Msc.

Stefanie Ane Valério de Souza

Consultora Técnica | MSL EcoGen Biosciences.

Uso dos fitocanabinóides na Esclerose Múltipla

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica, autoimune e

neurodegenerativa que afeta mundialmente aproximadamente 2,5 milhões de pessoas, em uma
proporção 2:1 de mulheres para homens. No Brasil a estimativa é de 5 a 30 casos a cada 100.000
habitantes, variando entre as regiões. Os sintomas, que aparecem principalmente em períodos
de surtos, são devido à neuroinflamação e a desmielinização encefálicas e/ou medulares,
causando lesões neuronais e déficits na condução dos impulsos nervosos. Por não encontrar na
terapêutica atual medicamentos que controlam com eficiência os sintomas da doença, a
qualidade de vida dos pacientes fica seriamente comprometida. A recente descrição do sistema
endocanabinóide como principal elemento modulador do sistema nervoso central e periférico
e sua interface com o sistema imunológico despertou grande interesse no uso de
fitocanabinóides como o canabidiol (CBD) como terapia adjuvante na EM.

A etiologia completa da EM ainda é desconhecida, mas existem duas hipóteses que se

complementam: a viral e a autoimune. Evidências epidemiológicas sugerem que a EM é
desencadeada por fatores ambientais e alguns vírus como herpes vírus tipo 6, Epstein-Barr e
retrovírus endógenos podem estar relacionados a sua patogênese. Entretanto nenhum deles
conseguiu explicar satisfatoriamente a etiologia de todos os casos de esclerose múltipla,
portanto ainda se acredita na hipótese de que fatores ambientais e genéticos interagem em
diferentes graus resultando em uma variabilidade clínica e patológica (Mecha et al., 2013a).

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 A hipótese mais aceita atualmente é que a doença começa com a ativação de células
TCD4+ antígeno-específicas na periferia. Essa hipótese decorre principalmente das semelhanças
entre a esclerose múltipla e modelos experimentais de encefalomielite autoimune (EAE), nos
quais a doença pode ser induzida por imunização com peptídeos derivados da mielina e é
iniciada por células T CD4+ (Sospedra e Martin, 2016). O local de ativação destas células T CD4
+ autorreativas e a sua diferenciação para subpopulações Thelper específicas ainda é
desconhecido, entretanto diferentes linfonodos foram descritos em diferentes modelos de EAE.
A microbiota da pele ou dos intestinos provavelmente fornece sinais antigênicos e adjuvantes
para a diferenciação de células T e alguns fatores ambientais como exposição ao sol, hábitos
alimentares ou tabagismo podem influenciar a suscetibilidade à EM por afetar essa microbiota.

Pouco se sabe sobre os antígenos responsáveis pela ativação de células TCD4+

autorreativas na periferia. É possível que essas células sejam ativadas pelos mesmos antígenos
derivados do sistema nervoso central, que reconhecem a presença no tecido alvo ou ainda por
antígenos de reação cruzada. Em artigo recente, células T reativas para a proteína beta-
sinucleína foram caracterizadas em animais experimentais. Células T reativas para a proteína
beta-sinucleina foram também localizadas em pacientes com esclerose múltipla do tipo crônico-
progressivo (Lodygin et al., 2019). É importante destacar como isso estabelece uma correlação
da esclerose múltipla com outras doenças neurológicas causadas por acumulação de proteínas
como o Alzheimer e o Parkinson.

Em relação à ativação de células T na periferia por antígenos derivados do SNC, o líquido

intersticial do SNC drena através de canais perivasculares para o liquor, permitindo que células
apresentadoras de antígenos (APCs) do espaço meníngeo e subaracnóideo apresentem
antígenos do SNC. Além disso, as APCs que residem no parênquima cerebral têm acesso direto
aos antígenos do SNC, mas se essas APCs tem a capacidade de deixar o SNC e transportar esses
antígenos para os linfonodos ainda não é uma questão bem resolvida. Uma possibilidade mais
provável, quando eventos imunes de fora do SNC iniciam o processo da doença, é que as células
TCD4 autorreativas são ativadas no sistema imune periférico após o reconhecimento cruzado
de peptídeos derivados de um antígeno estranho como, por exemplo, durante uma infecção
viral. Esta hipótese é embasada no conceito de mimetismo molecular, similaridade antigênica
entre um peptídeo de um agente estranho e um auto antígeno. Assim, embora não esteja
totalmente esclarecida, a maioria das evidências apontam para uma etiologia autoimune
associada a fatores genéticos, com mais de 100 loci quantitativos e diversos fatores de risco
ambientais (Sospedra e Martin, 2016).

A EM é caracterizada por lesões em diversas regiões do SNC, causadas pela infiltração

de células T autorreativas para antígenos da mielina e pela ativação da micróglia e de
macrófagos. Essas lesões, ou placas, são regiões de desmielinização e perda neuronal,
consequências da migração de células imunes ativadas da corrente sanguínea para o SNC, que
atravessam barreira hematoencefálica através do aumento da expressão de moléculas de
adesão. Assim, uma cascata de eventos inflamatórios é iniciada pelas células T autorreativas
(CD4+, CD8+ e Thelper), o que leva a destruição patológica das células próprias, particularmente
de neurônios mielinizados (Palmer, 2013; Tognela Larussa et al., 2015).

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Figura 1. Sequência de eventos na esclerose múltipla. (1) As células B autorreativas (BAuto) são formadas
por mimetismo de epítopos com antígenos do vírus Epstein-Barr (EBV) ou através da ativação persistente
das células B autorreativas de presença natural através da infecção crônica por EBV (primeiro hit). (2)
Células CD4 + T autorreativas (TAuto) são formadas através do mimetismo de antígeno com a flora
intestinal (segundo hit). (3) As células B autorreativas e células T CD4 + interagem nos linfonodos
periféricos, levando à ativação posterior. (4) Após serem liberados na corrente sanguínea, ambos cruzam
a barreira hematoencefálica e interagem novamente no espaço perivascular. (5) Eles reconhecem os
autoantígenos sequestrados no sistema nervoso central e liberam citocinas para atrair outras células
inflamatórias (macrófagos, CD8 + citotóxico) do sangue, bem como para estimulam a microglia e os
astrócitos. (6) e (7) As células inflamatórias atacam os neurônios e os oligodendrócitos levando à
desmielinização, morte neuronal com liberação de muitos antígenos intracelulares sequestrados
(primeiro evento). (8) Esses antígenos provocam mais reação das células B e T levando à acentuação do
quadro inflamatório cascata (segundo evento). (9) Outros fatores como disfunção mitocondrial,
citotoxicidade do glutamato e acúmulo de ferro desempenham um papel importante na morte dos
neurônios, especialmente na esclerose múltipla progressiva primária e progressiva secundária (Abdelhak
et al., 2017).

Dois tipos de EM são os mais comuns, o remitente-recorrente, mais frequente que

acomete 85-90% dos casos e é caracterizado por episódios de disfunção neurológica, conhecidos
por surto, onde normalmente há recuperação da região afetada na fase de remissão. Grande
parte dos pacientes inicialmente diagnosticados com a forma remitente-recorrente vem a
desenvolver anos depois a forma progressiva secundária, quando os surtos continuam a
aparecer, porém a debilidade clínica e neurodegeneração são progressivas e cumulativas. Um
número menor de pacientes (10-15%) apresenta a forma mais insidiosa da doença, conhecida
como progressiva primária, em que os pacientes desenvolvem déficits clínicos progressivos e

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contínuos desde o início da doença, porém sem surtos claramente definidos. E por último, há a
forma progressiva em surtos, semelhante à progressiva primária mas com claros surtos agudos,
com ou sem recuperação e com progressão contínua entre os surtos, sendo assim considerada
a forma mais grave da doença. Ainda não está totalmente esclarecido quais fatores são
responsáveis pelas diferenças das manifestações clínicas e cursos das doenças e nem por que
elas acometem cada caso (Sospedra e Martin, 2016).

Na esclerose múltipla, o processo patológico produz disfunção e apoptose dos

oligodendrócitos e das OPCs gerando desmielinização e redução da re-mielinização. O estresse
oxidativo, a disfunção mitocondrial, a ativação de astrócitos e da microglia, a excitotoxicidade,
e o equilíbrio perturbado da função de canais iônicos contribuem para a apoptose dos
oligodendrócitos, dano axonal e neurodegeneração. Onde há axônios degenerados, também há
degeneração de mielina. O trauma danifica diretamente as bainhas, levando a presença de
detritos de mielina nas lesões do SNC. Esses detritos são lentamente removidos pela microglia,
mas isso pode levar algumas semanas. Alguns oligodendrócitos morrem, mas alguns sobrevivem
e as cicatrizes gliais geralmente contêm alguns oligodendrócitos e restos de mielina (Fawcett,
Asher, 1999).

Figura 2. Processos inflamatórios na esclerose múltipla. Células T, B e APCs como macrófagos entram no
SNC onde secretam certas citocinas que afetam os oligodendrócitos, células responsáveis pela produção
da bainha de mielina. A mielina danificada impede a transmissão dos impulsos elétricos corretamente,

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assim como um rasgo no isolamento de um fio leva a um curto-circuito. A diapedese dos linfócitos para o
SNC é feita através de receptores de superfície como α4-integrina. Uma vez que a barreira
hematoencefálica foi violada, outras células inflamatórias se acumulam. No cérebro, células T, macrófagos
e micróglia liberam osteopontin (OPN), IL-23, IFN-γ e TNF que lesam a bainha de mielina. A presença de
OPN também pode levar a atração de células Tauxiliares (Th1). Células B produzem anticorpos específicos
de mielina, que interagem com a cascata complemento produzindo complexos de ataque a membrana
que irão danificar os oligodentrócitos. Adaptado de: Steinman and Zamvil, 2003. Nature Reviews
Immunology.

A remielinização na EM é desencadeada pela inflamação e é principalmente suportada

pelas OPCs. Há evidências de que o processo é semelhante à mielinização durante o
desenvolvimento, no entanto, devido a fatores moleculares locais, é incompleto e as bainhas de
mielina são mais finas nas zonas remielinizadas. Drogas modificadoras da doença têm provado
serem eficientes imunomoduladores, mas a evidência sobre certas propriedades remielinizantes
de algumas dessas moléculas está apenas emergindo. Há muito interesse no desenvolvimento
de medicamentos que possam ter como alvo certas vias envolvidas na remielinização, com o
objetivo de obter terapias regenerativas para esta doença, que podem atuar não só na forma
remitente-recorrente mas também nas formas progressiva primária e secundaria (Dulamea,
2017).

Alguns dos sintomas apresentados pelos pacientes ao decorrer da doença são a fadiga,
a diminuição da força dos membros, disfunções cognitivas, alteração na coordenação motora,
perda aguda de visão, fraqueza, tremor e espasticidade. Tanto os sintomas como a incapacidade
funcional dos pacientes são devidos à transmissão neural inapropriada, reflexo da perda da
mielina, disfunção da integridade dos oligodendrócitos e posterior perda axonal, causadas pela
inflamação (Baker et al., 2007).

O objetivo principal no tratamento desses pacientes é a modulação de diferentes

componentes do sistema imunológico por meio de terapias de primeira e segunda linha. As
farmacoterapias atualmente disponíveis incluem drogas imunomoduladoras como Interferon b
(IFNb), que visam reduzir as taxas de surto e o aparecimento de novas lesões. Há também a
possibilidade de tratamento com anticorpos monoclonais, Fingolimode e o Fumarato de
dimetila. Estes e outros tratamentos envolvem o bloqueio do direcionamento de linfócitos para
o SNC, uma redução na contagem de linfócitos B, a diminuição da proliferação de linfócitos e a
promoção de um perfil anti-inflamatório das células imunes.

O tratamento agudo pós-surto visa acelerar a recuperação do paciente e inclui

principalmente glicocorticóides como a metilprednisolona intravenosa, que através dos efeitos
anti-inflamatórios e imunomoduladores promovem uma recuperação mais rápida. Apesar dos
benefícios evidentes no tratamento dos surtos, não há indícios de benefícios dos glicocorticóides
no curso da doença (Tognela Larussa et al., 2015; Brito et al., 2018). Mesmo com as medicações
atualmente disponíveis para o controle da doença, os surtos e aparecimento de novos sintomas
ainda são recorrentes nos pacientes com EM, comprometendo a qualidade de vida dos
pacientes (Milo e Kahana, 2010; Tognela Larussa et al., 2015). Portanto existe muito interesse
em novos medicamentos que possibilitem a diminuição dos sintomas e melhora na qualidade
de vida.

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Figura 3. Anatomia da imunomodulação terapêutica da EM. Drogas imunomoduladoras atualmente
aprovadas para o tratamento da EM atuam predominantemente para manter o sistema imunológico à
distância, prejudicando e esgotando as células imunológicas (mitoxantrona, teriflunomida,
alemtuzumabe, ocrelizumabe, cladribina), modificando a sua atividade (IFN-b, GA, DMF, daclizumab) e
impedindo o seu tráfico para o SNC (fingolimode, natalizumabe). Poucas destas drogas são pensadas para
ter efeitos diretos no SNC, e há uma necessidade para o desenvolvimento de terapêuticas que impactam
diretamente na degeneração e reparação neuroaxonal. APC, célula apresentadora de antígeno; B,
linfócito B; DC, célula dendrica; DMF, dimetil fumarato; GA, acetato de glatirâmer; IFNb, interferon beta
tipo I; IL-10, interleucina-10; NK, linfócito natural killer; ODC, oligodendrócito; PC, célula plasmática; T,
linfócito T; Th1, linfócito T auxiliar tipo 1; Th2, linfócito T auxiliar tipo 2; Th17, linfócito T auxiliar 17; S1PR,
receptor de esfingosina-1-fosfato; e VCAM1, molécula de adesão celular vascular 1. Adaptado de:
Dendrou e Fugger, 2017.

O sistema endocanabinóide (SEC) desempenha um papel fundamental na homeostase

do SNC, participando no controle imunológico e mantendo o equilíbrio do sistema imune. Na
EM e em outras doenças neurodegenerativas, os efeitos neuroprotetores dos canabinóides
foram atribuídos à estimulação do receptor CB1, o receptor metabotrópico mais abundante no
cérebro, enquanto o CB2 tem sido quase exclusivamente associado a efeitos imunomoduladores.
Essa visão foi desafiada pela descoberta de receptores CB2 funcionais em neurônios específicos
e em outras células críticas na EM, como as células endoteliais.

Estudos clínicos e pré-clínicos tem demonstrado que a modulação do sistema

endocanabinóide influencia na fisiopatologia da EM de forma positiva e que o uso de
fitocanabinóides como o canabidiol pode trazer benefícios aos pacientes (Rog et al., 2005; Wade
et al., 2010; Collin et al., 2010; Kavia et al., 2010; Zajicek et al., 2012; Hilliard et al., 2012; Mecha
et al., 2013b; Kong et al., 2014; Kozela et al., 2011). Alguns trabalhos apontam que o uso do

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canabidiol traz benefícios aos animais submetidos ao modelos de EM, com a redução do
infiltrado celular no SNC, redução do dano axonal e da liberação de citocinas inflamatórias,
inibição da ativação da micróglia, e a atenuação de sinais clínicos e da progressão da doença
(Elliot et al., 2018; Rahimi et al., 2015; Gonzales-Garcia et al., 2017; Mecha et al., 2013b; Kozela
et al., 2011). Entretanto, estudos conduzidos com o uso monoterápico do canabidiol não foram
capazes de demonstrar os mesmos benefícios, provavelmente pela falta do efeito comitiva
(Maresz et al., 2007; Pryce e Baker, 2014).

Figura 4. Perfil de amplo espectro de canabinóides para o tratamento de diferentes características

neuropatológicas de doenças neurodegenerativas. Efeitos benéficos das terapias à base de canabinoides
determinados a partir de modelos animais da doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP),
doença de Huntington (HD) e esclerose lateral amiotrófica (ALS). A modulação nas respostas imunes
microgliais mostrou um efeito terapêutico resposta nos modelos AD, PD, HD e ALS. As propriedades
antioxidantes dos canabinóides foram benéficas em modelos animais de AD e HD. Em modelos de AD, o
direcionamento ao sistema endocanabinoide melhorou com sucesso a plasticidade sináptica e preveniu
a agregação e toxicidade. A excitotoxicidade glutamatérgica foi revertida pelo tratamento com
canabinóides em modelos animais de AD e HD. A modulação da sinalização endocanabinóide fornece
neuroproteção e modificação da doença em modelos experimentais de DP, HD e ALS. Adaptado de
Aimerich et al., 2018.

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 O primeiro estudo de canabinoides em EM foi publicado em 1981 com base na melhora
esporádica alegada por pacientes espásticos após a inalação de Cannabis e na inibição dos
reflexos polissinápticos pelo THC em estudos com animais (Petro e Ellenberger, 1981).
Posteriormente, outros estudos clínicos foram realizados para avaliar os efeitos dos
canabinoides no alívio dos sintomas da EM, usando diferentes moléculas (derivadas das plantas
ou sintéticas) e diferentes vias de administração. No entanto, inferir os potenciais efeitos
benéficos dos canabinóides nesses relatórios iniciais ainda era uma difícil questão (Rog, 2010).

A observação da alteração de diferentes componentes do SEC em pacientes e modelos

animais de EM também contribuiu para o entendimento dessa relação. O aumento dos
endocanabinoides pode limitar potencialmente os processos inflamatórios em curso no SNC.
Assim, mais AEA foi encontrado no LCR de pacientes com EM recorrente (Di Filippo et al., 2008),
bem como no plasma (Jean-Gilles et al., 2009) e nos linfócitos periféricos. Houve então uma
associação entre síntese aumentada e degradação reduzida dos endocanabinóides em pessoas
com EM (Centonze et al., 2007).

A redução na expressão de uma das enzimas responsáveis pela degradação dos

endocanabinóides (FAAH) foi detectada no sangue de pacientes com EM progressiva (Jean-Gilles
et al., 2009). Curiosamente, uma indução na expressão de receptores canabinóides tipo 1 e tipo
2 e da enzima FAAH foi descrita em células gliais dentro de placas desmielinizadas de pacientes
com EM, apoiando o papel do SEC na EM (Benito et al., 2007). Além disso, existe mais AEA em
lesões inflamatórias de pacientes com EM ativa e de cérebros de camundongos com
Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) (Cabranes et al., 2005).

Há cada vez mais evidências de que os endocanabinoides modulam as respostas

imunológicas durante os processos inflamatórios e seus efeitos foram estudados em muitos
modelos de EM. Os agonistas canabinóides podem apresentar um efeito imunorregulatório por
inibir a resposta periférica de células T via ativação de receptores CB2, regular a liberação de
moléculas do sistema imune pela estimulação de receptores CB1 pré-sinápticos, e ainda inibir a
ativação da micróglia e impedir a migração de células do sistema imunológico para o sistema
nervoso central, resultando em um efeito neuroprotetor (Baker et al., 2007; Kozela et al., 2016).

Pesquisas apontam que os canabinóides exercem suas propriedades

imunomoduladoras ao direcionar vários tipos de células: (i) indução de apoptose em células T
periféricas e centrais; (ii) promover um estado de ativação reparativa de microglia e macrófagos;
(iii) inibir a expressão de moléculas de adesão pelas células endoteliais cerebrais; (iv) suprimir a
proliferação de células T; e (v) inibir a produção de citocinas / quimiocinas pró-inflamatórias
enquanto aumenta as citocinas anti-inflamatórias (Kozela et al., 2011).

O fato de o CBD exercer o agonismo inverso do receptor CB2 pode, em parte, explicar
seus efeitos antiinflamatórios. O CBD inibe potencialmente a migração de macrófagos, micróglia
e neutrófilos, e evidências comprovam que o agonismo inverso do receptor CB2 pode bloquear
a migração células imunitárias e diminuir a inflamação (Lunn et al., 2006). É provável que outras
ações do CBD possam contribuir para reduzir a inflamação e a modulação da migração de células
microgliais pode ser mediada por um receptor específico que ainda não tenha sido identificado
(Pisanti et al., 2017).

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 Além disso, como CB1 e CB2 podem coexistir na mesma célula, é necessário definir que
tipo de interação existe entre esses dois subtipos de receptores e qual poderia ser sua relevância
fisiológica e farmacológica. A potencial exploração terapêutica dos receptores CB2 na EM é feita
com alvo na neuroinflamação, oligodendrogênese, remielinização, preservação de axônio e
sobrevivência neuronal (Mecha, 2020).

Figura 5. Potencial terapêutico dos canabinoides (CBs) para o manejo de eventos patológicos
relacionados à esclerose múltipla. A ativação de receptores CB1 e CB2 presentes em diferentes células
do sistema imunológico e nervoso controla diferentes eventos patológicos relacionados à EM, incluindo
neuroinflamação, mecanismos de reparo e neuroproteção. Esta perspectiva holística do tratamento com
CBs fornece um medicamento com múltiplos alvos para o tratamento da EM (Mecha et al., 2020).

Ciente do papel de destaque dos oligodendrócitos na fisiopatologia da EM, onde ocorre

uma perda significativa dessas células, um estudo realizado em 2012 por Mecha e colaboradores
demonstrou o efeito protetor do canabidiol contra danos as células progenitoras de
oligodendrócitos (OPCs). O CBD exerceu efeitos oligoprotetores nas OPCs sob condições de
inflamação e estresse oxidativo, no qual o efeito protetor do CBD foi mediado por uma
diminuição na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), enquanto sob condições
neuroinflamatórias, o CBD combateu a apoptose diminuindo o estresse do retículo
endoplasmático através da modulação da via PKR e eiF2α. Esses achados sugerem que a

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atenuação da via de estresse do reticulo endoplasmático está envolvido nos efeitos
oligoprotetores do CBD durante a inflamação.

Desde 2002, alguns ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e com
medicamentos à base de Cannabis foram concluídos, como o ensaio Cannabis in MS (CAMS) o
maior até o momento, fornecendo evidências limitadas dos efeitos dos canabinoides na
espasticidade (Zajicek et al., 2005). O estudo CUPID em pacientes com esclerose múltipla
primária e secundária mostrou que o dronabinol (análogo sintético do THC) não tem efeito sobre
a progressão da doença mesmo em um estudo de longo prazo (Zajicek et al., 2013). Embora o
FDA tenha aprovado o Epidiolex (formulação oral de 99% puro CBD derivado de plantas) para o
tratamento de diferentes formas de epilepsias, o CBD também apresenta efeitos benéficos em
modelos animais de EM (Kozela et al., 2011; Mecha et al., 2013), porém até o momento não há
evidência conclusiva de ensaios clínicos com CBD isolado para essa doença.

Ensaios experimentais realizados com CBD sistemicamente mostraram a diminuição do

infiltrado celular, redução da ativação microglial e dos danos axonais e melhora das debilidades
motoras apresentadas por animais submetidos a modelos de esclerose múltipla (Mecha et al,
2013b; Gonzáles-Garcia et al., 2017; Rahimi et al., 2015; Elliot et al., 2018). Entretanto tais
observações não são unanimidade, grupos como os de Marezs (2007) e de Moreno-Martet
(2015) também avaliaram o efeito do canabidiol em modelos de EM e não encontraram
efetividade nos tratamentos monoterápicos.

As implicações médicas exatas dos canabinóides ainda estão sendo investigadas e tem
sido cada vez mais debatidas entre os profissionais e especialistas. A medida que o corpo de
evidências cresce, a legislação tende a mudar para refletir seu amplo uso, e a opinião pública e
médica também tem sofrido mudanças significativas com relação utilização de medicamentos
com derivados da Cannabis em determinadas condições médicas. Alguns pacientes conseguiram
permissão para cultivar Cannabis sativa para uso pessoal através de alegações de que eles
experimentaram redução na progressão da doença, grande alívio da dor e da espasticidade,
melhoria da função da bexiga, diminuição do tremor / ataxia, melhor qualidade de sono e
melhora na qualidade de vida. Com base no sucesso relatado dessa terapia sintomática
potencial, a indústria farmacêutica desenvolveu um extrato padronizado de THC e CBD (1:1) que
também continha outros canabinoides menores, flavonoides e terpenos.

No ano de 2017 esse extrato foi aprovado como primeiro medicamento a base de
Cannabis no país. Registrado pela Ipsen Farmacêutica e com nome comercial de Mevatyl® no
Brasil, o medicamento da GW Pharmaceuticals, conhecido mundialmente como Sativex® tem na
sua composição uma proporção 1:1 de THC e CBD e é indicado para o tratamento sintomático
da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla (Vieira et al., 2018). Porém,
o nabiximol (nome “genérico” do extrato padronizado) nunca foi testado em ensaios para
determinar seu efeito na progressão da doença ou efeitos imunológicos, mesmo assim, os
pacientes com EM que respondem experimentando um efeito positivo na espasticidade se
beneficiam substancialmente a longo prazo pelo alívio do medicamento.

No periódico European Journal of Neurology, Sorosina e colegas publicaram o primeiro

estudo sobre perfil de expressão gênica no sangue periférico sob uso de nabiximol. Após um
mês de tratamento para espasticidade associada à EM, os pesquisadores encontraram

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mudanças transcriptômicas modestas, mas interessantes. As alterações imunológicas pareciam
ser mais pronunciadas nos pacientes que responderam clinicamente. Os genes que foram
regulados negativamente codificam moléculas pró-inflamatórias, e a ontologia do gene e a
análise de rede identificaram o regulador transcricional NF- κB como uma molécula central.
Como o papel crítico do NF- κB em vários processos inflamatórios é conhecido, a descoberta de
sua regulação negativa neste estudo adiciona plausibilidade a esses resultados de curto prazo
obtidos pelo grupo de Sorosina em um pequeno grupo de pacientes. Outras moléculas reguladas
negativamente, incluindo MAPK14 e TP53, também têm papéis plausíveis na inflamação e na
EM (Sorosina et al., 2018).

Com o desenvolvimento de nabiximols pela indústria farmacêutica, mais países

possibilitaram que pacientes com EM tenham acesso legal a terapias relacionadas à Cannabis,
incluindo o Brasil. Os dados baseados em evidências sobre nabiximol e espasticidade, dor e
sintomas urinários relacionados à EM são consistentes, com mais de 7.500 pacientes relatados
em 33 estudos (12 do Reino Unido e 11 da Itália). Grandes estudos clínicos realizados com
administração oral de extratos de Cannabis e THC não conseguiram atrasar significativamente a
progressão da doença e a espasticidade, e os estudos imunológicos de pacientes nesses ensaios
não mostraram efeitos periféricos. Foi sugerido que a dose necessária para um efeito
imunomodulador significativo seria muito alta para aplicação clínica.

Em um estudo fase 3 abrangendo mais de 500 pacientes em sua primeira fase de caráter
simples cego e 241 pacientes em sua segunda fase com randomização, duplo cegamento e
controle por placebo, o extrato nabiximol melhorou a espasticidade relacionada à esclerose
múltipla em 0,84 (95% IC: -1.29 a -0.40) pontos pela escala NRS em relação ao placebo (p =0.0002)
conforme a figura a seguir. O mesmo estudo relatou melhora da frequência dos espasmos
(p=0,005), qualidade do sono (p<0,0001) e funcionalidade avaliada pelo índice de Barthel
(p=0,007) (Novotna et al., 2011).

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Figura 6. Escala de avaliação numérica de 0 a 10 (NRS) nas pontuações de espasticidade
durante o estudo (análise de intenção de tratar).

Wade e colaboradores, em um ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado por

placebo envolvendo 147 pacientes também demonstrou que o uso do nabiximol em relação ao
placebo melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 22,79 mm (p=0,001 IC
95% -35,53 a -10,07) pela escada de VAS no período de 6 semanas. Mais de 47% dos indivíduos
avaliados nesse estudo apresentaram uma melhora clínica expressiva (>30%) na espasticidade,
com uma razão de chances de 7,2 a favor da medicação em relação ao placebo. A quantidade
média de medicamento tomada nas dez primeiras semanas em cada grupo é mostrado na Figura
7, onde pode ser visto que os pacientes em ambos os grupos aumentaram a dosagem
gradualmente, atingindo um platô em cerca de quatro semanas, com pacientes no grupo de
placebo com tendência a tomar doses mais altas (Wade et al., 2004).

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Figura 7. Número médio de acionamentos (±erro padrão) por dia.

Revisões recentes de alta qualidade apoiam o uso clínico de canabinóides para

espasticidade e dor na esclerose múltipla. Uma revisão sistemática de revisões, publicada por
Nielsen e colaboradores em 2018 sintetizou as revisões de qualidade moderada a alta e avaliou
a eficácia da Cannabis e dos canabinóides para o tratamento da EM. Foram identificadas 11
revisões sistemáticas elegíveis, fornecendo dados de 32 estudos, incluindo 10 ensaios clínicos
randomizados. Mais informações sobre os estudos selecionados neste trabalho estão
disponíveis nas tabelas do material complementar ao final do texto.

Dos 32 relatórios publicados, quatro forneceram evidências de qualidade muito baixa,

17 forneceram evidências de baixa qualidade, 9 forneceram evidências de qualidade moderada
e duas publicações de um ensaio clínico randomizado com mais de 300 pessoas julgado ter um
baixo risco de viés forneceram evidências de alta qualidade. Cinco revisões concluíram que havia
evidências suficientes de que os canabinoides podem ser eficazes para os sintomas de dor e/ou
espasticidade na EM, porém poucas revisões relataram conclusões para outros sintomas.

O trabalho considerou os seguintes resultados principais em ensaios de canabinoides

para alívio dos sintomas na esclerose múltipla: Deficiência e progressão de deficiência, dor,
espasticidade, função da bexiga, ataxia e tremor, sono, qualidade de vida e efeitos adversos. Os
resultados foram inconclusivos sobre o uso para tratar outros sintomas comuns (por exemplo,
controle da bexiga, ataxia e tremor). Alguns resultados positivos parecem apoiar o uso clínico
de canabinóides na espasticidade, embora a magnitude do efeito tenha sido geralmente
pequena.

As revisões identificaram efeitos negativos potenciais em um pequeno número de

estudos, geralmente de baixa qualidade. O potencial do efeito do uso de canabinoides na

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progressão da doença justifica mais pesquisas, especialmente porque muitos dos estudos
positivos mediram apenas os resultados de curto prazo (ou seja, até 12 semanas). Efeitos
benéficos na função da bexiga e no sono também foram identificados por algumas revisões.
Como esses sintomas raramente foram o foco principal dos estudos, nenhum trabalho ofereceu
recomendações clínicas sobre o uso de canabinoides para essas indicações.

Os autores trazem como principal desafio em estudar os efeitos dos canabinoides na

esclerose múltipla o fato dos pacientes apresentarem perfis de sintomas diferentes, o que torna
difícil encontrar um efeito nas medidas de desfecho secundário quando os sintomas não são
encontrados em todos os participantes do estudo. A gravidade dos efeitos adversos também
pode variar com os sintomas apresentados pelos pacientes. Por exemplo, aqueles com
comprometimento cognitivo podem ser mais suscetíveis aos potenciais efeitos cognitivos dos
canabinóides.

O trabalho evidenciou ainda que poucas revisões poderiam conduzir meta-análises

porque as medidas utilizadas e os resultados examinados não foram padronizados. Isso torna a
síntese das descobertas um desafio ainda maior, já que nem todos os produtos canabinoides
avaliados eram padronizados e de alta qualidade, podendo apresentar perfis de risco-benefício
diferentes. Além disso, diferentes revisões relataram em diferentes medidas os resultados
relacionados aos sintomas de esclerose múltipla. Isso explica por que em alguns casos as
revisões chegaram a conclusões diferentes sobre a eficácia dos canabinóides, apesar de incluir
os mesmos estudos.

Uma área em que mais pesquisas são necessárias é o possível papel do canabidiol na
progressão da doença. Uma revisão relatou que a combinação THC: CBD pode ter efeitos
adversos e mostrou mais progressão da doença em comparação com o THC sozinho. Além disso,
poucos estudos usaram comparadores ativos e nenhuma revisão comentou se os canabinoides
poderiam ser considerados como monoterapia. Dado que existem outros tratamentos com
eficácia considerável para a esclerose múltipla, os estudos com comparadores ativos serão
essenciais para informar ainda mais a tomada de decisão clínica sobre o uso de canabinoides.

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MATERIAL COMPLEMENTAR

Tabela 01. Resumo das características dos estudos de revisão sobre canabinoides no
tratamento da esclerose múltipla (Nielsen et al., 2018).

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Tabela 02. Resumo do nível de evidência dos estudos sobre a eficácia e segurança dos
canabinoides no tratamento da esclerose múltipla (Nielsen et al., 2018).

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