I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado

1) Compreender a biologia celular, molecular e imunologia dos linfomas

• O processo fisiológico de desenvolvimento de um sistema imune normal depende de uma sequencia de
eventos que leva a transformação de uma célula-mãe hematopoética em linfócitos T e B maduros.
Qualquer falha durante o estágio de diferenciação linfocitária pode levar a uma doença
linfoproliferativa clonal.
• O sistema linfoide pode ser entendido como um conjunto de:
o Órgãos linfoides 1º: medula óssea e timo. Aqui os linfócitos se diferenciam, proliferam-se e se
transformam em células efetoras.
§ Medula óssea: é aqui que os linfócitos B amadurecem
§ Timo: é aqui que os linfócitos T amadurecem, através de migração para a medula tímica e
exposição a autoantígenos aos complexos MHC recém formados em sua membrana
celular (tolerância imunológica)
o Órgãos linfoides 2º: gânglios, baço e tecido linfoide associado às mucosas. Aqui os linfócitos
encontram um microambiente adequado para interação com as células apresentadoras de
antígenos, deflagrando a resposta imunológica.
§ Gânglios: compõe o sistema linfático, sendo compostos principalmente por linfócitos
alojados em uma rede de células reticulares, onde esses serão ativados por meio de
contato com antígenos. Seu córtex apresenta folículos linfoides, agregados de linfócitos
B (quando ativados, esses folículos apresentam intensa atividade mitótica, compondo os
centros germinativos). Abaixo do córtex, está o paracórtex, região em que os linfócitos
T estão retidos.

§ Baço: apresenta função de controlar a qualidade dos eritrócitos através da passagem do

sangue pela polpa branca (tecido linfoide), polpa vermelha (sem endotélio – fagocitose
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
por macrófagos) e pelos sinusoides venosos (teste de deformidade – eliminação das
hemácias senecentes)
§ MALT: aparato linfoide presente nas mucosas do sistema gastrointestinal e respiratório,
variando desde agregados celulares simples até estruturas complexas, como amígdalas,
apêndice e placas de Peyer
1) Ontogenia dos Linfócitos B
• O desenvolvimento dos linfócitos é determinado por interações com as células do estroma e pela ação de
citocinas.
• A maturação dos linfócitos B ocorre em duas etapas: a antígeno-independente e a antígeno-
dependente
o Antígeno-independente: cada linfócito sofre um rearranjo genético nos genes (VDJ) das cadeias
pesadas e leves de anticorpo, originando uma imunoglobulina única para cada linfócito. Ao
término desse rearranjo, as células ficam em estreito contato com as células dendríticas da
medula óssea, sendo que as que apresentam receptores autorreativos sofrem apoptose, enquanto
as demais vão rumo aos tecidos linfoides periféricos
o Antígeno-dependente: quando uma célula B madura reconhece um antígeno, ela dirige-se aos
centros germinativos dos órgãos linfoides secundários, estruturas complexas que se formam em
resposta ao estímulo antigênico.
§ O centro germinativo é composto por três microambientes: zona do manto, zona clara e
zona escura.
§ A zona do manto contém linfócitos B inativados, que, quando ativados, transformam-se
em centroblastos e vão para a zona escura do CG, onde irão, novamente, sofrer um
processo de seleção, no qual os “vencedores” migrarão para a zona apical clara, na
forma de centrócitos, que irão, então, finalmente amadurecer para plasmócitos ou
linfócitos B.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
2) Ontogenia dos Linfócitos T
• As células T são as efetoras da imunidade celular.
o Agem também como reguladores dos LB, matuação dos precursores hematopoéticos na MO,
agindo por contato direto ou produção de citocinas.
• O primeiro clone de célula T identificado é o pró-timócito, que se sofre maturação (diferentes
expressões das moléculas CD) em vários estágios até originar os linfócitos T, os quais irão se dirigir aos
órgãos linfoides secundários.
o Ao final a célula irá se transformar em linfócito T periférico (CD2, CD3 e CD4 – MHC II) ou
linfócito T supressor/citotóxico (CD2, CD3 e CD8 – MHC I).
• Os genes do receptor T sofrem rearranjo genético (semelhante aos linfócitos B), sendo esses
expressos na superfície, tornando-os propícios a seleção positiva ou negativa (baseados na ligação
com a molécula MHC – a positiva garante o reconhecimento e a negativa testa a afinidade).

3) Doenças Mieloproliferativas e Neoplasias Linfoides

• As doenças mieloproliferativas resultam de proliferações clonais em consequência de uma
transformação neoplásica de uma célula linfoide em um ponto específico durante seu processo de
ativação.
• Cerca de 95 a 100% dos linfomas exibem
anormalidades citogenéticas, que se
correlacionam com os tipos hisitológicos e
imunofenótipos da neoplasia em questão.
• Estados de imunodeficiência apresentam uma
correlação já bem estabelecida com o
desenvolvimento de doenças linfoproliferativas.
Estudos recentes confirmam que defeitos
genéticos associados a imunodeficiência
primária figuram entre os principais fatores
de risco para o desenvolvimento de neoplasias
em seres humanos (a secundária tb apresenta
essa correlação)
o Tumores linfoproliferativos são a segunda maior causa de morte em pacientes com
imunodeficiência primária
• Agentes infecciosos também apresentam um papel bem estabelecido na patogênese de doenças
linfoproliferativas
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o H.pylori: a gastrite crônica por H.Pylori pode estimular a proliferação de células B na mucosa,
levando ao desenvolviemento de alterações genéticas que culminam no linfoma MALT e
progressão para linfoma de grandes células.
o HIV: A grave deficiência da imunidade celular causada pelo HIV leva ao desenvolvimento
de linfomas não Hodgkin de linhagem B ao permitir a proliferação desrregulada desse
subtipo de linfócitos
§ Principalmente: linfoma do SNC, linfoma difusos de células grandes B e o linfoma de
Burkkit
o HCV: leva a estimulação antigênica crônica (hepatite crônica + viremia intensa), levando a um
estado linfoproliferativo intenso que pode evoluir para um linfoma não Hodgkin

2) Compreender o Linfoma de Hodgkin

• O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia rara, de aspecto patológico característico.
• Pode ser definido como uma neoplasia de origem linfoide, caracterizada por proliferação de células
neoplásicas de morfologia variável, denominadas células de Reed-Sternberg, imersas em substrato
celular de aspecto inflamatório.
o Uma questão intrigante é: como uma neoplasia pode formar grandes massas tumorais onde
menos de 1% de todas as células são neoplásicas e mais de 99% do tumor é constituído por
reação inflamatória não neoplásica?

1) Aspecto Histológico
• Atualmente, a classificação empregada é:
o Linfoma de Hodgkin com predominância linfocitária nodular (LHPLN)
§ A arquitetura do linfonodo é substituída por um infiltrado, nodular ou nodular e difuso
de células neoplásicas grandes, que se encontram esparsas em meio a um tecido não
neoplásico
o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC)
§ A arquitetura do linfonodo encontra-se alterada pela presença de um número variável de
células mononucleares de Hodgkin e células multinucleadas de Reed-Sternberg (células
H/RS), que se encontram dentro de um infiltrado inflamatório não neoplásico,
composto por células em diferentes proporções a depender do subtipo histológico do
LHC.
Atualmente, a OMS reconhece que há um
§ Subdividido em:
espectro entre o Linfoma Hodgkin e o
• Rico em linfócitos
Linfoma não Hodgkin, sendo os Linfomas
• Esclerose nodular
cujo ddx é difícil denominados linfomas
• Celularidade mista
de zona cinzenta
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• Depleção linfocitária
• Os linfonodos acometidos por linfoma de Hodgkin variam em seu tamanho entre 2 e 5 cm, podendo
formar massas coalescentes.
• A despeito de os aspectos morfológicos do linfoma de Hodgkin serem conhecidos há mais de um século,
o entendimento de sua patogenia está muito longe de ser completamente desvendada. É uma neoplasia
única, cuja massa tumoral não é constituída predominantemente de células neoplásicas, mas sim de uma
reação imunológica intensa, porém inefetiva para o controle da doença.

a) Linfoma Hodgkin Clássico

• Estudos moleculares indicam que a célula RS se origina da linhagem B.
o São grandes, com núcleos polilobados ou multinucleados.
Geralmente é reconhecida como em “olho de coruja”.
o Apresentam leves variações morfológicas, como as células
de Hodgkin, que, ao invés de apresentarem um núcleo
polilobado, apresentam um núcleo único.
• Esclerose nodular (~70%): subtipo caracterizado por
modularidade, bandas de colágeno espesso e presença de células
RS do tipo lacunar (núcleo com pequenas lobulações, nucléolos
menos proeminentes e citoplasma abundante). A banda de colágeno é o principal fator diagnóstico para
esse subtipo. O infiltrado inflamatório é rico principalmente em neutrófilos e eosinófilos.
o Ainda pode ser subdividido em tipo I e tipo II (pior prognóstico), contudo, essa não é de grande
utilidade clínica devido a dificuldade de diferenciação e interferência nula no esquema de
tratamento.
• Celularidade mista (~30%): caracterizado pelo infiltrado inflamatório polimorfo, com linfócitos,
eosinófilos, histiócitos, plasmócitos e fibroblastos, acompanhadas de células H/RS. Não há bandas de
fibrose.
• Rico em linfócitos (~5%): caracterizado pela presença de células RS em um fundo inflamatório
constituído predominantemente por linfócitos.
• Depleção linfocitária: é o tipo mais raro, caracterizado por presença de células RS atípicas entremeadas
em fibrose difusa (variante fibrose difusa) ou agregados de RS pleomórficas (variante reticular)
• Á imuno-histoquímica, os principais antígenos positivos no LHC são: CD30, CD15 e MUM-1.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado

b) Linfoma de Hodgkin com predomínio linfocitário nodular

• Caracteriza-se pela substituição completa do linfonodo pela neoplasia, que apresenta um aspecto
vagamente nodular, respeitando os limites do linfonodo.
• A celularidade desses nódulos é caracteristicamente constituída por linfócitos e histiócitos, formando
estruturas grandes e densamente arranjadas, dificultando a sua identificação
• Apresentam um tipo celular específico: a célula linfocítica-histocítica,(RS-LH) que tem como
característica principal sua clivagem nuclear, levando a um aspecto de “pipoca”
• Aqui, é encontrada a transformação progressiva dos centros germinativos, uma forma especial de
hiperplasia folicular, em que alguns dos folículos linfoides se tornam muito volumosos constituídos por
pequenos linfócitos.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• A peculiaridade clínica se dá no potencial de transformação em linfomas não Hodgkin difusos de
grandes células B.

2) Epidemiologia
• A doença apresenta um padrão bimodal em países desenvolvidos de incidência nas idades (não me
pergunte que porra é essa)
o Baixa incidência na infância
o 1º Pico em torno dos 20 anos Esclerose nodular
o 2º Pico e aumento progressivo a partir dos 55 anos
• Em países subdesenvolvidos, a doença apresenta um padrão distinto.
o Incidência maior na infância
Celularidade mista
o Aumento contínuo na incidência a partir dos 40 anos
• O EBV é o fator etiológico mais provavelmente implicado na origem dessa doença.
o O antecedente de mononucleose infecciosa confere um risco 3x maior de linfoma de Hodgkin

3) Quadro Clínico
• Aparecimento de tumoração cervical indolor, com consistência borrachuda, causada pelo aumento
de um gânglio ou de um grupo ganglionar.
o Em ¼ dos casos, o primeiro gânglio pode ser percebido na região axilar ou inguinal.
• Ocasionalmente, o gânglio é levemente doloroso à palpação
• ATENÇÃO! Uma queixa incomum, porém, muito sugestiva de linfoma de Hodgkin é que o gânglio
torna-se dolorido com a ingestão de álcool!
• ATENÇÃO! Pacientes sem linfonodomegalia periférica podem apresentar uma massa mediastinal
revelada em rx torácica ou um prurido intenso e disseminado.
o O envolvimento mediastinal ocorre em 2/3 dos casos
§ Começa nos gânglios paratraqueais, traqueobrônquicos e mediastino anterior.
§ Pode levar a sintomas específicos: tosse seca e dispneia (pioram com a posição supina),
dor torácica, rouquidão, pneumonite obstrutiva e síndrome da veia cava superior -grupo
de sintomas causados pelo bloqueio parcial da veia cava superior, uma veia grande que
transporta o sangue da cabeça, pescoço, peito e braços para o coração (falta de ar, inchaço
da face, dificuldade para respirar, dor no peito)
• 1/3 dos pacientes pode apresentar sintomas sistêmicos
o Febre: inicialmente baixa e vespertina, podendo progredir para uma febre alta e debilitante na
ausência de controle do linfoma. O término da febre geralmente ocorre a noite e é acompanhado
de uma intensa sudorese.
o Emagrecimento
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o Sudorese noturna
o Prurido
• ATENÇÃO! O baço é acometido em 1/3 dos pacientes, contudo, sua avaliação por exame físico não é
confiável (sem esplenomegalia pode estar acometido)
• A medula óssea e os ossos também podem estar envolvido, levando a dor óssea, principalmente na
coluna vertebral, pelve, arcos costais, fêmur e esterno.

• No hemograma:
o Anemia (acometimento da MO)
o Elevação da VHS (indicador da progressão da doença)
o Leucocitose neutrofilica, eosinofilia e trombocitose
§ Neutrofilia e linfopenia estão associadas a maior gravidade

4) Diagnóstico
• É feito através de avaliação histopatológica de tecido acometido pela doença, obtido através de biópsia.
o Em geral, o maior gânglio palpável é escolhido.
o Pode ser realizada toracoscopia ou laparoscopia caso ocorra apenas o envolvimento de
órgãos/gânglios linfáticos profundos.

5) Estadiamento
• O estadiamento:
o Auxilia na escolha do tratamento
o Apresenta valor prognóstico
o Assegura a identificação das áreas acometidas
• A história natural do LH sugere que ele se dissemina de forma ordenada e razoavelmente
previsível para as áreas linfoides contíguas e também para estruturas não linfoides contíguas.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• Para avalia-lo, é necessário:
o Anamnese: caracterizar febre, emagrecimento, sudorese, prurido e outros sintomas
o Exame físico detalhado: verificar todas as cadeias linfáticas, o tamanho do fígado e baço,
presença de dor óssea e realizar o exame neurológico
o Exames laboratoriais
§ Hemograma
§ Teste de função renal e hepática
§ FA, DHL e AU
§ Sorologia para vírus
o Biópsias
§ Biópsia de MO: recomendada para pacientes cujo estadiamento não inclui um PET/TC,
na presença de citopenia ou sintomas B. Caso o PET/CT fizer parte dos exames de
estadiamento, a BMO pode ser dispensada.
§ Biópsia de gânglio linfático
§ Biópsia de áreas extra linfáticas suspeitas
o Exames de imagem
§ PET/TC: TC de tórax, abdome e pelve (não fornece informação funcional – impede
identificação da doença quando não há aumento de volume nas estruturas acometidas)
complementada com PET (análise metabólica através da emissão de pósitrons pelo Flúor
18). Apresenta utilidade para acompanhar a eficácia do tratamento e definição de
prognóstico.
§ Rx Tórax

Estádio Descrição Exemplo

I Envolvimento de uma única região ou estrutura linfoide, Gânglios cervicais à direita
ou envolvimento de uma única área não linfóide
II Envolvimento de duas ou mais regiões do mesmo lado Gânglios no pescoço e no tórax
do diafragma, com ou sem envolvimento localizado de
uma área ou órgão não linfoide (IIE). O número de áreas
anatômicas deve ser indicado em subscrito
III Envolvimento de duas ou mais regiões em ambos os Gânglios no pescoço e no
lados do diafragma (acima e abaixo), com ou sem retroperitôneo
envolvimento localizado de uma área ou órgão não
linfoide (IIIE), do baço (IIIs) ou de ambos (IIIse)
III1 Com ou sem envolvimento de gânglios esplênicos,
hilares, celíacos e portais
III2 Com envolvimento de gânglios para-aórticos, ilíacos e
mesentéricos
IV Envolvimento difuso ou disseminado de um ou mais Gânglios no mediastino e
órgãos ou tecidos não linfoides, com ou sem infiltração da MO
envolvimento ganglionar associado
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado

Designações aplicáveis a qualquer estádio

A Ausência de sintomas
B Presença de febre (>38º), sudorese noturna profusa ou perda de 10% do peso corporal nos
últimos 06 meses
X Grande Massa – alargamento do mediastino superior a 1/3 da largura maior do tórax, ou
qualquer massa com dimensão máxima maior que 10 cm)
E Envolvimento de uma única área extralinfoide contígua ou próxima a uma área ganglionar
envolvida
EC Estádio Clínico
EP Estádio Patológico (determinado por laparotomia)

6) Tratamento
• O LH é extremamente sensível a radiação ionizante e a diversas drogas citostáticas. Todos os pacientes,
qualquer seja sua idade e estádio, devem ser tratados com
intenção curativa!
• A radioterapia é feita através de campos, e deve abordar
todas as áreas clinicamente envolvidas e todas as áreas
ganglionares e extraganglionares em risco de envolvimento
subclínico. Para evitar toxicidade excessiva, os campos de
irradiação são tratados sequencialmente e a dose total é
fracionada em pequenas doses diárias.

1) Tratamento do linfoma de Hodgkin localizado

a) Doença localizada favorável
• Quimioterapia + Radioterapia do campo envolvido
• Resultados excelentes, com sobrevida global em 05 anos superior a 90% na maioria dos estudos.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
b) Doença local desfavorável
• 04 ciclos de ABVD (adrimicina, bleomicina, vimblastina, darcabazina) + Radioterapia com 30 grays (Gy
– unidade de dose absorvida) sobre os campos envolvidos

2) Tratamento de doença avançada (IIIA em diante)

• O regime ABVD é o mais aceito atualmente como tratamento-padrão.
• Não há consenso sobre o papel da radioterapia após a quimioterapia em pacientes com doença avançada
que tenham grande massa ao diagnóstico. A conduta mais usual é sempre realiza-la nos campos
envolvidos, mesmo que a massa tenha desaparecido ao final da quimioterapia.

Avaliação da resposta ao tratamento e acompanhamento do paciente

• Os pacientes que alcançam remissão completam ao fim do tratamento devem ser acompanhados com
consulta a cada dois a quatro meses nos primeiros dois anos e a cada quatro a seis meses entre três e
cinco anos
• Os pacientes que sofrem de LH apresentam risco de complicações tardias, como neoplasias
secundárias, doença cardíaca, infertilidade e alterações hormonais.
o Neoplasias secundárias: realizar screening para câncer de mama
o Doença cardíaca: risco de três a cinco vezes aumentado de doença cardiovascular (alterações
valvares, angina pectoris, IAM e ICC)
o Hipotiroidismo: atinge até 50% dos pacientes irradiados no pescoço; monitorar níveis de
TSH, T3 e T4.

3) Tratamento da doença refratária/recaída

• Quimioterapia em altas doses, seguida de transplante autólogo de células tronco (QTAD/TACT)
o Antes, deve ser realizado tto de segunda linha: 03 ciclos de Cisplatinum, Ifosfoamida ou
Gemcitabina
• Pacientes com suspeita de recaída devem ser submetidos a uma nova biópsia, sendo que geralmente será
encontrado um linfoma não Hodgkin.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado

Linfoma de Hodgkin com predomínio linfocítico nodular (obs)

• Predomina no sexo masculino

• Prognóstico favorável, com alta taxa de remissão completa e sobrevida longa
• Inexistência de protocolo terapêutico bem estabelecido (Quimioterapia? Anticorpo monoclonal?
Radioterapia?
• Pacientes apresentam recaídas frequentes, sendo o acompanhamento necessário, visto que a
progressão histológica para Linfoma Difuso de Grandes Células B pode atingir 14%.

3) Compreender os linfomas não-Hodgkin indolentes

• Os Linfomas não Hodgkin (LNH) compreendem um grupo extremamente heterogêneo de doenças
neoplásicas malignas do tecido linfoide, com distintas manifestações clínicas, expressão antigênica e
aspectos citogenéticos e moleculares.
• Os linfomas não Hodgkin podem ser compreendidos em duas grandes categorias: linfoides B, T/NK
• Clinicamente, esses linfomas podem apresenta evolução distinta: desde muito agressivos (evolução
rápida e levando a morte em poucos anos) até
indolentes (evolução lenta e silenciosa).
o Os linfomas indolentes são neoplasias de
linfócitos maduros, pequenos e de baixa taxa
de proliferação/divisão. Geralmente os
pacientes se apresentam com estádio
avançado ao diagnóstico, com infiltração de
MO e sangue periférico, sendo a maioria
incurável.
• Os linfomas indolentes podem se apresentar nas
seguintes formas clínicas
o Doença predominantemente disseminada
§ Infiltração de MO
§ Com ou sem infiltração do SP
§ Linfadenomegalia ou esplenomegalia
o Doença extralinfonodal primária
§ Origina-se em tecidos não relacionados aos linfonodos, como MALT, pulmão, olhos,
pele, tireoide e mama
o Doença predominantemente linfonodais
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
§ Originam-se nos linfonodos
§ A linfoproliferação pode ser benigna (policlonal) ou maligna (monoclonal) – a pesquisa
deve ser feita por imunofenotipagem de sangue periférico, medula óssea e linfonodo.
• Correspondem a aproximadamente 40% dos linfomas diagnosticados
• A faixa etária de acometimento é habitualmente mais elevada (>60 anos de idade) e independe do sexo.
• O diagnóstico desses linfomas é baseado em análise histológica de amostra adequada de tecido
obtido por biópsia excisional de linfonodo ou incisional ampla de órgão envolvido

1) Linfomas Indolentes de Células B

1) Linfoma Folicular
• Corresponde a 70% dos linfomas indolentes e a cerca de 22% de todos os casos de linfomas não-
Hodgkin
• Predomina em adultos, sendo a idade média de 59 anos.

a) Quadro Clínico
• A sintomatologia geralmente é escassa
o Linfonodomegalia periférica, não dolorosa, de
crescimento leve é o sinal mais percebido ao
exame físico.
• Quando o diagnóstico é estabelecido, geralmente o
paciente já se encontra em estádios clínicos mais
avançados da doença.

b) Patogênese
• Histologicamente, observa-se a presença de linfócitos de pequeno a médio tamanho – centrócitos e
centroblastos.
o É uma neoplasia linfoide do centro germinativo, sendo a agressividade diretamente proporcional
a quantidade de centroblastos (graduação I, II e III de acordo com o % de centroblastos – útil
para a decisão do tto)
• Há uma translocação genética que leva a fusão dos genes BCL-2, levando a uma hiperexpressão dessa
proteína antiapoptótica e levando ao acúmulo de células comprometidas

c) Estadiamento
• O estadiamento deve ser feito através dos seguintes exames:
o Tomografia: pescoço, tórax, abdome e pelve
o Biópsia de MO
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o Dosagem de DHL
o Hemograma
• Utiliza-se o mesmo critério de LH! (menos uma coisa pra decorar 😊)

d) Diagnóstico
• A principal manifestação clínica é a linfonodomegalia única ou múltipla, em conjunto com a presença
de sintomas sistêmicos de febre, emagrecimento ou sudorese tênues ou ausentes.
• O exame padrão-ouro é a análise histológica e imuno-histoquímica excisional do linfonodo.
o Observam-se centrócitos de núcleo clivado, alongado, nucléolo discreto e citoplasma escasso
o Observa-se porcentagem variável de centroblastos grandes, ovais ou arredondados.
o À imuno-histoquímica: CD20+, CD19+, CD79b+, CD10+, Bcl2+

e) Tratamento
• Compreende um espectro, desde observação clínica até quimioterapia em altas doses.
o Pacientes em estádio I/II: radioterapia em campos envolvidos ou observação
o Pacientes em estádio III/IV: rituximabe (anti-CD20) + quimioterapia + tto sintomático
(citopenias, sintomas B e comprometimento orgânico)
• Pacientes que não receberam rituximabe em primeira linha podem se beneficiar de um esquema de
manutenção com esse medicamento a cada 08 ou 12 semanas por um período de dois anos consecutivos.
• O LF ainda é considerável uma doença incurável!

2) Linfomas da zona marginal (MALT)

• Compreendem o linfoma MALT, o linfoma da zona marginal linfonodal e o linfoma da zona
marginal esplênica.
• O mais comum é o linfoma MALT, compreendendo cerca de 8% dos linfomas B, 50% dos quais
ocorrem no TGI, especificamente no estômago.
• Apresentam morfologia de célula B pequena
• O infiltrado linfoide neoplásico origina-se na zona marginal de folículos linfoides secundários
reacionais, podendo se estender para zonas interfoliculares.
o No linfoma de zona marginal esplênica, as células substituem os folículos germinativos da polpa
branca, destruindo a zona do manto e substituindo-a por células da zona marginal

a) Patogênese
• Na maioria dos casos, o linfoma se origina em tecido linfoide adquirido, secundário a um estímulo
antigênico crônico e persistente.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o Pode se originar em glândula salivar, tireoide, BALT (tecido linfoide associado ao brônquio),
estômago (relação com o H.pylori)
o Esses tipos de linfoma estão associados à estimulação antigênica crônica, tanto por
autoantígenos quanto por patógenos microbianos
§ Por isso doenças autoimunes como tireoidite de Hashimoto, e pneumopatia linfoide
intersticial apresentam correlação bem estabelecida com linfoma MALT
§ O vírus da hepatite C esta associado aos três tipos de linfoma da zona marginal
• Inexiste tecido linfoide no estômago normal, contudo, a infecção crônica por H.pylori leva ao
surgimento desse no estômago, sendo o acúmulo desse essencial para o desenvolvimento de linfoma
MALT.
• As anomalias genéticas mais encontradas no MALT são: t(11;18), t(1;14) e a t(14;18)
o Levam a mutações que inibem genes supressores de tumor
o O tumor com t(11;18) é mais agressivo, apresentando maior tendência a disseminação local e
refratariedade a terapia de erradicação do H.pylori.
• Seu imunofenótipo é: CD20+, CD5+, CD23+, CD43+

b) Quadro Clínico
• MALT
o ATENÇÃO! Como é um linfoma extralinfonodal, as queixas costumam ser inespecíficas e,
geralmente, estão diretamente relacionadas ao local em que o tumor está instalado.
o Ao contrário dos demais linfomas, o MALT geralmente permanece localizado por longos
períodos
o Ausência de sintomas B
o Pode apresentar sintomas do TGI, como dispepsia, dor epigástrica, náusea... (H.pylori)
• LZML
o Pouco estudado
o Maioria assintomática
• LZME
o Esplenomegalia – leva a sintomas compressivos + citopenias
o Infiltração de MO
o Desconforto abdominal
o Dor em hipocôndrio esquerdo
o Pouca/nenhuma linfadenomegalia
o Presença de sintomas B
o Anemia, plaquetopenia e leucocitose
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o Em alguns pacientes, a primeira manifestação pode ser autoimune: anemia hemolítica
autoimune ou púrpura trombocitopenia imune.

c) Diagnóstico
• MALT
o TC de tórax, abdome e pelve
o DHL
o Beta-2 microglobulina - A beta2-microglobulina (B2M) é uma proteína encontrada na superfície
de quase todas as células do organismo. Está presente na maioria dos líquidos corporais e
aumentada no sangue de indivíduos com câncer como mieloma múltiplo, leucemia e linfoma e
também em processos inflamatórios.
o Eletroforese de proteína sérica
o Avaliação de função hepática e renal
o Sorologias para hepatite B, C e HIV
o Biópsia de MO bilateral– proliferação de células de pequeno tamanho

• LZML
o Biópsia excisional de linfonodo – presença de linfócitos B pequenos na zona marginal e áreas
interfoliculares
• LZME
o Mesmos exames realizados para o MALT

d) Tratamento
• MALT
o Antibióticos (amoxilina, clarotromicina e metronidazol – H.pylori)
§ Nos casos gástricos, a erradicação da bactéria pode levar a remissão do linfoma
o Quimioterápicos
o Radioterapia
o Imunoterapia (anti-CD20) em casos de doença disseminada
• LZML
o Poliquimioterapia + imunoterapia (anti-CD20)
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• LZME
o Quimioterapia
§ Clorambucil ou Ciclofosfamida (agentes alquilantes – lesam o DNA e impedem
proliferação)
§ Fludarabina (análogos da purina – provoca dano durante a replicação do RNA)
o Radioterapia
o Imunoterapia (anti-CD20)

2) Linfomas indolentes de células T

• Os linfomas de células T podem se originar em sua forma pré-tímica (linfoma linfoblástico) ou tímica
(linfoma de células T periféricas)
1) Micose fungoide
• É um linfoma cutâneo, de células maduras, predominantemente CD4+
• Geralmente compromete indivíduos na sexta ou sétima décadas de vida

a) Quadro Clínico
• Geralmente é um linfoma limitado a pele, contudo, pode se disseminar
em casos de doença avançada.
• Inicialmente, se apresenta na forma de lesões cutâneas que podem
apresentar remissões e recidivas espontâneas ou que melhoram com
uso de corticosteroides.
• Com o passar das décadas, essas lesões evoluem para placas maiores
e, posteriormente, lesões tumorais.
• Geralmente as lesões são confundidas com lesões dermatológicas benignas, o que retarda o diagnóstico.

b) Diagnóstico
• É feito através da biópsia, em que é evidenciado infiltrado epidermotrópico de linfócitos pequenos.

c) Tratamento
• Casos tópicos: terapia tópica (cremes com mostarda nitrogenada)
• Formas avançadas: alfa-IFN e fototerapia
• Casos refratários: poliquimioterapia

2) Síndrome de Sézary
• Corresponde a menos de 5% dos linfomas T cutâneos
• Compromete indivíduos com mais de 60 anos e do sexo masculino
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• É definida como: eritrodermia + linfoadenopatia generalizada + presença de células T neoplásicas
com núcleo cerebriforme na pele, linfonodos e sangue periférico
• Geralmente, é diferenciada da micose fungoide através de critérios clínico-laboratoriais
• A terapêutica geralmente é de intuito paliativo
• Apesar de eu ter colocado aqui, é um linfoma agressivo! (faz paralelo com MF)

3) Leucemia de Linfócito T grande granular

• Caracterizado pela presença de linfocitose grande granular no sangue periférico (2 a 20.000 mm³) sem
causa definida e por mais de 6 meses.
• Geralmente ocorre em pacientes idosos
• Corresponde a 2 – 3% das leucemias linfoides
• É uma doença com bom índice de sobrevida (>80% em 10 anos)

a) Quadro Clínico
• Suas principais manifestações clínicas são esplenomegalia e hepatomegalia, contudo, o paciente pode
ser assintomático. Dores articulares, distensão abdominal e rash maculopapular podem estar presentes.
• É comum haver infecções de repetição nesses pacientes.

b) Diagnóstico
• Suspeita-se dessa doença quando o paciente apresenta citopenias inexplicáveis e aumento no
número de linfócitos grandes granulares circulantes.
o Linfocitose (~4000 mm³)
o Anemia
o Citopenia assintomática Podem estar ausentes
o Plaquetopenia
o Neutropenia (~80% dos casos)
• O diagnóstico é confirmado pela persistência por mais de 6 meses de linfocitose grande granular no
sangue periférico sem causa definida.

c) Tratamento
• Nem sempre há indicação de tratar pacientes, visto que há uma evolução indolente da doença.
• Quando necessário, é feito tratamento com imunossupressores
o Neutropenia grave
o Anemia/trombocitopenia sintomática
o Presença de sintomas B
o Organomegalia
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o Alteração das transaminases

4) Compreender os Linfomas não-Hodgkin agressivos

• Caracterizado por alta taxa de proliferação celular, crescimento rápido e mediana de sobrevida medida
em meses/semanas (no caso dos muito agressivos)
• Ao contrário dos indolentes, podem ser curados, contudo, quando não respondem ao tratamento,
progridem de maneira rápida, causando a morte do paciente
• Os mais frequentes (~85% dos casos) são os de fenótipo B.

1) Linfomas Agressivos de Células B

1) Linfoma difuso de grande célula B

• É uma doença clínica e biologicamente heterogênea, sendo melhor entendido como um grupo de
patologias, com variação na sua história natural.
o A OMS subdivide-o com base em sua morfologia, associação com vírus e alterações genéticas
adquiridas:
§ Linfoma difuso B rico em células T
§ Primário de SNC
§ Cutâneo “tipo perna”
§ Idoso associado a EBV
§ Associado à doença crônica
§ Primário do mediastino
• É o subtipo histológico de linfoma não Hodgkin mais frequente entre todos os linfomas
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• Ainda se desconhece a etiologia da doença, contudo essa pode surgir como transformação de outros
subtipos de linfoma, como Linfoma de Hodgkin.

a) Quadro Clínico
• Clinicamente, o paciente se apresenta com doença rapidamente progressiva.
o Envolvimento extranodal (TGI, ossos, testículos, baço...) em 40% dos casos
o Infiltração de MO em 15% dos casos

b) Tratamento
• O tratamento padrão para esse tipo de câncer é o R-CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina
+ prednisona + rituximabe) em intervalos de 21 dias.
• Pacientes com doença volumosa (“bulky” > 7 cm) apresentam persistência de massa residual após o
tratamento.
• Em pacientes com recaída, é indicado quimioterapia (não há consenso quanto ao esquema mais
adequado) em elevadas doses e transplante autólogo
• Na ausência de tratamento, a doença é bastante agressiva e a sobrevida é inferior a um ano
• A avaliação da resposta ao tratamento é baseada em avaliação clínica, exames laboratoriais e métodos de
imagem (TC, RM e PET/CT)

c) Subtipos
• Linfoma de grandes células B rico em células T:
o Ocorre geralmente em homens adultos e representa menos de 10% dos casos.
o A maioria dos pacientes é dx com estádio avançado (comprometimento de fígado, baço e MO)
• Linfoma de grandes células B primário do SNC:
o Representa menos de 1% dos casos
o O tratamento com CHOP não é eficaz, visto que ele não atravessa a barreira hematoencefálica
• Linfoma de grandes células B primário cutâneo, tipo perna
o Ocorre comumente em idosos e mulheres
o Apresenta lesões cutâneas, mais frequentes na perna.
o Apresenta prognóstico reservado, muitas recidivas e refratariedade a diversos esquemas de
tratamento
• Linfoma de grandes células B idoso relacionado ao vírus EBV
o Ocorre em pacientes acima de 50 anos, sem condição de imunossupressão predisponente
o Geralmente acomete pele, estômago, tonsilas e pulmão
o Apresenta um prognostico extremamente reservado.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado

2) Linfoma de grandes células B tímico

• Seu quadro clínico está relacionado à compressão de estruturas por lesão volumosa, sem acometimento
de linfonodos ou outros órgãos linfoides. Sua disseminação por outros órgãos e infiltração de MO é mais
comum em recidivas.

a) Quadro Clínico
• Os pacientes apresentam massa mediastinal de crescimento rápido, apresentando um QC compressivo:
o Tosse seca
o Dispneia
o Edema facial
o Ingurgitamento das veias do pescoço
o TVP

b) Tratamento
• O tratamento desse linfoma ainda não está bem estabelecido

3) Linfoma de célula B intravascular

• Caracterizado por proliferação clonal de linfócitos dentro de pequenos vasos com dispersão intraluminal,
com ausência de infiltração em tecido circundante, envolvimento
linfonodal ou reticuloendotelial.
• É extremamente raro, sendo seu diagnóstico feito após o óbito do
paciente geralmente
• Suas manifestações clínicas refletem o comprometimento
principalmente do SNC e pele.
• Não existe terapia bem estabelecida

4) Linfoma de efusões
• Neoplasia rara, que se apresenta em forma de efusões (em pleura, pericárdio e peritônio) e sem massa
tumoral visível. Geralmente não se observa linfonodomegalia ou organomegalia
• É mais comum em jovens do sexo masculino e imunocomprometidos, principalmente em portadores do
vírus da imunodeficiência adquirida.

5) Linfoma de Burkitt
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• Neoplasia maligna muito agressiva
• É dividido em variantes clínicas:
o Esporádica: acomete principalmente a região ileocecal (pode acometer mama durante
amamentação ou início da puberdade)
§ Responsável por 40% dos casos de LNH em crianças
§ Derrame pleural e ascite neoplásica são frequentes
o Associada a imunodeficiência: ocorre sobretudo em pacientes HIV+, submetidos a transplantes e
com imunodeficiência congênita
§ A incidência desse tipo de linfoma era cerca de 1000x maior em pacientes HIV+ do que
na população geral. Muitas vezes os pacientes não têm diagnostico prévio da doença.
• O tratamento é baseado em esquemas agressivos de quimioterapia, sendo a taxa de cura de 90% em
países desenvolvidos

a) Quadro clínico
• Geralmente apresentam doença com grande massa tumoral, devido ao curto tempo de duplicação das
células neoplásicas.
• Cerca de 70% dos pacientes apresenta doença disseminada no momento do diagnóstico, havendo alto
risco de infiltração do SNC e MO

2) Linfomas agressivos de células T

1) Linfoma de células T/NK extranodal do tipo nasal
• Geralmente derivado de células NK
• Acomente mais pessoas por volta de 52 anos, principalmente homens.
• Intrinsecamente associado ao vírus EBV
• Os pacientes se apresentam com tumor de linha média e destruição nasal, palato, e edema
periorbitário acentuado.
o Disseminação sistêmica é frequentemente tardia, porém apresenta agressividade considerável
• Quando apresentam estágio clínico localizado, o tratamento é feito com
radioterapia+cisplatina+poliquimioterapia. Estágios clínicos mais avançados apresentam terapêutica
indefinida e mau prognóstico.

2) Linfoma de células T extranodal enteropático

• Predomina no sexo masculino, sendo a idade média de incidência 57 anos.
• É uma neoplasiai dos linfócitos T intraepiteliais, que ocorre mais frequentemente em jejuno ou íleo
• Pacientes geralmente apresentam antecedente de enteropatia associada a glúten (inflamação crônica da
mucosa intestinal)
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
• Os principais sintomas são: dor abdominal, diarreia e vômito.
• Dx geralmente feito por laparotomia
• O prognóstico desses pacientes é geralmente desfavorável

3) Linfoma de células T extranodal hepatoesplênico

• É um linfoma agressivo, com mediana de sobrevida de 16 meses, independentemente do esquema
terapêutico indicado
• É mais frequente em adultos jovens e em imunossuprimidos
• Sua sintomatologia é marcada por acentuada hepatomegalia, presença de sintomas B e ausência de
linfonodomegalia.

4) Linfoma de célula T periférica não especificado

• Geralmente acomete indivíduos idosos,
• Aparece em sua maioria, como doença avançada, com apresentação desfavorável (sintomas B, DHL
elevada, bulky superior a 10 cm e doença extranodal).
• Geralmente se emprega como terapia o esquema CHOP.

5) Linfoma difuso de grande célula anaplásica T/null

• Originado em linfonodos, apesar da possibilidade de infiltração extranodal.
• Apresenta células grandes, anaplásicas, com tendência a crescimento coesivo e sinusoidal.
• Há duas formas reconhecidas de acordo com sua apresentação primária: comprometimento da pele ou
sistêmico.
o Cutânea: menos agressiva, podendo regredir de forma espontânea
o Sistêmica: tá fudido (é mais agressivo, geralmente o diagnostico é feito em estádios mais
avançados e há presença de sintomas sitêmicos)
• É extremamente agressivo, apresentando sintomas em pele, osso, tecido mole, pulmão e sintomas B em
40 a 60% dos casos.
• É um linfoma de bom prognóstico, geralmente sendo empregado o esquema CHOP.

6) Linfoma/leucemia de célula T do adulto

• É um linfoma de célula T que, muitas vezes, apresenta leucemização, ou seja, infiltração do sangue
periférico.
• APRESENTA COMO ETIOLOGIA O VÍRUS HTLV-1
o Vírus de transmissão principalmente materno-infantil (sobretudo por amamentação)
§ Pode ser transmitido por transfusão sanguínea, compartilhamento de agulhas e seringas.
I Módulo 601 – Problema 04 I Thiago Almeida Hurtado
o O período de latência entre infecção e desenvolvimento da doença é variável, podendo oscilar
entre 60 e 40 anos.
• O diagnóstico é feito através da:
o Detecção de células “flower” (núcleo polilobulado) neoplásicas (CD4+ e CD25+)
o Detecção de anticorpos anti-HTLV-1 no soro
o Demonstração de integração monoclonal do provírus HTLV-1 nas células neoplásicas
• Suas principais manifestações clínicas são:
o Linfonodomegalia
o Lesão de pele
o Hepatomegalia
o Esplenomegalia
o Hipercalcemia
o Imunossupressão (infecções oportunistas)
• Pode ser clinicamente agrupado em várias formas:
o Aguda: linfocitose intensa, leucemização das flower cells, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia,
lesões ósseas e comprometimento cutâneo.
o Linfomatosa: não há células neoplásicas circulantes
o Crônica: leucocitose menos intensa, linfonodomegalias, sobrevida longa.
o Smouldering: lesões cutâneas, curso indolente, poucas células anômalas no sangue/
• A sobrevida dos pacientes varia de acordo com a forma clínica que ele possui, sendo a eficácia da
quimioterapia empregada oscilante. Nenhuma terapia é completamente satisfatória.