Fisiopatologia da COVID-19

Pontos principais

• Dano viral direto

• Eixo renina-angiotensina-aldosterona
• Síndrome de liberação de citocinas/tempestade de citocinas
• Endotelialite e distúrbios de coagulação
• Natureza do dano aos principais aparelhos afetados

De onde vem o dano tecidual na COVID-19?

• Os pacientes com COVID-19 podem ser divididos em três grupos, seguindo o modelo de Casadevall
e Pirofsky:

o Danos provocados principalmente pelo patógeno → são os pacientes que se apresentam

sintomáticos (à esquerda).

o Dano do patógeno diminuído por uma resposta equilibrada → assintomáticos ou pouco

sintomáticos (meio).

o Danos provocados pelo hospedeiro por uma resposta descompensada → falência

respiratória, tempestade de citocinas, síndrome inflamatória multissistêmica e morte.

o Em geral, para os pacientes que terão manifestações graves, há uma modificação da posição
na curva, da esquerda para direita (seta), conforme há o aumento do dano.

• Estudo Yale IMPACT

o Estratificação dos pacientes em três grupos: não-infectados (controle), moderados e graves,

levando em conta principalmente a necessidade do uso de O2.
 ▪ Nos pacientes graves havia mais neutrofilia e monocitose e linfopenia generalizada.

▪ CCL2, IFN-a2 tiveram maiores valores preditivos de letalidade, IL-6, IL-5 (Th2), TGF-a
(Th17) tiveram valores preditivos menores.

• O paciente grave tem múltiplas respostas inflamatórias de padrão Th1, Th2,

Th17.

Dano viral direto: parece ser modesto. Influenza causa mais dano aos pneumócitos que a COVID-19.

• Promove lise celular provocada pela replicação viral, que leva a alteração das funções do epitélio
respiratório, exsudatos e alterações de trocas gasosas.

o Muitos pacientes assintomáticos terão manifestações radiológicas.

• Dano direto ao epitélio neuro-olfatório (células acessórias do epitélio olfativo) → anosmia.

Desregulação do eixo RAA

• Supressão de ECA2: aumento de angiotensina II (ECA2 degrada angiotensina II).

o Todos os vírus podem promover a supressão de seu receptor.

• Os efeitos do aumento de angiotensina II são:

o Aumento da reabsorção de água

o Vasoconstrição
o Ativação simpática
o Efeito arritmogênico
o Aumento da permeabilidade vascular
o Aumento do remodelamento tecidual

Dano ao sistema linfopoético

• Origem da linfopenia não está bem esclarecida

• Hipóteses

o Sequestro nos tecidos?

o Linfotoxicidade do vírus?
o Apoptose por exaustão dos linfócitos (pela hiperexcitação dos linfócitos)?
o Inibição metabólica da proliferação (por aumento do lactato)?

Coagulopatia e endotelialite

• Dano endotelial direto (endotélio tem ECA2) → inflamação → redução da fibrinólise e produção de
trombina.

o Aumento da expressão de vWF (que pode ter relação com os pacientes de sangue A).

• Trombogênese direta → trombose extracorpórea.

• Os loci com variações mais associados a formas graves são receptores do sistema imune e ABO.

Pulmão

• O padrão parece ser de dano alveolar difuso com exsudato inflamatório (pneumonite viral comum
nos casos mais leves).

o Nos casos graves o padrão é de pneumonite intersticial com vasculite e coagulação

intravascular focal.

• A infeção inicial ocorre em células do trato respiratório superior que expressam ECA2. Progride para
infecção dos pneumócitos tipo II (que expressam ECA2). As formas graves de doença estão
envolvidas com a ruptura da barreira epitélio-endotélio, deposição de complemento, hiperinflamação
e trombogênese.
Rins

• Lesão do túbulo proximal multifatorial (lesão tubular aguda)

o Proteinúria por disfunção de recaptação (o vírus suprime as proteínas envolvidas na

recaptação).
o Necrose tubular aguda
o Uricosúria e hipofosfatemia
o Dano viral direto
o Distúrbio hemodinâmico e de coagulação

• Lesão glomerular imunomediada (provavelmente por imunocomplexos)

Coração

• Miocardite viral e inflamatória → mionecrose

• Sobrecarga provocada por hipertensão pulmonar

• Distúrbios do ritmo (inflamação, sobrecarga adrenérgica)

• Desbalanço metabólico → perfusão ruim (IC, sobretudo em pacientes com HAS ou DAC prévia)

• Sobrecarga adrenérgica

• Fenômenos tromboembólicos

Sistema endócrino

• Cetoacidose metabólica (devido a hipoinsunilismo)

• Hiperglicemia (devido ao aumento da adrenalina)

• Estado pró-inflamatório em diabéticos e obesos → piora a reação ao vírus e predispõe para

cetoacidose.

Sistema nervoso central

• Perda de integridade da BHE, pela lesão endotelial

• Distúrbios de perfusão, pela tendência a vasoconstrição e fenômenos tromboembólicos

• Fenômenos tromboembólicos

• Neuroinflamação

o Podem entrar por propioceptores entéricos ou pelo endotélio, lesando as tight junctions

o Dano neuronal direto por toxicidade imunomediada (mediada por citocinas que ativam a
micróglia).

o O glutamato aumenta no processo de neuroinflamação, sua ação prolongada é neurotóxica.

• O aumento da PCR está relacionado a ocorrência de convulsões.

• Encefalite viral → rara.

Outros órgão afetados

• Fígado → elevação de bilirrubina

• SGI → diarreia, náusea anorexia

• Pele → livedo reticular, petéquias, exantemas.

Neuroinvasão por SARS-CoV-2

• Em vitro, foi demonstrada a capacidade de infecção de neurônios pelo SARS-CoV-2, resultando em

mudanças metabólicas nos neurônios afetados e vizinhos, porém sem evidência de resposta de
interferon tipo I.

o A maioria das células que sofreram morte celular não estavam infectadas com COVID-19 e
somente 15% das células infectadas morreram.

o As mortes eram mais comuns nas regiões com alta concentração de SARS-CoV-2, indicando
que o vírus pode provocar a morte direta de neurônios, como também provocar a morte de
neurônios não infectados vizinhos.

▪ Isso se deve provavelmente a capacidade viral de induzir hipóxia local e tornar as

células que infectou resistentes a hipóxia.

• A entrada viral se dá através de ACE2, TMPRSS2 e Neuropilina-1.

o Os níveis (baixos) de mRNA de ACE2 não correspondem a sua expressão proteica.

o O uso de anticorpos anti-ACE2 inibe a infecção viral, assim como o LCR de pacientes,
indicando resposta humoral.

• Em ratos que expressavam ACE2 humano, a infecção foi viável, mudou a vasculatura cerebral e teve
maior mortalidade, independente da infecção respiratória.

• Em pacientes que morreram com manifestações neurológicas de COVID-19, áreas isquêmicas

estavam associadas a presença de antígenos virais, sem infiltrado inflamatório.

Modelo do SRAA-bradicinina e intervenções terapêuticas

• Há hiperexpressão de ECA2 e diminuição da expressão de ECA → aumento da angiotensina 1-9
(que por meio do receptor AGTR2, aumenta a sensibilidade a bradicinina) e da bradicinina.

• Aumento da síntese de ácido hialurônico + perda de líquido para dentro dos alvéolos induzida pela
bradicinina → formação de um hidrogel que dificulta a troca gasosa.