Neuroimunologia das doenças desmielinizantes do sistema nervoso central

Esclerose múltipla

• Histórico

o Charcot → primeiro a descrever a associação clínica-patológica.

▪ Fibrose múltipla do cérebro, com infiltrado inflamatório perivascular.

• Os macrófagos continham mielina.

▪ Na coloração LFB → visualizava-se a perda da mielinização.

• O que é esclerose múltipla?

o Modelo de doença desmielinizante do SNC provocada por células.

o Apresentação clínica → fase de surtos e remissões que evoluem para uma fase progressiva.

▪ Inicialmente há mais inflamação, enquanto nas fases posteriores há predomínio da

degeneração → atrofia cerebral global.

▪ A degeneração pode ser decorrente da inflamação ou ser independente.

▪ Sem tratamento, com 10 anos de doença a metade dos pacientes evoluíam para a fase
progressiva.

• Meningite relacionada a neurodegeneração

o Provoca inflamação cortical, levando a desmielinização cortical.

▪ Permite diagnóstico diferencial com neuromielite óptica → provocada por anticorpos.

o Há dois tipos de inflamação na esclerose múltipla

▪ Inflamação da substância branca → morte neuronal (a partir dos axônios).

▪ Inflamação cortical (induzida pelas meninges).

▪ Tomografia de coerência óptica → permite visualizar atrofia da retina (neuronal),

relacionada indiretamente a uma atrofia cerebral.

• Esclerose múltipla progressiva

o Problemas

▪ Redução da deambulação;

▪ Déficit cognitivo;

▪ Perda do status vocacional/perda de trabalho;

▪ Depressão, fadiga, dor, problemas de controle esfincteriano;

▪ Aumento de custos.
• Formas de neurodegeneração na esclerose múltipla

o Degeneração autoimune → padrão outside in → mimetismo molecular com a mielina.

▪ Mediada por macrófagos.

▪ Mediada por anticorpos.

o Distrofia de oligodendrócitos → sem inflamação → padrão inside out → a morte (e

consequente exposição de antígenos dos oligodendrócitos) leva a uma reação autoimune.

▪ Oligodendrocitopatia distal e apoptose de oligodendrócitos.

▪ Degeneração primária dos oligodendrócitos.

o Esses padrões podem coexistir em um mesmo paciente ou serem únicos.

o Podem estar presentes em outras doenças autoimunes também.

o Etiologia da autoimunidade → são necessários fatores genéticos e ambientais.

▪ Fatores genéticos

• Relacionados ao HLA;

o MHC II DR15
o DRB1*1501 – DQA1*0102 – DQB1*0602

• Outros receptores do sistema imune.

o IL2RA (CD25)

▪ Fatores ambientais

• Infecção por vírus;

• Deficiência de vitamina D;

• Fatores epigenéticos;

• Dieta, microbiota intestinal.

• Fatores relacionados ao sistema imune

o Expansão policlonal dos linfócitos T

▪ Louis Pasteur e a vacina da raiva

• Paralisia (com cerca de 30% de mortalidade) em pacientes que tinham recebido

a vacina.

• Encefalite pós-vacina.

▪ Rivers, Sprunt e Berry → identificaram uma inflamação mediada por LTs que causavam
a encefalite.

• O uso de anticorpos anti-linfócitos poderia diminuir a encefalite.

• A transfusão de LT CD4+ poderia induzir EAE (encefalite experimental

autoimune).
 ▪ Sinapse imunológica → necessário o MHC, co-estimulação e regulação por meio do
checkpoint. Leva ativação de linfócitos T CD4+ e CD8+.

• Inibidores de PD-1 e CTLA-4 → usados no câncer, para ativar as células T.

o Polarização dos linfócitos T → formação de células Th1, Th2, Th17 e Treg.

▪ Dependem do microambiente na ativação dos linfócitos T CD4+.

▪ Células autorreativas migram para o tecido-alvo e promovem um loop de ativação e

polarização de novas células autorreativas.

o Em suma, algum estímulo leva a fagócitos levarem autoantígenos para os linfonodos, nos
quais há ativação e proliferação de linfócitos T CD4+ autorreativos (se polarizam para o polo
inflamatório), que vão para o tecido-alvo e promovem ativação de mais linfócitos e
amplificação da resposta imune, além do dano tecidual (no caso desmielinização e
neurodegeneração).

o Nem todos os conhecimentos gerados em modelos animais resulta em uma aplicabilidade na

prática clínica.

▪ Ustekinumab → anti- IL12 e IL2, sem atividade em pacientes com esclerose múltipla
de padrão surto remissão.

o Papel das células B

▪ Bandas oligoclonais → representam uma população de linfócitos B ativada.

• Quando há bandas oligoclonais no líquor e não no soro (ou predominantes no

líquor) → há proliferação de linfócitos B no sangue.

• Quando há bandas oligoclinais em espelho → linfócitos ativados da periferia

estão invadindo SNC

o Ex.: mieloma múltiplo.

• Estão presentes em 95% dos pacientes e estão relacionadas a doenças mais

agressivas.

▪ Os linfócitos B reagem a múltiplos antígenos, variando entre os pacientes.

▪ Ocorre uma imortalização desses LBs → infecção por EBV?

• Ativação contínua de células B por células Th17.

 ▪ Natalizumabe → conseguia diminuir a translocação de células Th17, levando a
diminuição das bandas oligoclonais.

▪ Outros fármacos que afetam com célula B (rituximabe) → controle da atividade da

doença.

• Desmielinização cortical → através das meninges.

o Com o passar do tempo, há menos células T e maior ativação da micróglia/macrófagos, que

levam a neurodegeneração (lesão irreversível).

o Formas de desmielinização:

▪ Leucocortical → de baixo para cima (a partir da substância branca).

▪ Subpial → a partir das meninges.

• É a mais específica da esclerose múltipla.

▪ Intracortical

▪ Leucocortical e subpial

• Tráfego das células pelo SNC

o As células inflamatórias podem entrar no SNC através de:

▪ Plexo coroide;

▪ Meninges;

▪ Parênquima.

o Para as células poderem passar pela BHE elas precisam: estar primariamente ativadas na
periferia e reconhecer proteínas de dentro do cérebro.

▪ Células TCD4+ ativadas que não reconhecem as proteínas não conseguem penetrar a
BHE.

o Células do endotélio cerebral expressam PDL1 e PDL2 → freio para inflamação

desnecessária do SNC.

▪ Pacientes com esclerose múltipla têm menor expressão dessas proteínas.

o Ligação entre LCR e circulação linfática (que vai para linfonodos cervicais) → aracnotel.

▪ Próximos aos seios venosos.

▪ Via de saída das células que entram no SNC → migram para linfonodos cervicais e
perpetuam a inflamação sistêmica.

Neuromielite óptica → acometimento preferencial de olhos e medula.

• Histórico

o Antoine Portal → descreve o primeiro caso.

o Devic → série de casos.

 o Em 1999 é feita uma revisão de mais de 100 casos.

o Em 2004 é descoberto o anticorpo causador da doença.

▪ Anti-AQP4.

• Doença mais agressiva que esclerose múltipla.

• Critérios diagnósticos → acomete locais com mais aquaporina 4.

o Neurite óptica;
o Mielite aguda;
o Síndrome de área postrema;
o Síndrome de tronco cerebral agudo;
o Narcolepsia sintomática ou síndrome diencefálica aguda;
o Síndrome cerebral aguda com neuroimagem característica.

• Fisiopatologia → mimetismo molecular?

o Clostridium perfrigens → forte candidato por ser o causador do mimetismo molecular.

o O anticorpo pode causar internalização da proteína, citotoxicidade mediada por complemento

ou citotoxicidade mediada por anticorpos.

▪ Acometem os oligodendrócitos próximos, podendo levar a desmielinização.

Papel da micróglia nas doenças inflamatórias do SNC

• As células da glia em um ambiente inflamatório podem promover a proliferação da doença, causando

lesões nos oligodendrócitos.

• Biomarcadores da doença no LCR → podem indicar mortes de alguns tipos celulares específicos.