Resumo

Resumo de Lúpus Eritematoso Sistêmico 0

Lúpus
Eritematoso
Sistêmico

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1. Definição
Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde de
2013, Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica
caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e deposição de
imunocomplexos, inflamação em diversos órgãos e dano tecidual.

2. Epidemiologia
Acomete principalmente mulheres (9 mulheres:1 homem) jovens em idade fértil.
Pode manifestar-se em qualquer idade, mas principalmente entre 15 a 45 anos. É 3 a 4
vezes mais frequente na raça negra do que branca.

3. Patogênese
O LES é o resultado da ação de diversos autoanticorpos que geram um
desequilíbrio do sistema imunológico. Existe a formação de imunocomplexos quando o
autoanticorpo se liga ao auto antígeno levando a ativação do sistema complemento.

Ainda não se sabe exatamente o mecanismo responsável pela formação desses

autoanticorpos nos pacientes lúpicos. Tudo indica que existe uma correlação grande
entre fatores genéticos e ambientais.

Fatores genéticos:

- Deficiência dos componentes iniciais da cascata do complemento (C1q, C2 e

C4), sendo a deficiência de C1q o fator mais fortemente associado ao LES.

- Deficiência do receptor Fc de imunoglobulinas, altamente associado a nefrite

lúpica por depósito de imunocomplexos.

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- Polimorfismos do Fator regulador de Interferon (IRF5), levam a um aumento da

produção de interferon do tipo 1, exacerbando a ação da imunidade inata.

- Presença de HLA-DR2 e DR3 que aumentam o risco de LES em 2 a 3 vezes.

- Deficiência nos mecanismos de autorregulação do sistema imune, como

deficiência na produção de IL-2, TGF-β ou outras citocinas, levando a uma ativação
exagerada do sistema imune.

Fatores ambientais:

- Exposição aos raios ultravioleta, principalmente tipo B.

- Hormônios sexuais como androgênios e progestógenos (por isso a associação

da doença em mulheres na idade fértil). De modo que, pacientes em uso de
anticoncepção oral ou terapia de reposição hormonal (TRH) possuem risco aumentado
de LES.

- Medicamentos que geram o “lúpus farmacoinduzido”. Esse mecanismo se

explica, principalmente, pela indução de desmetilação do DNA, gerando expressão
exagerada de genes.

Hidralazina, procainamida, isoniazida, fenitoína, clorpromazina, d-penicilamina,

metildopa, quinidina, interferon-alfa e agentes anti-TNF (utilizada no tratamento de
hepatite C e artrite reumatoide, respectivamente) podem gerar a síndrome lúpus-like.

- Tabagismo

- Exposição à Sílica

- Agentes microbiológicos, principalmente vírus, que podem promover

modificações antigênicas e simular auto antígenos, desencadeando doenças
autoimunes.

Sabe-se que quaisquer que sejam as interações entre fatores genéticos e

ambientais, a existência de receptores de reconhecimento de padrões moleculares (TLR
= Toll-like-receptor) anômalos estarão presentes.

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4. Manifestações Clínicas
Doença crônica remitente e recidivante.

Sintomas constitucionais são bastante frequentes: mal-estar, fadiga (90%),

queda do estado geral, febre (80%), perda ponderal (60%). Apesar de comuns são
inespecíficos e de modo isolado não configuram diagnóstico da doença.

Pode revelar o comprometimento de apenas um sistema orgânico ou já se

exteriorizar de forma completa, envolvendo vários órgãos e sistemas.

A maioria dos pacientes possuem períodos de exacerbações intercalados por

períodos de relativa melhora ou mesmo inatividade.

Pele e mucosas

Lesões de pele específicas: presença de dermatite de interface na biópsia de pele

(infiltrado inflamatório distribuído ao longo da junção dermoepidérmica).

AGUDAS: Presença de lesão em região malar ou em “asa de borboleta” que se

caracteriza por erupção sobre as bochechas e nariz, elevada, por vezes dolorosa e
pruriginosa, frequentemente precipitada pela exposição solar. Pode durar horas a dias
e é um evento recorrente. Ausência de pápulas e pústulas e não acometimento dos
sulcos nasolabiais. A fotossensibilidade está associada a presença do anticorpo anti-Ro.

Figura 1: Rash malar

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SUBAGUDAS: Referem-se ao lúpus cutâneo subagudo, uma entidade distinta,

que pode estar associada ou não à forma sistêmica do lúpus. Cursa com lesões cutâneas
eritematosas e descamativas difusas, não ulcerativas, predominando em membros
superiores e parte superior do tronco (a face geralmente é poupada). Frequentemente
são desencadeadas pela exposição solar e são acompanhadas por sintomas musculares
e anormalidade sorológicas (anti-Ro).

- Erupção papuloescamosa (lenticular) que simula psoríase ou lesões

eritematoanulares, policíclicas, que simulam eritema anular centrífugo.

- Lesão comum de lúpus: envolvimento do dorso das falanges de forma a poupar

os nós articulares das interfalangianas (espelho do sinal de Gottron da polimiosite).

Figura 2: Lesão característica de Lúpus Subagudo.

CRÔNICAS: Lúpus discoide é a lesão cutânea crônica do LES. Ela pode tanto
ocorrer na ausência de quaisquer manifestações sistêmicas, quanto aparecer como
parte de um quadro de LES clássico.

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Figura 3: Lúpus discóide com alopecia.

Há predomínio na face, pescoço, couro cabeludo e pavilhão auricular.

Correspondem a placas eritematosas, infiltradas e hiperpigmentadas, que evoluem
lentamente com uma cicatriz despigmentada e atrófica, principalmente no centro da
lesão. Costuma deixar cicatrizes, incluindo alopecia irreversível.

Paniculite de Kaposi: forma rara de lúpus cutâneo crônico.

- Nódulos firmes e dolorosos no tecido subcutâneo

- Quando a paniculite está presente abaixo de uma região com lúpus discoide na
superfície, temos o que se chama de lúpus profundo.

Lesões de pele não específicas de LES

Vasculite cutânea (20%), alopecia não discoide (40-70%), livedo reticular

(vasoespasmo das arteríolas ascendentes da derme intercalado com regiões onde essas
arteriolar estão dilatadas), telangiectasias, fenômeno de Raynaud, Lúpus bolhoso,
úlceras de mucosas (tipicamente não doem).

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Figura 4: Fenômeno de Raynaud.

Figura 5: Lúpus Bolhoso.

Articulares/Musculares

Poliartralgia e mialgias (95%)

- Artrite lúpica geralmente segue um padrão simétrico, distal e migratório com

os sintomas durante 1 a 3 dias em cada articulação. Apresenta-se associada a rigidez
matinal inferior a 1 hora e, geralmente, possui pouco ou nenhum derrame articular.

A artrite é critério diagnóstico, diferentemente da artralgia.

As articulações mais envolvidas são das mãos, punhos e joelhos.

- A LES geralmente não gera erosões articulares, mas pode haver deformidade
semelhantes à da artrite reumatoide, conhecida como ARTROPATIA DE JACCOUD (10%)

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Figura 6: Artropatia de Jaccoud.

- A osteonecrose (ou necrose óssea avascular) deve ser suspeitada em pacientes

lúpicos que se apresentam com dor persistente. Ocorre geralmente no quadril após a
resolução de um quadro de poliartrite (15%).

- Miopatia/miosite (5%)

Renais

Achados:

(1) Proteinúria > 500mg/24 h ou ≥ 3+ no EAS (50%)

(2) Identificação de cilindros celulares no sedimento urinário (50%)

A maioria dos portadores de LES acaba desenvolvendo algum grau de nefropatia

no decorrer da doença, sendo os glomérulos os principais alvos renais. A deposição dos
imunocomplexos DNa/anti-DNA é a base fisiopatológica da nefrite lúpica.

Pulmonares

- Pleurite lúpica (50%): embora possa haver derrames maciços, a dor pleurítica é
mais comum do que o achado radiográfico de derrame pleural. O derrame é mais
comumente bilateral, sendo sempre um exsudato com níveis de glicose geralmente
normais.

- Pneumonite lúpica (10%): pode causar febre, tosse, dispneia, hemoptise.

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Quando um paciente com LES desenvolve quadro pneumônico, até que se prove
ao contrário, este deve-se a infecção (pneumonia).

- “Síndrome do pulmão contraído”: é uma rara entidade lúpica. Se caracteriza

por dispneia + raio-X com elevação da cúpula diafragmática sem alterações de
parênquima. Ocorre devido fraqueza muscular, pela miosite lúpica.

Cardíacas

A manifestação mais frequente é a pericardite (30%).

- Miocardite (10%)

- Endocardite de Libman-Sacks (10%): forma verrucosa e não bacteriana de

endocardite ou valvulite cardíaca. Ocorre principalmente na valva mitral (face atrial) e
menos frequente na valva aórtica (face arterial). A manifestação mais temida desse tipo
de endocardite é a embolia pulmonar. O tratamento imunossupressor não costuma ser
eficaz.

- Coronariopatia (10%): LES é considerada fator de risco cardiovascular

independente, ou seja, por si só já coloca o paciente na categoria “alto risco”.

Psiquiátricas

Cerca de metade dos casos de LES apresentam alguma disfunção cognitiva,

geralmente leve.

- Demência lúpica: fase mais avançada do quadro, ocorrendo raramente.

- Psicose lúpica: ocorre geralmente no 1º ano de doença, surgindo como um

quadro de delirium.

O autoanticorpo anti-P tem sido associado com alterações psiquiátricas do LES,

em especial psicose e depressão.

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Neurológica

Podem ocorrer de forma isolada, mas geralmente acontecem na vigência de um

quadro sistêmico.

A manifestação mais frequente é a cefaleia (25%), seguida de convulsões, AVE

isquêmico (10%), AVE hemorrágico, Neuropatia periférica (15%), Mielite transversa
(<1%) e Meningite asséptica (<1%).

Hematológica

- São frequentes em pacientes com LES, sendo a mais comum a anemia (70%)
normocítica e normocrômica, associada ao aumento de VHS (causada por eritropoese
deficitária e disponibilização de ferro bloqueada, comum em doenças crônicas). Pode
ser usada para avaliar a progressão/atividade da doença.

- Anemia hemolítica autoimune apresenta coombs direto positivo e é observada

em 10% dos pacientes com LES. Corresponde ao único tipo de anemia considerada nos
critérios de classificação do LES.

- Trombocitopenia autoimune leve (15-25%).

- Síndrome de Evans: é a associação da anemia imuno-hemolítica +

trombocitopenia autoimune.

- Leucopenia autoimune (<4000/mm³): é um critério diagnóstico de LES e

também é parâmetro de atividade lúpica.

- Linfopenia autoimune (<1500/mm³)

Já a neutropenia não é um achado comum no LES.

- Linfadenopatia cervical ou generalizada: Os pacientes lúpicos apresentam risco

aumentado em 4 a 5 vezes para malignidades hematológicas.

- Esplenomegalia: Caracteriza-se por baço em casca de cebola. Uma lesão fibrosa

histológica ao redor das artérias e arteríolas esplênicas, é PATOGNOMÔNICO de LES.

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- Coagulopatias (5 a 15%)

Gastrointestinal

- Peritonite (serosite)

- Vasculite mesentérica, que pode ser complicar com infarto intestinal.

- Pancreatite

- Hepatomegalia é comum e as enzimas hepáticas, principalmente as

aminotransferases, podem estar elevadas, mas não há lesões hepáticas significativas. É
importante diferenciar de hepatite autoimune pela presença do anticorpo anti músculo
liso (anti-LKM1).

Oculares

- Ceratoconjutivite seca (Síndrome de Sjogren): é a manifestação ocular mais

comum, podendo apresenta-se associada ou não à xerostomia (15%).

- Vasculite retiniana é uma complicação rara, porém grave. O diagnóstico é feito

pela presença de sinais algodonosos na fundoscopia (corpos citoides).

5. Diagnóstico
Desde 2012 o diagnóstico é realizado através dos critérios do SLICC (Systemic
Lupus International Collaborating Clinics).

4 ou mais dos 17 critérios, sendo, pelo menos, um critério clínico e, pelo

menos, um critério imunológico

OU

Biópsia renal demonstrando nefrite lúpica + positividade para algum anticorpo

presente na doença (FAN e/ou anti-DNAds)

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CRITÉRIOS CLÍNICOS de CRITÉRIOS IMUNOLÓGICOS de

classificação do SLICC (2012) classificação do SLICC (2012)
Lúpus cutâneo Agudo FAN
Lúpus cutâneo Crônico Anti-DNAds
Alopecia (não fibrótica) Anti-Sm
Úlceras orais ou nasais Anticorpos antifosfolipídios
Doença articular Hipocomplementemia
Serosite Coombs direto positivo
Nefrite
Manifestações neurológicas
Anemias hemolíticas
Leucopenia ou linfopenia
Plaquetopenia

6. Manifestações Laboratoriais
Manifestações laboratoriais não específicas

- Proteína C reativa normal ou pouco elevada.

- Hipocomplementemia devido consumo de fatores do complemento.

- Fator antinuclear (FAN): Possui alta sensibilidade para LES, porém não é
específico. Pode ser usado como teste de triagem, considerando-se significativo valores
maiores ou iguais a 1:80.

Não é um anticorpo específico e sim um teste que avalia a presença de um ou

mais anticorpos contra vários constituintes celulares. A interpretação do padrão da
imunofluorescência acrescenta especificidade ao exame, sugerindo o tipo de
autoanticorpo presente. Existe o padrão nuclear homogêneo (ou difuso), padrão nuclear
pontilhado (ou salpicado) e o padrão nucleolar de fluorescência.

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Manifestações laboratoriais específicas

Autoanticorpos específicos: São divididos em antinucleares, anticitoplasmáticos,

antimembrana celular e antifosfolipídio.
Nome do anticorpo Classificação Características
Anti- DNA Antinuclear • Anti-DNA dupla hélice
Muito especifico para LES – demonstra
atividade da doença e associasse e com
nefrite lúpica.
• Anti DNA hélice única (inespecífico).
Anti- Sm (Smith) Antinuclear É altamente específico para LES e seus níveis
não se alteram com mudanças na atividade da
doença.
Anti- RNP Antinuclear Presente em 40% dos casos de LES
(Ribonucleoproteina)
Anti Ro (SS-A) e Anti- Antinuclear Geralmente aparecem em conjunto. Ambos
La (SS-B) são associados a Síndrome de Sjogren. Anti-Ro
também está presente no lúpus cutâneo
subagudo. Geralmente presente nos raros
casos de LES com FAN negativo.
Ambos possuem correlação negativa com a
nefrite lúpica.
Anti- histonas Antinuclear Bastante relacionados a lúpus induzido por
drogas.
Anti- P Anticitoplasmático Correlacionam-se com psicose lúpica e
depressão.
Antilinfócito Anticorpo
Antihemacia antimembrana
Antiplaqueta
Antineuronais

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Anticoagulante Antifosfolipídios Marco para a Síndrome antifosfolipídio

lúpico
Anticardiolipina
Anti-beta2
glicoproteína

7. Tratamento
O tratamento visa controle dos sintomas, prevenção e/ou redução das
complicações e aumento da sobrevida do paciente.

Medidas gerais:

- Repouso relativo (10 horas de sono por noite + um cochilo pela tarde) → quanto
mais ativa a doença maior a fadiga e, portanto, maior a necessidade de repouso.

- Atividades físicas apropriadas ao momento clínico da doença. Evitar exaustão.

- Uso de protetor solar de preferência > 30 FPS para proteção da luz ultravioleta.

- Evitar estresse, pois pode exacerbar a doença.

- Medidas que reduzam o risco cardiovascular como monitorização e controle da

PA, glicemia, perfil lipídico, dieta saudável e abandono do tabagismo.

- Existem poucas evidências de que paciente lúpicos não possam utilizar

medicamentos que podem causar lúpus farmacológico, exceto as sulfonamidas que
costumam ser mal toleradas.

- Vacinas antipneumocócica e anti-influenza inativadas são seguras para

administração em pacientes lúpicos.

Terapia medicamentosa

ANTIMALÁRICOS:

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- Hidroxicloroquina (até 400 mg/dia ou 5 mg/kg/dia) ou cloroquina (250-500

mg/dia) são utilizadas para controle de manifestações dermatológicas, fadiga e
episódios de artrite.

- Exame oftalmológico inicial com acompanhamento anual (trimestral, se usada

cloroquina) → toxicidade retiniana dependente de dose cumulativa.

- Ajudam a reduzir os índices de recidivas e permitem poupar corticoides, além

de ter efeito antitrombótico e hipolipemiante, auxiliando na redução do risco
cardiovascular.

- Pacientes com LES em remissão utilizam antimaláricos em doses profiláticas por

tempo indeterminado (200 mg, 3x por semana de hidroxicloroquina) visto que a
suspensão dessa medicação comprovadamente se associa a um aumento nas taxas de
recidiva da doença.

AINEs:

- Controle das manifestações musculoesqueléticas e atuação nas serosites.

- Atenção!! Pacientes lúpicos são mais propensos do que a população em geral a

desenvolver hipertensão arterial induzida (ou agravada) por AINEs.

- Caso haja sinais de nefrite lúpica, os AINEs devem ser interrompidos

imediatamente.

CORTICOIDES:

- Pode ser utilizado em formulações tópicas, intralesionais, orais e parenterais,

sendo sua ação dose dependente.

- Baixas doses → anti-inflamatório

- Altas doses → imunossupressão

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- Aumenta o risco do paciente lúpico a desenvolver osteoporose. Portanto é

recomendado a reposição de cálcio e vitamina D nas pacientes em menopausa e em
todos os usuários de corticoide.

- Paciente em uso de corticoide em doses ≥ 5 mg/dia de prednisona por mais de

3 meses devem receber doses profiláticas de bifosfonados (ex.: alendronato 35
mg/semana).

- Sempre que um paciente for candidato à pulsoterapia com metilprednisolona,

existe um alto risco de estrongiloidíase disseminada (ou síndrome da hiperinfecção) em
pacientes previamente infestados pelo parasita intestinal S. stercoralis. Para prever tal
situação pode-se administrar tratamento empírico com ivermectina (200 mcg/kg
durante dois dias consecutivos). Para a síndrome de hiperinfecção, o tratamento deve
ser estendido por 7 a 10 dias ou até negativação das amostras fecais.

CITOTÓXICOS:

- Ciclofosfamida, micofenolato e azatioprina geralmente são empregados em

associação aos glicocorticoides no tratamento das manifestações graves da doença
(p.ex. glomerulonefrites proliferativas).

BELIMUMAB:

- É um anticorpo monoclonar, totalmente humano, que inibe a atividade do fator

estimulador de linfócitos B (BLys ou BAFF), uma citocina envolvida na patogênese do
LES.

- Deve ser utilizado na seguinte dosagem: 10 mg/kg IV, a cada duas semanas. Nos
3 primeiros ciclos, seguidos de 10 mg/kg IV mensal.

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Referências Bibliográficas

1. Imagens retiradas do Atlas ilustrado de Reumatologia, fascículo 1. Autor principal: Roger A.

Levy.
2. Current: Reumatologia - Diagnóstico e Tratamento (2º ed)
3. Livro Reumatologia II MedCurso 2018.
4. Diretriz LES: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde de 2013

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