Dor Crônica

Patofisiologia da Dor → artigo

• Nocicepção: dor fisiológica.

• A via da dor é composta por três neurônios:

o Neurônio de primeira ordem → origina-se na periferia e vai até a medula espinhal.

▪ Podem ser classificados em:

• Fibras Aβ → diâmetro grande, mielinizadas, velocidade rápida, responsáveis por

sensações inócuas. Têm baixo limiar e (na ausência de dano tecidual) não
transmitem informação nociceptiva.

• Fibras Aδ → diâmetro intermediário, mielinizadas, velocidade intermediária,

responsáveis pela dor aguda. Alto limiar.

• Fibras C → diâmetro pequeno, não mielinizadas, velocidade baixa, responsáveis

por dor difusa e persistente, queimação. Alto limiar.

▪ Terminam no corno dorsal da medula espinhal.

o Neurônio de segunda ordem → ascende a medula espinhal.

▪ Estão localizados principalmente nas lâminas mais superficiais do corno dorsal →

lâmina marginal (lâmina I) e substância gelatinosa (lâmina II).

• Recebem aferências de fibras Aδ e C.

• Alguns desses neurônios (na lâmina I) se denominam neurônios de faixa

dinâmica ampla (WDR) → respondem de maneira gradual aos estímulos.

• Na substância gelatinosa, temos interneurônios inibitórios e excitatórios.

▪ A lâmina V tem neurônios WDR que recebem informações nociceptivas e se projetam
ao tronco encefálico e tálamo.
o Projetam-se através do trato espinotalâmico, espinorreticular, espinomesencefálico,
espinocervical, espinohipotalâmico.
o Neurônio de terceira ordem → projeta-se para o córtex cerebral.
▪ A substância cinzenta periarquidutal pode estimular vias descendentes, que inibem os
neurônios nociceptivos na medula espinhal, através de neurônios serotoninérgicos e
noradrenérgicos (atuando nas lâminas I, II e V).
• Tem receptores opioides μ.
• Sistemas de modulação da dor
o Receptores NMDA → de glutamato (excitatório para dor).
o Receptores opioides → modulam os receptores NMDA
▪ μ e δ → inibem ou potencializam eventos mediados pelos receptores NMDA.
▪ κ → antagoniza a atividade mediada por receptores NMDA.
▪ Inibem pré-sinapticamente a liberação de glutamato, substância P e peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina.
▪ Os opioides participam do processo de ativação da inibição descendentes.
• Dor patológica: pode surgir de diferentes tecidos, e ser classificada como inflamatória ou
neuropática.
Introdução

• Dor aguda: dor fisiológica.

o Está relacionada a estímulos nocivos.

o Tem papel evolutivo, para proteger o indivíduo de danos.

o Duração de até 3 meses.

• Sono: se relaciona de maneira importante com a dor crônica.

o Em linhas gerais, os pacientes que tem dor crônica podem ter prejuízo a resposta terapêutica
se tiverem distúrbios do sono associados.

• Imobilidade: relacionada ao aumento da dor.

o Síndrome da imobilidade → aumento da dor em pacientes que permanecem imobilizados por

muito tempo.

▪ Semelhante a uma deaferentação (pós-amputação)

o Desequilíbrio entre a propriocepção e a sensação dolorosa

▪ Fibras Aα podem ser divididas em Ia (relacionadas ao fuso muscular) e Ib (relacionadas

ao órgão de Golgi). Fibras de condução rápida.

▪ Fibra C são relacionadas a nocicepção. Fibras de condução lenta.

▪ A diminuição de estímulos de propriocepção podem aumentar os estímulos

nociceptivos.

o Indicar movimentação precoce em casos de dor aguda, na maioria dos casos.

▪ Exceção: artrite por microcristais.

• Atenção e concentração → a dor crônica pode diminuir a atividade neuronal em áreas corticais
ligadas à concentração e áreas de memória recente e aumentar áreas sensitivas, sejam táteis ou
dolorosas.

o Redução importante da memória de trabalho e da concentração em estudos com testes

neuropsiquiátricos.

• Apetite → a dor pouco afeta, mas as drogas empregadas podem aumentar o apetite.

o Dependendo da dor, um aumento de peso pode levar a uma piora da dinâmica e piorar a dor.

• Trabalho → pacientes que tem pendências trabalhistas, judiciárias gerais ou previdenciárias, tem
menos chance de ter um controle efetivo da dor.

• Humor → pessoas com dor crônica tendem a ter mais distúrbios de humor.

• Relacionamento interpessoal → dificuldades nos relacionamentos.

• Vida sexual → em geral, os fármacos diminuem a libido.

• Lazer → a dor incapacita a pessoa de realizar diversas atividades de lazer, que podem levar a
imobilidade e assim um ciclo vicioso.
CIPA: síndrome de insensibilidade a dor, causada por mutações em Pka ou outros genes da sua via.

Vias da dor

• O trato espinotalâmico é o principal responsável pela condução da informação nociceptiva.

o O trato neoespinotalâmico é mais responsável por estímulos de dor aguda, enquanto o trato
paleoespinotalâmico (espinorreticulotalâmica – espinorreticular com projeção para o tálamo)
é mais responsável por estímulos de dor crônica.

▪ O trato neoespinotalâmico está relacionado à lâmina I, enquanto o paleoespinotalâmico

está relacionado à lâmina V.

• Tipos de fibra

o Fibras A: grossas, mielinizadas, com alta velocidade de condução. São subdivididas em:

▪ Fibras Aα → diâmetro grande, mielinizadas, podem ser divididas em Ia (relacionadas

ao fuso muscular) e Ib (relacionadas ao órgão de Golgi). Fibras de condução rápida.

• Sensibilidade tátil e proprioceptiva.

▪ Fibras Aβ → diâmetro grande, mielinizadas, velocidade rápida, responsáveis por

sensações inócuas. Têm baixo limiar e (na ausência de dano tecidual) não transmitem
informação nociceptiva.

• Sensibilidade tátil e térmica.

▪ Fibras Aδ → diâmetro intermediário, mielinizadas, velocidade intermediária,

responsáveis pela dor aguda. Alto limiar.

• Sensibilidade tátil e térmica álgicas, de maneira aguda.

o Fibras B: sistema nervoso autônomo.

o Fibras C: diâmetro pequeno, não mielinizadas, velocidade baixa, responsáveis por dor
difusa e persistente, queimação. Alto limiar.

▪ Dor em queimação, difusa, crônica.

Cronificação da dor → existem diversos mecanismos de cronificação da dor.

• Inflamação neurogênica → citocinas e interleucinas se ligam a membranas de neurônios, alterando

a síntese proteica neuronal. Podem aumentar a quantidade de receptores de NDMA, necessitando
de menos glutamato para enviar a informação da dor.

• Apoptose do sistema opioide inibitório e sistema noradrenérgico descendentes → A

hiperativação desses sistemas (moduladores da dor) leva a mecanismos de taquifilaxia e apoptose,
resultando em diminuição da modulação da dor.

• Remodelação plástica sináptica → a ativação crônica de vias da dor leva a um aumento da

expressão de receptores NDMA.

• Plasticidade neuronal, sináptica ou dendrítica → aumento da quantidade de conexões de uma

via, quando é hiperativada.

• Brotamento axonal (sprouting) → formação de novos axônios relacionados a dor.

Sensitização periférica ou hiperalgesia primária → podem ocorrer por inflamação neurogênica,
apoptose do sistema descendente noradrenérgico e opioide, remodelação plástica sináptica e
sprouting.

• Mediada por prostaglandinas, bradicinina e proteínas quinases.

o Prostaglandina: algiogênica.

o Bradicinina: algiogênica e hiperalgésica.

o A fosforilação tende a diminuir o limiar de ativação dos receptores TRPV1 e TRPA1.

• BNDF e NGF participam do processo de sensitização periférica.

o Relacionados a hiperativação das vias de dor.

• Ativação de nociceptores silenciosos

o Recrutamento de receptores que estavam inativados, diminuindo o limiar de dor.

• Receptores de despolarização mista

o Fibras Aα do tipo I podem se tornar nociceptores em situações de hiperativação álgica.

• Mudança conformacional ou de expressão fenotípica → dor crônica pode alterar a conformação

dos receptores e alterar sua expressão, através de mecanismos epigenéticos.

o Alteração de fenótipo → fibras A adotam perfis neuroquímicos de fibras C.

▪ Estímulos elétricos, por meio de eletroterapia, podem estimular a proliferação de fibras

A normais, que inibem as fibras C (por serem mais lentas).

▪ A alteração de fenótipo podem fazer com que essa proliferação de fibras A piore a dor
com o tratamento eletroterápico.

• Proteína quinase C → priming hiperalgésico.

• IL-6 atua de forma dual, podendo reduzir a dor. É produzida também no exercício físico.

Sensitização central ou hiperalgesia secundária

• Consequências: modificações neurofisiológicas irreversíveis, aumento da área de hiperalgesia,

alodínia térmica (quente e frio) e mecânica (estática ou dinâmica), percepções álgicas espontâneas
(em choque).

o Carbamazepina tende a ser melhor para pacientes com dor espontânea em choque.

o Para pacientes com hiperalgesia secundária após trauma medular, a lamotrigina é melhor
para a dor do nível.

• Os neurônios WDR aumentam a transmissão de informação conforme a duração/frequência do

estímulo → wind up.

• Neurônios nocicpetivos específicos → corno posterior da medula.

 • Long term potentiation (LTP) → formação de “memória” de dor, ocorrem no corno posterior da
medula espinhal.

o Sustentada por BNDF e decorrente de PKC ligada ao AMPA (outro receptor de glutamato),
que resulta em aumento da sinalização pós-sináptica do glutamato.

• Neuropeptídios derivados de fibras C → receptores (exemplo: substância P e NK1) → influxo

intracelular de cálcio → C-fos e C-jun → mudanças epigenéticas.

Sistema endocanabinoide

• CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteína G.

o Envolvidos na liberação de citocinas, imunomodulação e percepção de dor.

• Demonstrou efeitos analgésicos e anti-alodínicos, com possível efeito em gânglio da raiz dorsal.

• Seu efeito clínico é pequeno, com respostas discretas e em poucos pacientes, não é possível
identificar os pacientes que respondem a terapias com cannabis e seus efeitos adversos podem ser
muito presentes em doses eficazes.

o Uso compassivo.

o Mais ensaios clínicos.

• Cross-talk entre receptores

o Purinoreceptores (P2X3, P2X7) podem agir na modulação da dor.

o TRPV, TRPA e TRPC.

o CB1 e CB2.

o NGF → relacionado ao sprouting.

o PKC.

Perigos

• Uso de corticoides pode embotar dores agudas;

• Pacientes com dores crônicas podem ter dores agudas;

• Uso de múltiplas medicações de ação central e periférica;

• Pacientes não comunicativos e poliqueixosos.

Tratamento

• Analgésicos simples

o Dipirona;
o Paracetamol.
• AINES

o Inibidores da COX1 e/ou COX2;

o Toxicidade gastrointestinal e cardiovascular → uso a curto prazo preferencialmente.

▪ Efeito topol

• Produção aumentada de tromboxano A2 e prostaciclinas, levando a

vasoconstrição e maior risco de IAM.

• Antidepressivos tricíclicos e duais → efeito no sistema noradrenérgico descendente,

provavelmente tem ação em outros receptores → NDMA?

• Trazodona → ação alfa-1 adrenérgica.

• Tianeptina → estimulador de recaptação de serotonina.

o Não tem efeito colinérgico.

o Pode ser usada em idosos e cardiopatas.

• Opioides

o Tramadol (inibidor da recaptação seletiva de serotonina e agonista μ).

o Pró-droga → transformada em morfina no fígado.

▪ Diferença na resposta entre os indivíduos, em

o Oxicodona → cara. Opioide forte, podendo ser alternativa à morfina.

o Morfina → usada praticamente só em câncer.

o Metadona → agonista μ, antagonista NDMA.

o Meperidina → mais aditiva, porém extremamente eficaz.

• Anticonvulsivantes → diminuem a liberação de cálcio intracelular no neurônio.

o Carbamazepina: dor em choque.

o Ácido valpróico: cefaleia.

o Pregabalina: base do tratamento para dor crônica.