Clínica Médica IV - Reumatologia | Eduardo Araújo

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LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica inflamatória crônica que acomete diferentes órgãos e
sistemas. É caracterizada por manifestações clínicas altamente variáveis, com períodos de exacerbação e remissão. Caracteriza-se por
acometimento de múltiplos órgãos e presença de alterações imunológicas variadas, com formação de auto-anticorpos. Apresenta
etiologia desconhecida. Prevalente em mulheres 10:1, com idade entre 15 e 45 anos (idade fértil). Após os 60 anos, 3:1. Doenças
reumatológicas alem de acometer articulações, tb se manifestam em diversos órgãos e sistemas provocando inflamação do “seu tecido
conjuntivo” rico em colágeno – COLAGENOSES. Mais comum em mulheres 12-45 anos (9:1); mais grave na raça negra.

Fatores etiopatogênicos:
Genéticos
 Maior freqüência de HLA DR2 e DR3.
 Muito encontrado em uma mesma família, pacientes com LES e outras doenças do colágeno.
 Maior positividade do FAN em familiares do que na população geral.
 Associação com doenças imunológicas hereditárias
Hormonais  Parece ser um dos fatores de desencadeamento da doença: Grande prevalência no sexo feminino em período fértil,
agravamento e desencadeamento com anticoncepcionais. (Estradiol liga-se aos receptores nos linfócitos T e B aumentando sua ativação
e sobrevida)
Ambientais
a) DROGAS: Algumas substâncias são capazes de induzir a formação de auto-anticorpos e uma síndrome chamada de Lupus-like,
que é mais branda  procainamida, hidralazina, D-penicilamina, hidrazida, sulfonamidas, fentoína, etc..
b) FATORES AMBIENTAIS: Ultravioleta desnatura o DNA das células epidérmicas, bem como induz a apoptose do queratinócito,
deslocando o antígeno Ro para a superfície da célula, tornando-as antigênicas.
Infecciosos (?)

Patogenia
LES é o resultado da ação de diversos AC produzidos pelo desequilíbrio do sistema imunológico, formando imunocomplexos e
desencadeando reação inflamatória. A maioria dos pctes com LES tem HLA DR2 e DR3.
Fatores de risco que levam a produção de auto anticorpos que lesam varias partes do corpo: estrogênio, raça negra, tabagismo,
exposição luz ultravioleta, epstein-bar.

É resultante de respostas imunes anormais, incluindo hiper-reatividade e hipersensibilidade dos linfócitos T e B e regulação ineficaz da
disponibilidade de Ag e das respostas de Ac. O resultado final é a produção incessante de Auto-Ac patogênicos e a formação de IMC que
se fixam nos tecidos-alvo. No LES a fagocitose e remoção as células apoptóticas e dos IMC estão prejudicados, permitindo uma
permanência maior e acumulando o dano tecidual.
Mecanismos de lesão são variados:
A) Depósito de Imunocomplexos com ativação de complemento: vasculites, nefrite, serosites, lesões cutâneas, etc.
B) Anticorpos citotóxicos: anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia.
C) Anticorpos contra antígenos teciduais ou reação cruzada com estes: neurológica
Clinica:
“ITES” e “PENIAS” em SURTOS E REMISSÕES. A doença lúpica se manifesta em
surtos (fase em que há maior produção de anticorpos) e remissões. O que os
anticorpos fazem é basicamente a inflamação – assim, teremos inflamação
(dermatite, nefrite, pleurite, pericardite, cerebrite) em surtos e remissões. Os
anticorpos também podem atacar as células sanguíneas, levando as “penias”. Pode
ocorrer em um ou mais sistemas orgânicos. Aparecem exacerbações intercaladas
com períodos de relativa tranqüilidade, mas fadiga e mialgias/artralgias estão
presentes a maior parte do tempo. Na doença grave há febre, prostração, perda
ponderal e anemia.
 Sintomas gerais: emagrecimento, febre, astenia, adinamia, fadiga: 65 a
80% de doença ativa. Desaparecem com a melhora do quadro.
 Anorexia, náuseas e vômitos: 11 a 56%
Febre; astenia; perda de peso; fadiga
1) Pele: rash malar, discóide, alopecia, ulcera oral
2) Articulação: artralgia; artrite não erosiva
3) Serosas: pericardite; pleurite
4) SNC
5) Rins
- Sangue: anemia hemolítica auto imune; leuco-linfopenia; plaquetas diminuídas.
OBS: independente da forma clinica de apresentação, a maioria dos
doentes tem períodos de exacerbação intercalados por períodos de relativa
melhora ou mesmo inatividade.

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PELE: o sulco naso labial é poupado

- AGUDO:
1) rash malar: erupção sobre as bochechas e nariz, dolorosa e as vezes pruriginosas; dura alguns dias e some sozinho sem deixar cicatriz;
2) fotossensibilidade: erupção cutânea eritematosa logo após exposição solar (estão associadas ao anti RO);
3) lúpus bolhoso: raro
 Vespertilho ou asa de borboleta: são típicas (40 a 50% dos casos). É um eritema levemente elevado, fotossensível,
ocasionalmente escamoso, na face, orelhas, queixo, região V do pescoço, perte superior do dorso e faces extensoras dos
braços.
 Lupus discóide (LED): 20%. São circulares com margens eritematosas hiperpigmentadas, escamosas, levemente elevadas, com
centros atróficos despigmentados. Podem ser desfigurantes. Deixam seqüelas hipocrômicas ou hipercrômicas e áreas de
atrofia. Face, couro cabeludo, orelhas e tronco (áreas expostas ao sol).
 Lupus subagudo (LECS): Manchas vermelhas descamativas, intensamente fotossensíveis. São intermediárias, eritematosas
tendendo a anulares, com anti-Ro +.
 Outras: erupções maculopapulares, urticariformes, bolhas, ulceras aftosas, etc...

Nas biópsias de pele há depósitos de Ig na junção dermalepidérmica (JDE), lesão nos ceratinócitos basais e inflamação dominada por
linfócitos T na JDE e aos redor dos vasos sanguíneos.

- CRÔNICO:
4) discóide: ocorre em 20% dos pctes; predomina face, pescoço, couro cabeludo e pavilhão auricular; presença de placas eritematosas,
infiltradas e hiperpigmentadas que evoluem com discreta descamação e atrofia central (lesão que deixa cicatriz)
OBS: se o rash malar acometer o sulco naso labial é dermatomiosite.

- SUBAGUDO:
5) lúpus cutâneo subagudo: lesão eritematodescamativa ou anelar difusa, não ulcerativa, predomínio em MMSS e parte superior do
tronco. Precipitada pelo sol, não deixa seqüelas (anti RO).

- NÃO É ESPECIFICO: vasculite; fenômeno de raynaud; livedo reticular

- Alopecia: reversível com a remissão da doença
- Ulcera oral indolor não é especifico

ARTICULAÇÃO/ MUSCULAR
- Artralgia transitória
- Artrite não erosiva: também poupa interfalanges distais e acomete mãos e punhos. Porem ela é migratória dura 1-3 dias em cada
articulação. Se deformar: ARTROPATIA DE JACCOUD (não erosiva).
- Osteonecrose: infarto dos microvasos que nutrem os ossos, causando dor (quadril, joelho, ombro). Relacionado à atividade lúpica e a
presença de AC antifosfolipede e ao uso de corticóide.
- miopatia /miosite

SEROSAS
- Pericardite: é a principal alteração cardíaca em LES; mesmo qdo sintomática não tem repercussões, e tamponamento e pericardite
constritiva é rara.
- Derrame pleural: mais comum bilateral, mas pode ser unilateral; sempre exudato com níveis de glicose normal; FAN no liquido pleural.

OBS: até aqui o LES é considerado brando (pele, articulação e serosa). Tratamento geralmente ambulatorial.

PULMONAR:
- Pneumonite lupica: febre, tosse, dispnéia e hemoptise. Raio x com infiltrado alveolar difuso, principalmente em base. Responde bem ao
corticóide. NÃO esquecer que a causa mais comum de infiltrado pulmonar é a pneumonia, assim qdo pcte desenvolver um quadro
pneumônico até provem o contrario é infecção.

CARDIACO:
- Endocardite de libman sacks: forma verrucosa e não bacteriana de endocardite, principalmente na válvula mitral, tomar cuidado com
embolia arterial. Há uma grande relação com AC anti fosfolipede.

HEMATOLOGICA: é o mais grave pode levar a morte.

- Anemia de doença crônica, em 10% anemia hemolítica auto imune.
- Trombocitopenia <100.000: AC que agem contra as plaquetas.
- Sd de Evans: anemia imuno hemolítica + trombocitopenia auto imune.
- Leucopenia <4.000
- Linfopenia <1.000
- As exacerbações inflamatórias podem causar linfoadenopatia cervical ou generalizada e esplenomegalia. Risco de linfoma não Hodgkin.

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- Baço com fibrose perivascular, lesão igual a casca de cebola (patognomonico de lúpus).
- Produção de AC contra o fator VIII levando a um distúrbio hemorrágico. A hemorragia não responde a reposição de plasma fresco ou
crioprecipitado. Mais responde ao complexo protrombinico ativado (prothromplex).

OBS: LES moderado /pode ter pancitopenia ao mesmo tempo.

OBS: pode ter vasculite mesenterica semelhante a a PAN, como resultado pode haver dor abdominal principalmente pos prandial.

RIM: nefrite lúpica

- proteinuria >500mg/dia ou 3+ no EAS
- cilindros celulares no sedimento
- glomérulos são os principais alvos renais. A deposição dos imunocomplexos é a base fisiopatológica da nefrite lupica.
Anti DNA + e complemento baixo

CLASSES da nefrite lupica:

I: normal (raro em pcte lupico, a maioria das vezes tem um grau de lesão)
II: mesangial mínima (forma leve e precoce, não trata, o Maximo que o pcte pode ter é hematuria e proteinuria <1g)
III: proliferativa focal que pode evoluir com GEFS e a maioria pode se apresentar com Sd nefrótica, trata com corticóide (proteinuria>1g;
hematuria, Cr alta, hipertensão)
IV: proliferativa difusa: é a mais comum e mais grave (insuficiência renal). Rapidamente progressiva com formação de crescente.
Hipertensão, hematuria, proteinuria, insuficiência renal com azotemia. Internar! Corticóide + imunossupressor (ciclofosfamida ou
micofenolato).
V: membranosa: segunda causa mais comum de sd nefrótica; comum manifestações trombóticas, como trombose de veia renal. Pode ser
o sinal inicial de CA oculto. Faz IECA (reduz proteinuria + pred)
IV: esclerosante: estagio final da lesão renal.

SNC:
- Cefaléia: tipo enxaqueca, mais frequente
- Convulsão
- AVCi: por trombose devido ao SAF, embolia cerebral por endocardite de libman sack, vasculite cerebral
- Psicose
- Confusão mental
- Neurite periférica 15% dos pctes (sd pé e/ou mão caído) por vasculite da vasa nervorum (pequenos vasos que nutrem os nervos).
OBS: sangue e SNC são considerados graves.

AVALIAÇÃO LABORATÓRIAL
Auto anticorpo:
- FAN (98% dos pctes com LES tem FAN +): não é especifico do LES
- Anti nucleares:
1) anti DNA dupla S (70%): doença ativa e esta relacionado com lesão renal.
2) anti histona (70%): LES fármaco induzido (100%)
3) anti RNP (40%): doença mista tecido conjuntivo
4) anti SM (30%): mais especifico para LES (98%)
5) anti RO (SS-A) (30%): sjogren; tb relacionada com LES neonatal, com BAVT congênito, lúpus cutâneo subagudo, fotossensibilidade e
pode ter FAN – (quase sempre esta relacionado aos casos raros com o FAN-), pctes com anti RO tem menos chance de ter nefrite.
6) anti LA (SS-B) (10%): sjogren
- Anti citoplasmatico:
7) anti P (20%): psicose
- Anti membrana:
8) anti linfocito (70%)
9) anti eritrocito (60%)
10) anti plaqueta (30%)
- Anti fosfolipedeo: 3 elementos: 1) beta 2 glicoproteina (50%) 2) anticoagulante lupico 3) anticardiolipina. Leva a hipercoagubilidade,
pois esse AC agem contra proteínas que se ligam a fosfolipideos (AC do SAF). Leva a trombose venosa e arterial.

Padrão do FAN: padrão homogêneo sugere LES para anti DNA e anti histona.
Outros: VHS e PCR aumentados; complemento diminuído (todos os complementos)

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Diagnostico CRITERIOS

Pele: 4 – 1)fotosenssibilidade ou rash malar 2)lúpus discóide 3) alopecia 4) FAN +

ulcera oral
Sangue: 3 – 1) anemia hemolítica 2) leucopenia <4.000 ou linfopenia <1.000 Anti SM +
3) plaqeutopenia <100.000
Rim: 1 – nefrite com proteinuria >500 ou cilindros hematicos Anti DNA +
SNC: 1 – crises convulsivas ou psicoses ou mielites... Anti fosfolipideo +
Serosas: 1 – derrame pleural ou pericardite Coombs direto +
Articulação: 1 – artralgia ou artrite Hipocomplementenemia
→ 4 critérios preenchem critério de LES OU
→ se apenas o FAN + ou anti DNA + associado à biopsia renal com lesão: LES

DIAGNÓSTICO DE LÚPUS (CRITÉRIOS)

Colégio Americano de Reumatologia
Diagnóstico: 4 de 11 critérios
PELE/ MUCOSA (1) Rash malar (em asa de borboleta)
(2) Fotossensibilidade (aparecimento de novas erupções cutâneas após pouco tempo de exposição solar)
(3) Lúpus discoide (classicamente evolui com uma cicatriz atrófica central)
(4) Úlceras orais (são úlceras indolores)

ARTICULAÇÕES (5) Artrite não erosiva de ≥ 2 articulações*

SEROSAS** (6) Pleurite OU pericardite
HEMATOLÓGICO** (7) Anemia hemolítica com reticulocitose
Leucopenia (<4.000)
Linfopenia (<1.500)
Plaquetopenia (<100.000)
RENAL** (8) Proteinúria > 500mg/dia (ou ≥3+) OU cilindros celulares
NEUROLÓGICO** (9) Convulsão OU Psicose
IMUNOLÓGICO1** (10) Anti-DNAdh/anti-Sm/antifosfolipídio
IMUNOLÓGICO2 (11) FAN positivo
(*) Se deforma: artropatia de Jaccoud (ocorre por frouxidão ligamentar). É possível o realinhamento manual da articulação.

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(**) Esses critérios são contados apenas uma vez – ex.: mesmo que o paciente tenha pleurite e pericardite ao mesmo tempo, ela ganhará
apenas 1 critério – critério de serosas.
Obs.: A anemia mais comum do LES é a anemia de doença crônica (porém, ela não entra como critério para diagnóstico de LES).
Obs2: O ac antifosfolipídio pode interferir no VDRL, tornando o VDRL positivo na ausência de sífilis – assim, o VDRL falso-positivo (VDRL
em baixos títulos, FTA-ABS negativo) é uma forma indireta de se encontrar o ac antifosfolipídio.

Tratamento:
Não há cura e as remissões completas persistentes são raras. Portanto, o tratamento deve ser individualizado e dependerá do padrão de
acometimento e dos órgãos acometidos. A observação e o acompanhamento clínico são fundamentais. Medidas como evitar o sol e
alguns medicamentos, como por exemplo os estrógenos, também são importantes.
 Repouso é relativo, pelo menos 10hrs de sono e evitar exaustão.
 Evitar medicamentos que causam lúpus fármaco induzido.
 Fumo deve ser proibido.
 Evitar vacina de vírus vivo.

Medicamentos:
 Antimaláricos
 Corticosteróides (baixa dose: até 0,5 mg/kg/dia e altas doses: 1mg/kg/dia ou em forma de pulso)
 Imunossupressores: Azatioprina, MTX e principalmente a Ciclofosfamida
 Talidomida
 Dapsona
 Micofenolato mofetil
 Rirtuximabe
 Tópicos: corticosteróides, pimecrolimo, etc

 CLOROQUINA: Difosfato (4mg/kg) e Hidroxicloroquina (6mg/kg)

 CORTICOSTERÓIDES: oral: no máximo 0,5mg/kg/dia em lesões cutâneas e artrite; 0,5 a 1 mg/kg em serosites; 1 a 2mg/kg em
anemia hemolítica e trombocitopenia grave e em acometimento do SNC; 0,5 mg/kg associado a imunossupressores em lesão
renal.
Pulsoterapia de corticóide: 1g EV/dia de metilprednisolona por 3 dias. Indicações: Nefrite, alterações hematológicas graves e lesões do
SNC.

Imunossupressores
- Pulso de Ciclofosfamida: 10mg/kg com aumento mensal de 10% ou 0,5 a 0,75 mg/m2, durante 06 a 08 meses, passando a
trimestral por dois anos. Principal indicação: lesão renal grave.
- Ciclofosfamida Oral: 1 a 2 mg/dia
- Azatioprina: 1 a 2 mg/kg. Nefrite, hematológico e SNC.
- Micofenolato mofetil: principalmente em lesão renal

CORTICOIDE:
Dose de 1-2mg/kg/dia. (risco de osteoporose: cálcio 1500mg/dia + vit D 800UI/dia; pctes na menopausa utilizando mais de 5mg/dia por
mais de 3 meses, fazer profilaxia de osteoporose com alendronato 35mg/semana). Lembrar da profilaxia para strongiloidiase se for usar
drogas imunossupressoras.

CUTANEO- ARTICULAR:
- protetor solar fator >30,
- anti malárico: fazer exame oftalmológico inicial e semestral devido toxicidade oftalmológica (hidroxicloroquina 400mg/dia + usado pq
causa menos toxicidade retiniana ou cloroquina 250mg/dia), ajudam a reduzir os índices de recidiva (pctes em remissão da doença são
mantidos com antimaláricos profiláticos – hidroxicloroquina 200mg 3x por semana).
- AINE: utilizado mais para pele e artrite. Tomar cuidado com toxicidade hepática e renal, qlqr sinal de nefrite lupica ou aumento das
transaminases suspender o AINE.
- pctes refratários utilizar talidomida.
SEROSITE lupica: predinisona em dose de AINE 0,5mg/kg/dia
LUPUS HEMATOLOGICO: predinisona dose imunossupressora 1mg/kg/dia
SNC: predinisona 1mg/kg/dia
NEFRITE CLASSE IV: ciclofosfamida + corticóide (outras nefrites apenas corticóide 1mg/kg/dia)

NOVA DROGA: belibumab 10mg/kg IV a cada 2 semanas por 3 vezes e depois 10mg/kg mensal (inibidor de linfócito B – que é o produtor
dos auto AC).

Pele
O medicamento de escolha inicialmente é a CLOROQUINA: Leva pelo menos três meses para obter efeito adequado
- Difosfato (4mg/kg) ou Hidroxicloroquina (6mg/kg)

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- Evitar o sol (ultra-violeta): filtro solar de no mínimo 15 FPS (ideal por volta de 30)
- CORTICOSTERÓIDES: oral: no máximo 0,5mg/kg de prednisona ou o equivalente de deflazacort, devendo ser usado apenas nos
casos que não respondem às condutas anteriores.
- Outras opções:
- Talidomida: excelente resposta, mas dificuldade para uso em mulheres férteis. Neuropatia periférica: principal efeito colateral
- Dapsona: mais indicada para Lupus Bolhoso
- Tópicos: corticóides, pimecrolimus, etc...

Tratamento dos sintomas articulares

- Costumam responder bem a Cloroquina e AINE
- Corticosteróides orais: apenas em casos refratários
- Imunossupressores, como Azatioprina e Methotrexato têm boa resposta
Serosites
- Droga de eleição: corticosteróides na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia, de acordo com a intensidade do acometimento
- Boa resposta a AINE, especialmente a Indometacina

Alterações Hematológicas
- Corticosteróides: avaliar a indicação de acordo com a gravidade  Anemia hemolítica e trombocitopenia: deve ser feita dose
alta, de 1 a 2 mg/kg/dia.
- Pulsoterapia com corticóides ou com imunossupressores quando necessário
- Gamaglobulina venosa: ótimos resultados, porém alto custo
- Danazol: alguns casos

Sistema Nervoso Central

- Avaliar se é causado pelo Lupus ou por anticorpo antifosfolipídio
 Corticosteróides em altas doses: 1 a 2 mg/kg/dia
 Corticosteróides sob forma de pulso - casos mais graves
 Imunossupressores:
a) oral – Ciclofosfamida ou sendo mais leve Azatioprina ou
b) Pulso de ciclofosfamida- formas mais graves ou não resposta aos corticóides
 Associar anticonvulsivantes quando necessário

Renal
 TRATAMENTO DE ACORDO COM A GRAVIDADE E O TIPO HISTOLÓGICO (BIÓPSIA RENAL)
 Nas formas focais a conduta pode ser expectante.
 Nos casos mais leves, com pouca alteração do sedimento urinário, preservação da função renal e complemento
normal: corticosteróides em dose de até 01 mg/kg/dia.
 2-GNPD: com hematúria, cilindrúria, IR, hipertensão, complemento baixo - Pulso de Ciclofosfamida é o mais indicado.
A dose deve ser menor se o paciente tiver Insuficiência renal.

Lúpus e gravidez:
Mulheres com lúpus só devem engravidar após 6 meses de remissão da doença. Pctes com nefrite lupica não devem engravidar.
Gestantes lupicas tem mais chance de parto prematuro, aborto ou natimorto, nefrite, hipertensão e SAF são os principais fatores de
risco. Cuidado com gestantes anti RO+. Se necessário trata o feto usar dexametasona ou betametasona. Durante a gravidez o tratamento
deve ser feito com AINE, corticóide e hidroxicloroquina.

Contraceptivos:
Não devem ser utilizados anticoncepcionais em doses altas, pois aumentam exacerbações do lúpus. O DIU deve ser evitado pelo maior
risco de infecção e hemorragia. Os anticoncepcionais a base de progesterona podem ser utilizados.

Psicose lupica:
O LES pode causar psicose lupica, assim como o corticoide em altas doses. Portanto se um pcte com LES em tratamento com corticoide
em altas doses desenvoover psicose deve-se diminuir ou suspender o corticoide e avaliar resposta. se melhorar a psicose era pela , ed se
nao melhorar era devido ao LES. Ou pode pedir o anti P para confirmar se é pelo LES. O tratamento para psicose do lupus é corticoide.

Lúpus fármaco induzido

Quadro clinico é de lúpus brando, qdo tira o fármaco melhora. Não acomete rim e nem SNC. O único AC é o FAN padrão homogêneo e o
AC anti histona. O diagnóstico é suspeitado qdo pcte faz uso de uma dessas drogas por mais de 1 mês e evolui com mal-estar geral,
artralgia, rash, serosite. Tratamento é a suspensão do fármaco.
P: procainamida (> risco) raro usar
H: hidralazina (mais comum)
D: difenilhidantoina (fenitoina)
Outros: isoniazida, metildopa, infliximab, quinidina

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 complemento normal
 padrão homogêneo
 anti histona 100%