FISIOPATOLOGIA E

FARMACOTERAPIA DAS
DOENÇAS INFECCIOSAS,
IMUNES E VIRAIS
Profª Esp. Maria Carolina Barreto de Oliveira Sousa
Farmacêutica
Esp. Dermoestética Avançada e Cosmetologia
Mestranda em Farmácia
 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E IMUNOLOGIA
TUMORAL E DOS TRANSPLANTES

❖Sistema imunológico sadio: capacidade de reagir a uma

diversidade de microrganismos, mas não contra antígenos
próprios do organismo (TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA);

❖TOLERÂNCIA: resposta efetora reduzida ou ausente após

contato prévio com antígeno;
• Existem mecanismos que reconhecem substâncias antigênicas
próprias e não próprias;
• Se os mecanismos falharem?
O sistema imune pode agredir ao reagir contra as células do próprio
indivíduo
AUTOIMUNIDADE (resposta imunológica contra
antígenos próprios (autólogos), induzindo as doenças autoimunes);

lesões celulares e teciduais

❖ Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são
chamados de tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos;

❖ A tolerância aos antígenos próprios, também chamada de

autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema
imune normal.
 EXEMPLO...

❖Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um

processo de tolerância.

❖Um dos fatores é a própria via de administração: a via

subcutânea e a intradérmica favorecem a uma resposta imune;
já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância
imunológica.
 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune

em homeostasia ou equilíbrio: não é viável que este responda
demasiadamente assim como é maléfico a não-resposta deste
sistema contra agentes invasores.
INDIVÍDUOS NORMAIS SÃO TOLERANTES AOS
SEUS ANTÍGENOS (ANTÍGENOS PRÓPRIOS)

• Linfócitos: acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo

assim, não reagem imunologicamente contra esses antígenos.
• Tolerância ao próprio: reconhecimento dos antígenos próprios
pelos linfócitos específicos sob condições especiais.
• A falha da tolerância contra o próprio resulta em uma reação
imune contra os próprios antígenos (autoimunidade – doenças
autoimunes);
Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que
inibem a resposta imune pela indução de tolerância em
linfócitos específicos.

Métodos efetivos de imunização são utilizados para aumentar a

imunogenicidade dos antígenos para que possam ser
administrados por determinadas vias, promovendo a ativação
linfocitária e prevenindo a indução de tolerância.
A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em
abordagens terapêuticas para prevenir uma reposta
imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de
órgãos transplantados; para o tratamento de doenças alérgicas;
e para a prevenção de doenças autoimunes).
 EXEMPLO
IMUNOSSUPRESSORES

Os imunossupressores são usados para suprimir rejeição em

receptores de transplante de órgãos e para tratar uma
variedade de doenças inflamatórias e imunopatias.
Ciclosporina, Azatioprina, Tacrolimus, Ciclofosfamida,
Metotrexato, Prednisona e prednisolona.
 DOENÇAS AUTOIMUNES – CONCEITOS
GERAIS:
Falhas na autotolerância provocam lesões celulares e teciduais,
causando as doenças autoimunes, tais como a tireoidite,
diabetes, o lúpus eritematoso sistêmico e a artrite reumatoide,
dentre outras.

❖Quais são as causas da autoimunidade?

Herança genética
 CARACTERÍSTICAS
GERAIS E MECANISMO
DA TOLERÂNCIA
IMUNOLÓGICA

A tolerância é
imunologicamente
específica e resultante
do reconhecimento ao
antígeno por linfócitos
específicos.
 MHC - COMPLEXO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDADE
A histocompatibilidade é a compatibilidade ou equivalência entre
células, tecidos e órgãos.
O MHC codifica um grupo de antígenos ou proteínas na superfície da
célula.
Nos seres humanos, este complexo recebe o nome de Antígenos
Leucocitários Humanos (HLA – Human Lukocyte Antigen).
Quando o organismo reconhece um antígeno estranho, desencadeia uma
resposta com o objetivo de destruí-lo. Assim, o HLA é o responsável
pela histocompatibilidade.
❖TOLERÂNCIA CENTRAL: A tolerância ao próprio pode ser
induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de
uma reação de linfócitos imaturos que reconhecem aos
antígenos próprios;

❖TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: induzida nos sítios periféricos

como resultado de uma reação de linfócitos maduros que
podem encontrar os antígenos próprios sob condições
especiais
❖ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS: TIMO, MEDULA ÓSSEA;

❖ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS: BAÇO,

LINFONODOS, TONSILAS, AGREGADOS DE LINFÓCITOS E
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS PRESENTES
NOS PULMÕES (tecidos linfoides associados aos brônquios) e
na MUCOSA DO TRATO DIGESTÓRIO (tecido linfoide associado
ao tubo digestivo), incluindo as placas de Peyer.
❖A tolerância central (auto-tolerância): durante a maturação
nos órgãos linfoides primários, todos os linfócitos passam por
um estágio em que o encontro com o antígeno induz
preferencialmente a tolerância em vez da ativação.
❖Geralmente, apenas antígenos próprios estão presentes
nestes sítios em altas concentrações (antígenos exógenos são
diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários).
 TIPOS E MECANISMOS DE TOLERÂNCIA

Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de

mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância que os
linfócitos serão submetidos são:
❖ Tolerância central (que acontece nos órgãos linfoides
primários): Linfócitos T e B
❖ Tolerância periférica (que ocorre nos órgãos linfoides
secundários): Linfócitos T e B
 IMUNOLOGIA E FARMACOTERAPIA DOS
TRANSPLANTES
Transplante de órgãos: as respostas imunológicas contrárias a
ele são uma barreira ao sucesso do transplante e, o
conhecimento de como eliminar ou minimizar essas respostas é
o foco principal dos profissionais que pesquisam sobre
transplantes;

Transplantes teciduais sofrem rejeição pelo sistema imune,

conforme discutimos previamente, sendo os principais
determinantes para essa rejeição as moléculas do MHC.
 TIPOS DE REJEIÇÃO
❖Rejeição hiperaguda: mediado por anticorpos pré-formados que induzem
lesão endotelial e trombose dos vasos sanguíneos no tecido transplantado;
ocorre alguns minutos após a realização do transplante e tem como sinais a
trombose de vasos do tecido transplantado e necrose sistêmica.
❖A rejeição aguda é mediada por linfócitos T, que induzem lesão nas células
do tecido enxertado ou do endotélio, ou através de anticorpos que se ligam
ao endotélio, induzindo lesões da célula do parênquima e inflamação
intersticial; Ocorre alguns dias ou semanas após o transplante;
❖E por último, a rejeição crônica é provocada por linfócitos T que produzem
citocinas estimuladoras do crescimento endotelial vascular e células
musculares lisas da camada íntima, levando à oclusão do lúmen.
 RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA
TUMORES

A proliferação de células normais é cuidadosamente regulada.

Entretanto, tais células quando expostas a carcinogênicos químicos,
irradiação e certos vírus podem sofrer mutações que levam à sua
transformação em células que são capazes de crescimento
descontrolado, produzindo tumor ou neoplasma.
 ARTRITE REUMATÓIDE
❖É uma doença do tipo inflamatória (autoimune), sistêmica e
crônica, cuja prevalência é estimada em cerca de 1% da
população mundial;
❖Sinovite periférica, manifestações extra-articulares;
❖Maior predominância em mulheres (3 x mais do que os
homens);
❖Ocorre entre a quarta e sexta décadas de vida;
❖Estudos apontam a influência genética como etiopatogenia da
AR;
❖HLA (ANTÍGENO LEUCOCITÁRIO HUMANO): principal característica
genética relacionada a evolução da doença;
❖Outras causas: tabagismo, infecções periodontais;

Atualmente é geralmente aceito que a condição oral está relacionada com

a saúde sistêmica e que uma saúde oral deficitária pode ocorrer,
concomitantemente, com doenças sérias e/ou predispor para patologias
sistêmicas (Pizzo et al., 2010).
 QUADRO CLÍNICO

O tipo clínico mais comum é a poliartrite simétrica de pequenas e grandes

articulações, evoluindo de modo crônico. Pode haver uma associação da
artrite reumatoide à neutropenia e esplenomegalia, sendo denominada
Síndrome de Felty.

TRÍADE DE AR, NEUTROPENIA E ESPLENOMEGALIA; Ocorre em menos de 1%

dos pacientes com AR.
 FISIOPATOLOGIA DA AR

❖Alterações inflamatórias no tecido

conjuntivo;
❖ANGIOGÊNESE: migração de células
sanguíneas e mediadores
inflamatórios para o interior das
articulações: Hiperplasia sinovial;
❖Pannus: tecido inflamatório
neoformado, a partir da membrana
sinovial de uma articulação;
 OSTEOCLASTOS OSTEOBLASTOS

❖ Desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea, com

aumento da reabsorção.

OSTEOCLASTOS, células multinucleadas, que

existem em grande quantidade no pannus sinovial da articulação
afetada;
 FARMACOTERAPIA DA AR
❖Terapia com Fármacos Biotecnológicos

❖São agentes anti-reumáticos modificadores da doença

(DMARDs), que inibem as principais citocinas próinflamatórias
são o TNFα, IL1 e IL6;

❖Os antagonistas do TNFα reduzem as moléculas pró e anti-

inflamatórias (ex. TNFα, IL1, IL6, IL8 e VEGF e IL10), sendo o seu
efeito clínico a favor da remissão da inflamação;
❖Tratamento com anti-TNFα: há acentuada diminuição das IL6 e
IL1, provavelmente as duas principais citocinas reguladas pelo
TNFα;
❖Os antagonistas do TNFα (Infliximab; Etanercept; Adalimumab)
e os antagonistas dos receptores IL1 (Anakinra), são
denominados fármacos de 1ª geração;
❖2ª geração: Abatacept; Rituximab e Tocilizumab;
 ANTAGONISTAS DE TNFα:

❖INFLIXIMAB: é um anticorpo monoclonal quimérico; Impede a interação

do TNFα com os seus receptores p55 e p75 (provocando lise celular) que
resulta na redução do número de células produtoras de TNFα;

❖Resultado no quadro clínico: interrupção da reabsorção óssea, redução

da progressão das lesões articulares e na diminuição de infiltrados
sinoviais;
❖ETANERCEPT: é uma proteína solúvel, totalmente humanizada,
produzida por tecnologia de ADN recombinante;

❖Inibição competitiva da ligação do TNFα ao TNFRII (receptor) da

superfície celular: bloqueio das respostas celulares mediadas
pelo TNFα;
❖ADALIMUMAB: é um anticorpo monoclonal quimérico;

❖Liga-se especificamente ao TNFα e neutraliza a sua função

biológica, bloqueando a sua interação com os receptores de
TNFα p55 e p75 da superfície celular.
 ANTI IL1:

❖ANAKINRA: antagonista da interleucina 1 (IL1); inibe por competição

ligação da IL1 ao seu receptor tipo 1;

❖In vitro: inibe respostas induzidas pela IL-1 (indução do óxido

nítrico e de prostaglandina E2 e a produção de colagenases pelas
células sinoviais, fibroblastos e condrócitos);
 ANTI IL6:

❖TOCILIZUMAB: antagonista do receptor de IL6;

❖IL6: respostas de fase aguda, estimula fatores de crescimento

hematopoiéticos, resposta inflamatória e na formação do
pannus sinovial, recrutando leucócitos e estimulando a
proliferação dos fibroblastos;
 ❖Terapia com fármacos não-biológicos

❖Metotrexato (MTX): fármaco anti-reumático modificador da

doença, não biológico;
❖Está indicado no manejo de adultos com artrite reumatoide
ativa moderada à grave, geralmente associado à terapia com
agentes anti-inflamatórios não-esteroides(AINE) ou esteroides.
 LÚPUS ERITEMATOSO
❖O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença do tipo
autoimune sistêmica;
❖Produção de autoanticorpos, formação e deposição de
imunocomplexos, inflamação em diversos órgãos e dano
tecidual;
❖Participação de fatores hormonais, ambientais, genéticos e
imunológicos para o surgimento da doença;
❖Prevalente no sexo feminino e raça negra;
 QUADRO CLÍNICO
❖Artrite
❖Serosite
❖Nefrite
❖Vasculite
❖Miosite
❖Manifestações Muco-cutâneas
❖Hemocitopenias Imunológicas
❖Episódios Neuropsiquiátricos
❖Hiperatividade Reticuloendotelial
❖Pneumonite;
 TRATAMENTO NÃO
MEDICAMENTOSO DO LES
❖PORTARIA Nº 100/SAS/MS, DE 7 DE FEVEREIRO DE 2013: Aprova o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Lúpus Eritematoso
Sistêmico:
Aconselhamento multidisciplinar (otimismo, motivação, mudança de
hábitos de vida e alimentares);
Proteção a luz solar (radiação ultravioleta);
Avaliação ginecológica, oftalmológica (risco maior em pacientes em uso
de hidroxicloroquina), odontológica;
Vacinação (atenção para vacinas com vírus atenuados);
Etc.
 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
DO LES
❖Antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina);
 HIDROXICLOROQUINA

❖Inibição da formação de prostaglandinas;

❖Leve imunodepressor, inibindo a produção do fator reumatóide
e reagentes da fase aguda;
❖Inibe a atividade de muitas enzimas, incluindo a colagenase e
a protease que causam danos na cartilagem;
 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
DO LES

❖Antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina);

❖GCs (glicocorticóides):

Prednisona como padrão pela via oral;

Aplicação endovenosa de Metilprednisolona;
Dexametasona de uso tópico (manifestações cutâneas);
 DIABETES MELLITUS TIPO I
❖Caracterizada por destruição de células beta das ilhotas de Langerhans
(alguns pacientes rápido, outros progressivo);
 FISIOPATOLOGIA DA DM TIPO 1

❖Destruição das células beta: predisposição genética e fatores

ambientais (infecções virais); levando a falhas na autotolerância das
células T;

❖ Os linfócitos T CD4 possuem um papel importante no desenvolvimento

da Diabetes mellitus tipo 1: infiltram-se nas ilhotas de Langerhans,
provocando inflamação e morte das células beta induzindo
consequentemente, uma diminuição da síntese de insulina;
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
DA DM TIPO 1
 ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
(AHAI)
❖Autoanticorpos se ligam à membrana das hemácias, provocando a sua
destruição via sistema complemento ou sistema reticuloendotelial;
❖AHAI a quente: os autoanticorpos “quentes” reagem mais intensamente
à temperatura corporal (37° C); incapazes de aglutinar os eritrócitos, e a
hemólise ocorre pela destruição pelo sistema reticuloendotelial;
❖na AHAI a frio, os autoanticorpos “frios” se ligam às hemácias (em
temperaturas entre 4 e 18° C), podendo levar à aglutinação das
hemácias na circulação sanguínea, e, via ativação pelo sistema
complemento, ocorre a lise do eritrócito;
 FISIOPATOLOGIA DA AHAI
❖ Na maioria dos casos de AHAI (mais de 50%) são devido às
doenças linfoproliferativas, e em pacientes com doença idiopática a
prevalência é maior em mulheres entre quarenta e cinquenta anos
de idade;
❖ Depressão do sistema imune através de ação viral;
❖ Alteração do equilíbrio entre as células T facilitadoras e
supressoras;
❖ Alteração dos antígenos de superfície dos eritrócitos por vírus ou
drogas;
 QUADRO CLÍNICO
❖ O paciente apresentar um cansaço ao mínimo esforço, palidez,
icterícia, mal-estar e febre leve.
❖Além disso, a coloração amarelada da urina é um outro sintoma
importante: ela pode variar de amarelo cor de chá forte à cor de coca-
cola.
❖O fato da manifestação da doença ocorrer juntamente com sintomas de
episódios de gripe (dor muscular, febre, coriza, etc.) sugere que a virose
pode ser um fator desencadeante da AHAI.
 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
DA AHAI

❖É fundamental o tratamento da doença de base, quando essa é

identificada. Os agentes imunossupressores correspondem à
principal arma terapêutica para a AHAI.
❖Entre esses, os corticóides, correspondem à primeira escolha: a
prednisona, a dexametasona, e metilprednisolona;
❖Em casos mais resistentes, como o danazol, ciclosporina-A,
azatioprina e vincristina;
 HEPATITE AUTOIMUNE

❖A fisiopatogenia da doença é pouco conhecida; provavelmente,

decorrente da interação entre predisposição genética e agente
desencadeador externo (infecciosos, drogas ou toxinas);
❖Prevalente em mulheres jovens (HAI tipo 1 – forma mais comum da
doença) ou crianças (HAI tipo 2);
 QUADRO CLÍNICO

❖Letargia e astenia, além de náuseas, anorexia, perda de peso, dor ou

desconforto abdominais, artralgia e mialgia além de episódio prévio de
icterícia ou estão ictéricos;
❖O exame físico possui achados sugestivos de hepatopatia crônica ou
mesmo cirrose, como esplenomegalia, ascite, eritema palmar, aranhas
vasculares, edema periférico e encefalopatia;
❖Formas assintomáticas são pouco presentes, com o aumento de
aminotransferases no exame de rotina;
 TRATAMENTO DA HAI

❖A tendência atual é tratar a maioria dos pacientes, pesando-se

os riscos e os benefícios advindos da imunossupressão em
longo prazo;
❖O tratamento convencional consiste na administração de
Prednisona associada a Azatioprina.
 56

Obrigada!
• Maria Carolina Barreto de Oliveira Sousa
• maria.c.sousa@kroton.com.br
• (99)982163001