Essentials Prática

Essentials Prática
O risco de graves aumenta de infecção como a contagem absoluta de

neutrófilos (ANC) cai para a faixa severamente neutropênico (<500/μL). A
duração e a gravidade da neutropenia directamente correlacionada com
a incidência total de todas as infecções e as infecções que são fatais.
Atualização essencial: profilaxia antifúngica em pacientes

neutropênicos reduz o risco de infecções invasivas
Em uma revisão sistemática e análise dos resultados de 25 ensaios

clínicos randomizados com mais de 70.000 pacientes, a profilaxia
antifúngica foi eficaz na redução do risco de infecções fúngicas invasivas
em pacientes neutropênicos que recebem tratamento para doenças
hematológicas malignas. [1, 2] Dos antifúngicos estudados ( fluconazol,
itraconazol, micafungin, caspofungina, anfotericina B lipossomal,
voriconazol, posaconazol), agentes mais recentes parecem ser mais
eficazes do que os agentes mais antigos, com posaconazol o mais
eficaz. No entanto, os investigadores relataram profilaxia antifúngica teve
um efeito menos pronunciado na redução da mortalidade por todas as
causas (resultado secundário) nos pacientes neutropênicos. [1, 2]
Os sinais e sintomas
Sintomas de apresentação mais comuns de neutropenia incluem o

seguinte:
 Febre baixa
 Boca Sore
 Odinofagia
 Dor e inchaço gengival
 Abscessos de pele
 Sinusite recorrente e otite
 Os sintomas de pneumonia (por exemplo, tosse, dispneia)
 Dor e irritação Perirretal
Os pacientes com agranulocitose geralmente presente com o seguinte:
 O início súbito de mal-estar

 O início súbito de febre, possivelmente com calafrios e prostração
 Estomatite e periodontite acompanhada de dor
 Faringite, com dificuldade em engolir
As infecções pulmonares são geralmente pneumonias bacterianas ou
fúngicas.Achados físicos no exame de um paciente com neutropenia
podem incluir o seguinte:
 Febre
 Estomatite
 Infecção periodontal
 Linfadenopatia cervical
 Infecção da pele: O exame da pele se concentra em erupções
cutâneas, úlceras ou abscessos
 A esplenomegalia
 Hemorragia petequial Associado
 Infecção Perirretal
 Retardo do crescimento em crianças
Na agranulocitose, podem estar presentes:
 Febre (geralmente 40 ° C ou superior)

 Pulso rápido e respiração
 A hipotensão e sinais de choque séptico se a infecção esteve
presente
 Aftas dolorosas na cavidade oral
 Gengivas inchadas e sensíveis
Veja Apresentação Clínica para mais detalhes.
Diagnóstico
Anterior a uma grande propedêutica, excluir causas infecciosas e

induzidas por drogas de neutropenia e, então, obter os seguintes exames
laboratoriais:
 Hemograma completo: Incluindo um diferencial manual em avaliar

casos de agranulocitose
 Contagem de células brancas do sangue Diferencial
 Revisão esfregaço periférico por um patologista
Os estudos seguintes são aplicáveis em alguns pacientes com
neutropenia:

Anticorpo antinuclear

O fator reumatoide

Estudos de imunoglobulina sérica [3]

Testes de função hepática

Peripheral citometria de fluxo sanguíneo

O rearranjo de genes de células T para a célula T-clonalidade

Paroxística testes hemoglobinúria noturna: By-alta sensibilidade ou
aerolysin fluorescente citometria de fluxo baseado em (FLAER)

Anticorpos neutrófilos: Os testes de anticorpos de neutrófilos deve
ser realizada em pacientes com história sugestiva de neutropenia auto-
imune e naqueles com nenhuma outra explicação óbvia para
agranulocitose
Anemia concomitante, trombocitopenia e / ou um resultado anormal em
um esfregaço de sangue periférico de um paciente com neutropenia
sugerir uma doença hematológica subjacente. Neste cenário, execute
imediatamente uma aspiração da medula óssea e obter uma biópsia de
crista ilíaca posterior. Pode ser indicado, a análise citogenética e análise
de fluxo de células do aspirado.
Veja A manipulação para obter mais detalhes.
Gestão
Medidas gerais a serem tomadas em pacientes com neutropenia incluem

o seguinte:
 Remova todos os medicamentos de ofensa ou agentes em casos

que envolvam exposição à droga: se a identidade do agente causador
não é conhecida, administração de parada de todas as drogas até que
a etiologia é estabelecida
 Use cuidadosa higiene bucal para evitar infecções da mucosa e
dentes
 Evite medições de temperatura retal e exames retais
 Administrar laxantes para a obstipação
 Use o bom cuidado da pele para feridas e abrasões: Infecções de
pele deve ser gerido por alguém com experiência no tratamento da
infecção em pacientes com neutropenia
Antibióticos
Iniciar antibioticoterapia específica para combater infecções. Isto muitas

vezes envolve o uso de cefalosporinas de terceira geração, ou
equivalentes. A febre pode ser tratada como uma infecção, como se
segue [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11] :
 Cefalosporinas de terceira geração (por exemplo, ceftazidima,

cefepima) ou imipenem e meropenem cilastatina pode ser utilizada
como um agente único
 Gentamicina ou outro aminoglicosídeo deve ser adicionado, se a
condição do paciente neutropênico é instável ou o indivíduo aparece
séptico
 Antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo, potássio-clavulanato
ticarcilina, piperacilina-tazobactam) são normalmente utilizados em
combinação com uma cefalosporina de terceira geração ou um
aminoglicosídeo
 Vancomicina deve ser acrescentado, se a infecção resistente à
meticilinaStaphylococcus aureus ou um Corynebacterium é suspeito
espécies
A nova diretriz da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)
recomenda que os médicos tentam prevenir a infecção em pacientes
ambulatoriais com neutropenia "profunda", mas sem febre. Ele aconselha
a usar a profilaxia antibacteriana e antifúngica se neutrófilos devem
permanecer abaixo 100/μL por mais de 7 dias. A orientação refere que o
agente preferido para a profilaxia antibacteriana é uma fluoroquinolona
por via oral, enquanto que para a profilaxia antifúngica é um triazol
oral. [12, 13]
A prioridade da nova diretriz ASCO é ajudar os médicos a identificar

pacientes com neutropenia febril que não precisam ser totalmente
hospitalizado. Assim, a diretriz exige risco de complicações em pacientes
com neutropenia febril de ser avaliadas com a Associação para os
Cuidados de Apoio Multinacional em Câncer (MASCC) sistema de
pontuação ou com regras de Talcott. [12, 13]
A esplenectomia
Em indivíduos com neutropenia e síndrome de Felty, que têm

recorrentes, infecções bacterianas que ameaçam a vida, esplenectomia é
o tratamento de escolha, embora a resposta é frequentemente de pouca
duração. Lupus sistêmico associado com agranulocitose auto-imune
também pode responder a esplenectomia ou à terapia
imunossupressora. [14]
Veja tratamento e medicação para mais detalhes.
Biblioteca de Imagens
Intersticial bilateral infiltra em um paciente de 31 anos

de idade com pneumonia por influenza.
Fundo
Neutropenia é uma diminuição no número de neutrófilos circulantes na
piscina não-marginal, que constitui 4-5% do total de lojas de neutrófilos
do corpo. [15] A maior parte dos neutrófilos estão contidas na medula
óssea, ou (um terço), ou pós-mitóticos como células maduras
mitoticamente activas (dois terços). [16, 17, 7]Granulocitopenia é definido
como uma diminuição do número de granulócitos no sangue, a saber, os
neutrófilos, eosinófilos, e basófilos. No entanto, o termo granulocitopenia
é frequentemente usado como sinônimo de neutropenia e, nesse sentido,
é novamente confinado apenas à linhagem de neutrófilos.
Neutropenia é definida em termos da contagem absoluta de neutrófilos

(ANC). O ANC é calculada multiplicando-se o total de células brancas do
sangue (WBC) contagem pela percentagem de neutrófilos (neutrófilos ou
granulócitos segmentados), além das formas de banda de neutrófilos no
hemograma completo (CBC) diferencial. Veja a Contagem absoluta de
neutrófilos calculadora.
Note-se que muitos instrumentos automatizados modernos realmente

calcular e fornecer o número do ANC em seus relatórios. Estes
instrumentos não analisar separadamente bandas de neutrófilos
segmentados, e portanto o número combinado é denominado a
contagem de neutrófilo absoluto (ANC), que representa ambas as
bandas e neutrófilos segmentados mais maduros. Se um número de
faixa é relatado separadamente, geralmente por revisão mancha, então
pode-se dividir o ANC em bandas e neutrófilos segmentados subtraindo-
se o número absoluto de banda total ANC.
O limite inferior do valor de referência para o ANC em adultos varia em

diferentes laboratórios 1,5-1,8 10 9 / L ou 1500-1800/μL (mm 3 ). Para fins
práticos, um valor inferior a 1,500 células / mL é geralmente usado para
definir a neutropenia. Idade, raça, herança genética, meio ambiente e
outros fatores podem influenciar a contagem de neutrófilos. Por exemplo,
os negros podem ter um valor de 1.000 células / mL ANC menor, mas
normal, com uma contagem de glóbulos brancos totais normal.
Neutropenia é classificada como leve, moderada ou grave, com base no

ANC.Neutropenia leve está presente quando o ANC é 1000-1500
células / l, neutropenia moderada está presente com um ANC de 500-
1000/μL e neutropenia grave refere-se a uma ANC menor que 500
células / mL. O risco de infecção bacteriana está relacionada tanto com a
gravidade e duração da neutropenia.
O termo agranulocitose é utilizado para comunicar um subconjunto mais

grave de neutropenia. Agranulocitose refere-se a uma virtual ausência de
neutrófilos no sangue periférico. Geralmente é aplicada aos casos em
que o ANC seja inferior 100/μL. [17, 18, 19, 20] A redução do número de
neutrófilos torna doentes extremamente vulnerável a infecção. [17,
21]
sintomas cardinais incluem febre, sepse, e outras manifestações de
infecção. As causas podem incluir medicamentos, produtos químicos,
agentes infecciosos, radiação ionizante, mecanismos imunes, síndromes
principais falência da medula óssea, e aberrações genéticas hereditárias.
Este artigo limita-se a discutir neutropenia (CAN <1500/μL) e

agranulocitose (ANC <100/μL). Não aborda a neutropenia transitória
associada com quimioterapia, nem considera agranulocitose ocorrendo
como parte de síndromes principais medula-falha (por exemplo, anemia
aplástica , pancitopenia, leucemia aguda, síndromes mielodisplásicas).
Para mais informações, consulte o artigo Medscape
Referência Pediátrica auto-imune crônica e benigna neutropenia .
Fisiopatologia
Neutrófilos maduros são produzidos por precursores da medula óssea. O
conteúdo total de neutrófilos corpo pode ser dividido conceitualmente nas
seguintes três compartimentos: a medula óssea, o sangue e os
tecidos. Na medula, os neutrófilos existem em duas divisões: a
proliferação, ou mitose, compartimento (mieloblastos, promielócitos,
mielócitos) eo compartimento de maturação-armazenamento
(metamielócitos, bandas, neutrófilos maduros, leucócitos
polimorfonucleares ["polígonos"]).
Os neutrófilos deixe o compartimento de armazenamento de medula e

entram na corrente sanguínea, sem reentrada na medula. No sangue,
dois compartimentos também estão presentes, o compartimento marginal
e o compartimento de circulação. Alguns neutrófilos não circulam
livremente (compartimento marginal), mas são aderentes à superfície
vascular, e estas constituem cerca de metade do total de neutrófilos no
compartimento do sangue.
Os neutrófilos deixar uma acumulação de sangue de uma maneira

aleatória após 6-8 horas e entre os tecidos, onde eles são destinados a
acção celular ou morte.Assim, se o processo de produção de neutropenia
é desconhecido, as medições do número de neutrófilos no sangue, ANC,
muitas vezes tem de ser suplementado por exame da medula óssea para
se determinar a produção adequada de neutrófilos ou destruição
aumentada de neutrófilos existe.
Sites e mecanismos que causam neutropenia pode ser restrito a

qualquer um dos 3 compartimentos ou seus subcomponentes: medula
óssea (mitose ou pools de armazenamento maduras); sangue (circulação
e piscinas marginais), ou tecidos (sequestro). Por exemplo, neutropenia
congénita benignos estão associados com uma diminuição no apenas o
grupo de neutrófilos em circulação mas têm piscinas inteiramente
normais de medula, o sangue marginais e neutrófilos dos tecidos.
Neutropenia pode ser causada por células-tronco da medula óssea

insuficiente ou feridos, desloca em neutrófilos a partir da piscina de
circulação para os tecidos ou sangue piscinas marginais, destruição
aumentada na circulação, ou combinações destes
mecanismos. Estimulação intravascular de neutrófilos por complemento
activado por plasma 5 (C5a) e endotoxinas podem causar aumento da
marginação ao longo do endotélio vascular, diminuindo o número de
neutrófilos circulantes.Pseudoneutropenia refere-se a neutropenia
causada por tal aumento da marginação. [16, 22, 23, 24, 25]
Distúrbios das células-tronco pluripotentes mielóides e células
progenitoras mielóides comprometidas, o que causa diminuição da
produção de neutrófilos, incluem algumas formas congênitas de
neutropenia, anemia aplástica , leucemia aguda e síndromes
mielodisplásicas . Outros exemplos incluem a infiltração da medula óssea
do tumor, radiação, infecção (sobretudo virais), e fibrose da medula
óssea. Quimioterapia do câncer, outras drogas e toxinas podem danificar
precursores hematopoiéticos, afetando diretamente a medula óssea.
O sequelas clínicas da neutropenia geralmente manifesta-se como

infecções, mais comumente das membranas mucosas. A pele é o
segundo local mais comum infecção, manifestando-se como úlceras,
abcessos, erupções cutâneas, e atrasos na cicatrização de feridas. A
genitália e perirectum também são afetados. No entanto, os sinais
clínicos habituais de infecção, incluindo calor local e inchaço, podem
estar ausentes, uma vez que estes necessitam da presença de um
número significativo de neutrófilos. Febre, no entanto, é muitas vezes
presente, a sua presença e requer atenção urgente na definição de
neutropenia grave.
O risco de graves aumenta infecção como o ANC cai para a faixa

severamente neutropênico (<500/μL). A duração e a gravidade da
neutropenia directamente correlacionada com a incidência total de todas
as infecções e as infecções que são fatais. Quando o ANC é
persistentemente inferior a 100 células / uL de mais de 3-4 semanas, a
incidência de infecção se aproxima de 100%. Na neutropenia grave
prolongada, infecções gastrointestinais e pulmonares fatais ocorrem,
assim como sepse. No entanto, os pacientes com neutropenia não estão
em risco aumentado de infecções parasitárias e virais, já que estes são
defendidos por mecanismos da imunidade inata e mediada por linfócitos.
Organismos bacterianos mais freqüentemente causam febre e infecção

em pacientes com neutropenia. Organismos fúngicos são também
agentes patogénicos importantes na definição de
neutropenia. Historicamente, as bactérias aeróbias gram-negativas (por
exemplo, Escherichia coli , Klebsiellaespécies, Pseudomonas
aeruginosa ) foram mais comuns nestes pacientes. No entanto, cocos
Gram-positivos, especialmente Staphylococcus espécies eStreptococcus
viridans , surgiram como os patógenos mais comuns em febre e sepse
por causa do aumento do uso de cateteres átrio direito.
Após o tratamento de pacientes neutropênicos com antibióticos de amplo

espectro por vários dias, superinfecção com fungos é
comum. Candida espécies são os organismos mais freqüentemente
encontrados neste cenário.
Etiologia
A lista de todas as potenciais causas de neutropenia não é curto. A
etiologia da neutropenia pode conceitualmente ser visto em duas formas
gerais, por categoria ou mecanismo etiológico.
Os mecanismos que causam neutropenia são variadas e não totalmente

esclarecida. Em muitos casos, a neutropenia ocorre após prolongada do
fármaco ou outro tipo de exposição, o que resulta em diminuição da
produção de neutrófilos por hipoplasia da medula óssea. Isto sugere um
efeito tóxico direto com células-tronco. Em outros casos, repetido, mas é
necessário droga intermitente ou outro tipo de exposição. Isto sugere um
mecanismo imunológico, mas esta ideia não foi provado. Em muitas
situações clínicas, da exposição exacto e a sua duração em relação ao
início da neutropenia não são conhecidos.
Em vista de nossa compreensão incompleta dos mecanismos de

neutropenia, a classificação por categoria ampla etiológico é mais
simples de manter. Neste esquema, a etiologia da neutropenia pode ser
classificada como congénita (hereditária) ou adquirida. Embora esta
classificação pode ter limitado utilidade clínica de diagnóstico, pode ser
útil para separar claramente as causas hereditárias de neutropenia do
panóplia de causas adquiridas. No cenário de neutropenias hereditárias,
esses transtornos podem ser descrito mais como associado com
neutropenia isolada ou com outros defeitos, seja imune ou fenotípica.
Muitos distúrbios hereditários são devido a mutações no gene que

codifica a elastase de neutrófilos, ou ELA2. Vários alelos estão
envolvidos. As mutações mais comuns são substituições intrônicas que
inativam um site emenda no íntron 4. Outros genes que ELA2 também
estão envolvidos. A tabela abaixo lista algumas das condições genéticos
envolvidos, que são condições incomuns.
Tabela 1. Genéticos (hereditários) Condições de agranulocitose [26] (Open

Table em uma nova janela)
Síndrome Herança Gene Características Clínicas
Neutropenia cíclica Autossômica ELA2 Alternate ciclagem de 21 dias de neutrófilos e

dominante monócitos
Síndrome Kostmann Autossômica Desconhecido Neutropenia Estável, não MDS ou LMA

recessiva
Neutropenia congênita Autossômica ELA2 (35-84%) Neutropenia Stable, MDS ou LMA

grave dominante
Autossômica GFI1 Neutropenia estável, circulando progenitores mielóides,

dominante linfopenia
Ligada ao sexo Vespa Neutropenica variante da síndrome de Wiskott-Aldrich

Autossômica G-CSFR G-CSF-refratário neutropenia, não LMA ou MDS
dominante
Hermansky-Pudlak tipo Autossômica AP3B1 Neutropenia congênita grave, plaquetas defeito densa-
síndrome 2 recessiva corpo, albinismo oculocutâneo
Síndrome de Chediak- Autossômica Lyst Neutropenia, albinismo oculocutâneo, lisossomos

Higashi recessiva gigantes, a função plaquetária prejudicada
Síndrome de Barth Ligada ao sexo TAZ Neutropenia, muitas vezes cíclicos, cardiomiopatia,
aciduria methylglutaconic
Síndrome de Cohen Autossômica COH1 Neutropenia, retardo mental, dismorfismo

recessiva
Fonte: Modificado de Berliner et al, 2004. [26]
AML = leucemia mielóide aguda; G-CSF = fator de estimulação de colônias de granulócitos; MDS = síndrome
mielodisplásica.
Causas de neutropenia adquirida são complexas, mas a maioria está

relacionada a três categorias principais: infecção, drogas (tanto tóxico
direto ou imune mediada), e auto-imunes. Neutropenia benigna crônica,
ou neutropenia idiopática crónica, parece ser um transtorno sobreposição
com formas hereditárias e adquiridas, e é às vezes
indistinguíveis. Alguns pacientes neutropênicos dar uma história clara e
padrão familiar, ao passo que outros não têm história familiar, algumas
determinações do teste de sangue, e uma duração desconhecida de
neutropenia. Este grupo de pacientes poderia ter neutropenia hereditária
ou adquirida. [15, 27, 28, 29, 30] Um breve resumo de distúrbios neutropênicos
tanto congênitas e adquiridas segue.
Neutropenia congênita com defeitos imunológicos associados
Neutropenia com imunoglobulinas anormais é observado em indivíduos

comagamaglobulinemia ligada ao cromossomo X ,
isolado imunoglobulina A (IgA) deficiência , ligada ao X
hiperimunoglobulina M (XHIGM) síndrome e tipo disgamaglobulinemia
I. [31] Em XHIGM, o que é devido a mutações no CD40, os pacientes
podem, na verdade, ter níveis normais ou elevados de IgM, mas diminui
acentuadamente os níveis de IgG no soro. Em todas estas desordens, o
risco de infecção é maior, e o tratamento é de imunoglobulina
intravenosa (IVIG) .
Os pacientes com disgenesia reticular demonstrar neutropenia grave,
nenhuma imunidade mediada por células, agamaglobulinemia, e
linfopenia. [31] infecções com risco de vida que ocorrem são refratários aos
granulócitos fator estimulante de colônias (G-CSF). [32, 33, 34] Osso O
transplante de medula é o tratamento de escolha.
Neutropenias congênitas ou crônicas
Neutropenia congénita grave (SCN), ou síndrome Kostmann , é mais

frequentemente causada por uma herança recessiva e encontrado em
populações isoladas, remotas com um alto grau de
consangüinidade. [35] autossômicas dominantes e casos esporádicos
também foram relatados, na maioria das vezes devido a mutações do
receptor de G-CSF. Sem defeito genético uniforme existe nesta
síndrome. Mutações em ELA2 , que são causadores de neutropenia
cíclica (ver abaixo) não são suficientes para explicar o fenótipo de
Kostmann-como SCN.
Os pacientes apresentam aos 3 meses com infecções bacterianas

recorrentes. A boca e perirectum são os locais mais comuns de
infecção. Este tipo de neutropenia grave, e o tratamento é o G-
CSF. Risco de conversão para a síndrome mielodisplásica ( SMD ) /
leucemia mielóide aguda (AML) com monossomia 7 após tratamento com
G-CSF está associada a mutações adquiridas adicionais. A maioria
destes casos é causada por uma mutação no receptor de G-CSF. Os
pacientes cuja condição clínica responde a G-CSF são tratados para a
vida.
Alguns pacientes com outras formas de SCN parecem ter mutações

em GFI1 , um gene repressor da transcrição zinc-finger envolvido na
função de células-tronco hematopoiéticas e decisões relativas a
compromissos de linhagem.
Neutropenia cíclica (CN) caracteriza-se por surtos periódicos de

neutropenia associada com a infecção, seguido por uma recuperação da
contagem de neutrófilos periféricos. Sua periodicidade é cerca de 21 dias
(variando de 12-35 d).Precursores de granulócitos desaparecer da
medula antes de cada limiar de neutrófilos no ciclo por causa de
apoptose acelerada de células progenitoras mielóides. [22] Alguns casos
podem ser geneticamente determinada, com uma herança autossômica
recessiva. Outros casos podem ser devido a uma herança autossômica
dominante. Alguns casos esporádicos de CN têm mutações emELA2 .
Pessoas com CN normalmente apresentam-se como bebês ou crianças,

mas as formas de CN adquiridos na idade adulta existe. O prognóstico é
bom, com um curso benigno, no entanto, 10% dos pacientes irão
experimentar infecções potencialmente fatais. O tratamento de
neutropenia cíclica é diária de G-CSF.
Neutropenia benigna crônica
Os indivíduos afetados com neutropenia benigna crônica têm um baixo

risco global de infecção.
Familial neutropenia benigna crônica é uma doença com um padrão

autossômico dominante de herança observada em europeus ocidentais,
africanos e judeus iemenitas. Os pacientes são geralmente
assintomática, e as infecções são suaves. Nenhuma terapia específica é
necessária.
Na neutropenia crônica benigna não familiares, infecções leves com um

curso benigno tipificar esse transtorno. O ANC, no entanto, não
respondem ao estresse, como infecção, corticosteróides e
catecolaminas.
Idiopática neutropenia crónica grave
Idiopática neutropenia crônica grave é um diagnóstico de exclusão. Os

pacientes afetados apresentam infecções e neutropenia grave.
Neutropenia associada a alterações fenotípicas
Síndrome de Shwachman (Shwachman-Diamond) tem um padrão de

herança autossômico recessivo. A neutropenia é moderada a grave, com
uma taxa de mortalidade de 15-25%, ea síndrome apresenta na infância,
com infecções recorrentes, diarréia e dificuldade na
alimentação. Nanismo, chondrodysplasia e insuficiência pancreática
exócrina pode ocorrer.
Síndrome de Shwachman-Diamond e ligada ao X congênita dyskeratosis

(DC) ,hipoplasia cartilagem-cabelo (CHH) , e anemia Diamond-Blackfan
(DBA), todos parecem compartilhar defeitos genéticos comuns
envolvidas na síntese de ribossomo. A maioria dos casos de síndroma de
Shwachman-diamante são causadas por mutações no SBDS . gene [36] A
função exacta deste gene está ainda a ser elucidados, no entanto, está
envolvido na síntese de ribossoma e reacções de processamento de
RNA. O tratamento é a G-CSF.
Em CHH, o padrão de herança é autossômico recessivo no cromossomo

9, e observa-se em famílias Amish e finlandeses. CHH é causada por
mutações norMRP gene, que codifica o componente de ARN da
ribonuclease mitocondrial processamento de RNA complexo (RNase
MRP). A neutropenia é moderada a grave. CHH apresenta mediadas por
células defeitos na imunidade, anemia macrocítica, doença
gastrointestinal e nanismo. Ele também mostra uma predisposição ao
câncer, especialmente o linfoma. O tratamento é o transplante de medula
óssea.
Congênita Disceratose (síndrome de Zinsser-Cole-Engman) se apresenta

com retardo mental, pancitopenia, e imunidade mediada por células
defeituosas.Disceratose congênita é mais comum em homens do que em
mulheres e é hematologicamente semelhante à anemia de
Fanconi . Disceratose congênita é geralmente ligada ao X recessiva,
embora existam formas recessivas autossômicas dominantes e
autossômicas desta doença.
A forma recessiva ligada ao X da doença tem sido associada a mutações

emDKC1, que codifica a disquerina, uma proteína nucleolar associado
com partículas de ribonucleoproteínas. A forma dominante autossómica é
associada com mutações em um outro gene, TERC , que faz parte da
telomerase. A telomerase tem tanto um componente proteína e ARN,
e TERC códigos do componente de RNA. Os pacientes com este
transtorno têm telômeros mais curtos do que o normal. O tratamento é o
G-CSF, factor de granulócito-macrófago estimulador de colónias (GM-
CSF), e o transplante de medula óssea.
Síndrome de Barth é uma doença ligada ao X recessivo apresentando

cardiomiopatia na infância, miopatia esquelética, infecções recorrentes,
nanismo, e neutropenia moderada a grave.
Síndrome de Chediak-Higashi é uma doença autossômica recessiva com

infecções recorrentes, lentificação, fotofobia, nistagmo, albinismo
oculocutâneo, neuropatia, distúrbios hemorrágicos, gengivite, e grânulos
lisossomais em várias células. A neutropenia moderada a grave, e que o
tratamento é o transplante de medula óssea.
Myelokathexis
Myelokathexis apresenta na infância com neutropenia moderada e está

associada a infecções recorrentes. A condição é devida a apoptose
acelerada e a diminuição da expressão de Bcl-x , em precursores de
neutrófilos. Uma aparência nuclear anormal for observado, com
Hipersegmentação com fios nucleares, picnose e vacuolização
citoplasmática. O tratamento é o G-CSF e GM-CSF.
Síndrome de leucócitos preguiçoso
Síndrome de leucócitos preguiçoso é uma neutropenia grave associada

com motilidade anormal dos neutrófilos. A etiologia é desconhecida, eo
tratamento é de suporte na natureza.
Distúrbios metabólicos
Estes são neutropenias crônicos com ANCs variáveis. Eles incluem o tipo

de doença de armazenamento de glicogênio 1b e várias acidemias, como
isovalérica, propiônico e metilmalônico. No tipo de doença de
armazenamento de glicogênio 1b, o tratamento é o G-CSF e GM-CSF.
Neutropenia adquirida, causada por uma doença da medula

óssea intrínseca
Doenças intrínsecas da medula óssea que podem causar neutropenia

incluem o seguinte:
 A anemia aplástica
 Malignidade hematológica (por exemplo, leucemia, linfoma,
mielodisplasia,mieloma )
 A radiação ionizante
 Tumor infiltração
 Infecção granulomatosa
 A mielofibrose
Neutropenia imune mediada
Um fármaco pode actuar como um hapteno e induzir a formação de

anticorpos.Este mecanismo funciona em casos devido ao ouro,
aminopirina e antitireoidianos. Os anticorpos destruir os granulócitos e
não pode exigir a presença contínua da droga para sua ação. Como
alternativa, a droga pode formar complexos imunes que se ligam aos
neutrófilos. Esse mecanismo funciona com quinidina.
Drogas neutropenia imunomediada pode ser causada pelo seguinte:
 Aminopyrine
 Quinidina
 Cefalosporinas
 Penicilinas
 Sulfonamidas
 Fenotiazinas
 Fenilbutazona
 Hidralazina
 Outros medicamentos têm sido implicados.
Neutropenia auto-imune é o análogo de neutrófilos autoimune anemia
hemolítica e de neutropenia trombocitopénica idiopática. Deve ser
considerado, na ausência de qualquer das causas mais
comuns. Anticorpos de neutrófilos foi demonstrada nestes
pacientes. Neutropenia auto-imune pode ser associado com o seguinte:
 Doença de Crohn
 A artrite reumatóide (com ou sem síndrome de Felty)
 Síndrome de Sjogren
 Crónica, hepatite auto-imune
 Linfoma de Hodgkin
 O lúpus eritematoso sistêmico
 Timoma
 Doença Goodpasture
 Granulomatose de Wegener
 Glóbulo vermelho puro (RBC) aplasia, em que existe o
desaparecimento completo do tecido de granulócitos a partir da medula
óssea, pura displasia RBC é um distúrbio raro, devido à presença de,
mediada por anticorpos, unidade de formação de colónias de
granulócitos-macrófagos (GM-CFU) atividade inibitória, e é muitas
vezes associada a timoma
 Reações transfusionais , que podem ser causadas por antígenos
de superfície de neutrofilia; receptores de transfusões repetidas de
granulócitos pode se tornar aloimunizadas
 Grande proliferação de linfócitos granulares ou leucemia
Na neutropenia neonatal isoimune, a mãe produz anticorpos IgG contra
antígenos de neutrófilos neutrófilos fetais que são reconhecidos como
não-eu. Isso ocorre em 3% dos nascidos vivos. A doença se manifesta
como febre neonatal, infecção do trato urinário, celulite, pneumonia e
sepse. A duração da neutropenia é tipicamente 7 semanas.
Neutropenia auto-imune crônica é observada em adultos e não tem

predileção idade. Tal como muitos como 36% dos pacientes apresentam
anticorpos séricos de neutrófilos, eo curso clínico é geralmente menos
grave. Os pacientes podem ter essa desordem em associação com lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, granulomatose de Wegener, e
hepatite crônica.
Se neutropenia auto-imune crônica está associada a essas doenças, os

corticosteróides são indicados como tratamento. Em recém-nascidos e
crianças, esta doença está associada com um menor risco de infecção e
mais leves que envolvem infecções do ouvido médio, do tracto
gastrointestinal e da pele.
Linfocitose T-gama, ou doença linfoproliferativa, é uma doença clonal de

células CD3 + linfócitos T ou CD3 - natural killer (NK) que infiltram a
medula óssea e nos tecidos. Também conhecida como leucemia de
linfócitos granulares grandes (LGL, leucemia), t-gama linfocitose pode
ser associada com a artrite reumatóide, e está associado com anticorpos
para neutrófilo de título elevado. A neutropenia é persistente e severa. O
tratamento é frequentemente de suporte na natureza, mas também visa
eliminar a população clonal.
Neutropenia causada por infecção adquirida
As infecções são a forma mais comum de neutropenia adquirida. As

infecções que podem causar neutropenia incluem, mas não estão
limitados a, o seguinte:
 Septicemia bacteriana
 As infecções virais (por exemplo, gripe, sarampo, vírus de Epstein
Barr [EBV], citomegalovírus [CMV], hepatite viral , vírus da
imunodeficiência humana [HIV] -1) (ver a primeira imagem abaixo)
 Toxoplasmose
 Brucelose
 Tifóide
 A tuberculose (ver segunda e terceira imagens abaixo)
 Malária
 Dengue
 Riquetsiose
 Babesioseintersticial bilateral infiltra em um paciente de 31 anos de idade
com pneumonia por influenza.radiografia de tórax ântero-posterior em um paciente
jovem ED com tosse e mal-estar.A radiografia mostra um segmento posterior
clássico densidade lobo superior direito consistente com tuberculose ativa.Esta
mulher foi internada no isolamento e começou empiricamente em um regime de
quatro drogas na ED.A tuberculose foi confirmada em exame de escarro.Imagem
cortesia de Medicina Remoto, remotemedicine.org.radiografia lateral em um paciente
de 31 anos de idade com pneumonia por influenza.Imagem cortesia de Medicina
Remoto, remotemedicine.org.
Os organismos mais comuns são envolvidos de flora

endógena. Staphylococcus aureus organismos são encontradas em
casos de infecções da pele. Organismos Gram-negativos são
observadas em infecções do tracto urinário e gastrointestinal, em
particular a Escherichia coli e Pseudomonas espécies. Cândida
albicanspode também ocorrer infecções. Flora mista pode ser encontrado
na cavidade oral.
As infecções virais muitas vezes levam à neutropenia leve ou

moderada. A agranulocitose é incomum, mas pode ocorrer. Os
organismos mais comuns que são vírus de Epstein-Barr , o vírus da
hepatite B, vírus da febre amarela, o citomegalovírus, e gripe. Muitas
infecções esmagadora, tanto virais e bacterianas, pode causar
neutropenia grave.
Neutropenia adquirida, causada por deficiência nutricional
Deficiências nutricionais que podem causar neutropenia incluem a

vitamina B-12, folato, e a deficiência de cobre.
Neutropenia adquirida, causada pelo uso de drogas e produtos

químicos, com exclusão de quimioterapia citotóxica
Numerosas drogas têm sido associadas com a neutropenia. As maiores

categorias de risco são medicamentos antitireoidianos, macrolídeos e
procainamides. Como indicado acima, muitos fármacos actuam por um
mecanismo mediado por imune. No entanto, alguns medicamentos
parecem ter efeitos tóxicos diretos sobre as células-tronco da medula ou
precursores de neutrófilos no compartimento mitótico. Por exemplo,
drogas tais como os antipsicóticos e antidepressivos e cloranfenicol
podem actuar como toxinas directos em alguns indivíduos, com base no
metabolismo e da sensibilidade desta maneira. Outros medicamentos
podem ter uma combinação de mecanismos imunes e não imunes ou
pode ter desconhecidos os mecanismos de acção.
Antimicrobianos incluem penicilina, cefalosporinas, vancomicina,

cloranfenicol, gentamicina, clindamicina, doxiciclina, flucitosina,
nitrofurantoína, novobiocina, minociclina, griseofulvina, lincomicina,
metronidazol, rifampicina, isoniazida, estreptomicina, tiacetazona,
mebendazol, pirimetamina, levamisol, ristocetina, sulfonamidas, a
cloroquina, hidroxicloroquina, quinacrina, etambutol, dapsona,
ciprofloxacina, trimetoprim, imipenem / cilastatina, zidovudina,
fludarabina, aciclovir, e terbinafina. [37]
Analgésicos e agentes anti-inflamatórios incluem aminopirina, dipirona,

fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, diflunisal,
sulindac, tolmetina, benoxaprofeno, barbitúricos, mesalazina, e quinino.
Antipsicóticos, antidepressivos e agentes neurofarmacológicos incluem
fenotiazinas (clorpromazina, methylpromazine, mepazine, promazina,
tioridazina, prochlorperazine, trifluoperazine, trimeprazina), clozapina,
risperidona, imipramina, desipramina, diazepam, clordiazepóxido,
amoxapina, meprobamato, tiotixeno e haloperidol.
Os anticonvulsivantes incluem o ácido valpróico, fenitoína, trimetadiona,

mefenitoína (Mesantoin), etosuximida e carbamazepina.
Antitireoidianos incluem tiouracil, propiltiouracil, metimazol, carbimazole,

perclorato de potássio e tiocianato.
Drogas cardiovasculares incluem procainamida, captopril, aprindine,

propranolol, hidralazina, metildopa, quinidina, diazóxido, nifedipina,
propafenona, ticlopidina, e vesnarinona.
Os anti-histamínicos incluem a cimetidina, ranitidina, tripelenamina

(Pyribenzamine), methaphenilene, tenalidina, bromfeniramina, e
mianserina.
Diuréticos incluem acetazolamida, bumetanida, clorotiazida,

hidroclorotiazida, clortalidona, metazolamida e espironolactona.
Hipoglicemiantes incluem clorpropamida e tolbutamida.
Antimaláricos incluem amodiaquine, dapsona, hidroxicloroquina,

pirimetamina, e quinino.
Diversos medicamentos incluem alopurinol, colchicina,

aminoglutethimide, famotidina, bezafibrato, flutamida, tamoxifeno,
penicilamina, o ácido retinóico, metoclopramida, fenindiona, dinitrofenol,
ácido etacrínico, diclorodifeniltricloroetano (DDT), cinchophen, antimônio,
pyrithyldione, Rauwolfia, etanol, clorpropamida, tolbutamida, tiazidas,
espironolactona, metazolamida, acetazolamida, IVIG, e levodopa.
Os metais pesados incluem ouro, arsênico e mercúrio.
A exposição a drogas ou produtos químicos é a causa mais comum de

agranulocitose: cerca de metade dos pacientes têm uma história de
medicação ou exposição a substâncias químicas. Qualquer produto
químico ou fármaco que pode comprimir a medula óssea e causa
hipoplasia ou aplasia é capaz de causar agranulocitose. Algumas drogas
fazer isso para todos, se forem administrados em grandes doses
suficientes. Outros agentes parecem causar reações idiossincráticas que
afetam apenas alguns indivíduos suscetíveis.
Alguns agentes (por exemplo, o ácido valpróico, carbamazepina e

antibióticos beta-lactâmicos) ato por inibição direta da mielopoese. Em
culturas de medula óssea, estes agentes inibem a formação de colónias
de granulócitos de uma forma relacionada com a dose. Dano direto para
o microambiente da medula óssea ou precursores mielóides
desempenha um papel na maioria dos outros casos.
Muitos medicamentos associados com agranulocitose foram relatadas

para os EUA Food and Drug Administration (FDA) em suas reações
adversas declaradas.Muitos agentes também são relatados a um registro
mantido pela Associação Médica Americana (AMA). As drogas foram
reportados usados sozinhos, em combinação com outra droga conhecida
por ser potencialmente tóxico, ou com um outro fármaco, sem toxicidade
conhecida. Vários medicamentos são particularmente importantes devido
à sua alta freqüência de associação com agranulocitose. Eles incluem o
seguinte:
 Fenotiazina
 Antitireoidianos (tiouracil e propiltiouracil)
 Aminopyrine
 Fenilbutazona
 O cloranfenicol
 Sulfonamidas
Neutropenias imunológicas Diversos
Neutropenias Imunológicos pode ocorrer após transplante de medula

óssea e sangue produtos transfusões.
Síndrome de Felty, é uma síndrome de artrite reumatóide,

esplenomegalia e neutropenia. A esplenectomia mostra uma resposta
inicial, mas neutropenia podem reaparecer em 10-20% dos pacientes. O
tratamento é dirigido para a artrite reumatóide.
Em complemento neutropenia mediada por ativação, hemodiálise,

circulação extracorpórea, e oxigenação por membrana extracorpórea
(ECMO) expor o sangue membranas artificiais e pode causar a ativação
do complemento com neutropenia subseqüente.
Em sequestro do baço, o grau de neutropenia resultante deste processo

é proporcional à gravidade da esplenomegalia e da capacidade da
medula óssea para compensar a redução de bandas e de neutrófilos
circulantes.
Eosinopenia e basophilopenia
Eosinopenia pode ser associado com o seguinte:
 Infecção bacteriana aguda

 Administração de glicocorticóides
 Hipogamaglobulinemia
 O estresse físico
 Timoma
Basófilos circulantes diminuiu pode ser associado com o seguinte:
 Anafilaxia
 A infecção aguda
 Hipersensibilidade induzida por drogas
 Ausência congênita de basófilos
 Hemorragia
 Hipertireoidismo
 A radiação ionizante
 Neoplasia
 Ovulação
 Urticária
 Drogas (por exemplo, hormônio corticosteróide,
adrenocorticotrófico terapia [ACTH], agentes quimioterápicos,
hormônios da tireóide)
Ir para Pediatric Auto-imune crônica e benigna Neutropenia para obter
informações completas sobre este tema.
Epidemiologia
A incidência de neutropenia induzida por drogas é um caso por milhão de
pessoas por ano. A freqüência exata de agranulocitose é desconhecida,
a frequência estimada é de 1,0-3,4 casos por milhão de habitantes por
ano.
A distribuição etária para neutropenia
A idade pode influenciar a contagem de neutrófilos. Os idosos têm uma

taxa de incidência mais elevada de neutropenia do que os indivíduos
mais jovens.
A agranulocitose ocorre em todas as faixas etárias. As formas congênitas

são mais comuns na infância; agranulocitose adquirida é mais comum na
população idosa. [29] Ir para Pediatric Auto-imune crônica e benigna
Neutropenia para obter informações completas sobre este tema.
Distribuição de sexo por neutropenia
Neutropenia ocorre mais comumente em mulheres que em homens. A

agranulocitose ocorre um pouco mais frequentemente em mulheres do
que em homens, possivelmente devido a sua taxa de aumento do uso de
medicação. Se esta maior frequência está relacionada com o aumento da
incidência de doença auto-imune em mulheres é desconhecido.
A incidência de neutropenia por raça ou etnia
Raça e antecedentes genéticos podem influenciar o ANC. Os negros,

etíopes, judeus iemenitas, e certas populações do mundo poderia ter
ANCs mais baixos devido a contagens mais baixas de glóbulos
brancos. Dados de EUA Nacional de Saúde e Nutrição de 1999 a exame
pesquisa de 2004 encontrou a prevalência de neutropenia ser de 4,5%
entre os participantes negros, 0,79% nos indivíduos brancos, e 0,38% em
mexicanos-americanos. [38] Os negros têm uma contagem de neutrófilos
inferior, quer devido para defeituoso libertação de granulócitos a partir de
medula óssea normal, ou podem ter uma reserva de medula óssea
comprometida.
A taxa de incidência de neutropenia foi estudado em Nova York, em

2008, em 261 mulheres saudáveis com idades entre 20-70 anos de etnia
variável. [39] A taxa de incidência foi de 10,5% entre os negros norte-
americanos. Indivíduos brancos norte-americanos e europeus e os da
República Dominicana teve uma taxa de incidência de 0%. Outros grupos
étnicos incluídos os do Haiti, de 8,2% taxa de incidência; Barbados /
Trinidad-Tobago, 6,4%;. E Jamaica, 2,7% [39]
Agranulocitose não tem predileção racial.
Prognóstico
O prognóstico de um paciente com neutropenia depende da etiologia
primária, duração e gravidade da neutropenia. Antibióticos de amplo
espectro melhoradas, combinadas com a melhoria dos cuidados de
apoio, têm melhorado o prognóstico para a maioria dos pacientes com
neutropenia grave. Em última análise, a sobrevida do paciente depende
da recuperação de números de neutrófilos adequada.
Morbidade em pacientes com neutropenia geralmente envolve infecções

durante os episódios graves, prolongados de neutropenia. As infecções
podem ser superficiais, envolvendo principalmente a mucosa oral,
gengivas, pele e cavidades, ou eles podem ser sistémica, com
septicemia fatal.
Complicações médicas graves ocorrem em 21% dos pacientes com

câncer e neutropenia febril. A mortalidade correlaciona-se com a duração
ea gravidade da neutropenia eo tempo decorrido até a primeira dose de
antibiótico é administrado por neutropenia febril. [34, 40, 41] neutropenia febril
em pacientes com câncer carrega uma mortalidade global de 4-30%.
Os três grupos de alto risco identificados entre pacientes com câncer e

neutropenia febril (muitos dos quais receberam quimioterapia agressiva)
são pacientes internados com febre durante o desenvolvimento de
neutropenia, pacientes ambulatoriais que necessitam de cuidados
hospitalares agudos por problemas além de neutropenia e febre, e
pacientes ambulatoriais estáveis com câncer não controlado.
Se agranulocitose é tratada, o risco de morrer é alta. Resultados de

mortalidade de sepse não controlada. Se a condição pode ser revertida
com o tratamento, o risco de morte é baixo. Medicamentos antibióticos e
antifúngicos podem curar a infecção se o ANC sobe. Agranulocitose
secundária a infecções virais é geralmente auto-limitada, e os pacientes
com tais condições têm um bom prognóstico.
Agranulocitose induzida por drogas carrega uma taxa de mortalidade de

6-10%.Se tratada rapidamente e vigorosamente, os pacientes com
agranulocitose induzida por drogas têm um bom prognóstico.
Educação do Paciente
Os pacientes com neutropenia devem ser instruídos a evitar a exposição
a pessoas com infecções do trato respiratório. [42] Eles devem evitar áreas
superlotadas, e se a sua ANC é inferior a 1000/μL, eles devem usar uma
máscara em locais públicos.
Os pacientes devem ser instruídos a evitar qualquer droga que foi

previamente implicados em causar-lhes neutropenia. Eles devem ser
educados sobre a importância dos testes CBC freqüente no período
inicial, quando uma nova droga com uma alta propensão para causar
neutropenia é introduzido. A frequência exacta do teste depende do
medicamento específico e o curso de tempo de associação de
neutropenia. Ao primeiro sinal de uma queda no ANC, a droga deve ser
descontinuado.
No local de trabalho, as pessoas devem ser educadas para seguir os

regulamentos da Occupational Safety and Health Administration
(OSHA) , que cobrem as precauções de segurança quando eles lidam
com substâncias tóxicas.
Para obter informações a educação do paciente, ver o sangue e sistema

linfático Centro e Immune System Center , assim como anemia , sepse
(infecção do sangue) , leucemia e linfoma .
História
Os pacientes com neutropenia, muitas vezes apresentar-se com a
infecção.Outras seqüelas podem refletir pancitopenia concorrente (o que
pode aumentar o risco do paciente de hemorragia espontânea), com
sintomas de anemia (por exemplo, fadiga, fraqueza, dispnéia aos
esforços) e sintomas de trombocitopenia (por exemplo, petéquias,
púrpura, epistaxe). Para mais informações sobre pancitopenia, referem-
se a falha de Medula Óssea .
Sintomas de apresentação mais comuns de neutropenia incluem o

seguinte:
 Febre baixa
 Boca Sore
 Odinofagia
 Dor e inchaço gengival
 Abscessos de pele
 Sinusite recorrente e otite
 Os sintomas de pneumonia (por exemplo, tosse, dispneia)
 Dor e irritação Perirretal
Os pacientes com agranulocitose geralmente presente com o seguinte:
 O início súbito de mal-estar

 O início súbito de febre, possivelmente com calafrios e prostração
 Estomatite e periodontite acompanhada de dor
 Faringite, com dificuldade em engolir
Determinar se uma febre está presente, porque o médico deve estar
ciente de uma possível infecção com risco de vida. A obtenção de uma
história de infecções pode auxiliar na investigação diagnóstica
atual. Uma história de infecções recorrentes periodicamente é sugestivo
de neutropenia cíclica. Uma forte história familiar de infecções
recorrentes, geralmente começam na infância, é um forte indicativo de
um defeito genético. Neutropenia congênita é sugerido por uma história
pessoal de infecções ao longo da vida, história familiar de infecções
recorrentes, neutropenia documentação de longa data, desde a infância
ou adolescência, e ausência de qualquer outra anormalidade sangue.
Uma história familiar de infecções ou morte súbita pode ser uma

indicação de doenças hereditárias. A história médica materna (em
neutropenia neonatal) pode indicar doenças hereditárias ou efeitos
adversos de medicamentos maternos.Registros de hemogramas
completos passadas (CBCS) estabelecer a cronicidade da
neutropenia. Determinar a idade em ajudas início no diagnóstico
diferencial.
Um paciente com agranulocitose pode ter experimentado uma infecção

viral recente, embora essas infecções são raramente associada a
neutropenia grave.Determinadas infecções bacterianas também pode
preceder a agranulocitose.
Crónica, neutropenia familiar benigno é sugerido por uma história de

neutropenia de longa data, sem um risco aumentado de infecção. Estes
pacientes não geram aumento da contagem de leucócitos com a
infecção, mas eles têm febre e outros sintomas, como taquicardia,
quando infectados.
Uma história de doenças auto-imunes podem estar associadas com os

anticorpos de neutrófilos. Tais anticorpos podem também ser a única
manifestação da doença auto-imune. Um número de métodos de ensaio
estão disponíveis, mas nenhum deles é amplamente usado.
Neutropenia imune primária é incomum. Neutropenia imunológico

secundário pode ser associada com lúpus eritematoso sistémico, artrite
reumatóide, e síndrome de Felty. [16, 43, 14]
A obtenção de uma história cuidadosa droga pode revelar o agente

agressor e poupar o paciente de uma extensa investigação
diagnóstica. Os pacientes frequentemente relatam uma história de uma
nova droga que está sendo usado ou uma recente mudança na
medicação. No entanto, a medicação infratora pode já não estar em uso
e, portanto, a investigação deve se estender para trás por algum
tempo. Uma história de exposição ocupacional ou acidental a
substâncias químicas ou agentes físicos (por exemplo, a radiação
ionizante) podem ser notados. [44, 45]
Se o tratamento não for prontamente instituído, a infecção progride para

sepsis generalizada, que pode se tornar uma ameaça à vida.

Exame físico
O exame físico de um paciente com neutropenia devem se concentrar
em encontrar sinais de uma infecção. O exame da pele se concentra em
erupções cutâneas, úlceras ou abscessos. O exame avalia a mucosa oral
de úlceras aftosas, aftas, ou doença periodontal. A linfadenopatia é uma
possível indicação de uma infecção disseminada, ou, possivelmente,
malignidade. Para infecções perirretais, procure abscessos ou
anormalidades de membranas mucosas. Para infecções perineais,
procure erupções cutâneas, abcessos, ou linfadenopatia. As infecções
pulmonares são geralmente pneumonias bacterianas ou fúngicas.
Achados físicos no exame de um paciente com neutropenia podem

incluir o seguinte:
 Febre
 Estomatite
 Infecção periodontal
 Linfadenopatia cervical
 Infecção da pele
 A esplenomegalia (veja a imagem abaixo)
 Hemorragia petequial Associado
 Infecção Perirretal
 Retardo do crescimento em crianças

As margens deste enorme baço foram apalpados facilmente no pré-
operatório.Medialmente, o baço 3,18 kg (7 libras) cruza a linha média.Inferiormente,
estende-se até a pélvis.

Em agranulocitose, febre (geralmente 40 ° C ou superior) podem estar
presentes.Pulso rápido e respiração pode ser evidente. A hipotensão e
sinais de choque séptico pode ser aparente se a infecção está
presente. Úlceras aftosas dolorosos podem ser encontrados na cavidade
oral. Gengivas inchadas e sensíveis podem estar
presentes. Normalmente, secreção purulenta não está presente, porque
existem os neutrófilos não suficientes para formar pus. As infecções de
pele estão associados com inchaço doloroso, mas eritema e supuração
são normalmente ausentes.
Considerações de diagnóstico
Outras condições que devem ser considerados incluem o seguinte:
 Grande leucemia linfocitária granular

 Doenças auto-imunes
 Leucemia mielomonocítica crônica
 Neutropenia congênita
 Neutropenia cíclica
 Neutropenia induzida por drogas
 Grande leucemia linfocítica granular
 Pseudoneutropenia
Obter uma história detalhada em pacientes com neutropenia ou
agranulocitose, com particular ênfase para o uso de medicação. O
inquérito deve se estender para trás no tempo para incluir medicamentos
descontinuadas. Over-the-counter medicamentos devem ser incluídos no
inquérito, porque os pacientes muitas vezes não consideram esses
agentes para ser medicamentos. Qualquer possível exposição
ocupacional ou acidental a substâncias químicas tóxicas ou agentes
físicos devem ser excluídos.Agranulocitose deve ser diferenciada de
outras síndromes de falência da medula óssea, incluindo pancitopenia e
anemia aplástica. Leucemia devem ser excluídos.
Diagnósticos diferenciais
 Leucemia Linfóide Aguda
 Leucemia mielóide aguda
 Anemia aplástica
 Sepsis bacteriana
 Citomegalovírus
 Deficiência de ácido fólico
 Granulocitopenia
 Hepatite Viral
 HIV, início de Reconhecimento e teste rápido
 Doença de Hodgkin
 Mononucleose Infecciosa
 Linfoma não-Hodgkin
 O mieloma múltiplo
 Lúpus eritematoso sistêmico
 Granulomatose de Wegener
Considerações Abordagem
Os exames para neutropenia pode incluir estudos de sangue e urina,
diagnóstico por imagem, e aspiração de medula óssea e
biópsia. Protocolos hospitalares indicam aceleração da primeira dose de
antibióticos em pacientes com neutropenia febril, o que ajuda a melhorar
o prognóstico para o paciente.
Para mais informações, consulte o artigo Medscape

Referência Pediátrica auto-imune crônica e benigna neutropenia .
Estudos de laboratório
Anterior a uma grande propedêutica, excluir causas infecciosas e
induzidas por drogas de neutropenia e, então, obter os seguintes exames
laboratoriais:
 CBC, incluindo um diferencial manual em avaliar casos de

agranulocitose
 De glóbulos brancos diferencial (WBC) Contagem
 Revisão esfregaço periférico por patologista: esfregaço periférico
Wright-manchado mostra uma diminuição ou ausência de neutrófilos
marcada; avaliação cuidadosa do esfregaço de sangue periférico
fornece informações sobre glóbulos vermelhos (RBC) e morfologia das
plaquetas; associada a anemia e / ou trombocitopenia e da presença
de precursores de leucócitos imaturos no esfregaço periférico sugerir
uma malignidade hematológica.Linfócitos anormais poderia sugerir de
célula T clonal LGL.
Os estudos seguintes são aplicáveis em alguns pacientes com
neutropenia:
 Anticorpo antinuclear (ANA)

 O fator reumatóide (RF)
 Imunoglobulina Serum estudos (Ig)
 Testes de função hepática (LFT)
 Peripheral citometria de fluxo sanguíneo
 O rearranjo de genes de células T para a célula T-clonalidade
 Testes PNH pela alta sensibilidade ou aerolysin fluorescente
baseado em (FLAER) citometria de fluxo
Os testes de anticorpos de neutrófilos deve ser realizada em pacientes
com um sugestivo história de neutropenia auto-imune e naqueles com
nenhuma outra explicação óbvia para a agranulocitose. Vários métodos
para a detecção de auto-anticorpos de neutrófilos têm diferentes
limitações, por isso, é necessário mais do que um método de
ensaio. Além disso, os dados são limitados em resultados falso-
negativos, e, portanto, apenas um teste positivo é provável significativa.
Na neutropenia congênita e neutropenia cíclica, a análise genética deve

ser feito para classificar corretamente a doença.
Obter níveis de folato vitamina B-12 e para avaliar a deficiência

nutricional eanemia perniciosa em indivíduos com neutropenia.
Realizar testes de HIV se fatores clínicos de risco estão presentes.
Estudos de imagem
No estudo de imagem específica estabelece o diagnóstico de
agranulocitose.Como parte do processamento para a localização da
infecção, são indicadas as radiografias adequadas (por exemplo,
imagens do peito). Outros estudos de imagem são determinados pelas
circunstâncias específicas de cada caso.
Realizar radiografia de ossos longos se houver suspeita de uma forma de

neutropenia congênita. Se o paciente neutropênico febril é, obter uma
radiografia póstero-anterior e lateral do tórax para avaliar se há sinais de
pneumonia.
Obter scans de radionuclídeos de fígado baço se a presença de

sequestro de esplenomegalia e baço são suspeitos em um paciente com
neutropenia (ver imagem abaixo). Este estudo também permite a
avaliação da função hepatocelular e colóide mudança, que ocorre
quando hiperesplenismo é causada por cirrose com hipertensão portal .
As margens deste enorme baço foram apalpados
facilmente no pré-operatório. Medialmente, o baço 3,18 kg (7 libras) cruza a linha
média. Inferiormente, estende-se até a pélvis.
A ultra-sonografia do quadrante superior esquerdo ou digitalizar a
tomografia computadorizada (TC) também poderia ser feito para avaliar
esplenomegalia (veja a imagem abaixo).
Ultra-som Doppler no hilo do baço revela fluxo venoso

hepatofugal em um paciente com hipertensão portal.
Febre / A purificação Infecção
Se um paciente com neutropenia se apresenta com febre, realizar um
hemograma infecção, incluindo culturas de sangue para anaeróbico e
organismos aeróbios.Obter dois conjuntos de culturas sanguíneas, 10-15
minutos de intervalo, a partir das veias periféricas e cada porta de um
cateter, se o paciente tem um acesso venoso central.
Outros estudos de laboratório usados para um exame completo febre

incluem o seguinte:
 O exame de urina
 Cultura de urina e sensibilidade
 Cultura da ferida ou cateter de descarga
 Escarro coloração de Gram e cultura
 Fezes por Clostridium difficile
 A biópsia de pele, se novas lesões eritematosas e pele concurso
estão presentes
Antibióticos de amplo espectro deve ser iniciada dentro de 1 hora de
culturas.
Medula Óssea Aspiração e biópsia

Anemia concomitante, trombocitopenia e / ou um resultado anormal em
um esfregaço de sangue periférico de um paciente com neutropenia
sugerir uma doença hematológica subjacente. Neste cenário, execute
imediatamente umaaspiração da medula óssea e obter uma biópsia de
crista ilíaca posterior. Pode ser indicado, a análise citogenética e análise
de fluxo de células do aspirado. Em suspeita neutropenia induzida por
drogas, um exame da medula óssea pode ser eleita precoce ou tardia
com base na estabilidade clínica do paciente e considerações para a
utilização de factores de crescimento mielóides.
A biópsia de medula óssea avalia a um defeito intrínseco da medula,

parada de maturação, neutropenia congênita, infecção fúngica, e um B-
12 ou folato deficiência de vitamina. Isso ajuda a excluir o carcinoma
metastático, linfoma, infecção granulomatosa, e mielofibrose. Se houver
suspeita de infecção por micobactéria ou fúngica, o aspirado pode ser
cultivado.
Examinar os esfregaços de medula óssea e amostras de biópsia com

técnicas incluindo citometria de fluxo. A medula óssea pode mostrar
hipoplasia mielóide ou ausência de precursores mielóides. Em muitos
casos, a medula óssea é celular com uma parada de maturação no
promielócito, mielócito, ou mesmo estágio banda de neutrófilos de
maturação. Esta última descoberta é comum em neutropenias induzidas
por drogas e imunes, como a destruição pode ser selectiva de apenas os
neutrófilos mais maduros. Na ocasião, a medula pode ser hipercelular.
O atendimento médico para pacientes com neutropenia é mais solidário e
baseado na etiologia, gravidade e duração da neutropenia. Febre e
infecções que ocorrem como complicações da neutropenia requerem
tratamento específico. O tratamento cirúrgico não está normalmente
indicada, mas pode ser empregue em certos contextos.

Cuidados Gerais
Medidas gerais a serem tomadas incluem o seguinte:
 A remoção de quaisquer substâncias indutoras ou agentes é o

passo mais importante na maioria dos casos que envolvem a exposição
ao fármaco, se a identidade do agente causador não é conhecido, a
administração de todos os medicamentos de paragem até que a
etiologia é estabelecida
 Use cuidadosa higiene bucal para evitar infecções da mucosa e
dentes, controlar a dor lesão oral e gengival com soro fisiológico e água
oxigenada lavagens e géis anestésicos locais e gargarejos
 Evite medições de temperatura retal e exames retais
 Administrar laxantes para a obstipação
 Use o bom cuidado da pele para feridas e escoriações, infecções
da pele deve ser gerido por alguém com experiência no tratamento da
infecção em pacientes com neutropenia
Antibioticoterapia
Iniciar antibioticoterapia específica para combater infecções. Isto muitas
vezes envolve o uso de cefalosporinas de terceira geração, ou
equivalentes. A febre pode ser tratada como uma infecção, como se
segue [4, 5, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11] :
 Cefalosporinas de terceira geração (por exemplo, ceftazidima,

cefepima) ou imipenem e meropenem cilastatina pode ser utilizada
como um agente único
 Gentamicina ou outro aminoglicosídeo deve ser adicionado, se a
condição do paciente neutropênico é instável ou o indivíduo aparece
séptico
 Antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo, potássio-clavulanato
ticarcilina, piperacilina-tazobactam) são normalmente utilizados em
combinação com uma cefalosporina de terceira geração ou um
aminoglicosídeo
 A vancomicina deve ser adicionado se resistentes à
meticilinaStaphylococcus aureus ou Corynebacterium é suspeito
espécies
 Se a febre do paciente neutropênico não responder dentro de 4-5
dias ou se a febre persistir com a administração de antibióticos de
amplo espectro após um intervalo afebril inicial, considerar a adição de
cobertura antifúngico empírico com anfotericina B (formulação de
preferência lipídica), um amplo espectro azol (por exemplo,
voriconazol), ou um equinocandina (por exemplo, caspofungina)
Febre em pacientes com neutropenia de baixo risco pode ser tratado em
nível ambulatorial com antibióticos orais. Em alguns estudos, pacientes
de baixo risco são definidos como pacientes cuja causa da neutropenia é
conhecido, que estão hemodinamicamente estável; que têm uma
duração prevista de neutropenia de menos de 7 dias, cujo tumor está sob
controle, e que estão sem comorbidades , náuseas, vómitos, ou
mucosite. Fluoroquinolonas (por exemplo, a ciprofloxacina, ofloxacina)
são antibióticos orais que são usados com freqüência, isoladamente ou
em combinação com amoxicilina-clavulanato ou clindamicina.
Fator Estimulador de Colônias de Terapia

Crescimento Mielóide fatores especificamente, fatores estimuladores de
colônias de granulócitos-(G-CSF) e fator estimulante de colônias de
granulócitos e macrófagos (GM-CSF), pode encurtar a duração da
neutropenia em pacientes que tenham sido submetidos a quimioterapia.
G-CSF são para a produção de neutrófilos funcionalmente activas de

linhagem específica e pode também ser usado em pacientes com
neutropenia grave, crónica. GM-CSF estimulam a produção de
neutrófilos, monócitos e eosinófilos.Filgrastim e pegfilgrastim são
exemplos de G-CSFs; sargramostim é um exemplo de um GM-
CSF. Estes agentes são geralmente não antes de 24 horas após a
conclusão da quimioterapia administrada. Filgrastim é muitas vezes o
agente de escolha se a G-CSF é escolhido.
A disponibilidade de filgrastim alterou a gestão de

agranulocitose. Demonstrou-se para encurtar o período de recuperação e
a duração da infecção quando administrados antes da infecção é
estabelecida. Este agente é especialmente indicado no tratamento da
neutropenia congénita, idiopática neutropenia crónica grave (SCN), e
neutropenia cíclica (CN) quando infecções graves estão envolvidos.Se a
condição é leve, com apenas neutropenia sem uma infecção grave, o
filgrastim pode ser recusada.
Diretrizes atualizadas para uso de fatores de crescimento mielóides

foram disponibilizados em 2011 pela National Comprehensive Cancer
Network (NCCN).Recomendações abordar as seguintes áreas: [46]
 O uso profilático em pacientes de quimioterapia em risco de

neutropenia
 O uso terapêutico de neutropenia febril aguda
 Uso terapêutico para neutropenia crónica grave
Recomendações terapia profilática nas diretrizes 2011 NCCN são com
base na avaliação de risco do indivíduo de neutropenia febril associada à
quimioterapia. A avaliação de riscos deve ocorrer antes do ciclo inicial de
quimioterapia e antes de cada ciclo subsequente. Tipo de Doenças,
regime de dose de quimioterapia, e os fatores de risco do paciente deve
ser avaliado, ea intenção de quimioterapia (curativa, ou gerenciamento
de sintoma que prolonga a vida) observou. [46]
É recomendado o uso profilático de G-CSF em pacientes de alto risco (>

20%) de neutropenia febril. Para os pacientes cujo tratamento se destina
a ser curativa ou prolonga a vida, a recomendação é suportada por uma
classe de provas. Terapia CSF parece aumentar o risco de
desenvolvimento de leucemia mielóide aguda (LMA) e síndrome
mielodisplásica (SMD), e não é recomendado para pacientes de baixo
risco (<10%) de neutropenia febril. [46]
Os 2.011 diretrizes NCCN afirmam que há menos evidência para o uso
terapêutico do que para uso profilático. Se os pacientes com neutropenia
febril aguda estão recebendo filgrastim profilático ou sargramostim, a
CSF deve ser continuado. Pegfilgrastim deve ser interrompido, pois é de
ação longa e evidências de seus benefícios terapêuticos está
faltando. Se o paciente não está recebendo CSF profilático, o risco de
complicações infecciosas ou mau resultado deve ser avaliada. CSF deve
ser considerada para pacientes com alto risco. [46]
Os 2.011 diretrizes NCCN afirmar a eficácia da terapia de G-CSF para

SCN, CN, e neutropenia congênita. Os pacientes com neutropenia cíclica
ou idiopática parecem beneficiar com doses inferiores de G-CSF do que
aqueles com neutropenia congénita. Os pacientes com neutropenia
congênita grave, necessitando de altas doses de G-CSF, parecem estar
em maior risco de LMA e MDS. [46]
Transfusão de granulócitos
Neutrófilos (granulócitos) transfusões foram submetidos a um ciclo de
popularidade seguido de desfavor. Essas transfusões são
acompanhadas por muitas complicações, incluindo reações febris
graves. Seu uso é controverso.
Apesar de desaparecer da prática clínica, transfusão de granulócitos têm

alguma utilidade clínica no tratamento da sepse neonatal. A sua utilidade
em adultos com neutropenia, em que incrementos adequados de
contagem de glóbulos brancos são difíceis de conseguir, e não tem sido
demonstrada em ensaios clínicos randomizados. [47] a transfusão de
granulócitos poderia ser considerado nos casos de sépsis gram-negativa
com qualquer melhoria em 24-48 horas.
Outras Medidas Médicas

Outras medidas que podem ser tomadas no cuidado do paciente com
neutropenia incluem o seguinte:
 A corticoterapia (potencialmente eficaz na neutropenia imune

mediada)
 A correção da deficiência nutricional (por exemplo, cobalamina ou
ácido fólico), se detectada
 Em casos provocadas por metais pesados, tais como o ouro, a
quelação com o British anti-Lewisite (dimercaprol)
 Lavar as mãos antes e depois de cuidadosa contato direto com
pacientes com neutropenia
 Cuidado meticuloso de cateteres venosos de longa permanência e
evasão de cateteres urinários e outras manobras invasivas que violam
as barreiras de infecção natural
A esplenectomia e Outros Procedimentos Cirúrgicos
Em indivíduos com neutropenia e síndrome de Felty que têm infecções
bacterianas risco de vida recorrentes, a esplenectomia é o tratamento de
escolha, embora a resposta é muitas vezes de curta duração. Lupus
sistêmico associado com agranulocitose auto-imune também pode
responder a esplenectomia ou à terapia imunossupressora. Neutropenia
auto-imune idiopática pode também responder ao tratamento
imunológico. [14]
Cateteres venosos centrais habitação deve ser removido em doentes

com neutropenia febril se houver suspeita de tromboembolismo
séptico. Outras indicações para a remoção do cateter incluem o seguinte:
 Corynebacterium jeikeium infecção
 A infecção com Candida espécies
 Infecção polimicrobiana
 Febres persistentes
 Bolso espaço abscesso
 Infecções Túnel
Em geral, a cirurgia deve ser evitada em um paciente com neutropenia,
no entanto, a drenagem cirúrgica de abscessos que têm pus ou exsudato
aquoso sob pressão pode ocasionalmente ser salva-vidas. Abscessos
Perirretal e colecistite com colangite são exemplos de infecções que, se
não não drenado, levar a sepse polimicrobiana, apesar de
antibioticoterapia.
Medidas dietéticas
Pacientes neutropênicos deve seguir as seguintes restrições alimentares:
 Evite carne crua e mal cozida ou água de poço

 Sumos de frutas comerciais, cerveja, leite, e produtos lácteos deve
ser pasteurizado
 Molhos de queijo e envelhecida queijo com base em não deve ser
usado
 Evite por lavar frutas e vegetais crus, estes podem conter um
grande número de bactérias. Todos os alimentos devem ser
cozidos. As flores frescas devem ser evitados, bem
 Produtos desatualizados e todos os produtos mofados não devem
ser consumidos
Em pacientes com periodontite e estomatite, uma dieta líquida ou macia
cheia é indicado. Alimentos picantes e ácidas deve ser evitado até que a
recuperação esteja completa.
Consultas
Solicite uma consulta de hematologia para a revisão das lâminas de
medula óssea e esfregaços de sangue periférico para confirmar o
diagnóstico e para auxiliar na dosagem G-CSF e avaliação.
Solicite uma consulta de doenças infecciosas para aconselhamento e

assistência na seleção de antibióticos adequados, especialmente em
pacientes com infecções complicadas ou neutropenia febril prolongada
que não está respondendo à terapia padrão.
Monitoramento de longo prazo

Obter diariamente CBC conta com diferencial manual para monitorar a
recuperação do paciente neutropênico de um agente etiológico ou para
monitorar a resposta da neutropenia de G-CSF ou GM-CSF.
Se ocorrer o choque séptico, o paciente deve ser transferido para a

UTI. Intubação pode ser necessária.
Resumo Medicação
Os medicamentos são utilizados para o tratamento de febre ou possíveis
infecções e para estimular a medula óssea, para aumentar a produção
de neutrófilos. As orientações de 1997 da Infectious Diseases Society of
America para o tratamento da neutropenia febril recomendado
antibióticos de amplo espectro empíricos ser iniciado imediatamente. [4]
As orientações dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC)

sugeriu a adição de vancomicina se Staphylococcus aureus são
suspeitos infecções.Atrasos na administração da primeira dose estão
associados com maior mortalidade. No regime de antibióticos simples ou
dupla foi encontrado para ser superior em detrimento de outro.
Os antibióticos de eleição são aqueles mostrados por estudos de cultura

e de sensibilidade a ser o mais eficaz para o organismo causador da
infecção. Se nenhum organismo causador é identificado, use cobertura
antibiótico de largo espectro empírico. Também deve ser fornecido
fatores de crescimento de granulócitos e tratamento de suporte
geral. Citocinas (factores de crescimento) são utilizados para estimular a
produção de neutrófilos, actuando em células precursoras.
Em casos de neutropenia, as cefalosporinas de terceira geração (por

exemplo, ceftazidima, cefepima) com ou sem gentamicina são utilizados
como terapia de primeira linha. Imipenem, cilastatina e meropenem pode
ser substituído por cefalosporinas. A vancomicina deve ser usado
inicialmente se houver suspeita de infecção relacionada com o
dispositivo de acesso vascular. Outros agentes antibióticos e antifúngicos
são adicionadas como apropriado.
Antibióticos
Resumo Classe
A antibioticoterapia deve ser abrangente e cobrir todos os patógenos

prováveis no contexto desta situação clínica. [48]
Ver informações completas de drogas

Imipenem e cilastatina (Primaxin)

Imipenem, cilastatina é uma formulação de antibiótico de largo espectro,

para o tratamento de infecções graves e neutropenia febril.

Meropenem (Merrem IV)

Meropenem é um amplo espectro antibiótico carbapenem bactericida que

inibe a síntese da parede celular. É eficaz contra a maioria das bactérias
gram-positivas e gram-negativas. Aumentou ligeiramente atividade contra
bactérias gram-negativas e diminuiu ligeiramente atividade contra
estafilococos e estreptococos em comparação com imipenem.

Ceftazidime (Fortaz, Tazicef)

Ceftazidima é uma cefalosporina de terceira geração demonstrado em

ensaios randomizados para ser uma alternativa segura para o dobro
regimes de antibióticos para o tratamento da neutropenia febril em
pacientes com câncer.Tem de largo espectro, a actividade Gram-
negativa. Ceftazidime tem menor eficácia contra organismos gram-
positivos e maior eficácia contra organismos resistentes. É prende o
crescimento bacteriano por ligação a proteínas de ligação à penicilina 1
ou mais.

Ciprofloxacina (Cipro, Cipro XR)

A ciprofloxacina é uma fluoroquinolona com atividade contra

pseudomonas, estreptococos, resistente à meticilina S. aureus (MRSA),
Staphylococcus epidermidis, ea maioria dos organismos gram-negativos,
mas não tem atividade contra anaeróbios. Ele inibe a síntese de DNA
bacteriano e, conseqüentemente, o crescimento.
Continuar o tratamento por pelo menos 2 dias (7-14 d típico) após os
sinais e sintomas desaparecem.
Dois ensaios clínicos prospectivos randomizados mostrou que os

antibióticos orais pode ser substituído com segurança por via intravenosa
(IV) antibióticos em pacientes de baixo risco, com neutropenia febril. Até
esta descoberta é validado em grandes estudos randomizados, o
tratamento ambulatorial de rotina não é recomendada. Utilização
quimioprofilática mostrou a diminuição da mortalidade resultante de
bactérias aeróbias gram-negativas.

Ofloxacina

A ofloxacina é um antibiótico de quinolona com um amplo espectro de

actividade contra bactérias aeróbias. Ele liga-se a ADN-girase, a
promover a quebra da hélice de DNA de cadeia dupla, por um efeito
bactericida.

Anfotericina B (Fungizone)

A anfotericina B é empiricamente indicado na neutropenia febril

persistente após um mínimo de 4 d de antibióticos de amplo espectro
(por exemplo, imipenem ou ceftazidima). É utilizado para o tratamento
empírico de infecções por fungos ou para infecções fúngicas
documentados. Ele é produzido por uma estirpe de Streptomyces
nodosus e pode ser fungistática ou fungicida. A anfotericina B se liga a
esterois, tais como o ergosterol, na membrana da célula fúngica,
causando componentes intracelulares para vazar, com a morte da célula
fúngica subsequente.

Anfotericina B lipossomal (AmBisome)

Anfotericina B lipossomal foi encontrado por um grande estudo

multicêntrico, duplo-cego, randomizado para ser tão eficaz como padrão
anfotericina B para o tratamento empírico de neutropenia febril e mostrou
infecções fúngicas menos revolucionárias e toxicidade. [49]

Amoxicilina-clavulanato (Augmentin, Augmentin XR)

Amoxicilina clavulanato, um antibiótico de beta-lactama com um inibidor

de beta-lactamase (ácido clavulânico), é a combinação usada para tratar
bactérias resistentes a antibióticos beta-lactâmicos. Dois ensaios clínicos
prospectivos randomizados mostrou que os antibióticos orais foram
substituídos com segurança por antibióticos intravenosos em pacientes
de baixo risco, com neutropenia febril. Até que isso seja validado em
grandes estudos randomizados, o tratamento ambulatorial de rotina para
estes pacientes não é recomendado.

Cefepime (Maxipime)

Cefepime é uma cefalosporina de quarta geração com cobertura gram-

negativa bom. É utilizado como monoterapia no tratamento de
neutropenia febril. É semelhante às cefalosporinas de terceira geração,
mas tem uma melhor cobertura gram-positiva.

Vancomicina (Vancocin)

A vancomicina é um antibiótico potente contra organismos gram-positivos

e ativo contra espécies de Enterococcus. É útil no tratamento de
infecções por septicemia e da estrutura da pele. A vancomicina é
indicada para pacientes que não podem receber ou cuja condição não foi
capaz de responder às penicilinas e cefalosporinas ou para pacientes
que têm infecções por estafilococos resistentes.Para lesões penetrantes
abdominais, esta droga é combinada com um agente ativo contra a flora
e / ou anaeróbios entéricos.
Para evitar a toxicidade, a recomendação atual é para testar os níveis

mínimos vancomicina após a terceira dose, elaborado 0,5 h antes da
próxima dose. Use o clearance de creatinina de ajustar a dose em
pacientes diagnosticados com insuficiência renal.
A vancomicina é usada em conjunção com gentamicina para a profilaxia

em pacientes alérgicos à penicilina submetidos a procedimentos
gastrointestinais ou genito-urinárias.

A gentamicina

A gentamicina é uma droga bactericida que bloqueia o funcionamento do

complexo de iniciação e causa má interpretação de mRNA. Gentamicina
ou outro aminoglicosídeo deve ser adicionado a outros antibióticos de
amplo espectro, se a condição do paciente neutropênico é instável ou o
indivíduo aparece séptico. A gentamicina é o antibiótico de
aminoglicósido para a cobertura de bactérias gram-negativas. Ele é
utilizado em combinação com tanto um agente contra os organismos
gram-positiva e uma que cobre os anaeróbios.
Gentamicina não é a droga de escolha. Deve ser considerado que as
penicilinas ou outras drogas menos tóxicas são contra-indicados, se for
clinicamente indicado, e, se o paciente tem uma infecção mista, causada
por estafilococos sensíveis e organismos gram-negativos.

Piperacilina-tazobactam (Zosyn)

Piperacillin é uma penicilina de quarta geração que tem uma cobertura

de amplo espectro com atividade contra Pseudomonas
aeruginosa. Piperacillin interfere com a síntese da parede celular
bacteriana durante a multiplicação ativa.Tazobactam previne a
degradação de piperacilina ligando-se ao sítio ativo em beta lactamase.

Ticarcillin-clavulanato de potássio (Timentin)

Ticarcillin-clavulanato de potássio é uma penicilina antipseudomonas

mais um inibidor da beta-lactamase, que proporciona cobertura contra a
maioria dos organismos gram-positivos, a maioria dos organismos gram-
negativos, ea maioria dos anaeróbios.
Antimicóticos
Resumo Classe
Os agentes antifúngicos exerçam a sua acção por inibição da formação

da membrana da célula fúngica ou a inibição dos componentes
essenciais da parede celular de fungos sensíveis.
Voriconazole (VFEND)

O voriconazol é um agente antifúngico de triazole que inibe desmetilação

fúngica 14 alfa-lanosterol mediado pelo CYP450, que é essencial para a
biossíntese fúngica do ergosterol.

A caspofungina (Cancidas)

A caspofungina inibe a síntese de beta-(1,3)-D-glucana, um componente

essencial da parede celular dos fungos.
Fatores de crescimento hematopoiéticos

Resumo Classe
Fatores de crescimento hematopoiéticos são administrados para acelerar

a recuperação de neutrófilos e encurtar a duração da neutropenia
febril. Estes agentes também são indicados para o tratamento de
pacientes com neutropenia crônica. No entanto, embora muitos
benefícios existem com o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos
em neutropenia febril aguda após a quimioterapia, um benefício de
sobrevivência não foi mostrado.

Filgrastim (Neupogen)

Filgrastim é um fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)

que ativa e estimula a produção, a maturação, migração e citotoxicidade
de neutrófilos. Tem sido demonstrado que acelera a recuperação de
neutrófilos e encurtar a duração da neutropenia febril. Duração antibiótico
tratamento, o uso de anfotericina B, tempo de internação hospitalar e
mortalidade, no entanto, mantêm-se inalterados.Filgrastim é mais eficaz
em neutropenia grave e infecções documentadas.

Sargramostim (Leukine)

Sargramostim é um factor estimulante de colónias de granulócitos-

macrófagos (GM-CSF), que está indicado na aceleração da recuperação
dos neutrófilos após quimioterapia, a mobilização de células progenitoras
autólogas de sangue periférico, o transplante de medula óssea, e o
atraso ou insuficiência de medula óssea, transplante de enxerto .

Pegfilgrastim (Neulasta)

Pegfilgrastim é um filgrastim longa acção criada pelo conjugado

covalente de G-CSF recombinante (ou seja, filgrastim) e
monometoxipolietilenoglicol. Como filgrastim, que age sobre as células
hematopoiéticas através da ligação a receptores específicos da
superfície celular, e activando assim estimulando a produção, maturação,
migração, e citotoxicidade de neutrófilos.
Doença Kostmann
Fundo
Doença Kostmann foi descrita pela primeira vez em 1956 como uma
doença autossômica recessiva caracterizada por neutropenia grave e
aparecimento de infecções bacterianas graves no início da vida. [1] Em
sua tese de doutorado fundamental, Rolf Kostmann estudaram 14
crianças afetadas de uma família consanguínea da província de
Norrbotten , na Suécia. Ele relatou que a neutropenia foi acompanhada
por uma "insuficiência primária da medula óssea" e que a doença é
determinada por um "diferença único gene recessivo." Cinquenta anos
mais tarde, as mutações homozigóticas no gene que codifica a proteína
mitocondrial associada HCLS1-X1 ( HAX1 ) foram encontrados em
descendentes afectados da família Kostmann originais. [2]
Hoje, a condição inicialmente descrito por Kostmann é referido como

doença Kostmann. No entanto, é agora evidente que a neutropenia
congénita é um grupo heterogéneo de desordens geneticamente
relacionados e, por conseguinte, é designado como a neutropenia
congénita grave. Neutropenia congênita grave demonstra vários modos
de herança autossômica recessiva, inclusive, formas autossômicas
dominantes, esporádicas, e X-ligados.
Fisiopatologia
Os neutrófilos são o tipo mais comum de células brancas do sangue e
são uma parte essencial do sistema imune inato. Eles agem como
respondedores iniciais à inflamação e ingerir, ou fagocitam,
microorganismos ou partículas. Um fagossoma é formado em torno dos
micróbios ingeridos, e uma explosão oxidativa é gerado no
fagossoma. Eles também libertam grânulos de neutrófilos que matam o
microorganismo invasor. Os neutrófilos em apoptose e, em seguida, são
eliminados pelos macrófagos ou outras células fagocíticas, que limpar o
conteúdo tóxicos. [3, 4]
Neutropenia é uma desordem caracterizada por um número

anormalmente baixo absoluta de neutrófilos no sangue. Neutropenia
suave é classificada como menos de 1500 granulócitos / mL, moderada é
inferior a 1000/μL, é menos grave do que 500/μL, e muito grave é inferior
a 200/μL. Neutropenia congênita grave geralmente se apresenta na
infância com uma contagem absoluta de neutrófilos menor que 200/μL. [5,
6]
Diversas causas genéticas de neutropenia congênita grave foram

identificados, mas um traço comum entre as variantes é a apoptose de
neutrófilos excessiva.Uma diminuição da produção ou da meia-vida curta
de neutrófilos resultados no menor número de células na periferia.
A resposta proteína desdobrado (UPR) foi recentemente proposto como

uma possível explicação para o aumento da apoptose visto em
neutropenia congênita grave. Aumento do estresse do retículo
endoplasmático leva à ativação da UPR.Quando a acumulação de
proteínas desdobradas ou deformadas ocorre no lúmen do retículo
endoplasmático, a RPU funciona para proteger a célula contra os danos
causados por estas proteínas incorrectamente dobradas. Os objetivos da
UPR são para manter a homeostase na célula com a prisão de tradução
da proteína e promover vias de sinalização que levam ao aumento da
produção de chaperones moleculares para ajudar com o dobramento de
proteínas. Se isso não acontecer, a UPR inicia apoptose. [7, 8, 9, 10]
Epidemiologia
Freqüência
Internacional
Os dados epidemiológicos são limitados, dadas as definições de caso de
sobreposição de neutropenia congênita e alguns registos de doentes.
De acordo com dados Neutropenia Registro Internacional de 2003 que

abrangem áreas com uma população total de 700 milhões nos Estados
Unidos, Canadá, Austrália e Europa (excluindo a França), foram
notificados 731 casos, com uma prevalência de cerca de 1 caso por
milhão de pessoas.
Um registro francês relataram uma incidência tão alta como 6 casos por
milhão de pessoas. Dos pacientes do estudo francês, 30%
tinham Elane mutações (20% com neutropenia congênita grave e 10%
com neutropenia cíclica) de 30% tinham síndrome de Shwachman-
Diamond (SBDS), 5% do tipo doença do armazenamento de glicogênio
1b, e 35 % tinham outras doenças (1 ou 2% cada).[5]
Em outro estudo, a partir do Repositório neutropenia crónica grave norte-

americana de tecido, as mutações em Elane genes foram encontrados
em 90 (55,6%) de 162 pacientes. Dos 72 pacientes com
normais Elane genes, 45 tiveram DNA suficiente para passar por
seqüenciamento rendimento para determinar a prevalência de outras
mutações ( HAX1 , - vespa , SBDS , GFI1 eG6PC3 ). Cinco desses
pacientes foram encontrados para ter mutações: G6PC3em 2, GFI1 em
1, SBDS em 1, e Vespa em 1. Em 40% dos pacientes, a etiologia
genética para a neutropenia congênita grave era desconhecida. [11]
Mortalidade / Morbidade
A taxa de mortalidade é de 70% no primeiro ano de vida, na ausência de

intervenção médica com o fator estimulante de colônias de granulócitos
(G-CSF), o transplante de medula óssea ou sangue periférico transplante
de células-tronco.[12]
Os pacientes com neutropenia congênita grave têm um risco aumentado

de infecções bacterianas e fúngicas, com a maioria das infecções
freqüentes que envolvem a pele, mucosa, ouvidos, nariz, garganta e
pulmões. Estomatite começa após 2 anos de idade com gengivite
hemorrágica erosiva e pápulas aftosas dolorosas na língua e bochechas,
contribuindo significativamente para a morbidade. Doença periodontal
crónica tem sido atribuída a deficiência em uma defensina, o péptido
antimicrobiano de LL-37. [13] lesões gastrointestinais Difusos pode causar
dor abdominal e diarreia, que se assemelha a enterite bacteriana. As
infecções bacterianas envolvem Staphylococcus
aureus e Staphylococcus epidermidis , estreptococos, enterococos,
pneumococos, Pseudomonas aeruginosa , bacilos Gram-negativos, e
infecções fúngicas com Candida ouAspergillus espécies.
Cerca de 1 em cada 5 pacientes com neutropenia congênita grave

desenvolvimento de neoplasias malignas secundárias. A incidência de
leucemia mielóide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD) com
neutropenia congénita grave depois de 10 anos de tratamento com G-
CSF é de 21%.Mutações adquiridas no CSF3R receptor G-CSF é um
marcador altamente preditivo para a progressão da neutropenia
congênita grave de leucemia. [14] Dos pacientes com neutropenia
congênita grave, 20-30% adquiriram mutações noCSF3R gene, que
produzem C-terminal formas hyperresponsive truncadas da G-RFCE hiper e
uma forte predisposição para SMD e AML.
Corrida
Não há grandes diferenças provavelmente existem na prevalência entre

os países.No entanto, certas mutações estão ligadas à origem
geográfica, como HAX1 no Curdistão e na Suécia e em G6PC3
arameus. [5]
Sexo
Como o nome indica, neutropenia congênita grave ligada ao X, devido à

WASpmutations só são vistos nos meninos. Sem predileção sexual está
associada a outras causas de neutropenia congênita grave.
Idade
Os pacientes são diagnosticados logo após o nascimento com infecções

bacterianas recorrentes, dentro dos primeiros poucos meses de vida.
História
Pacientes neutropénicos são normalmente infectadas por organismos da
flora endógena, as bactérias residentes na boca e orofaringe, tracto
gastrointestinal, e pele. A característica central dessas infecções é a falta
de purulência. Por 2 anos de idade, úlceras bucais e cáries são quase
sempre presente. Os distúrbios estomatologistas são distinguidos por
erosiva, hemorrágico, gengivite e doloroso associado com pápulas na
língua e a mucosa da bochecha, bem como inflamação perirretal ou
celulite. Abcessos, pneumonia e septicemia, também pode ocorrer.
Os micróbios mais comuns são S. aureus e gram-negativas. Os

pacientes com neutropenia congênita grave também correm o risco de
infecções bacterianas significativas, como otite média, bronquite,
pneumonia, osteomielite, ou celulite.Além disso, os pacientes podem
também experimentar lesões gastrointestinais difusos que conduzem à
dor abdominal e diarreia que pode imitar a doença de Crohn. Eles não
são inicialmente predispostos a outras infecções fúngicas, parasitárias ou
virais, mas têm um maior risco de infecção fúngica com neutropenia
prolongada ou uso de antibióticos prolongado. [5, 3]
Pacientes neutropenia congênita grave também podem experimentar

uma variedade de manifestações extrahematopoietic dependendo de
suas anomalias genéticas, tais como envolvimento neurológico em
mutações HAX1, manifestações dermatológicas em mutações G6PC3 ou
monocitopenia em mutações vespa.
Antes da introdução de granulócitos fator estimulante de colônias (G-

CSF), os pacientes geralmente morrem durante o primeiro ano de
vida. Após a introdução do G-CSF, pacientes sobrevivem até a idade
adulta, mas estão em risco significativo de leucemia ou
mielodisplasia. [15] Com base nas médias nacionais de partos prematuros
na população em geral, cerca de 8% dos pacientes com doença
Kostmann são entregues prematuramente e internados em unidades de
terapia intensiva neonatal. Apesar de neutropenia é comum em
prematuros doentes e neutropenia congênita grave é relativamente rara,
neutropenia congênita grave deve ser considerada se outras etiologias
para a neutropenia não são encontrados. A terapia com G-CSF pode
salvar vidas nesse cenário clínico, devido aos riscos inatas de infecção
em um recém-nascido prematuro.
Físico
Os sinais e sintomas da doença Kostmann incluem o seguinte:

As úlceras orais

A gengivite, que pode levar à perda precoce dos dentes
permanentes

Faringite

Sinusite , otite média

Linfadenopatia , linfadenite

Bronquite , pneumonia

Celulite

Abscesso cutâneo, furúnculos

Onfalite

Abscesso perianal

Abscesso pulmonar

Abscesso hepático

Peritonite

Enterite com diarreia crônica e vômitos

Bacteremia e / ou septicemia, mais comumente causada por
estreptococos ou estafilococos (Outros organismos comumente
encontrados incluemPseudomonas, fungos, e, em casos
raros, Clostridium espécie.)

A infecção urinária

Fraturas ou dor óssea

A esplenomegalia

Os sintomas neurológicos, incluindo epilepsia e déficits
neuropsicológicos[16]
Causas
Embora a primeira descrição da neutropenia congénita grave foi relatada
em 1956 por Rolf Kostmann, o defeito genético subjacente não foi
elucidada até 50 anos mais tarde. [1, 17] Hoje, a condição inicialmente
descrito por Kostmann é referido como doença Kostmann. No entanto, é
agora evidente que a neutropenia congénita grave é um grupo
heterogéneo de desordens geneticamente relacionados. Nossa
compreensão evolutiva da neutropenia congênita grave é paralela à
explosão de novas descobertas genéticas. Abaixo, em ordem
cronológica, com base na data da descoberta, algumas das mutações
responsáveis pela neutropenia congênita grave e os avanços recentes
são realçados. A causa genética subjacente permanece indefinida em
cerca de 40% dos pacientes com neutropenia congênita grave, e futuras
descobertas certamente trará novos insights.
O excesso de apoptose de neutrófilos é um mecanismo central na

patogênese da neutropenia congênita grave. Várias das mutações
associadas a grave resultado neutropenia congênita em aumento da
apoptose, incluindo os que envolvem elastase de neutrófilos
( ELANE ), vespa , HAX1 , e, potencialmente, GFI1 . Isto sugere que
erros no tráfico ea resposta proteína desdobrado (UPR) podem ser
gatilhos para a morte celular precoce de neutrófilos.
Mutação CSF3R (1999) (adquirida)
A citocina mielóide mais crítico para a produção de neutrófilos,

diferenciação e sobrevivência é o G-CSF. Desde 1987, o G-CSF tem
sido usado para o tratamento de neutropenia congénita grave. Portanto,
mutações no receptor de G-CSF ( CSF3R gene) foram inicialmente
sugerido por ser a causa da neutropenia congénita grave. [18] Foi
posteriormente percebeu que estas mutações foram adquiridas durante o
tempo de vida de pacientes com doença grave neutropenia congénita.
Duas classes de CSF3R mutações têm sido reconhecidos, resultando em

formas hiporreactivos e hyperresponsive do receptor de G-CSF. [8] em
pacientes com neutropenia congénita grave, 20-30% adquiriram
mutações no CSF3R gene, que produzem C-terminal truncado formas
hyperresponsive do G-RFCE hiper . Os pacientes com esta mutação têm
uma forte predisposição para a síndrome mielodisplásica (SMD) e
leucemia mielóide aguda (LMA). G-RFCE hiper aumenta status-5 ativação,
que parece oferecer uma vantagem seletiva para as células-tronco
hematopoiéticas com esta mutação. Assim, a mutação pode ser um
passo inicial na leukemogenesis. Mutações Adquirida G-CSFR foram
detectados em cerca de 80% dos pacientes com neutropenia congénita
grave que desenvolvem AML / MDS.
A segunda classe de mutação é uma forma hiporreactivo do receptor, G-

CSFRhipo , que é visto em pacientes neutropenia congénita grave que não
respondem à terapia com G-CSF. Estas mutações agir de uma forma
dominante sobre receptores do tipo selvagem e evitar ligante normal de
ligação. Embora 10% dos pacientes graves neutropenia congênita são
refratários ao G-CSF, não se sabe qual a percentagem de pacientes
portadores do G-RFCE hipo mutação. Como mutações do receptor de G-
CSF (CSF3R) não estão presentes no momento do nascimento, eles não
representam o defeito subjacente para neutropenia congênita grave.
Mutações neutrófilos elastase (ELA2) (2000) (autossômica

dominante)
ELANE (anteriormente ELA2 ) mutações são responsáveis por cerca de

50-60% dos pacientes com neutropenia congênita grave. A expressão
genética é autossômica dominante. A mutação é no gene para a elastase
de neutrófilos, o qual é uma protease serina feita principalmente na fase
de produção de neutrófilos promielocítica. O ELANE gene tem sido
implicado como uma causa de neutropenia congénita grave, assim como
a neutropenia cíclica. Mais do que 40 mutações foram identificadas.
Não se compreende por que os mesmos Elane mutações pode resultar

em neutropenia cíclica ou neutropenia congênita grave. Alguns
especialistas consideram neutropenia cíclica e neutropenia congênita
grave devido a Elanemutações ao longo do mesmo espectro da
doença. Os mecanismos moleculares pelo qual mutações neutrófilos
elastase interromper a produção de neutrófilos não são totalmente
compreendidos. Uma hipótese é que as mutações de neutrófilos elastase
pode levar a interrupções no tráfego intracelular. Este, por sua vez, pode
levar à activação da UPR e, em última análise, a apoptose de
precursores de granulócitos. [19, 5]
Vespa mutação de ganho de função (2001) (X-recessiva ligada)
A proteína síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) regula a polimerização

de actina em células hematopoiéticas. Polimerização da actina é
necessário para sinalização celular, as interacções célula-célula, e
motilidade celular. Síndroma de Wiskott-Aldrich é uma imunodeficiência
ligada ao X está relacionado com microthrombocytopenia congénita e
eczema. Há quase 150 diferentes vespamutações que levam à síndrome
de Wiskott-Aldrich, incluindo missense mutações e emendas, rasuras
curtas, e mutações nonsense, os quais resultam em perda de função da
proteína.
Em contraste, neutropenia congénita grave ligada ao X tem sido

associada ao ganho de função vespa mutações. Estas mutações levam a
formas de proteína constitucionais-ativa e, consequentemente, a
polimerização de actina não regulamentada. As três mutações
observadas (L270P, 1294T e S27OP) são pensadas para romper o
domínio autoinhibitory desta proteína. [11] Estes pacientes têm a mitose e
citocinese defeituoso, o que leva a uma diminuição da proliferação e
aumento da apoptose em células progenitoras mielóides. [8]
Mutação GFI1 (2003) (autossômica dominante)
Em 2003, Person et al rastreados GFI1 como um gene candidato para

doentes afectados com neutropenia congénita grave. [20] GFI1 é um proto-
oncogene que codifica um factor de transcrição de dedos de
zinco. Dominantes negativos de mutações de dedo de zinco resultar em
deficientes actividade do repressor transcricional. Também se suspeita
que GFI1 mutações causam superexpressão de neutrófilos elastase. O
aumento da regulação do neutrófilo elastase ativa o UPR e induz a
apoptose de neutrófilos.
Expressão de Bcl-2 (2004)
Carlsson et al observaram que os pacientes com doença Kostmann eles

estudaram tinha elevado a apoptose na medula óssea. [21] Eles também
encontraram um número anormalmente baixo de linfoma de células B-2
(Bcl-2) em biópsias de pacientes com neutropenia congênita grave antes
do início da terapia G-CSF. A principal função de Bcl-2 é a prevenção da
libertação de citocromo c mitocondrial, o que inicia a apoptose, para
dentro das células. Após a administração de G-CSF, a Bcl-2 níveis
apareceu normalizada e apoptose das células diminui.
Mutações HAX1 (2006) (autossômica recessiva)
Embora a doença Kostmann foi descrita pela primeira vez em 1956, a

mutação genética subjacente não foi elucidada até recentemente. HAX-1
deficiência é agora conhecido por ser responsável pela doença
Kostmann, um tipo autossômico recessivo de neutropenia congênita
grave. Membros da "Kostmann" membros da família originais suecos
foram encontrados para ter mutações emHAX1 gene. [17] Este gene está
no cromossomo 1 e codifica HAX-1 ou proteína X HCLS-1-associado,
que é um membro da proteína alvo-mitocôndria da família Bcl-2 de
proteínas que regulam a apoptose. [21]
O aumento da apoptose é visto em neutrófilos HAX-1-deficientes. Há

também um aumento da libertação de citocromo c de mitocôndrias em
células progenitoras mielóides, sugerindo HAX-1 contribui para a
estabilização do potencial de membrana mitocondrial. Controlo de
apoptose mitocondrial parece ser um mecanismo de regulação em
humanos homeostase celular mielóide.
Homozygous HAX1 mutações foram encontradas em neutropenia

congénita autossómica recessiva grave, e compostos
heterozigotos HAX1 mutações também foram identificados. Todas as
mutações descritas inactivar a proteína HAX-1. A mutação que afeta
variante transcrição 1 de HAX-1 está associada a neutropenia congênita
sozinho, mas mutações que afetam ambas as transcrições causaram
sintomas congênitas e neurológicas. [16] Isoforma B também pode afetar a
função neuronal. [10]
Mutação G6PC3 (2009) (autossômica recessiva)
Em 2009, Boztug et al descreveram uma síndrome congênita

neutropenia com mutações bialélicos em G6PC3 , um gene que codifica
a glicose-6-fosfatase, subunidade catalítica 3. [22] Assim como os
pacientes com mutações no ELA2ou HAX1 , os neutrófilos de sangue
periférico havia aumentado as taxas de apoptose espontânea na
ausência de G6PC3. Portanto, G6PC3 é necessário para manter a
viabilidade de neutrófilos. A hipótese é que o aumento da apoptose em
neutrófilos deficiência G6PC3 envolve o aumento do estresse do retículo
endoplasmático, o que é visto no enovelamento de proteínas deficiente
no retículo endoplasmático.
 Agamaglobulinemia
 Neutropenia benigna auto-imune e crônica
 Síndrome de Barth
 Neutropenia Cíclica
 Neutropenia étnica
 Síndrome de Pearson
 Imunodeficiência combinada grave
 Síndrome de Shwachman-Diamond
Estudos de laboratório
Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 200/μL é visto em
casos clássicos de neutropenia congênita grave (ver a Contagem
absoluta de neutrófiloscalculadora).
Monocitose e eosinofilia podem ser evidentes. Contagem total de

leucócitos são freqüentemente normal por causa da monocitose. Anemia
leve pode estar presente a partir de inflamação crônica, e trombocitose
podem estar presentes.
Imunoglobulinas quantitativos podem mostrar hipergamaglobulinemia. Os

pacientes têm uma resposta normal a vacinação.
Níveis de complemento geralmente são normais.
Anticorpos neutrófilos estão ausentes, mas devem ser verificadas para

excluir uma etiologia auto-imune, quando o diagnóstico é entretido nos
primeiros meses de vida.
Os níveis de eletrólitos e renal e função hepática resultados dos testes

estão dentro da faixa normal.
Estudos de imagem
Os exames de imagem são realizados apenas como clinicamente
indicado para avaliar a infecção. A densidade óssea (duelo energia
absorção de raios-x [DEXA] digitalização) é realizada para avaliar a
osteopenia ou osteoporose.
Outros testes
Os testes genéticos podem ser considerados para diferenciar entre as
variantes de neutropenia congênita grave, dependendo dos achados
clínicos.
Procedimentos
A biópsia de medula óssea pode ser muito útil no diagnóstico de
neutropenia congênita grave. A medula óssea também é necessário para
descartar condições malignas, avaliar a maturação mielóide, determinar
celularidade e elucidar a etiologia. [15]
Quando transformação leucêmica ou mielodisplásica ocorre, citogenética

da medula óssea apresentam monossomia 7, em 50% dos
casos. Mutações de factor estimulante de colónias de granulócitos (G-
CSF), receptor de ocorrer dentro de uma parte intracelular do receptor e
podem ser identificados a partir de sangue ou amostras de medula
óssea. Como mutações do receptor de G-CSF ( CSF3R ) não estão
presentes no nascimento, eles não representam o defeito subjacente da
doença.
Achados histológicos
Os resultados da medula óssea de neutropenia congênita grave
tipicamente demonstrar normal ou diminuição da celularidade com uma
detenção de maturação de neutrófilos precursor no nível promielócito ou
mielócito. Isso normalmente é visto no neutropenia congênita grave
devido a ELANE , HAX1 ,vespa , G6PC3 e CSF3R mutações. Maturação
prisão na fase promielócito é freqüentemente associada com
hipereosinofilia medula óssea e monocitose. [15]
Assistência Médica
A profilaxia antimicrobiana
Profilaxia antimicrobianos podem ser úteis na prevenção de infecções

recorrentes.Sulfametoxazol oral / sulfato de trimetoprim (Bactrim) como
uma vez por dia, 50 mg / kg / d da dose tem sido utilizado. Isso evita que
apenas parcialmente a gengivoestomatite associada a neutropenia
congênita grave. A terapia concomitante com metronidazol, que abrange
flora saprófitas orais, especialmente anaeróbios, também podem ser
adicionados.
Factores de crescimento hematopoiéticos
Fatores de crescimento hematopoiéticos (fator de estimulação de

colônias de granulócitos [G-CSF] e fator estimulante de colônias de
granulócitos macrófagos [GM-CSF]) são usados para corrigir
neutropenia. G-CSF tem sido usada desde o final de 1980 e tem
mostrado uma taxa de resposta superior a 90%. O G-CSF é mais eficaz
e tolerável de GM-CSF, com a síndrome semelhante à gripe e menos
marcada eosinofilia efeitos adversos. Existem duas formas de G-CSF
disponível: filgrastim (Neupogen em 480 - ou frascos de 330 ug) e
lenograstim (Granocyte em 340 - ou frascos de 130 ug). Lenograstim é a
forma glicosilada de G-CSF.
Pegfilgrastim (Neulasta)
Pegfilgrastim é a peguilado, conjugado covalente de G-CSF, uma

combinação de filgrastim e polietileno glicol, com uma meia-vida de 15-
80 horas, o que diminui o número de injecções necessárias de diária de
uma vez por semana. Pegfilgrastim mostrou ser clinicamente eficaz e
melhorar a conformidade e qualidade de vida em vários relatos de
caso. [23, 24, 25] No entanto, em um estudo observacional de 17 pacientes do
Severe Chronic Neutropenia Registry francês que recebeu pegfilgrastim,
apenas metade da pacientes prescritos foram capazes de continuar esta
medicação a longo prazo por causa de eventos adversos e falta de
eficácia.[26] São necessários mais estudos que avaliem os resultados a
longo prazo.
Filgrastim / lenograstim (G-CSF)
Há uma fase de indução com G-CSF para avaliar a resposta das

pessoas, com um aumento na contagem absoluta de neutrófilos (ANC) (>
1500/μL) e melhora clínica após 10-15 dias. A dose inicial é de 5 mg / kg
por via subcutânea. Se não houver resposta após 15 dias, a dose diária é
aumentada em 5 ug / kg. Se a resposta é rápida ou excessiva (ANC>
5000 / mL), a dose é reduzida para metade. Uma vez que a dose mínima
diária é determinado, na fase de manutenção pode iniciar, com a
monitorização do número de neutrófilos a cada 3-6 meses. Cerca de dois
terços dos pacientes respondem a uma dose diária de 2-10 mg / kg,
enquanto que 20% respondem a 10-20 ug / kg. Uma pequena
porcentagem de pacientes necessitam de doses mais elevadas, até 100
mg / kg.Cerca de 10% dos doentes não respondem à terapia de G-
CSF. [8]
Tolerabilidade de curto prazo
G-CSF tem boa tolerabilidade de curto prazo com reações imediatas e

locais ocasionais (<1 por 100). Reações semelhantes aos da gripe são
outro efeito adverso pouco freqüente. Dor óssea ocorre em 2-5% dos
pacientes, que se resolve dentro de 24 horas e não se repetem com
doses mais baixas. [5]
Tolerância a longo prazo
O G-CSF actua principalmente em granulócitos, mas várias alterações

nas células de sangue podem ser vistas de forma transiente durante o
tratamento.Monocitose (acima 1500/μL) é freqüente e eosinofilia podem
ser amplificados por G-CSF, mas os níveis de hemoglobina e linfocitose
geralmente não são afetados.Ocasionalmente, os níveis de hemoglobina
e reticulocitose elevada pode ser visto se existe uma anemia inflamatória
inicial no início do tratamento.
Trombocitopenia é o efeito adverso mais comum e hematológica é

geralmente moderada e resolve quando a dose de FEC-G é reduzida. A
trombocitopenia também pode ser do hiperesplenismo. O baço é
normalmente alargada no início do tratamento. Ruptura do baço exigindo
esplenectomia por vezes podem ocorrer.
Uricemia pode surgir a partir de um tratamento a longo prazo, mas não

tem consequências clínicas. Exacerbações de gota foram observados em
terapia de curta duração, no entanto.
Os primeiros casos de vasculite fibroblásticas foram observados após

tratamento de curto termo G-CSF e parecem ser devidas ao aumento da
expressão de moléculas de adesão dos neutrófilos.
Dois casos de glomerulonefrite mesangioproliferativa, foram observados

com o tratamento a longo prazo, mas desapareceram após a redução da
dose ou a interrupção do tratamento.
A osteoporose ocorre em até um quarto dos pacientes com neutropenia

congênita grave que recebem terapia de G-CSF, e 2 casos de fraturas
patológicas foram relatados. No entanto, neutropenia congénita grave
sozinho parece estar associada com osteopenia, que normalmente está
presente antes do início do tratamento.
Cuidados Cirúrgicos
A drenagem cirúrgica de abscessos podem ser necessários para
infecções refratárias aos antibióticos intravenosos.
O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) pode ser

curativa para neutropenia congênita grave e é a única opção quando os
pacientes continuam a ter infecções graves, apesar da terapêutica G-
CSF. Transplante é indicado quando há resistência G-CSF (> 50 mg /
kg / dia) e mielodisplasia / transformação leucêmica.
Os pacientes cronicamente dependentes altas doses de G-CSF (pelo

menos 20 ug / kg por injecção pelo menos 3 meses por ano) deve ser
considerada para a medula óssea de enxerto, numa base caso a caso
uma vez que existe um elevado risco de transformação leucémica , tendo
em conta se os doadores relacionados estão disponíveis. Survival com o
transplante é agora é mais de 70%, mesmo com a transformação
maligna na maioria dos casos.
Consultas
A imunologista pediátrico, hematologista pediátrico e odontopediatra são
úteis consultas.
Dieta
Historicamente para pacientes oncológicos, a dieta neutropenic reduziu a
introdução de bactérias no trato gastrointestinal do hospedeiro,
minimizando assim a exposição do paciente a potenciais agentes
patogénicos. Esta dieta exclui alimentos considerados de alto risco para
a colonização bacteriana, especialmente frutas e vegetais crus. O
neutropenica Diet Orientação inclui as seguintes recomendações:
 Evite vegetais crus e frutas (laranjas e bananas são aceitáveis.)

 Evite alimentos take-out, fast foods e bebidas fonte
 Evite queijo envelhecido (bleu, Roquefort, Brie)
 Cozinhe tudo para produzir bem feito; os ovos devem ser cozidos
 Evite produtos de charcutaria
 Não nozes cruas, castanhas assadas com casca, ou recém
manteigas chão de uma loja de alimentos saudáveis
 No poço de água
 No iogurte
Sem restrições alimentares são necessárias em pacientes com
neutropenia congénita grave, desde que eles estão em doses suficientes
de G-CSF e seus CPN são mantidas acima 1000/μL.
Resumo Medicação
A história eo exame físico é importante para avaliar a gravidade de
infecções agudas e determinar o tratamento. Febres superiores a 39 ° C
e baixa contagem de monócitos (<100/μL) estão associadas a infecções
mais graves.Antibioticoterapia oral pode ser usado para a infecção
superficial ou ouvido / nariz / garganta em neutropenia moderada, com
um acompanhamento rigoroso se marcadores inflamatórios são baixos
(proteína C-reativa, <15 mg / L).
Os pacientes com neutropenia congênita grave e sepse requerem

hospitalização.Sangue, urina e contagiante do local culturas, assim como
a radiografia de tórax, deve ser realizada como clinicamente
indicado. Terapia parenteral endovenosa Agressivo antibiótico com uma
combinação de uma cefalosporina de terceira geração e um
aminoglicosídeo devem ser considerados. Se febres persistir além de 48
horas, recomenda-se a adição de agentes antifúngicos.
Nos doentes com infecções graves que são preocupantes, G-CSF deve
ser iniciado com a dose que conhecido paciente responde a, ou dose
padrão de 5 mg / kg / d. Há uma fase de indução de G-CSF para avaliar
a resposta de um indivíduo, com um aumento na contagem de neutrófilo
absoluto (ANC) (> 1500/μL) e clínica, após 10-15 dias. A dose inicial é de
5 mg / kg por via subcutânea. Se não houver resposta após 15 dias, a
dose diária é aumentada em 5 ug / kg. Se a resposta é rápida ou
excessiva (ANC> 5000/μL), a dose é reduzida para metade.
Fatores estimuladores de colônias

Resumo Classe
Estes agentes são usados para estimular a produção de neutrófilos e

actuam como factores de crescimento hematopoiéticos que estimulam o
desenvolvimento de granulócitos. Eles são usados para tratar ou prevenir
a neutropenia.

Filgrastim (G-CSF, Neupogen)

Filgrastim é um metionilo granulócitos humano factor estimulador de

colónias recombinantes (FEC-G) (r-metHuG-CSF), que consiste em uma
proteína de 175 amino-ácidos com um peso molecular de 18,800 d. É
produzido por Escherichia coli bactérias no qual o gene de G-CSF
humano está inserido. Esta proteína tem uma sequência de aminoácidos
idêntica à sequência natural, prevista a partir da análise da sequência de
ADN humana, excepto para a adição de uma metionina N-terminal
necessária para a expressão em E. coli . Porque é produzido em E. coli,
o produto é não glicosilada e, assim, difere do G-CSF isolado a partir de
células humanas.
Além disso internamento Cuidados

Os pacientes admitidos para tratamento hospitalar relacionada com
sangue mandado de infecção, urina e culturas infecciosa do local, bem
como radiografia de tórax, como clinicamente indicado. Antibioticoterapia
endovenosa agressiva e terapias de suporte deverão ser iniciadas. A
consulta com imunologista pediátrico, hematologista pediátrico e
especialista em doenças infecciosas é recomendado.
Além disso Ambulatório

Obter uma contagem de CBC com diferencial duas vezes por semana
durante as primeiras 4 semanas após o início do fator estimulante de
colônias de granulócitos (G-CSF) ou nas 2 semanas após os ajustes de
dosagem. A partir daí, obter uma contagem de CBC com diferencial
mensal por 6 meses. Quando a dose mínima diária é encontrado, a fase
de manutenção pode ser iniciado, com monitoração de contagens
absolutas de neutrófilos a cada 3-6 meses.
Rotina de acompanhamento clínico a cada 3 meses para os pacientes

que são estáveis é recomendado.
Inscreva-se os pacientes no Registo Internacional de crônica grave

Neutropenia(SCNIR).
Transferência
Quando houver suspeita de neutropenia congênita grave, o paciente
deve ser encaminhado a um centro de tratamento especializado em
relação ao teste e tratamento genético.
Dissuasão / Prevenção
Fornecer aconselhamento genético para os pais de crianças porque a
doença Kostmann tem uma forma autossômica recessiva da
herança. Outros transtornos da neutropenia congênita grave demonstrar
vários modos de herança autossômica recessiva, incluindo, autossômica
dominante e formas ligadas ao X, esporádicos.
Manter uma contagem absoluta de neutrófilos adequada (≥ 1000/μL) com

G-CSF é fundamental para prevenir infecções.
Exame anual da medula óssea para a morfologia e teste citogenético

devem ser realizados a fim de identificar todas as alterações que indicam
a transformação maligna e para permitir uma intervenção precoce com o
transplante de medula óssea.
A análise do receptor de G-CSF regular deve ser realizado para

identificar mutações. Isso pode ser feito em qualquer sangue periférico
ou medula óssea amostras pelos laboratórios liderados pelo SCNIR.
Avaliação odontológica e periodontal regular e os cuidados devem ser

realizados a fim de minimizar as complicações dentárias. A gengivite e
doença periodontal característica persistir mesmo depois de G-CSF.
Isolar os pacientes dentro de suas casas ou longe de multidões mostrou

pouco valor prático.
Complicações
A maioria das complicações relacionadas com infecções. [27]
Desmineralização óssea ocorre em aproximadamente 50% dos

pacientes, o que pode resultar em dor óssea e fracturas não usuais, quer
como uma parte da patofisiologia da doença ou potencialmente a partir
de qualquer endógeno ou exógeno do G-CSF por um aumento da
reabsorção óssea.
Cerca de 1 em cada 5 pacientes com neutropenia congênita grave

desenvolvimento de neoplasias malignas secundárias. A incidência de
leucemia mielóide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD) com
neutropenia congénita grave depois de 10 anos de tratamento com G-
CSF é de 21%.Mutações adquiridas no receptor G-CSF CSF3R são um
marcador altamente preditivo para a progressão da neutropenia
congênita grave de leucemia. [14] Dos pacientes com neutropenia
congênita grave, 20-30% adquiriram mutações noCSF3R gene, que
produzem C-terminal formas hyperresponsive truncadas da G-RFCE hiper e
uma forte predisposição para SMD e AML.
Prognóstico
Na década de 1950, quase todos os pacientes morreriam de septicemia,
celulite, ou pneumonia nos primeiros 2 anos de vida. Nos anos 1960 e
1970, a terapia mais antibiótico foi usado e infecções letais foram menos
freqüentes.
Na década de 1970, a sobrevivência com neutropenia congênita grave

começou a melhorar, devido à profilaxia com antibióticos e curativos
quimioterapia antimicrobiana parenteral.
Desde 1987, a utilização de G-CSF resultou em menos infecções de

duração mais curta. Isso melhorou dramaticamente a qualidade de vida
do paciente e prolonga a sobrevivência. No entanto, o G-CSF e
recuperação de neutrófilos não melhorar estomatite crónica ou gengivite
e perda de dentes pode ocorrer.
Educar pacientes e suas famílias sobre os sinais e sintomas de infecções
para garantir tratamento adequado e rápido.
Informar os pacientes e suas famílias do risco de desenvolver leucemia.
A Fundação Imunodeficiência é um recurso importante para a educação

e apoio a pacientes e familiares com alguma doença de imunodeficiência
primária. O número de telefone é 1-800-296-4433. O site
é www.primaryimmune.org .Endereço da fundação é 40 W Chesapeake
Ave, Suite 308, Towson, MD 21204, alguns estados têm capítulos locais.
A Fundação Jeffrey Modell, em 747 3rd Avenue, New York, NY 10017,

também fornece suporte educacional. O número de telefone é 1-866-
INFO-4-PI. O site éwww.jmfworld.org .
O SCNIR foi criada em março de 1994, nos Estados Unidos, Austrália,

Canadá, e da Comunidade Europeia. O SCNIR é dirigido por um
conselho científico de médicos de todo o mundo que cuidam de
pacientes graves neutropenia congênita.Sua missão é estabelecer um
banco de dados mundial de tratamento e resultados relacionados com a
doença para as pessoas diagnosticadas com neutropenia crónica
grave. Coleta de informações levará a uma melhor assistência médica e
é usado para pesquisas para determinar as causas da neutropenia. O
site é www.depts.washington.edu / registro .
Pediatric Auto-imune e neutropenia

benigna crônica
Fundo
O tipo mais comum de neutropenia crônica em pacientes pediátricos é
neutropenia crônica benigna da infância, ou seja, neutropenia com
duração de mais de 6 meses. Neutropenia benigna crônica pode ser
considerada como sinônimo de neutropenia auto-imune (neutropenia
auto-imune primário [AIN]) em crianças.
A definição de neutropenia em lactentes é diferente do que em

adultos. Em crianças com idades entre 2 semanas a 1 ano, o limite
inferior da contagem normal de neutrófilos é 1000/μL. Após o primeiro
ano de vida, o limite inferior é 1500/μL, como em adultos.
A idade média de diagnóstico de neutropenia auto-imune é de 6-12

meses, com uma série de 3-30 meses. A recuperação espontânea ocorre
por 5 anos de idade, ea duração média da neutropenia é de
aproximadamente 20 meses.
Ir para Neutropenia para obter informações completas sobre este tema.
Neutropenia auto-imune primária e secundária
Neutropenia auto-imune é primária ou secundária. Na neutropenia auto-

imune primária, neutropenia é a única anormalidade. Infecções
associadas com a forma primária são geralmente limitados e suave.
Na neutropenia auto-imune secundária, outras patologias primárias

ocorrem, incluindo doença sistêmica auto-imune, infecções e
malignidade. Neutropenia auto-imune que ocorre no mais velho faixa
etária pediátrica e adolescentes deve ser considerada como uma
entidade totalmente distinta separada da neutropenia crônica benigna
(AIN). O curso clínico da neutropenia auto-imune secundária não é
benigna. Em lactentes, neutropenia auto-imune secundária é
extremamente rara.
Um caso de neutropenia auto-imune secundária. Este

paciente apresentou otites recorrentes e áreas de celulite na área da
fralda. Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus foram isolados a partir de
lesões cutâneas. Anemia hemolítica auto-imune e neutropenia auto-imune foram
confirmados com base na presença de auto-anticorpos. O paciente tem uma mutação
no exão 15, A504T, que mudou de um resíduo de asparagina para um resíduo valina.
As crianças mais velhas, adolescentes e adultos jovens
predominantemente desenvolver neutropenia auto-imune secundária e
anemia hemolítica auto-imune ou trombocitopenia imune ocorrem
frequentemente depois ou ao mesmo tempo.síndrome do anticorpo
antifosfolípide é comum, e, finalmente, o lúpus sistêmico, síndrome de
Felty, síndrome de Sjögren, e / ou uma doença lupuslike
predominam. Portanto, nesta faixa etária, uma pesquisa rigorosa para a
evidência de outros fenômenos auto-imunes devem ser feitas.
Etiologia
Lalezari e colegas demonstraram anticorpos neutrófilos em 119 de 121
lactentes e crianças com neutropenia crónica, estabelecendo assim a
natureza auto-imune da doença. [1] No estudo, todos os pacientes tiveram
de uma só vez uma contagem absoluta de neutrófilos menor que 500/μL
( veja a Contagem absoluta de neutrófilos calculadora).
AIN é semelhante à púrpura trombocitopênica imunológica (PTI) de
crianças pequenas, uma citopenia mais comum em crianças. A ITP é
acreditado para ser desencadeada por uma infecção viral e, em alguns
indivíduos, por imunização. Se a neutropenia auto-imune é normalmente
desencadeada por etiologias semelhantes não é conhecido. A faixa
etária semelhante é afetado, ea recuperação é esperada em
ambos. Alguns estudos têm mostrado uma associação com a infecção
pelo parvovírus B19. Recentemente, Nakamura et al mostraram em
deficiências de células T reguladoras (CD4 + , CD25 + ) em crianças com
neutropenia auto-imune. [2] Assim, pode ser um fenómeno de maturação
fisiologicamente retardada de regulação imunitária.
Quando identificado no AIN, os anticorpos mais comumente incluem G

(IgG) anticorpos imunoglobulina contra isoformas glicosilada neutrófilos
de FC gama RIIIb (ou CD 16b) e de antígenos de neutrófilo humano 1
(HNA1) e, menos comumente, contra HNA4, que estão ligadas ao
plasma membrana por meio de uma âncora de glicosilfosfatidilinositol.
O sistema de antígenos de neutrófilo humano (HNA) consiste de HNA-1

através de HNA-5. Destes, os anticorpos mais comuns são dirigidos
contra HNA-1, que consiste de NA-1, NA-2, e SH. Eles não são
antigénios de leucócitos anti-humano (HLA) de anticorpos. Os anticorpos
anti-HLA pode estar presente, mas é muito raramente a causa da AIN.
Bruin et al demonstraram que, em pacientes com AIN, os anticorpos

foram exclusivamente dirigida contra os Aloantígenos NA, enquanto que
em pacientes com neutropenia auto-imune secundária, os anticorpos
tinham pan-FC gama RIIIb especificidade. [3] embora outros
pesquisadores demonstraram que no início da AIN , anticorpos contra
FCγRIIIb podem estar presentes (ver abaixo).
Os achados do exame de medula óssea são variáveis e não de

diagnóstico. A medula óssea pode ser normal, show de fim de estágio de
parada de maturação, seja hiperplasia, ou seja hipoplasia. Em casos
raros, foi relatada granulócitos fagocitose. [4]
Em um estudo realizado por Perdikogianni et al, circulando fator

estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) níveis (soro ou plasma)
foram encontrados para ser normal, mesmo durante o período de
neutropenia, a não ser quando os pacientes tinham infecções. [5] Por
outro lado , Kobayashi et ai descobriram que os soros do doente contida
concentração ligeiramente mas significativamente elevada de G-CSF em
comparação com o soro de controle. [6]
Epidemiologia
A incidência de neutropenia auto-imune não varia entre diferentes
populações étnicas.
Um estudo escocês estima que na população escocesa, a incidência de

neutropenia auto-imune é de 1 em 100.000 crianças por ano. [7] Isso pode
ter sido subestimado, no entanto, porque os exames laboratoriais não
são normalmente realizados na maioria dos casos de neutropenia auto-
imune.
Neutropenia auto-imune tem uma ligeira preponderância nas meninas em

um estudo, [1] mas não em outros. [8] A idade média de diagnóstico de
neutropenia auto-imune é de 6-12 meses, com um intervalo de 3-30
meses.
A alta freqüência de neutropenia benigna é amplamente reconhecido em

afro-americanos, iemenita e judeus falasha, Preto beduínos, negros de
extração do Sul Africano, etíopes, indianos ocidentais, árabes
jordanianos, e vários grupos tribais que habitam os Emirados Árabes
Unidos. [9] O gene responsável por esta neutropenia étnica é agora
identificado como DARC (Duffy antígeno gene quimiocinas / receptor),
embora o mecanismo exato que causa neutropenia ainda está para ser
elucidado. [10, 11] Na faixa etária (6 meses a 3 anos), quando neutropenia
auto-imune é comum, pode ser impossível distinguir estes dois
organismos em uma determinada criança.
Morbidez
Infecções associadas à AIN, que, como mencionado anteriormente, são

geralmente limitados e leve, apenas incluem febre, otite média, infecção
do trato respiratório superior, infecção da pele, estomatite, e
gengivite. Sepse e pneumonia são raras. Em um estudo feito no Hospital
da Pesquisa de St Jude Children em crianças com todos os tipos de
neutropenia crônica, infecções otorrinolaringológicas predominaram,
consistindo de otite média recorrente (81%), infecção do trato respiratório
superior viral (67%), úlceras orais ou gengivite (53% ), amigdalite (39%),
e sinusite (37%). [12]
Um caso de neutropenia auto-imune secundária. Este

paciente apresentou otites recorrentes e áreas de celulite na área da
fralda. Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus foram isolados a partir de
lesões cutâneas. Anemia hemolítica auto-imune e neutropenia auto-imune foram
confirmados com base na presença de auto-anticorpos. O paciente tem uma mutação
no exão 15, A504T, que mudou de um resíduo de asparagina para um resíduo valina.
Isso está em contraste com infecções graves, com risco de vida (muitas
vezes sistêmico) vividas por crianças com neutropenia congênita grave
(doença Kostmann e outros tipos), crianças com anemia aplástica, ou
crianças com neutropenia que estão recebendo quimioterapia.
As razões para esta diferença entre auto-imune primária e neutropenia

congénita grave pode estar relacionado com o facto de que os indivíduos
com a neutropenia auto-imune tem uma reserva suficiente de neutrófilos
na medula óssea e, por conseguinte, pode montar um certo nível de
resposta do neutrófilo para uma infecção, mesmo que estes neutrófilos
são rapidamente destruídos , isto é, em contraste com os pacientes com
reservas de medula óssea fraca ou nenhuma.
Embora doenças febris parecem ser mais comuns em crianças com AIN
que em crianças saudáveis, AIN geralmente não afeta o crescimento e
desenvolvimento da criança, apesar de algumas exceções
ocorrem. (Veja História).
Prognóstico
O prognóstico é excelente. A condição geralmente dura apenas 2-3 anos
antes de resolução espontânea, e praticamente todos os pacientes se
recuperam por idade de 5 anos.
A recuperação espontânea após 6-24 meses é típico. Se persistir para

além da idade de 4-5 anos, considere outros diagnósticos. É importante
acompanhar esses pacientes em recuperação por este motivo.
Completamente discutir a história natural com os pais e / ou cuidadores
do paciente é importante, uma vez que isso pode impedir que a
ansiedade indevida criado por baixa contagem de neutrófilos.
Além disso, como o aconselhamento médico é geralmente procurado

infecções ocorreram em uma criança com neutropenia auto-imune,
discutindo a história natural da condição valida a experiência dos pais e /
ou cuidadores e, por sua vez, aumenta a sua confiança no diagnóstico e
tratamento do médico.
É importante para os pacientes a manter uma boa higiene dental, a fim

de impedir que a gengivite, estomatite, e de outras infecções das
membranas mucosas da boca.
História
A maioria das crianças com neutropenia receber atendimento médico
inicial, devido à ocorrência de uma doença febril durante os últimos 6
meses da infância.Tais doenças incluem o seguinte:
 Uma doença febril simples

 Aguda otite média
 Infecção do trato respiratório superior
 Pneumonia
 Gastroenterite
 Amigdalite / Faringite
 Infecção da pele
Sem história familiar de neutropenia ou leucopenia é relatado, e se um
hemograma completo (CBC) é realizada mais cedo na vida da criança, é
geralmente dentro do intervalo de referência.
As crianças com neutropenia auto-imune pode ter uma história de

infecções respiratórias freqüentes. Alguns pacientes são
assintomáticos. Uma contagem CBC realizada por uma razão não
relacionada pode revelar neutropenia.
Exame físico
O exame físico pode revelar sinais de uma infecção local, incluindo
úlcera na boca; gengivite , infecções do trato respiratório
superior; impetigo ; otite média, pneumonia e, raramente, celulite,
abcessos, ou sepse .
Muitas crianças podem simplesmente se apresentar com febre, sem

qualquer infecção focal.
Os pacientes geralmente não apresentam falha de crescimento ou

doença crónica.
Considerações de diagnóstico
Leucopenia transitória aguda e neutropenia em pequenos lactentes e
crianças jovens são extremamente comuns. Independentemente do
diagnóstico, é preciso estabelecer se a neutropenia é transitória ou
crônica.Antes de suspeitar neutropenia crônica, são necessários a
contagem de células de sangue de série.Neutropenia transitória maioria
associada a uma infecção nessa faixa etária resolve dentro de 1-2
semanas.Em um estudo com 143 pacientes hospitalizados neutropenic
na Grécia, a duração média da neutropenia foi de apenas 3,3 dias
(variação 1-22 d). Duas dessas crianças acabaram por ser diagnosticado
com neutropenia auto-imune. [13]
Diferenciando AIN de neutropenia étnica pode ser difícil. Indagar sobre a
etnia do paciente e os pais é importante. Como mencionado
anteriormente, uma alta freqüência de neutropenia benigna é
amplamente reconhecido em afro-americanos, iemenita e judeus falasha,
Preto beduínos, negros de extração do Sul Africano, indianos ocidentais,
árabes jordanianos, e vários grupos tribais que habitam os Emirados
Árabes Unidos. [9] neutropenia étnica não causa infecções frequentes. O
gene que é responsável por neutropenia étnica é identificado
como DARC (gene receptor antígeno Duffy / quimiocinas). [10, 11] Assim, as
crianças com as etnias acima, se suas células vermelhas do sangue são
Duffy negativo, são susceptíveis de ter étnica neutropenia.
Neutropenia auto-imune da infância geralmente dura no máximo de 2-3

anos antes de resolução espontânea.Se persistir para além da idade de
4-5 anos com um curso benigno, e se a criança é de uma das etnias
listados acima, pode-se suspeitar de neutropenia étnica. Uma história
familiar de neutropenia pode ser útil para essa diferenciação. No entanto,
a contagem de neutrófilos aumentam com a idade, mesmo em indivíduos
com neutropenia étnica. [14] Assim, a ausência de um membro da família
com neutropenia não exclui o diagnóstico de neutropenia étnica.
Em iso (alo)-imune neutropenia de infância, avaliar soro materno para

anticorpos de neutrófilos, normalmente anti-HNA-1 ou anti-HNA-2. Um
resultado positivo é consistente com iso (alo)-imune neutropenia. Iso
Suspect (alo)-imune neutropenia ou neutropenia congênita grave se
profunda neutropenia está presente em ou logo após o nascimento.
Anticorpos neutrófilos podem não ser detectáveis em crianças com

AIN. Em sua análise de 240 crianças com AIN, Bux et al detectaram
anticorpos específicos de granulócitos durante as primeiras investigações
em apenas 74% dos pacientes. [15] Em 26% dos pacientes, "o teste de
anticorpos repetida com amostras adicionais até 3 vezes era necessário
para a detecção de anticorpos. " Audrain et ai concluiu que apenas 60%
dos pacientes eram positivos para os anitbodies. Setenta e três por cento
destes casos foram anticorpos anti-HNA-1. [16] Eles descobriram que os
pacientes mais jovens tiveram uma taxa de positividade maior do que
crianças mais velhas e crianças com HNA-1 antígeno foram sobre-
representados, sugerindo este antígeno pode desencadear a formação
de anticorpos com mais freqüência do que outros antigénios de
neutrófilos.
Em um paciente com o baço dilatado, considere hiperesplenismo no

diagnóstico diferencial. Um baço aumentado significativamente sugere o
diagnóstico.
O seguinte deve alertar os médicos para um diagnóstico diferente de

neutropenia auto-imune:
 Doença grave
 Infecções com risco de vida
 Hepatoesplenomegalia significativa
 Contagem de neutrófilos inferior a 200 desde o dia 1 de vida
 Purpura
 Resultados hemorrágicos
Além das doenças listadas na próxima subseção, distúrbios que podem
imitar os sintomas de neutropenia auto-imune incluem o seguinte:
 Iso (alo)-imune neutropenia em recém-nascidos

 Neutropenia étnica / leucopenia
 Hiperesplenismo
 Neutropenia devido às drogas
 Neutropenia associada com a doença auto-imune sistémica
 Neutropenia congênita grave, autossômica recessiva e
autossômica dominante
 Leucopenia transitória / neutropenia associada à infecção viral
 Neutropenia associada com imunodeficiência congênita
 ** Neutropenia congênita grave, esporádica, autossômica
recessiva e autossômica dominante:
 * Síndrome de Barth
 * Cabelo Cartilagem hipoplasia
 * Síndrome de Chediak-Higashi
 * Tipo de doença de armazenamento de glicogênio 1b
 * Síndrome Griscelli
 * Síndrome Hermansky-Pudlak
 * Síndrome hiperimunoglobulina M
 * Síndrome Kostmann
 * Síndrome Schwachman-Diamond
 * WHIM (verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e
myelokathexis) síndrome
 Neutropenia étnica / leucopenia
 Human Immunodeficiency Virus Infection
 Hiperesplenismo
 Iso (alo)-imune neutropenia em recém-nascidos
 Maio-Hegglin Anomaly
 Neutropenia associada com imunodeficiência congênita
 Neutropenia associada com a doença auto-imune sistémica
 Neutropenia devido às drogas
 Leucopenia transitória / neutropenia associada à infecção viral
Neutropenia geralmente é descoberta durante a propedêutica de uma
doença febril. No entanto, leucopenia e neutropenia são muitas vezes
descobertas por acaso, como resultado de um hemograma de rotina ou
uma CBC realizada por uma razão não relacionada.
A gravidade clínica e frequência de infecções, em vez de a gravidade da

neutropenia, deve ditar a extensão dos exames laboratoriais, uma vez
que encontrar uma queda periódica na contagem de neutrófilos a zero
não é incomum em neutropenia benigna crônica.
CBC
A CBC demonstra uma contagem de glóbulos brancos (WBC) que é ou
diminuído ou dentro da faixa de referência e uma contagem de
neutrófilos inferior a 1000/μL (neutropenia absoluta).
Realizando hemogramas sequenciais com diferencial para documentar

cronicidade é importante, porque a maioria neutropenia em lactentes
resolve com a recuperação de uma infecção aguda. Em indivíduos com
neutropenia auto-imune, a contagem absoluta de neutrófilos muitas
vezes permanece a menos de 500 (ver a Contagem absoluta de
neutrófilos calculadora).
Monocitose e eosinofilia podem ocorrer, embora a eosinofilia significativa

é rara, ao contrário de neutropenia congênita grave. Em indivíduos com
neutropenia auto-imune primária, hemoglobina e plaquetas estão
normais. Em pacientes com neutropenia auto-imune secundária, anemia
associada, um aumento da contagem de reticulócitos, devido à hemólise
e trombocitopenia podem estar presentes.
Os anticorpos antinucleares podem ser positivos em pacientes com

neutropenia auto-imune secundária, embora apenas raramente em
crianças. Teste de antiglobulina direta (DAT) ou os resultados do teste de
Coombs direto pode ser positivo em indivíduos com neutropenia auto-
imune secundária; realizar este estudo quando a evidência de hemólise
ou trombocitopenia (síndrome de Evan) está presente.
Os testes de anticorpos de neutrófilos

Documentação de anticorpos neutrófilos nem sempre é necessário que
os pacientes com um curso benigno da neutropenia auto-imune. Além
disso, a ausência de anticorpos neutrófilos demonstráveis não exclui o
diagnóstico. A idade de início (mais comumente 3-15 meses), um curso
clínico benigno, e achados normais da medula óssea são suficientes
para fazer um diagnóstico de neutropenia crônica benigna da infância ou
neutropenia auto-imune primária. No entanto, do ponto de prognóstico,
documentando a presença de anticorpos é reconfortante.
Em adição, estudos indicam que, em alguns pacientes, os anticorpos

detectados no início não são detectáveis em reanálise antes de o
paciente ter recuperado.[16] Assim, os resultados do teste de anticorpo
podem não ser sempre positiva, dependendo da temporização. Além
disso, a sensibilidade para a detecção de anticorpos varia, dependendo
do teste. O teste de granulócitos de imunofluorescência indirecta (GIFT)
é mais sensível do que a imobilização específica do anticorpo
monoclonal, de antigénios de granulócitos (MAIGA).Parece que a
panantibodies FcγRIIIb são positivos durante o período inicial de
neutropenia, mas ele desaparece mais cedo do que os anticorpos
HNA1. [17]
Medula Óssea Exame

O exame da medula óssea é muitas vezes necessário para excluir outros
diagnósticos, embora resultados de medula óssea por si só não são
diagnósticos.
A medula óssea pode ser hipercelular ou normocelular com hiperplasia

mielóide.No entanto, ele pode ser completamente normais, incluindo a
hiperplasia linfóide fisiológico.
Em casos clinicamente graves de neutropenia auto-imune ", parada de

maturação" podem ser observados, em que há carência ou ausência de
neutrófilos maduros. No entanto, uma preponderância de mielócitos,
metamielócitos e bandas podem estar presentes. Em casos raros, a
fagocitose intramedular de granulócitos podem ser observadas. [4]
Serum Imunoglobulina quantificação

Soro quantificação imunoglobulina ajuda a excluir a neutropenia
associada com hipogamaglobulinemia ou síndrome de hiper-IgM.
Achados histológicos
Na maioria dos casos, os resultados da medula óssea são
normais. Maturação prisão em promielócito ou estágio mielócito
tipicamente vistos em neutropenia congênita grave está ausente.
Muitas vezes, um aumento do número de linfócitos maduros consistente
com a idade do paciente, estiverem presentes.
Concentre-se no tratamento de neutropenia auto-imune em infecções
intercorrentes. Em pacientes com infecções freqüentes, antibióticos
profiláticos com trimetoprim e sulfametoxazol pode ajudar, embora os
benefícios são anedóticas [17] e não ensaios clínicos randomizados ter
sido feito. Em crianças com infecções recorrentes, o tratamento com G-
CSF (Neupogen) diminuiu significativamente freqüência de infecções.
Se o paciente está livre de infecção significativa, o tratamento é

necessário.
Um procedimento invasivo, como uma esplenectomia, não se justifica,

porque praticamente todos os pacientes se recuperam espontaneamente
da neutropenia crônica.

Consultas
Hematológicas consulta é recomendado para excluir outras causas de
neutropenia e obter assistência na interpretação de estudos de
anticorpos neutrófilos.
Uma vez que o diagnóstico de neutropenia auto-imune está firmemente

estabelecida, os médicos de cuidados primários pode monitorar
pacientes.
Concentre-se no tratamento de neutropenia auto-imune em infecções
intercorrentes. Em pacientes com infecções freqüentes, antibióticos
profiláticos com trimetoprim e sulfametoxazol pode ajudar, embora os
benefícios são anedóticas [17] e não ensaios clínicos randomizados ter
sido feito. Em crianças com infecções recorrentes, o tratamento com G-
CSF (Neupogen) diminuiu significativamente freqüência de infecções.
Se o paciente está livre de infecção significativa, o tratamento é

necessário.
Um procedimento invasivo, como uma esplenectomia, não se justifica,
porque praticamente todos os pacientes se recuperam espontaneamente
da neutropenia crônica.

Consultas
Hematológicas consulta é recomendado para excluir outras causas de
neutropenia e obter assistência na interpretação de estudos de
anticorpos neutrófilos.
Uma vez que o diagnóstico de neutropenia auto-imune está firmemente

estabelecida, os médicos de cuidados primários pode monitorar
pacientes.
Resumo Medicação
Pacientes com infecções frequentes podem beneficiar de antibióticos
profiláticos com trimetoprim e sulfametoxazol.
O G-CSF (filgrastim, Neupogen) foi demonstrada para aumentar as

contagens de neutrófilos e pode ser útil para o tratamento de infecções
recorrentes ou persistentes. Gamaglobulina intravenosa pode ser
utilizado para o mesmo fim.Reserve esses medicamentos para infecções
que não respondem aos antibióticos convencionais.
Fatores estimuladores de colônias

Resumo Classe
Fatores estimuladores de colônias (CSF) são usados para infecções

recorrentes ou refratários que não respondem à terapia
convencional. Eles funcionam como um factor de crescimento
hematopoiético que estimula o desenvolvimento de granulócitos. QCA
são utilizados para tratar ou prevenir a neutropenia em pacientes que
estejam a receber quimioterapia mielossupressora cancro e para reduzir
o período de neutropenia associada com o transplante de medula
óssea.Estes agentes são também usadas para mobilizar células
progenitoras de sangue periférico autólogos para a transplantação de
medula óssea e na gestão de neutropenia crónica.

Filgrastim (G-CSF, Neupogen)

Este é um G-CSF que ativa e estimula a produção, a maturação,

migração e citotoxicidade de neutrófilos. É recomendado apenas para
pacientes com história clínica significativa de infecções freqüentes.
As imunoglobulinas
Resumo Classe
As imunoglobulinas são utilizados para infecções que não respondem às

medidas convencionais. As imunoglobulinas são utilizadas para a
imunização passiva, conferindo assim proteção imediata contra algumas
doenças infecciosas.

Imunoglobulina intravenosa (Carimune NF, Gammagard S / D)

Este agente é constituído de IgG purificada a partir de plasma humano,

todos os produtos comercialmente disponíveis são viral inactivada.
Antibióticos
Resumo Classe
Estes agentes são usados para a prevenção de infecções frequentes.

Trimetoprim e sulfametoxazol (Bactrim, Septra)

Esta combinação de drogas inibe o crescimento bacteriano por inibição

da síntese de dihidrofolato. Ela pode ajudar infecções freqüentes (por
exemplo, otite média), no entanto, a dose para esta indicação não foi
estabelecida (estudos clínicos têm demonstrado a eficácia desta droga).
Os corticosteróides
Resumo Classe
Várias terapias estão disponíveis, que podem aumentar a contagem de

neutrófilos para níveis normais temporariamente em crianças com
neutropenia crónica benignos, que incluem corticosteróides. Os
corticosteróides podem ser úteis em pacientes que não respondem a
outras terapias. O uso rotineiro de esteróides em crianças com
neutropenia é fortemente desencorajado. Não use esteróides apenas
para aumentar a contagem.

Prednisona

Corticosteróides, como a prednisona pode ser utilizado para suprimir a

formação de anticorpos e aumentar a contagem de neutrófilos. O uso de
esteróides nesta desordem é apenas para uso de rotina anedótica de
esteróides em neutropenia complicada é fortemente
desencorajado. Grandes doses podem ser necessárias, podendo levar a
efeitos adversos, como o aumento do risco de infecção.

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O risco de graves aumenta de infecção como a contagem absoluta de

Atualização essencial: profilaxia antifúngica em pacientes

Em uma revisão sistemática e análise dos resultados de 25 ensaios

Sintomas de apresentação mais comuns de neutropenia incluem o

 O início súbito de mal-estar

 Febre (geralmente 40 ° C ou superior)

Anterior a uma grande propedêutica, excluir causas infecciosas e

 Hemograma completo: Incluindo um diferencial manual em avaliar

Veja A manipulação para obter mais detalhes.

Medidas gerais a serem tomadas em pacientes com neutropenia incluem

 Remova todos os medicamentos de ofensa ou agentes em casos

Iniciar antibioticoterapia específica para combater infecções. Isto muitas

 Cefalosporinas de terceira geração (por exemplo, ceftazidima,

A prioridade da nova diretriz ASCO é ajudar os médicos a identificar

Em indivíduos com neutropenia e síndrome de Felty, que têm

Veja tratamento e medicação para mais detalhes.

Intersticial bilateral infiltra em um paciente de 31 anos

Neutropenia é definida em termos da contagem absoluta de neutrófilos

Note-se que muitos instrumentos automatizados modernos realmente

O limite inferior do valor de referência para o ANC em adultos varia em

Neutropenia é classificada como leve, moderada ou grave, com base no

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Este artigo limita-se a discutir neutropenia (CAN <1500/μL) e

Os neutrófilos deixe o compartimento de armazenamento de medula e

Os neutrófilos deixar uma acumulação de sangue de uma maneira

Sites e mecanismos que causam neutropenia pode ser restrito a

Neutropenia pode ser causada por células-tronco da medula óssea

O sequelas clínicas da neutropenia geralmente manifesta-se como

O risco de graves aumenta infecção como o ANC cai para a faixa

Organismos bacterianos mais freqüentemente causam febre e infecção

Após o tratamento de pacientes neutropênicos com antibióticos de amplo

Os mecanismos que causam neutropenia são variadas e não totalmente

Em vista de nossa compreensão incompleta dos mecanismos de

Muitos distúrbios hereditários são devido a mutações no gene que

Tabela 1. Genéticos (hereditários) Condições de agranulocitose [26] (Open

Síndrome Herança Gene Características Clínicas

Neutropenia cíclica Autossômica ELA2 Alternate ciclagem de 21 dias de neutrófilos e

Síndrome Kostmann Autossômica Desconhecido Neutropenia Estável, não MDS ou LMA

Neutropenia congênita Autossômica ELA2 (35-84%) Neutropenia Stable, MDS ou LMA

Autossômica GFI1 Neutropenia estável, circulando progenitores mielóides,

Ligada ao sexo Vespa Neutropenica variante da síndrome de Wiskott-Aldrich

Síndrome de Chediak- Autossômica Lyst Neutropenia, albinismo oculocutâneo, lisossomos

Síndrome de Cohen Autossômica COH1 Neutropenia, retardo mental, dismorfismo

Fonte: Modificado de Berliner et al, 2004. [26]

Causas de neutropenia adquirida são complexas, mas a maioria está

Neutropenia congênita com defeitos imunológicos associados

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