REUMATOLOGIA
CAPÍTULO
12
1. Definição
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença infla-
matória crônica, multissistêmica, de causa desconhecida e na-
tureza autoimune, na qual ocorre lesão mediada por autoan-
ticorpos e complexos imunes contra órgãos, tecidos e células.
2. Epidemiologia
Pode acometer indivíduos de ambos os sexos, em to-
das as idades e todos os grupos étnicos, mas predomina em
mulheres no período fértil, iniciando-se geralmente por vol-
ta dos 20 ou 30 anos. A relação mulher:homem é de 9:1. A
prevalência é maior em negros.
3. Etiopatogenia
A causa do LES é desconhecida. Acredita-se que um pro-
cesso multifatorial seja responsável pela doença. As intera-
ções entre genes suscetíveis e fatores ambientais levariam a
respostas imunológicas inapropriadas, com hiper-reativida-
de de células B e T e falência do circuito imunorregulatório.
A patogenia do LES está associada à presença de auto-
anticorpos e à formação de imunocomplexos circulantes e
locais. No LES, inúmeros grupos de autoanticorpos são diri-
gidos contra complexos proteicos, DNA, RNA, membranas
celulares e moléculas intracelulares. A ligação entre antíge-
nos próprios e autoanticorpos formaria imunocomplexos
patogênicos sobre estruturas fixas ou circulantes, capazes
de se depositar sobre várias paredes endoteliais. Os imu-
nocomplexos que fixam complemento são responsáveis por
lesões teciduais no LE por iniciarem agressão tecidual onde
estão depositados.
Entre os fatores associados à etiologia do LES, podemos
citar:
a) Genéticos
A suscetibilidade para o LES é complexa e depende de
múltiplos genes, como alguns alelos do HLA-DR (2 e 3), ge-
120
Lúpus eritematoso sistêmico
Rodrigo Antônio Brandão Neto / Ana Cristina de Medeiros Ribeiro
Aleksander Snioka Prokopowistch / Hérica Cristiani Barra de Souza
nes relacionados à apoptose e ao clearance de imunocom-
plexos.
b) Ambientais
A exposição à radiação ultravioleta, tanto UVA como
UVB pode acelerar ou desencadear surtos da doença, prin-
cipalmente os quadros cutâneos, mas também, mais rara-
mente, quadros sistêmicos.
c) Hormonais
O predomínio em mulheres de idade reprodutiva sugere
que os hormônios femininos estejam envolvidos na pato-
gênese do LES. As pacientes podem iniciar ou exacerbar o
quadro de LES durante ou logo após a gestação. Pacientes
com quadro renal grave têm piora com uso de anticoncep-
cionais contendo estrógenos.
d) Infecciosos
Alguns agentes infecciosos como o vírus Epstein-Barr
podem servir de gatilho imunológico e iniciar resposta imu-
ne anormal em indivíduos geneticamente predispostos.
e) Drogas
Alguns medicamentos são capazes de induzir um qua-
dro semelhante em alguns achados ao LES, chamado lúpus
induzido por droga. Essa doença é clínica e sorologicamente
diferente do lúpus idiopático.
Tabela 1 - Fatores envolvidos na etiopatogenia do LES
Genéticos Ex.: HLA-DR (2 e 3).
Hidralazina, procainamida, minociclina, lí-
Drogas
tio, fenitoína, carbamazepina.
Luz Ultravioleta (UVA e UVB).
EBV, CMV, retrovírus, parvovírus B19, por
Infecções virais
exemplo.
Hormônios Prolactina, estrógenos, por exemplo.
Químicos e metais
Sílica e mercúrio, por exemplo.
pesados
 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

4. Manifestações clínicas
Tabela 2 - Frequência das principais manifestações clínicas no LES
Manifestação clínica (%)

REUMATOLOGIA
Artrite 72 a 94
Alopecia 52 a 80
Rash cutâneo 74 a 90
Fotossensibilidade 10 a 62
Rash malar 37 a 90
Úlceras orais 30 a 61
Febre 74 a 91
Neuropsiquiátrica 19 a 63
Renal 35 a 73
Cardíaca 10 a 29
Pleuropulmonar 9 a 54
Fonte: ABC of Rheumatology.

O LES pode acometer vários sistemas, com gravidade va-

riável. A maior parte dos doentes apresenta crises com pe-
ríodos de atividade intercalados com períodos de remissão,
mas muitos apresentam atividade contínua. Poucos man-
têm remissão prolongada. O uso contínuo de antimaláricos
reduz o número de surtos de atividade.
Sintomas inespecíficos, como fadiga, mialgias, artral-
gias, leve queda de cabelo, febre, prostração e emagreci-
mento costumam estar presentes no início da doença e
acompanhando os surtos de atividade.
a) Manifestações articulares/musculares Figura 2 - Radiografia de mãos e pés em paciente com LES e ar-
Setenta e seis a 100% dos pacientes com LES têm poliar- tropatia de Jaccoud. Fonte: Imaging in Rheumatology, 2003
tralgia ou poliartrite intermitente, principalmente em mãos
(interfalangianas proximais e metacarpofalangianas), punhos Dores localizadas e persistentes em uma única articula-
e joelhos, sem lesões erosivas, diferentemente da artrite reu- ção, como joelho ou quadril, levam à suspeita de necrose
matoide. Os surtos repetidos de atividade articular podem asséptica, uma complicação associada ao LES propriamen-
te, mas também ao uso de corticoide e síndrome do anti-
provocar frouxidão ligamentar, de cápsula articular e de ten-
corpo antifosfolípide (SAF). Quadros de monoartrite devem
dões, com subluxações não fixas das articulações, que são
incluir artrite séptica no diagnóstico diferencial, sobretudo
redutíveis, sem destruição articular (imagem raio x), o que é
quando o paciente está imunossuprimido.
conhecido como articulação de Jaccoud. Deformidades ocor-
A miosite com fraqueza muscular e elevação da CPK
rem em apenas 10% dos casos (Figura 1).
pode ocorrer, apesar de infrequente. Síndromes de super-
posição de doenças (LES associado a dermato e/ou polimio-
site), ou miopatia por corticoide ou antimaláricos estão no
diagnóstico diferencial.
b) Manifestações mucocutâneas
Entre 80 e 90% dos pacientes têm manifestações cuta-
neomucosas e elas incluem 4 dos 11 critérios do ACR para
Figura 1 - LES: deformidade fixa no 5º quirodáctilo “em pescoço de LES: fotossensibilidade, rash malar ou em asa de borbole-
cisne”, semelhante à artrite reumatoide (o dedo permanece defor- ta, lúpus discoide e úlceras oronasais. As lesões podem ser
mado) e não fixo (articulação de Jaccoud) das metacarpofalangia- agudas, subagudas e crônicas.
nas (na parte A, estão luxadas, com desvio palmar, mas voltam à Lesões agudas podem ser eritematosas, bolhosas
posição normal na parte B) (Figura 3) ou maculares, quase sempre em áreas fotoexpos-

121
REUMATOLOGIA
tas e fotossensíveis (Figura 4). Costumam ser superficiais
e evoluem sem deixar sequelas. O rash malar é clássico
(Figura 5), e se caracteriza por uma lesão eritematosa e
descamativa, localizada na região malar e sobre o nariz, po-
dendo ocorrer na testa e no mento, mas poupando o sulco
nasolabial.
Lúpus cutâneo subagudo (Figura 6) apresenta lesões in-
termediárias entre lesões agudas e crônicas. São pápulas
eritematosas ou pequenas placas, de aspecto anular, que
podem confluir em grandes regiões. São simétricas, com
localização em áreas fotoexpostas, como ombros, pescoço,
tórax superior e antebraços.
Figura 3 - LES bolhoso
Figura 4 - Eritema macular difuso com fotossensibilidade
Figura 5 - Eritema fotossensível na face de paciente lúpica, que
compromete regiões malares e dorso do nariz (lesão “em asa de
borboleta”), mas também fronte e mento, poupando o sulco naso-
labial. Fonte: ABC of Rheumatology
122
Figura 6 - Lúpus cutâneo subagudo: lesões no antebraço, com as-
pecto infiltrativo, anulares e marginadas
Lesões crônicas de LES incluem o lúpus discoide, o lúpus
túmido e o lúpus profundo. O lúpus discoide se apresen-
ta como pápulas ou placas eritematosas, espessadas, com
áreas de hipo ou hiperpigmentação e atrofia central, que
permanecem mesmo com o controle da doença. Quando a
lesão está ativa, as bordas ficam eritematosas e endureci-
das. Acomete comumente áreas fotoexpostas na face, ore-
lhas externas, região retroauricular e couro cabeludo, mas
podem ocorrer em outras partes do corpo. A cicatriz atrófi-
ca no couro cabeludo leva a zonas de alopecia irreversível.
O lúpus discoide pode ocorrer isoladamente, sem ou-
tros achados sistêmicos de LES e na ausência de autoan-
ticorpos. A lesão inicial do lúpus discoide pode acumular
mucina e se apresentar umedecida e eritematosa, carac-
terizando o lúpus túmido. O lúpus profundo ou paniculite
lúpica é menos comum e acomete a derme profunda e a
gordura subcutânea, com formação de nódulos. A superfí-
cie fica intacta, mas a aderência aos planos profundos pode
provocar depressões. Alopecia no LES pode ser difusa ou
localizada, reversível ou permanente.
As úlceras orais e/ou nasais costumam acometer palato
duro, língua e mucosa jugal ou nasal (Figura 7). Na maioria
das vezes são indolores.
Lesões cutâneas podem ocorrer por vasculite, levando à
urticária, púrpura palpável, úlceras digitais ou pápulas eri-
tematosas nas palmas e dedos das mãos (Figura 8).
 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

REUMATOLOGIA
Figura 7 - (A) Erosões no palato e (B) úlcera oral em paciente com
LES. Fonte: Rheumatology in Practice Figura 8 - Vasculite palmar

Tabela 3 - Principais manifestações mucocutâneas do LES c) Manifestações renais

- Eritematosas, bolhosas ou maculares;
- Quase sempre em áreas fotoexpostas e fotossen-
síveis;
Lesões
agudas
- Superficiais e não deixam sequelas;
- Achado clássico: rash malar e sobre o nariz que
poupa o suco nasolabial.
Lúpus cutâ-
- Pápulas eritematosas ou pequenas placas, de as-
neo suba-
pecto anular, simétricas, em áreas fotoexpostas.
gudo
- Lúpus discoide: pápulas ou placas eritematosas,
espessadas, com áreas de hipo ou hiperpigmen-
tação e atrofia central, geralmente em áreas fo-
toexpostas. Pode ocorrer isoladamente, na au-
sência de LES;
Lesões
crônicas - Lúpus túmido: lúpus discoide umedecido e erite-
matoso pelo acúmulo de mucina;
- Lúpus profundo ou paniculite lúpica: nódulos
dérmicos e subcutâneos profundos, com aderên-
cias que provocam depressões.
- Alopecia;
- Úlceras orais e/ou nasais no palato duro, língua e
mucosa jugal ou nasal;
Outros
- Outras: vasculites se manifestando como urticá-
ria, púrpura palpável, úlceras digitais ou pápulas
eritema tosas nas palmas e dedos das mãos.
O comprometimento renal é frequente no LES e ocorre
em metade a 2/3 dos pacientes. É um fator de mau prog-
nóstico. Pode provocar nefrite com alteração do sedimento
urinário com hematúria microscópica e leucocitúria, perda
de função renal, hipertensão e proteinúria, que pode ser
nefrótica.
Em biópsias renais, o tipo histológico é importante para
o diagnóstico, pois permite selecionar a melhor terapia
e também avaliar os índices de atividade e cronicidade.
Entretanto, a biópsia renal nem sempre está indicada, ex-
ceto em situações de mudanças de tratamento, como in-
definição diagnóstica, suspeita de alto grau de cronicidade,
achados clínicos incompatíveis ou no retratamento.
A atual classificação para nefrite lúpica foi revisada
(Tabela 4). As formas mesangiais (classes I e II) são de bom
prognóstico. Pode se manifestar com hematúria microscó-
pica sem alteração de função renal, sem queda de comple-
mento ou positivação do anti-DNA. As classes proliferativas,
sobretudo a difusa (classe IV), são graves e provocam he-
matúria microscópica, hipertensão, perda de função renal
e proteinúria, que pode ser nefrótica. Elas estão associadas
à positivação do anti-DNA e queda do complemento. A for-
ma membranosa é responsável por quadros de proteinúria
com síndrome nefrótica e pode provocar perda de função
renal, geralmente hemodinâmica (pela diminuição do volu-
me circulante).

Tabela 4 - Classificação da nefrite lúpica e seus achados clínicos e laboratoriais

Classe Nomenclatura Achados clínicos Laboratório Tratamento
Nefrite lúpica mesan-
I - - -
gial mínima.
Pode não ter ne-
Proteinúria discreta. Pode necessitar de corticoide oral em doses
Nefrite lúpica prolife- nhum sintoma;
II Hematúria discreta. moderadas a baixas (<20mg/dia de predni-
rativa mesangial. ocasionalmente,
Creatinina normal. sona).
hipertensão.

123
REUMATOLOGIA

Se evoluir com aumento de creatinina e sedi-

mento ativo, pode necessitar de pulso de cor-
Nefrite lúpica prolife- ticoide (1g/dia de metilprednisolona por 3 dias
rativa focal; Proteinúria; consecutivos), com indução de ciclofosfamida
III A – lesões ativas; Pode haver hiper- Hematúria; (0,5 a 1mg/m2 de superfície corpórea) mensal
III A/C – lesões ativas tensão, síndrome Creatinina normal ou por 6 meses e manutenção com azatioprina (2 a
III
e crônicas; nefrítica ou mesmo aumentada; 3mg/kg/dia) ou micofenolato de mofetila (dose
III C – lesões crônicas nefrótica. Complemento baixo; ótima 3g/dia). Também pode ser feita indução
inativas com cicatri- anti-DNA dupla fita (+). com micofenolato de mofetila. Corticoide VO
zes. em doses altas (1mg/kg/dia de prednisona)
deve ser iniciado após pulso, com doses decres-
centes a partir do 3º mês de tratamento.
Nefrite lúpica prolife-
Necessita de pulso de corticoide (1g/dia de
rativa difusa;
metilprednisolona por 3 dias consecutivos),
III A – lesões ativas;
Presença de hiper- Proteinúria (pode ser com indução de ciclofosfamida (0,5 a 1mg/
III A/C - lesões ativas
tensão, edema, nefrótica); m2) mensal por 6 meses e manutenção com
e crônicas;
pode haver oligúria, Hematúria; ciclofosfamida (0,5 a 1mg/m2) bimensal por 12
III C – lesões crônicas
IV síndrome nefrítica, Creatinina elevada; meses. Corticoide VO em doses altas (1mg/kg/
inativas com cicatri-
nefrótica ou glome- Complemento baixo; dia de prednisona) deve ser iniciado após pulso,
zes;
rulonefrite rapida- Anti-DNA dupla fita com doses decrescentes a partir do 3º mês de
Cada um dos subti-
mente progressiva. (++++). tratamento. Dependendo da rapidez da respos-
pos pode ainda ser
ta, novas doses de pulsoterapia com corticoide
dividido em segmen-
intravenoso podem ser necessárias.
tar (S) ou global (G).
Corticoides em pulsoterapia intravenosa ou
em doses orais, dependendo da gravidade, o
que também determina o uso de imunossu-
pressores como ciclofosfamida, azatioprina e
micofenolato de mofetila, usados nas doses
Proteinúria nefrótica;
previamente descritas. Quadros nefróticos
Nefrite lúpica mem- Aumento de creatinina,
V Síndrome nefrótica. com perda de função renal podem necessitar
branosa. geralmente hemodinâ-
de um esquema inicialmente semelhante ao
mico.
tratamento dos quadros proliferativos, com
corticoide intravenoso em pulsoterapia e
indução com ciclofosfamida. A glomerulone-
frite membranosa tem um tempo de respos-
ta mais lento que a proliferativa.

A nefrite lúpica tende a ser uma doença contínua, com d) Manifestações hematológicas
surtos que requerem novo tratamento durante muitos Quaisquer dos componentes celulares do sangue pode
anos. Constituem fatores de pior prognóstico: cor negra, ser atingido no LES, levando a citopenias. O hemograma é
início da nefrite em idade jovem, proteinúria nefrótica, alto exame fundamental para diagnóstico e seguimento de pa-
índice de cronicidade, doença renal intersticial, hipertensão cientes lúpicos, pois as citopenias também podem ocorrer
arterial, formação de crescentes, hipocomplementenemia como complicações pelo uso de drogas (metotrexato, aza-
e anemia (Tabela 5). tioprina, ciclofosfamida). Anemia ocorre em até 80% dos
pacientes. Anemia normocítica e normocrômica é a mais
Tabela 5 - Fatores de mau prognóstico em pacientes com nefrite
lúpica, independentes da classificação frequente, refletindo doença crônica. Também pode ocor-
rer anemia por deficiência de ferro ou insuficiência renal.
Achados de anam- Achados de biópsia Achados de labo-
Mas o quadro mais dramático, que só ocorre em 10% dos
nese ratório
casos, é o da anemia hemolítica autoimune, de rápida ins-
- Alto índice de croni- - Proteinúria
- Cor negra; talação, com hiperbilirrubinemia indireta, reticulocitose,
cidade; nefrótica;
aumento de desidrogenase lática (DHL), teste de Coombs
- Início da nefrite em - Doença renal inters- - Hipocomple- direto e consumo de haptoglobina, requerendo terapia com
idade jovem; ticial; mentenemia;
corticoide em altas doses.
- Hipertensão arte- - Formação de cres- A leucopenia também é comum, mas dificilmente atinge
- Anemia.
rial. centes. valores muito baixos (<1.000/mm3). Quase sempre ocorre

124
 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

por linfopenia, sem necessidade de tratamento (a menos
que a linfopenia atinja valores <600/mm3 por tempo pro-
longado). Mais raramente, pode ocorrer granulocitopenia.
A plaquetopenia crônica também é comum e pode atin-
gir valores muito baixos, com risco de sangramento espon-
do SNC, investigação com tomografia ou ressonância e co-
leta de liquor são importantes para afastar comorbidades,
sobretudo infecciosas. O liquor pode apresentar aumento
da celularidade e das proteínas, mas na maioria dos casos
é normal.

REUMATOLOGIA
tâneo grave quando valores menores que 20.000/mm3 são
atingidos (Figuras 9A e B). Tabela 6 - Principais manifestações do LES no SNC e no SNP

SNC
- Meningite asséptica;
- Doença cerebrovascular;
- Síndrome desmielinizante;
- Cefaleia (incluindo migrânea e hipertensão intracraniana be-
nigna);
- Desordens do movimento (incluindo coreia);
- Mielopatia;
- Convulsão;
- Estado confusional agudo;
- Distúrbios de ansiedade;
- Disfunção cognitiva;
- Distúrbios de humor;
- Psicose.
SNP
- Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda
(Guillain-Barré);
- Disfunção autonômica;
- Mononeuropatia (isolada ou multiplex);
- Miastenia gravis;
- Neuropatia de nervos cranianos;
Figura 9 - LES com manifestação de sangramento cutâneo (A – pe-
- Plexopatia;
téquias nos membros inferiores) e mucoso (B – petéquias palati-
nas) por plaquetopenia grave - Polineuropatia.

Tabela 7 - Manifestações neuropsiquiátricas atribuíveis ao LES

e) Manifestações neuropsiquiátricas
- Deficiência orgânica cognitiva;
Cerca de 2/3 dos pacientes lúpicos têm algum tipo de
manifestação neuropsiquiátrica. Podem ocorrer síndromes - Estado confusional agudo;
neurológicas centrais, periféricas, autonômicas ou psiquiá- - Psicose;
tricas, embora apenas as convulsões e a psicose sejam con- - Cefaleias;
siderados critérios diagnósticos. - Convulsões;
A manifestação central mais comum é a deficiência or- - Coma;
gânica cognitiva, principalmente com dificuldades de me- - Pseudotumor cerebral;
mória, atenção e argumentação. Pode também ocorrer
- Meningite;
estado confusional agudo, que se instala em um curto perí-
odo de tempo, com flutuações de consciência e atenção ao - Encefalite por vasculite de SNC;
longo do dia. A psicose pode ser a manifestação dominante - Mielite transversa;
e deve ser distinguida da psicose induzida por corticoide, - Mononeurite múltipla;
que ocorre normalmente nas primeiras semanas de terapia - Polineuropatia periférica.
com corticoide em doses altas (>40mg de prednisona ou
equivalente) e melhora após vários dias da diminuição ou f) Manifestações vasculares
suspensão da medicação. Aterosclerose acelerada é uma importante causa de
Podem ocorrer ainda cefaleias, crises convulsivas, coma, morbimortalidade em lúpicos. Ela ocorre mais prematura-
pseudotumor cerebral, meningite, encefalite por vasculite mente e pode ser independente dos fatores de risco tradi-
de SNC (Figura 10), mielite transversa, mononeurite múlti- cionais, estando associada à doença em si. Outros fatores
pla e polineuropatia periférica. Em casos de acometimento como idade avançada, hipertensão, dislipidemia, presença

125
REUMATOLOGIA
de anticorpo antifosfolípide (SAF) e uso de corticoide em
doses elevadas aumentam o risco de eventos trombóti-
cos. A ocorrência de Acidente Isquêmico Transitório (AIT),
Acidente Vascular Encefálico (AVE) e Infarto Agudo do
Miocárdio (IAM) está aumentada e tem maior mortalidade
em lúpicos que em populações não lúpicas pareadas.
Figura 10 - Ressonância magnética cerebral com imagens de com-
prometimento agudo por vasculite nas regiões occipitoparietais; a
paciente mostrou remissão das lesões, sem sequelas, com a tera-
pêutica instituída
Figura 11 - Áreas de microinfartos cerebrais em paciente com LES,
traduzindo uma vasculite de pequenos vasos. Fonte: Imaging in
Rheumatology
126
g) Manifestações cardíacas
A pericardite é a manifestação cardíaca mais frequente.
Pode ser assintomática ou se manifestar com dor que piora
à inspiração e a manobras de Valsalva e pode vir acompa-
nhada de pleurite. Derrame pericárdico é comum, peque-
no ou moderado. Pericardite constritiva e tamponamento
pericárdico são raros. O ECG pode mostrar supradesnivela-
mento difuso do segmento ST e no raio x pode haver alar-
gamento de área cardíaca, mas o melhor exame é o ecocar-
diograma. A pericardite costuma responder bem à terapia
anti-inflamatória e doses moderadas de corticoide;
A miocardite é incomum e pode se manifestar com fe-
bre, dispneia, palpitações, arritmias, anormalidades de
condução ou insuficiência cardíaca. Comprometimento en-
docárdico pode ocorrer por várias razões, incluindo endo-
cardite bacteriana em imunossuprimidos e a endocardite
asséptica fibrinosa de Libman-Sacks (Figura 12), também
denominada de endocardite marântica. O envolvimento
endocárdico pode conduzir à insuficiência valvar, geralmen-
te da válvula mitral ou aórtica ou por evento trombótico
(lembrar da associação com SAF). Arterite coronária é rara
e geralmente coexiste com aterosclerose.
Figura 12 - Vegetação em paciente com LES e endocardite de
Libman-Sacks. Fonte: UpToDate, 2011
h) Manifestações pulmonares
As manifestações pulmonares são comuns, mas ra-
ramente com risco de vida. A forma mais comum de aco-
metimento é a pleurite com ou sem derrame pleural. Os
derrames pleurais geralmente são bilaterais e de pequeno
volume (Figura 13). Pode ocorrer dor pleurítica e atrito pe-
ricárdico ou o derrame pode ser mais volumoso. O derrame
tem características exsudativas, com aumento de proteína,
glicose normal, celularidade <10.000 e baixo nível de com-
plemento. A pleurite pode ser controlada com anti-infla-
matórios e corticoides em doses moderadas por períodos
curtos. Se o derrame for unilateral, ou predominantemente
unilateral, ou houver algum indício de infecção como febre,
deverá ser puncionado.
 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

i) Manifestações gastrintestinais
Manifestações gastrintestinais são incomuns. Dentre
elas, destacam-se: peritonite autoimune, que pode ser con-
fundida com abdome agudo cirúrgico; pancreatite autoimu-
ne, gastroparesia e vasculite intestinal, que pode provocar

REUMATOLOGIA
perfurações, isquemia, hemorragia intestinal e choque sép-
tico. Toxicidade hepática por drogas é comum, ao contrário
da hepatite crônica ativa associada ao LES.
j) Manifestações oculares
A síndrome de Sjögren secundária e ceratites e conjunti-
vites inespecíficas são comuns no LES, mas raramente ame-
açam a visão. Ao contrário, a vasculite de retina e a neu-
rite óptica são manifestações graves, podendo determinar
amaurose em dias.
Figura 13 - Derrame pleural bilateral, mais volumoso à esquerda
em paciente com LES. Fonte: Imaging in Rheumatology
5. Avaliação laboratorial
O acometimento do parênquima pulmonar é mais raro O seguimento laboratorial permite estabelecer o diag-
e pode incluir: nóstico, monitorização de um novo surto e identificação
- Pneumonite intersticial crônica, com alveolite (infiltrado dos efeitos colaterais do tratamento.
em vidro fosco) ou infiltrado reticulonodular (semelhan-
te a outras colagenoses com miopatias inflamatórias); A - Pesquisa de autoanticorpos
- Pneumonite lúpica aguda, com quadro de febre, tosse, Tabela 8 - Padrões de IFI observados em imprint de fígado de ca-
dispneia e infiltrados ao raio x, que são de difícil dife- mundongo ou cortes de tecido de roedores e possíveis antígenos
renciação radiológica de um quadro infeccioso e 50% envolvidos e associações clínicas
dos pacientes com derrame pleural;
Possível antíge-
- Hemorragia alveolar difusa, decorrente de pneumoni- Padrão de IFI
no envolvido
Possível associação clínica
te, com queda do hematócrito e infiltrados difusos, in-
LES, LES induzido por dro-
suficiência respiratória, com ou sem hemoptise e alta gas, artrite juvenil idiopá-
mortalidade (de 50%); Periférico e tica, síndrome de Felty,
- Embolia pulmonar; homogêneo
DNA nativo
esclerose sistêmica, cirrose
- Shrinking lung syndrome ou síndrome do encolhimen- biliar primária, hepatite au-
to pulmonar (Figura 14): diminuição de volume pulmo- toimune.
nar, possivelmente devido à miopatia do diafragma, LES, LES induzido por dro-
mas a fisiopatologia não é realmente conhecida; gas, artrite juvenil idiopá-
- Bronquiolite obliterante com pneumonia em organiza- Homogêneo DNA nativo
tica, síndrome de Felty,
esclerose sistêmica, cirrose
ção (BOOP);
biliar primária, hepatite au-
- Hipertensão pulmonar: rara, geralmente com prova toimune.
de função pulmonar contendo difusão bem baixa com
Síndrome de Sjögren, LES,
pouco ou nenhum distúrbio restritivo associado. Pode SS-A/Ro e/ou LES neonatal, LES cutâneo,
ocorrer por microembolia pulmonar, associada à SAF. Pontilhado fino
SS-B/La AR, miosite e esclerose sis-
têmica, polimiosite.
Pontilhado LES, DMTC, esclerose sistê-
Sm e/ou RNP
grosso mica.
Esclerose sistêmica, poli-
Antígenos nucle-
Nucleolar miosite/ES, polimiosite/
olares
dermatomiosite.
LES: Lúpus Eritematoso Sistêmico; AR: Artrite Reumatoide; DMTC:
Doença Mista do Tecido Conectivo; CBP: Cirrose Biliar Primária.
Fonte: 3º Congresso Brasileiro do FAN, 2009.

Na avaliação inicial do LES, tradicionalmente utiliza-se o

FAN (fator antinúcleo). Ele é positivo em 99% dos pacientes
Figura 14 - Shrinking lung syndrome em paciente com LES com LES não tratado. Testes negativos repetidos sugerem

127
REUMATOLOGIA

que o diagnóstico não seja LES. A presença de FAN positi-
vo isolado não indica diagnóstico de LES, mas é um bom
teste de triagem pela sua alta sensibilidade. O FAN pode
ser positivo em uma série de condições autoimunes e não
autoimunes (Tabela 9). Cerca de 20% das mulheres adultas
têm FAN positivo.
Tabela 9 - Possíveis interpretações de um FAN positivo
- Associação evidente com uma condição autoimune;
- Nenhuma associação evidente com uma condição autoimune:
· Incidentaloma?
· Autoanticorpos associados a doenças inflamatórias crônicas?
· Distúrbio autoimune transitório?
* Infecção?
* Drogas?
* Câncer?
· Traço familiar de autoimunidade?
· Manifestação mínima de um espectro de condições autoimu-
nes?
· Manifestação precoce de uma doença autoimune incipiente?
Fonte: 3º Consenso Brasileiro do FAN, 2009.
O resultado do FAN é fornecido por meio de 2 variá-
veis: o título e o padrão de fluorescência. O título mostra a
mais alta diluição em que o soro ainda apresenta reativida-
de. No LES encontramos título de moderado a alto (1/160
a 1/1.640). O padrão de imunofluorescência determina
contra quais estruturas celulares o FAN está direcionado e
isso pode sugerir alguns anticorpos específicos como res-
ponsáveis pela positivação desse FAN. Anticitoplasma, an-
tinucléolo, anticentrômero e antiaparelho mitótico, padrão
homogêneo, pontilhado fino ou grosso são padrões de imu-
nofluorescência. O padrão pontilhado fino em baixos títulos
(<1/160) é o mais inespecífico e seu achado isolado na au-
sência de manifestações sugestivas de LES pode confundir
o diagnóstico, não devendo ser valorizado.
Alguns autoanticorpos são importantes para o diagnós-
tico de LES, pois são específicos: o anti-DNA de dupla hélice
ou dupla cadeia (anti-dsDNA), o anti-SM e o anti-P. Isto sig-
nifica que sua positividade, em um contexto clínico compa-
tível, indica fortemente o diagnóstico de LES. Destes, o anti-
-dsDNA e o anti-Sm são considerados critérios diagnósticos.
Outros anticorpos são inespecíficos, podendo ocorrer em
outras colagenoses e mesmo em outras doenças, como o
anti-ssDNA (anti-DNA de hélice simples), o anti-Ro, o anti-
-La, o anti-RNP, dentre outros.
Anticorpos antifosfolípides também não são específicos
de LES, apesar de preencherem um critério diagnóstico.
Eles podem identificar pacientes com SAF (síndrome do an-
ticorpo antifosfolípide), com maior risco de evento trombó-
tico. São 3 os anticorpos antifosfolípides: o anticoagulante
lúpico, os anticorpos anticardiolipina (IgG, IgM e, em situ-
ações especiais o IgA) e o antibeta-2-glicoproteína (IgG ou
IgM). Pacientes com SAF podem ter perdas gestacionais de
repetição.
A presença de anti-Ro indica risco aumentado para lú-
pus neonatal (com lesões cutâneas e bloqueio atrioventri-
cular congênito) e associação com síndrome de Sjögren. O
anticorpo anti-Ro deve ser pesquisado nas mulheres lúpicas
gestantes. Sua presença requer monitorização da frequên-
cia cardíaca fetal com intervenção precoce se ocorrer sofri-
mento.
O fator reumatoide (imunoglobulina IgM anti fração Fc
de IgG) pode ser positivo no LES, sem nenhuma implicação
prognóstica.

Tabela 10 - Associação e prevalência dos principais autoanticorpos no LES

Padrão de
Anticorpo Prevalência Associação Indicação
FAN
Específico de LES.
Por ser específico: pedir no diagnóstico.
Seus títulos se associam com glo-
Pela associação com nefrite proliferativa:
Anti-DNA de cadeia merulonefrite proliferativa: a ele-
70% Homogêneo solicitar periodicamente em pacientes
dupla (dsDNA) vação dos seus títulos se associa e
com glomerulonefrite proliferativa e anti-
pode até preceder atividade renal
-dsDNA positivo.
– é útil no seguimento.
Pontilhado Por ser específico: pedir no diagnóstico.
Anti-Sm (Smith) 25% Específico para LES.
grosso Sem indicação rotineira no seguimento.
Específico para LES. Por ser específico: pedir no diagnóstico.
Associa-se a depressão, psicose Pela associação com psicose e com nefri-
Pontilhado
e nefrite membranosa, podendo te membranosa: solicitar periodicamente
Anti-P ribossomal 20% fino, cito-
seus títulos estar associados e em pacientes com psicose lúpica e/ou
plasmático
antecederem atividade de psicose glomerulonefrite membranosa anti-P
e de nefrite membranosa. positivo.
Não é específico. Não ajuda no diagnóstico de LES.
Pontilhado Associa-se com lúpus neonatal + Sem indicação rotineira no seguimento.
Anti-Ro (SS-A) 30%
fino bloqueio atrioventricular e síndro- Indicado em lúpicas grávidas pelo risco de
me de Sjögren. lúpus neonatal e bloqueio atrioventricular.

128
 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

Padrão
Anticorpo Prevalência Associação Indicação
de FAN
Não é específico.
Geralmente concomitante à pre-
Pontilhado Sem indicação rotineira no diagnóstico
Anti-La (SS-B) 10% sença de anti-Ro.

Anti-histona
Antifosfolípides:
anticoagulante lúpico,
anticardiolipina, e anti-
beta-2-glicoproteína
Anti-RNP
REUMATOLOGIA
fino ou no seguimento.
Associa-se com síndrome de
Sjögren.
Sem indicação rotineira no diagnóstico
Não é específico. ou no seguimento, mas pode ajudar no
70% Homogêneo
Mais frequente no LES por droga. diagnóstico diferencial com lúpus induzi-
do por drogas.
Indicação no diagnóstico para avaliar ris-
Não são específicos.
co de SAF, em caso de manifestações de
50% Predisposição à trombose, abortos
SAF para fechar diagnóstico e em lúpicas
e plaquetopenia (SAF).
que desejam engravidar.
Não é específico.
Pontilhado Sem indicação rotineira no diagnóstico
40% Títulos elevados na doença mista
grosso ou no seguimento.
do tecido conjuntivo.

B - Outros exames
Têm como objetivo avaliar o grau de envolvimento de órgãos-alvo nas crises e no acompanhamento do tratamento da
doença. Incluem hemograma completo, creatinina, eletroforese de proteínas, provas de fase aguda (VHS e PCR), urina do tipo
I, proteinúria de 24 horas, clearance de creatinina e dosagem de complemento. O nível sérico de complemento total (CH50 ou
CH100) e suas frações C3 e C4 costumam estar baixos durante atividade lúpica, sobretudo sistêmica, renal e de serosas. Não é
específico. Outras doenças, inclusive do diagnóstico diferencial do LES podem ter consumo de complemento, como hepatite C
e endocardite bacteriana.

Tabela 11 - Exames comumente solicitados para diagnóstico de LES e comprometimento de órgãos-alvo

- FAN (fator antinúcleo)
- Anti-DNA de dupla hélice ou dupla
cadeia (anti-dsDNA);
- Anti-SM;
- Anti-P.
- Hemograma completo.
- Teste de Coombs direto;
- Dosagem de bilirrubina indireta;
- Dosagem de desidrogenase lática
(DHL);
- Dosagem de haptoglobina;
- Contagem de reticulócitos;
- Dosagem de ferro, vitamina B12 e
ácido fólico.
- Dosagem de creatinina;
- Urina do tipo I;
- Proteinúria de 24 horas clearance de
creatinina.
- Alta sensibilidade: positivo em 99% dos pacientes com LES não tratado;
- Títulos repetidamente negativos afastam o diagnóstico;
- Títulos mais significativos se maiores que 1/320;
- Baixa especificidade;
- Padrão pontilhado fino em baixos títulos (<1/160) é o mais inespecífico e seu achado iso-
lado na ausência de manifestações sugestivas de LES pode confundir o diagnóstico, não
devendo ser valorizado.
- Alta especificidade, mas baixa sensibilidade;
- A positividade de um deles ajuda a fechar o diagnóstico com mais certeza, na presença de
quadro clínico compatível;
- O anti-dsDNA e o anti-P podem ter valor no seguimento (vide anteriormente).
- Mostra citopenias com anemia, leuco, linfo e plaquetopenia ao diagnóstico, ou no segui-
mento, causadas pelo próprio LES ou como complicação do tratamento (toxicidade pelo
metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida) etc.
Indicados na presença de anemia com ou sem outras penas para o diagnóstico diferen-
cial de:
- Anemia hemolítica: Coombs direto positivo, hiperbilirrubinemia indireta, aumento de
desidrogenase lática (DHL), queda de haptoglobina, reticulocitose;
- Anemia de doença crônica: anemia normocrômica e normocítica com todos os exa-
mes normais;
- Anemia carencial: deficiência de ferro, ferritina baixa, ou deficiência de vitamina B12
ou ácido fólico.
- Avaliar comprometimento renal;
- Na presença de aumento de creatinina ou alterações de urina 1, os demais exames
devem ser solicitados.

129
REUMATOLOGIA

- Geralmente elevadas na vigência de sintomas sistêmicos, atividade articular ou se-

- Provas de fase aguda (VHS e PCR)
- Dosagem de complemento total (CH50 - Costumam estar baixos durante atividade lúpica, sobretudo sistêmica, renal e de se-
ou CH100) e suas frações C3 e C4
- Raio x de tórax
- CPK, transaminases
- Raio x de mãos e pés
- Sorologias virais contra HIV, hepatite
C, hepatite B
rosa;
- Elevadas na vigência de quadros infecciosos, que podem desencadear atividade, so-
bretudo em imunossuprimidos.
rosas. Não é específico.
- Raio x de tórax basal para observar derrames pleurais, cardiomegalia;
- Se alterações ou queixas clínicas, pode ser preciso exames mais detalhados como TC
de tórax, ecocardiograma, ECG, enzimas cardíacas etc.
- Afastar comprometimento muscular e hepático. Na presença de alterações, pedir exa-
mes mais detalhados.
- Observar ausência de erosões ósseas, que ajudam no diagnóstico diferencial com AR,
e outras artrites, já que a artrite do LES é não erosiva.
- Afastar essas doenças no diagnóstico diferencial de muitas manifestações (sintomas
sistêmicos, citopenias, crioglobulinemia, vasculites) e afastar como comorbidades
que podem limitar o tratamento.

6. Diagnóstico e diagnóstico diferencial

O LES é uma doença com múltiplas apresentações; os critérios de classificação (Tabela 12) orientam o diagnóstico e a
suspeita clínica. A presença de 4 ou mais destes critérios tem sensibilidade e especificidade de 96%. Embora seja incomum,
podemos encontrar pacientes com LES sem apresentar 4 dos 11 critérios de classificação.

Tabela 12 - Critérios de classificação do lúpus eritematoso sistêmico

1. Eritema malar
2. Lesão discoide
3. Fotossensibilidade
4. Úlcera de mucosa oral ou nasal
5. Artrite não erosiva
6. Serosite
7. Comprometimento renal
8. Comprometimento neurológico
9. Comprometimento hematológico
10. Comprometimento imunológico
11. Anticorpo antinuclear positivo (FAN)
Eritema fixo, macular ou papular, sobre os malares, poupando o sulco nasolabial.
Lesão eritematosa elevada com plugs de queratina ou foliculares; cicatriz atrófica pode ocorrer
em lesões antigas.
Rash cutâneo resultante de reação anormal à luz solar (relatado pelo paciente ou observado
pelo médico).
Ulcerações orais ou nasofaríngeas, geralmente indolores, observadas pelo médico.
Artrite não erosiva acometendo 2 ou mais articulações, caracterizada por dor, edema ou derra-
me articular.
- Pleurite: história de dor pleurítica ou atrito pleural auscultado por médico ou derrame pleu-
ral ou
- Pericardite: documentado por ECG, atrito pericárdico ou derrame pericárdico.
- Proteinúria persistente >500mg/24h ou
- Cilindros celulares: podem ser hemáticos, de hemoglobina, granulares, tubulares ou mistos.
- Convulsão ou
- Psicose: qualquer um na ausência de drogas ou distúrbio metabólico, como uremia, cetoacido-
se ou desbalanço eletrolítico.
- Anemia hemolítica com reticulocitose ou
- Leucopenia <4.000/mm3 ou
- Linfopenia <1.500/mm3 em 2 ou mais ocasiões ou
- Plaquetopenia <100.000/mm3, todos na ausência de drogas potenciais.
- Anti-dsDNA ou
- Anti-Sm ou
- Presença de anticorpo antifosfolípide: (1) anticardiolipina IgG ou IgM; (2) anticoagulante lúpico;
ou (3) teste falso positivo para sífilis (VDRL), obrigatoriamente sendo repetido em 6 meses e con-
firmado por teste treponêmico específico negativo. O tópico “presença de células LE” foi retirado
em 1997.
FAN positivo por imunofluorescência ou método equivalente na ausência de drogas sabidamen-
te associadas a lúpus induzido por droga.

130

Os principais diagnósticos diferenciais de LES são: artri-
te reumatoide (artrite com FAN positivo), dermatomiosite
(miosite, artrite, rash cutâneo), infecções virais crônicas
como hepatite C com crioglobulinemia (artrite, glomerulo-
nefrite, vasculite de SNC, queda do complemento), hepatite
B (vasculite), endocardite bacteriana (artrite, rash cutâneo,
queda do complemento), entre outros.
7. Tratamento
Não há cura disponível para LES e remissões completas
são raras. Portanto, o objetivo do tratamento consiste em
monitorar e evitar novas crises da doença, por meio de es-
tratégias para supressão dos sintomas em nível aceitável e
prevenção de danos em órgãos-alvo. A estratégia terapêu-
tica deve levar em conta vários fatores: se o acometimento
orgânico da crise envolve risco de vida ou lesão grave, se
as manifestações são potencialmente reversíveis, escolher
a melhor abordagem para prevenir complicações da doença
e seu tratamento.
O tratamento do LES envolve não só o tratamento me-
dicamentoso, mas também orientações gerais e tratamento
das comorbidades.
A - Orientações gerais
Dieta rica em cálcio, atividade física regular, eliminar o
tabagismo, tratamento da dislipidemia e hipertensão arte-
rial sistêmica. Os pacientes com qualquer forma de acome-
timento cutâneo devem minimizar a exposição à luz ultra-
violeta, usando protetores solares e roupas com cobertura
adequada.
B - Tratamento medicamentoso
Os AINEs são usados nos casos de artrite e manifesta-
ções em partes moles. São normalmente utilizados para a
atividade leve antes que corticosteroides em baixa dose se-
jam iniciados, ou associados a antimaláricos. Combinados
com corticosteroides, em um esforço para minimizar a dose
de corticosteroides, ou para suprimir a atividade do lúpus,
quando corticosteroides em dias alternados são utilizados.
Portanto, suas principais indicações são: no tratamento sin-
tomático de manifestações musculoesqueléticas, serosite
leve e características sistêmicas tais como febre.
Antimaláricos estão indicados em praticamente todos
os casos de LES e frequentemente melhoram sintomas me-
nores como quadros cutâneos leves, artrite e a fadiga. O
uso contínuo de agentes antimaláricos (cloroquina 250mg/
dia ou hidroxicloroquina 400mg/dia), mesmo em pacien-
tes fora de atividade, reduz a frequência de recidivas da
doença. A toxicidade da ocular é responsável pela maior
preocupação significativa no que diz respeito ao tratamen-
to antimalárico. Deposição destes agentes na melanina da
camada epitelial pigmentar da retina pode danificar as has-
tes e cones. Lesão precoce geralmente é reversível, mas é,
na maioria das vezes, assintomática, por isso a necessidade
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
de exame oftalmológico regular, incluindo acuidade visual,
lâmpada de fenda, teste de campo visual e fundoscopia,
normalmente a cada 6 a 12 meses. As mudanças iniciais
da retina são notados na mácula, com edema, aumento da
pigmentação e perda do reflexo foveal à luz brilhante. Já
REUMATOLOGIA
defeitos de campo visual são geralmente associados com al-
terações mais graves na retina, incluindo a palidez do disco
óptico e atrofia, atenuação das arteríolas retinianas, altera-
ções pigmentares granulares da retina periférica, e proemi-
nentes padrões coroidais nos estágios mais avançados. O
desenvolvimento da retinopatia é geralmente dependente
da dose e duração.
Além dos efeitos terapêuticos dos antimaláricos nas ma-
nifestações do LES, os efeitos benéficos têm sido relatados
no que diz respeito à melhora nos perfis de lipoproteínas.
Isto é particularmente importante em pacientes tratados
com corticosteroides ou com síndrome nefrótica e hiperco-
lesterolemia secundária. Outro benefício potencial é de an-
timaláricos na profilaxia contra eventos tromboembólicos.
Nos casos de LES cutâneo, corticoides tópicos e anti-
maláricos são efetivos na redução das lesões. Corticoide
sistêmico está indicado em casos de dermatites extensas.
Nos quadros refratários, podem-se utilizar dapsona ou ta-
lidomida. Doses moderadas de corticoide (<0,5mg/kg/dia
de prednisona ou equivalente) costumam ser efetivas no
tratamento de serosites.
Em casos de artralgia e artrite que não respondem,
podem-se usar doses baixas de prednisona ou equivalente
e anti-inflamatórios. Em casos de artrite franca, crônica e
recorrente, uma boa opção é o metotrexato.
Quadros hematológicos como anemia hemolítica autoi-
mune e plaquetopenia grave (<50.000) são tratados com
prednisona na dose de 1mg/kg/dia. Para manutenção do
tratamento, usam-se imunossupressores como a azatio-
prina (2 a 3mg/kg/dia) ou micofenolato de mofetila (dose
ótima 3g/dia). Pulsoterapia com metilprednisolona (1g/
dia por 3 dias consecutivos) ou imunoglobulina intravenosa
(2g/kg divididos em 2 ou 5 dias) podem ser utilizadas em ca-
sos refratários, assim como o rituximabe, um imunobiológi-
co com ação antilinfócito B (anti-CD 20), na dose de 375g/
m2 de superfície corpórea/dose em 4 doses com intervalo
de 1 semana entre cada uma. Outras opções para plaque-
topenia incluem danazol, plasmaférese e, se necessário,
esplenectomia.
A pedra angular no tratamento do LES é o corticoide. Tem
rápido início de ação, na resolução da inflamação e quadros
de atividade da doença. Ele normalmente é prescrito por via
oral em baixa, média (0,5mg/kg) ou doses elevadas (1mg/
kg), dependendo da manifestação alvo, em dose única ma-
tinal ou fracionada (2 a 4x/dia). Podem ser necessário pul-
sos de metilprednisolona 1g/dia por 3 dias consecutivos a
depender da gravidade da manifestação. Minipulsos (500mg
por 3 dias) podem ser eficazes e com menos efeitos adversos
em casos selecionados, quando controlada a doença de base
e já introduzido um imunossupressor poupador de corticoi-
131
REUMATOLOGIA

de. Após controle da atividade, é necessária redução gradual
de dose da prednisona. A rapidez da redução varia significati-
vamente e depende das manifestações iniciais da doença, da
duração do tratamento com corticosteroides, da resposta da
doença do paciente e da tolerância do paciente, bem como
da experiência médica individual. Normalmente não é redu-
zida por mais de 25% por vez.
Embora a interrupção total de corticoide seja uma meta
desejada, muitos pacientes necessitam de manutenção
com dose baixa de corticosteroide (5 a 10 mg/dia) para evi-
tar a recorrência.
Monitoração de pressão arterial, colesterol, glicose,
densidade óssea e da pressão ocular é uma importante
medida adjuvante na monitorização dos eventos adver-
sos destas drogas. A manutenção de um elevado índice de
suspeição para o desenvolvimento de outras toxicidades,
incluindo ulceração gastrointestinal, necrose avascular, ate-
rosclerose e miopatia esteroide, também é importante no
manejo de pacientes com corticosteroides.
A maioria dos pacientes com um episódio de LES grave
requer muitos anos de terapia de manutenção com corti-
coide em baixa dose, que pode ser aumentada para preve-
nir ou tratar novos surtos da doença. Tentativas frequentes
para reduzir o uso de corticoides são recomendadas, em
virtude dos efeitos colaterais.
A ciclofosfamida é uma medicação com grande importân-
cia também em casos de LES grave, como vasculites, quadros
pulmonares com risco de vida e nefrite lúpica grave (biópsia
renal com classificação proliferativa III e IV e nas formas gra-
ves da classe V), na forma de pulsoterapia IV (0,5 a 1mg/m2
de superfície corpórea), aplicada inicialmente a cada mês.
Imunoglobulina intravenosa (2g/kg divididos em 2 a 5
dias) e plasmaférese podem ser utilizadas quando não hou-
ver resposta ao tratamento convencional, sendo utilizada
em casos especiais de acometimento hematológico (pla-
quetopenia ou anemia graves), pulmonar (pneumonite) e
neurológico.
A azatioprina (2 a 3mg/kg/dia) permite a redução da
dose de manutenção do corticoide. É um análogo da purina
gerada pelo acréscimo de um grupo imidazol na 6-mercap-
topurina (6-MP). Imunossupressor mais usado na prática
como agente poupador de corticoide. O tratamento de ma-
nutenção com azatioprina, em doses de 1,5 a 2,5mg/kg/
dia parece estar associado com uma menor taxa de desen-
volvimento de formas graves da doença, tais como nefrite,
ou comprometimento do sistema nervoso central. Além
de seus efeitos sobre a medula óssea, pode causar hepa-
totoxicidade, geralmente em doses superiores a 2,5mg/kg/
dia. Hipersensibilidade a drogas podem também resultar
em uma hepatite aguda, com elevação das transaminases
e necrose hepatocelular e estase biliar na biópsia hepática.
Esta síndrome pode ser acompanhada de febre, dor abdo-
minal e uma erupção cutânea maculopapular. Os resultados
são geralmente reversíveis com a descontinuação da droga.
Pancreatite tem sido relatada em pacientes com LES que re-
ceberam azatioprina, mas sua ocorrência pode ter sido as-
sociada com outras características da atividade da doença.
Alguns relatos mostram risco aumentado de malignidade.
O micofenolato de mofetila (dose ótima de 3g/dia) é efe-
tivo em alguns pacientes com LES grave. É um inibidor re-
versível da inosina monofosfato desidrogenase, que limita a
síntese de purinas. Em geral, MMF é bem tolerado. Os efeitos
adversos mais comuns são GI, infecções e hematológicas.
O micofenolato e a azatioprina são utilizados na manu-
tenção do tratamento (após indução com ciclofosfamida
intravenosa) de pacientes com LES renal e alguns estudos
já apontam o micofenolato de mofetila como droga usada
na indução de pacientes selecionados, com maior seguran-
ça, sobretudo em relação ao risco infeccioso. São também
usados em casos de acometimento hematológico, seroso,
muscular e cutâneo.

Tabela 13 - Terapias comumente usadas no tratamento de LES

Dose usual e via de admi- Principais efeitos
Tratamento Principais indicações
nistração colaterais
- Todos os casos, principalmente com quadro
Protetor solar Tópica - Dermatite de contato.
cutâneo e fotossensibilidade.
- Atrofia cutânea, dermatite,
Tópica - Quadro cutâneo leve. foliculite, infecção, hipopig-
mentação.
Sistêmico em dose baixa
- Quadros articulares refratários a antimalári-
(≤10mg/kg VO de predni-
cos e anti-inflamatórios.
sona ou equivalente) - Infecção, hipertensão, hiper-
Corticoterapia - Quadros cutâneos mais extensos, mas não glicemia, hipocalemia, acne,
Dose moderada (<0,5mg/
com risco de vida; ansiedade, necrose asséptica
kg VO de prednisona)
- Serosites. óssea, Cushing secundário,
Pulsoterapia IV (metilpred- pele friável, insônia, osteopo-
nisolona 1g/dia por 3 dias - Esquema de ataque para qualquer manifes- rose, psicose.
consecutivos), seguida por tação grave de lesão de órgão-alvo ou com
doses altas de corticoide risco de vida.
VO (prednisona 1mg/kg)

132
 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

Dose usual e via de Principais efeitos

Tratamento Principais indicações
administração colaterais
- Lesão de retina, agranulocito-
- Praticamente todos os casos de LES, pois reduz se, anemia aplástica, ataxia,
Antimaláricos: 400mg/dia
a frequência de recidivas da doença; cardiomiopatia, tontura, mio-

REUMATOLOGIA
Hidroxicloroquina ou ou
- Sintomas menores (quadros cutâneos leves, patia, ototoxicidade, neuro-
Difosfato de cloroquina 250mg/dia VO
artrite e a fadiga). patia periférica, pigmentação
cutânea.
- Anemia, depressão medular,
- Artralgias ou artrite franca que não respon-
plaquetopenia, hepatotoxici-
7,5 a 25mg/semana. Pode dem a doses baixas de corticoide via oral,
Metotrexato dade, nefrotoxicidade, infec-
ser dado VO, SC ou IM anti-inflamatórios não hormonais ou anti-
ções, neurotoxicidade, fibrose
maláricos.
pulmonar, convulsão
- Quadros hematológicos: anemia hemolítica
autoimune e plaquetopenia;
2 a 3mg/kg/dia (50 a - Terapia de manutenção para quadros sele-
- Pancreatite, hepatotoxicidade,
Azatioprina 300mg/dia dependendo cionados de nefrite lúpica (após indução com
alopecia, febre.
do peso) ciclofosfamida intravenosa ou micofenolato de
mofetila);
- Acometimento seroso, muscular e cutâneo.
- Terapia de indução e/ou manutenção para
Micofenolato de mo- 1 a 3g/dia (dose ótima de quadros selecionados de nefrite lúpica; - Infecção, anemia, plaquetope-
fetila 3g/dia) - Acometimento hematológico, seroso, muscu- nia, linfoma, neoplasias.
lar e cutâneo.
Pulsoterapia IV (0,5 a 1mg/ - Infecção, depressão medular,
- Casos de LES grave, como vasculites, quadros
m2 de superfície corpórea), anemia, plaquetopenia, cistite
pulmonares com risco de vida e nefrite lúpica
Ciclofosfamida aplicada inicialmente a hemorrágica, carcinoma de
grave (biópsia renal com classificação prolife-
cada mês e depois espaça- bexiga, alopecia, náusea, diar-
rativa III e IV e nas formas graves da classe V).
da para 2 meses reia, neoplasia, esterilidade.
- Quadro hematológico grave (plaquetopenia
e/ou anemia; autoimunes refratárias a cor-
2g/kg divididos em:
Imunoglobulina endo- ticoide);
2 dias (1g/kg/dia) - Reações infusionais, nefrite.
venosa - Quadro pulmonar grave e refratário (pneu-
ou 5 dias (0,4g/kg/dia
monite);
- Quadros neurológicos graves e refratários.
- Quadros hematológicos (plaquetopenia ou
anemia), pulmonares (pneumonite), neuro- - Reações transfusionais, conta-
Plasmaférese -
lógicos graves e refratários à corticoterapia minação sanguínea.
intravenosa e imunoglobulina intravenosa.
375g/m2 de superfície
corpórea/dose em 4 doses - Quadros hematológicos (plaquetopenia ou - Reações infusionais, neutrope-
Rituximabe
com intervalo de 1 semana anemia autoimunes) graves e refratários. nia, infecções.
entre as doses

200mg/dia de DHEA foi significativamente associado com

C - Novas terapias
a) Deidroepiandrosterona
A justificativa para a sua utilização é baseada na influ-
ência hormonal conhecida de estrogênios e androgênios
sobre atividade do LES. Redução dos níveis séricos de DHEA
tem sido demonstrada em alguns pacientes com LES, in-
dependentemente do nível de atividade da doença. DHEA
também tem sido demonstrado que imunomoduladores
têm efeitos sobre os linfócitos T.
Em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado
com placebo, 191 pacientes do sexo feminino recebem
10 a 30mg de prednisona/dia no início. O tratamento com
uma redução sustentada da dose de prednisona <7,5mg/
dia, havendo manutenção ou melhoria na atividade da
doença. Infelizmente, um ensaio subsequente falhou em
mostrar benefício significativo na redução da atividade da
doença com DHEA em comparação com placebo.
b) Anti-CD20, rituximabe
É um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra a
molécula CD20 presente em linfócitos B. Agente aprovado
para o tratamento de linfoma não Hodgkin de célula B, com
relatórios publicados; a maioria de pequenas séries de ca-
sos de sucesso terapêutico nas manifestações do lúpus re-

133
REUMATOLOGIA
fratário, com acometimentos dos sistemas nervoso central,
renal e hematológicos.
Semelhantes à experiência oncológica com rituximabe,
os eventos adversos mais frequentes têm sido reações à in-
fusão, relacionada com a taxa de infusão. Infecções, parti-
cularmente oportunistas, não são aumentadas.
Os pacientes podem desenvolver anticorpos humanos
antiquiméricos (HACAs), que podem afetar a resposta a
infusões subsequentes da medicação. A utilização de pré-
-medicação adequada pode reduzir o desenvolvimento de
HACAs.
c) Transplante de célula-tronco e imunoablação
Uma abordagem alternativa, a ablação imunológica
com imunossupressão em altas doses seguida de resgate
com transplante autólogo de células-tronco hematopoé-
ticas está disponível para doenças oncológicas e tem sido
usada em casos de LES grave.
A alta mortalidade associada ao procedimento junta-
mente com recaídas relatadas sugerem que o transplante
de células não parece ser um procedimento viável para o
tratamento de atividade grave ou refratária do LES.
Opções alternativas para a terapia immunoablative es-
tão disponíveis. Uma opção é seguir imunoablação com
células-tronco autólogas de resgate e, assim, poupar o pa-
ciente da exposição adicional e das potenciais complicações
da ciclofosfamida necessária previamente. A 2ª abordagem
é a imunoablação com ciclofosfamida em altas doses, sem
posterior resgate com células-tronco.
d) Estatinas
Recentemente, as propriedades das estatinas têm de-
monstrado prolongar para além de sua capacidade hipoli-
pemiante para incluir a atividade imunomoduladora, que
pode ser benéfica, mesmo em pacientes com lúpus com
níveis lipídicos normais. Os ensaios clínicos controlados de
estatinas destinadas a avaliar a sua capacidade de diminuir
a atividade da doença no lúpus estão atualmente em fase
de projeto.
e) Belimumabe
Belimumabe (Benlysta®) foi aprovado pelo FDA em mar-
ço de 2011 para tratamento do lúpus, para redução de ati-
vidade da doença em adultos e para quadros refratários da
terapia padrão máxima. O belimumabe bloqueia a ligação
de BLyS solúvel, um fator de sobrevivência da célula B, aos
seus receptores nas células B. O belimumabe não se vincula
às células B diretamente, mas ao vincular o BLyS, o belimu-
mabe inibe a sobrevivência das células B, incluindo células
B autorreativas, e reduz a diferenciação das células B em
plasmócitos que produzem imunoglobulina.
O Benlysta® é disponibilizado apenas em pó liofilizado
em frascos de uso único para infusão intravenosa e deve
ser reconstituído e diluído por um profissional de cuidado
médico antes da administração.
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8. Prognóstico e sobrevida
A sobrevida em pacientes com LES é de 90 a 95% em 2
anos, 82 a 90% em 5 anos, 71 a 80% em 10 anos e 63 a 75%
em 20 anos. No momento do diagnóstico, o pior prognóstico
(50% de mortalidade em 10 anos) está associado à creatinina
elevada (>1,4mg/dL), hipertensão, síndrome nefrótica, ane-
mia, hipoalbuminemia, hipocomplementenemia e presença
de anticorpo antifosfolípide. Pacientes que são transplanta-
dos renais apresentam maior índice de rejeição do enxerto e
a nefrite lúpica pode ocorrer em 10% dos casos.
9. Situações especiais
A - LES e gestação
As condições férteis de homens e mulheres com LES são
iguais às da população em geral. No entanto, o índice de per-
da fetal é maior em mulheres lúpicas. O óbito fetal é maior
em mães com atividade agressiva da doença, anticorpos anti-
fosfolípides e/ou nefrite. A supressão da atividade da doença
pode ser alcançada por administração de corticoide sistêmico
e antimaláricos que podem ser mantidos durante a gestação.
Os efeitos adversos pré-natais da exposição ao corticoide são
o baixo peso ao nascer e anormalidades na formação do SNC.
Pacientes com LES e SAF podem ter perdas gestacionais de
repetição. Um problema potencial adicional para o feto é a
presença de anticorpos anti-Ro, às vezes associada ao LES
neonatal, com lesões cutâneas e bloqueio atrioventricular
congênito. A presença de anti-Ro requer monitorização da
frequência cardíaca fetal com intervenção precoce se ocor-
rer sofrimento. A gestação ocorre geralmente sem surtos da
doença. Porém, uma proporção pequena desenvolve crises
severas que requerem terapia imunossupressora agressiva
ou interrupção precoce da gestação. Os piores resultados
ocorrem em mulheres com nefrite ativa.
B - Lúpus e síndrome do anticorpo antifosfolípide
A SAF está comumente associada ao LES (50% dos casos
de SAF têm LES), mas pode ser secundária a outras doen-
ças inflamatórias do tecido conjuntivo e mesmo aparecer
isolada (SAF primária). Ela é uma coagulopatia adquirida,
provocada pelo efeito protrombótico de autoanticorpos
como o anticoagulante lúpico, a anticardiolipina e a antibe-
ta2 glicoproteína.
Pode manifestar-se pela presença de fenômenos trombó-
ticos arteriais e/ou venosos e/ou perdas fetais repetidas. A
trombose venosa profunda com ou sem embolia pulmonar é
a apresentação mais comum. Tromboses arteriais geralmen-
te acometem SNC como Ataques Isquêmicos Transitórios
(AIT) ou Acidente Vascular Cerebral tromboembólico (AVC).
A SAF pode associar-se também a eventos gestacionais,
como perdas gestacionais, repetição no 1º trimestre, morte
fetal intrauterina por infartos placentários e nascimentos
prematuros por insuficiência placentária. Se a SAF se ma-
nifestar apenas com eventos gestacionais, sem tromboses

arteriais ou venosas associadas, a paciente é portadora de
SAF gestacional.
Outras manifestações comumente associadas são pla-
quetopenia leve (geralmente de consumo) e livedo reticu-
lar. Pode provocar também, mais raramente, coreia, mielite
transversa e endocardite asséptica, que pode embolizar. A
SAF catastrófica é uma complicação grave, que se caracteri-
za por múltiplas tromboses que ocorrem em vários órgãos
em curto espaço de tempo, com alta mortalidade (50%).
Os critérios para diagnóstico de SAF estão listados na
Tabela 14. Faz-se o diagnóstico na presença de pelo menos
1 critério clínico e 1 laboratorial.
O tratamento das tromboses arteriais e venosas consiste
em anticoagulação prolongada com cumarínicos. Inicialmente,
sugeriu-se manter INR mais alto, de 3 a 4, mas estudos rando-
mizados recentes mostraram a mesma eficácia com INR manti-
do entre 2 e 3. Enquanto o cumarínico não faz efeito, utiliza-se
heparinização plena com heparina de baixo peso. Um estudo
demonstrou que pacientes com LES, sem diagnóstico prévio
de SAF, com um 1º AVC trombótico e apenas uma dosagem de
anticorpo antifosfolípide presente, podem ser mantidos com
AAS sem anticoagulação, pois muitos não vão manter o anti-
corpo presente e não terão diagnóstico de SAF.
No caso de SAF gestacional, com perdas fetais anterio-
res, o tratamento com heparina não fracionada ou de baixo
peso molecular e AAS em baixas doses (81mg/dia) aumen-
ta significativamente o número de nascidos vivos e reduz a
morbidade gestacional.
Tabela 14 - Critérios de classificação da síndrome do anticorpo an-
tifosfolípide (Revisão de Sydney)
Critério clínico
- Arterial ou
- Trombose - Venosa ou
- Microvasculopatia trombótica.
- 3 ou mais perdas gestacionais do 1º trimestre
ou
- Morbidade
- 1 ou mais perda fetal tardia ou
gestacional
- Parto prematuro por insuficiência placentária
grave.
Critério laboratorial
Pelo menos - Anticoagulante lúpico ou
2 dosagens - Anticardiolipina IgG ou IgM em títulos mode-
positivas com rados ou altos ou
intervalo mí-
- Antibeta-2 glicoproteína IgG ou IgM em títulos
nimo de 12
moderados ou altos.
semanas
C - Lúpus induzido por drogas
É uma doença diferente do lúpus verdadeiro, mas com
sintomas similares, induzida pela exposição a determinadas
drogas (Tabela 15). Essas drogas não agravam quadros de
LES não induzidos por drogas. Não há critérios definidos,
mas a associação temporal com a exposição a drogas poten-
cialmente causadoras (semanas a meses) e a resolução das
manifestações com a interrupção da droga em algumas se-
manas fazem o diagnóstico. Entretanto, os autoanticorpos
podem persistir por 6 a 12 meses.
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Os pacientes se apresentam com queixas constitucio-
nais como fadiga, febre baixa e mialgia, além de artralgia,
artrite e serosite (pleural e pericárdica). Nefrite e acometi-
mento de pele e SNC são mais raros.
Os exames laboratoriais podem apresentar: FAN com
REUMATOLOGIA
padrão homogêneo e anticorpos anti-histona são caracte-
rísticos. O anti-dsDNA e o anti-SM estão ausentes.
Tabela 15 - Lúpus induzido por droga – características
- Predomínio de queixas constitucionais: fadiga, febre baixa e
mialgia;
- Quadro articular (artralgia e artrite);
- Serosite;
- Quadro hematológico: anemia autoimune, plaquetopenia au-
toimune, neutro e linfopenia;
- Não provoca envolvimento renal ou de sistema nervoso central;
- Ausência dos anticorpos específicos de LES (anti-DNA e anti-
-SM);
- Presença transitória de FAN e anticorpos anti-histona;
- Sintomas desaparecem após suspensão da droga indutora;
- Autoanticorpos podem persistir por 6 a 12 meses.
Tabela 16 - Drogas associadas ao lúpus induzido por drogas
Procainamida Isoniazida
- Propafenona; - Macrodantina;
- Hidralazina; - Sulfassalazina;
- Inibidores da enzima conversora da an-
giotensina; - Hidroclorotiazida;
- Beta-bloqueadores; - Lovastatina;
- Propiltiouracil; - Sinvastatina;
- Clorpromazina; - Carbamazepina;
- Lítio. - Fenitoína.
10. Resumo
Quadro-resumo
LES: doença autoimune inflamatória multissistêmica, com pre-
domínio no sexo feminino (9 a 10:1) na idade fértil;
Principais acometimentos: mucocutâneo (eritema malar/discoi-
de, úlceras orais, fotossensibilidade), articular, serosites (pleural/
pericárdica), renal (nefrite lúpica mesangial, proliferativa ou mem-
branosa), hematológico (anemia hemolítica, leucopenia/linfope-
nia, plaquetopenia), neuropsiquiátrico (convulsões/psicose);
Múltiplos autoanticorpos podem estar envolvidos, com FAN
quase universalmente positivo. Principais autoanticorpos: anti-
-DNA (hélice dupla ou simples), anti-histonas (lúpus induzido por
drogas), anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-RNP e anti-P. Anticorpos
antifosfolípides são frequentes e podem se associar à SAF;
Anticorpos específicos para o LES: anti-DNA de dupla hélice, anti-
-Sm e anti-P. Os demais não são específicos para a doença, po-
dendo ocorrer em outras condições clínicas;
Anti-DNA de dupla hélice associa-se ao acometimento renal, e
anti-P, ao acometimento neuropsiquiátrico. Anti-Ro pode asso-
ciar-se à síndrome do lúpus neonatal;
Tratamento: corticoterapia, antimaláricos e imunossupressores
(metotrexato, azatioprina, mofetila, ciclofosfamida), a depender
de cada caso.
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