a experiência da dor →
Transdução do sinal, geração de uma resposta eletroquímica e ativação da via

Já a percepção da dor é dada pelo processamento cortical → Envolve uma integração de informações

É possível existir nocicepção sem a percepção da dor (como algumas experiências de parto normal), da
mesma forma que é possível existir percepção da dor sem nocicepção (como experiências de luto)

Existem diferentes tipos de dor

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 A transdução dos estímulos dolorosos ocorre nas terminações nervosas livres das fibras não mielinizadas
C (normalmente conduzem a dor mais prolongada) e nas pobremente mielinizadas A gama (normalmente
conduzem a dor aguda)

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 Tipos de nociceptores

A maioria dos nociceptores respondem a estímulos mecânicos, térmicos e químicos e são chamados,
portanto, de nociceptores polimodais

Contudo, muitos nociceptores mostram seletividade nas respostas a estímulos diferentes → Dessa
forma, também existem mecanonociceptores (respostas seletivas à pressão intensa);
termonociceptores (respostas seletivas a temperaturas extremas); e nociceptores químicos (respostas
seletivas à histamina e a outros agentes químicos)

O receptor sensorial é específico ao estímulo → Ex.: Existem termorreceptores nociceptivos e não

nociceptivos. A escolha de qual deles vai ser ativado vai depender do estímulo (os nociceptivos serão
ativados por temperaturas menores que 5 graus ou maiores do que 45 graus)

Obs.: A diferenciação entre as pessoas que possuem uma percepção maior de calor ou frio (friorentas
ou calorentas) se dá nos processamentos corticais, tendo em vista que a interpretação dos sinais
levados por esses termorreceptores são diferentes de indivíduo para indivíduo

Existem diversos mecanismos de sinalização do estímulo doloroso → Ex.: TRPs, receptores

metabotrópicos, receptores purinérgicos (ATP/adenosina), receptores catalíticos…

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 Via nociceptiva

1. O estímulo nociceptivo é percebido por canais (normalmente TRPs) → Se esse estímulo for supra limiar,
vai ocorrer a ativação de canais de sódio dependentes, levando a geração de um potencial de ação

2. Propagação do estímulo nociceptivo

3. Chegada do estímulo nociceptivo no terminal sináptico → Abertura de canais de cálcio dependentes e

liberação de neurotransmissores

Patologias que acometem o nociceptor

Se houver algum problema na expressão de um canal de sódio dependentes, a nocicepção será alterada

Na insensibilidade congênita à dor, há um problema na expressão desse canal, de modo que a geração
do potencial de ação fica prejudicada e, consequentemente, não há percepção da dor

Já na desordem da dor extrema, há uma expressão maior de canais de sódio dependentes, o que leva a
uma maior frequência dos potenciais de ação e, consequentemente, maior percepção da dor

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 Exemplo da hanseníase → A bactéria responsável pela doença ataca as células sensoriais e a bainha de
mielina, levando a morte desses neurônios. Como consequência, ocorre um quadro de insensibilidade da
dor em algumas regiões do corpo (analgesia)

Hiperalgesia

Hiperalgesia e inflamação

A hiperalgesia é um fenômeno relacionado à capacidade do indivíduo de autocontrole da dor → limiar

reduzido da dor, intensidade aumentada dos estímulos dolorosos ou, até mesmo, dor espontânea

Na hiperalgesia, um estímulo nocivo vai provocar uma resposta ainda mais dolorosa do que
deveria

Alodínia → Estímulo não nocivo causando a percepção de dor

Quando ocorre lesão na pele, diversas substâncias (conhecidas como “sopa inflamatória”) são liberadas
e provocam a abertura de canais iônicos nas membranas dos nociceptores

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 A sopa contém certos neurotransmissores (glutamato, serotonina, adenosina, ATP), peptídeos
(substância P, bradicinina), lipídeos (prostaglandinas, endocanabinoides), proteases, neurotrofinas,
citocinas, quimiocinas, íons (K+ e H+) entre outras substâncias → Em conjunto, essas substâncias
causam inflamação (resposta do organismo para eliminar a lesão e estimular o processo de cura)

O potássio extracelular causa a despolarização direta dos nociceptores. E o ATP auxilia esse processo
por meio da ligação direta a canais iônicos que dependem de ATP para sua ativação (receptores
purinérgicos)

As proteases podem clivar um peptídeo extracelular abundante chamado cininogênio, para formar o
peptídeo bradicinina → A bradicinina ativa um receptor metabotrópico e despolariza diretamente os
nociceptores.

A bradicinina também está envolvida em mecanismos que tornam mais sensíveis os canais iônicos
ativados por temperatura → TRPs

TRP é um canal permeável ao cálcio expresso em neurônios nociceptivos que podem ser ativados
por temperaturas extremas. Durante a inflamação, a expressão e a função do TRPs são
aumentadas pela ativação de bradicinina

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 Cascata da histamina e do ácido araquidônico → A metabolização do AA (estimulada pelo aumento da
histamina) é realizada pelas ciclooxigenases (COX) que levam a produção de prostaglandinas →
Apesar de as prostaglandinas não causarem dor diretamente, elas aumentam muito a sensibilidade dos
nociceptores a outros estímulos

Fármacos anti-inflamatórios, como ibuprofeno e aspirina, bloqueiam as ciclooxigenases,

impedindo a síntese das prostaglandinas

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 A substância P causa vasodilatação (aumento do diâmetro dos capilares sanguíneos) e a liberação de
histamina dos mastócitos → Ela é sintetizada pelos próprios nociceptores (quando um neurito
periférico do nociceptor é ativado, neuritos de áreas vizinhas do mesmo nociceptor passam a sintetizar
a subtância P, gerando um ciclo de “inflamação”)

Os sinais característicos de inflamação na pele (dor, calor, rubor e edema) são causados por essa
vasodilatação

A sensibilização de outros nociceptores pela substância P em torno do local da lesão é uma das
causas da hiperalgesia secundária (quando há hipersensibilidade à dor em regiões adjacentes à
área lesada)

A capsaicina, presente nas pimentas, ativa nociceptores térmicos (TRPs) que sinalizam elevações
térmicas que causam dor

Quando aplicada em grandes quantidades, a capsaicina causa analgesia, a ausência de dor → Isso
acontece por meio da dessensibilização das fibras nociceptivas e a diminuição da substância P nos
terminais axonais

Hiperalgesia central

O NGF (fator de crescimento neuronal) é liberado pelo mastócito e endocitado pelo neurônio → Por
meio de um transporte retrógrado, O NGF é levado até o núcleo, onde ele vai induzir a transcrição de
BDNF → Esse BDNF vai ser traduzido em proteína e será liberado na fenda sináptica (entre o
neurônio de primeira e de segunda ordem)

O BNDF é um fator neurotrófico derivado do cerébro (BDNF) que estimula a produção de novas
células e o fortalecimento de já existentes → Logo, vai haver uma plasticidade sináptica entre o
neurônio primário e secundário

Estes resultados sugerem que o BDNF desempenha um papel crucial no desenvolvimento da

hiperalgesia persistente, e assim sendo, da cronificação da dor

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 Mecanismos que aumentam a excitabilidade dos neurônios do corno dorsal

As fibras A delta liberam apenas glutamato, enquanto as fibras C liberam glutamato e substância P
→ Logo, a fibra C está envolvida em uma sinapse muito mais forte do que a fibra Abeta (maior
plasticidade sináptica)

Portanto, é possível afirmar que as fibras C estão envolvidas na cronificação da dor, uma vez que,
devido ao fortalecimento sináptico (LTP), o indivíduo possui a percepção da dor mesmo sem ter o
estímulo

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 Trato espinotalâmico

A informação sobre a dor corporal (como também a temperatura) é conduzida da medula espinhal ao
encéfalo pela via espinotalâmica

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 É importante ressaltar as diferenças da via coluna dorsal lemnisco-medial e via espinotalâmica → A
informação sobre o tato ascende ipsolateralmente via coluna dorsal e realiza a primeira sinapse no bulbo,
enquanto as informações nociceptivas (e térmicas) ascendem contralateralmente via antero-lateral e fazem a
primeira sinapse imediatamente na região da medula em que entrar

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 Perda sensorial dissociada: Síndrome de Brown-Séquard → Se um lado da
medula espinhal sofrer lesão, certos déficits de mecanossensibilidade ocorrem
no mesmo lado da lesão espinhal (insensibilidade ao tato leve). Por outro lado, déficits
de sensibilidade à dor e à temperatura ocorrerão no lado do corpo oposto ao da
lesão medular.

Regulação da dor

Regulação aferente

A dor provocada pela atividade dos nociceptores pode ser reduzida pela atividade simultânea de
mecanorreceptores de limiar baixo (fibras Aβ). É por isso que, por exemplo, massagear a pele após
uma contusão ajuda a aliviar a dor

Teoria do portão da dor → Essa teoria sugere que se os axônios de mecanorreceptores dispararem
conjuntamente aos nociceptivos, eles ativarão o interneurônio → Esse interneurônio ativado inibe o
neurônio nociceptivo secundário, diminuindo a sinalização da dor no encéfalo

Regulação descendente

Emoções fortes podem suprimir as sensações dolorosas por meio da regulação descendente

A supressão da dor ocorre em uma região de neurônios do mesencéfalo, chamada de substância

cinzenta periaquedutal (PAG) → A estimulação elétrica da PAG pode causar analgesia profunda, que
tem sido explorada para tratar dores crônicas

A PAG recebe aferências de várias estruturas do encéfalo relacionadas ao estado emocional (como o
hipotálamo e amígdala) → Os neurônios da PAG enviam axônios descendentes para várias regiões
situadas na linha média do bulbo, principalmente para os núcleos da rafe (cujos neurônios liberam
serotonina) → Esses neurônios bulbares projetam os axônios para o corno dorsal da medula espinhal,
onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurônios nociceptivos

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 Os axônios no corno dorsal da medula espinhal ativam o interneurônio → O interneurônio ativado
libera encefalina (neurotransmissores da família dos opioides endógenos e inibitórios) → As
encefalinas reduzem a passagem de sinais nociceptivos no corno dorsal e nos níveis superiores
encefálicos, onde é gerada a percepção da dor, e, consequentemente, gera analgesia

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 Os opioides endógenos (como encefalinas e endorfinas) exercem múltiplos efeitos, os quais incluem
supressão da liberação de glutamato das terminações pré-sinápticas hiperpolarização das membranas
pós-sinápticas, inibindo o neurônio de projeção

A morfina (opioide) possui esse mesmo efeito

Efeito placebo

A crença de que o tratamento funcionará pode ser o suficiente para causar ativação
de sistemas endógenos encefálicos de alívio à dor e liberação de opioides endógenos (como a
endorfina)

Isso é comprovado porque o antagonista do receptor opioide, naloxona, pode bloquear o efeito
analgésico do placebo, exatamente como antagoniza os efeitos da morfina, um analgésico real

Dor referida

Dor Referida é quando a dor que você sente em uma parte do corpo é, na verdade, causada por uma lesão
em outra parte do corpo.

Como a inervação nociceptiva de vísceras é menor que a inervação na superfície corporal, nós acabamos
sentindo uma dor na superfície do corpo que faz referência a alguma víscera.

Isso acontece porque existe um compartilhamento de informação entre a inervação da víscera e a inervação
da superfície corporal, tendo em vista que os neurônios estão se projetando para a mesma região da medula
(dermátomos)

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