Módulo I - Dor

Problema 2 - Assombração

Objetivos
1. Explicar o mecanismo da dor neuropática. x
2. Sinais e sintomas da dor neuropática com enfoque em neuropatia diabética; características; tipos; causas. x
3. Definição, características e comportamento do neuroma. x
4. Descrever e diferenciar sensibilização periférica da sensibilização central. x
5. Como são as dores mantidas pelo sistema nervoso autônomo simpático?
6. Descrever o sistema analgésico cerebral descendente.
7. Mecanismo de ação dos anticonvulsivantes no tratamento da dor.
8. Diferenciar opióides de opiáceos.

A dor neuropática é definida como dor iniciada por lesão ou disfunção do sistema nervoso, sendo melhor
compreendida como resultado da ativação anormal da via nociceptiva (fibras de pequeno calibre e trato
espinotalâmico) (Schestatsky, 2008). É produzida pelo dano ao tecido nervoso. Caracteriza-se pela aparição de
hiperalgesia, dor espontânea, parestesia e alodinia mecânica e por frio. (Klaumann, 2008) É mais frequente no idoso e
em pacientes com doenças crônicas associadas a este tipo de dor (câncer, infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana e diabetes). As suas principais características clínicas são: dor espontânea (dor na ausência de estimulação) e
hipersensibilidade (dor desencadeda po r estímulos de baixa intensidade - toque leve).
Existem cerca de 20 teorias para tentar explicar os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da dor
neuropática, porém o mecanismo mais plausível e cientificamente aceito para explicar a dor neuropática é a geração
ectópica de impulsos nervosos às fibras de pequeno calibre do tipo C e Aδ.
Após a lesão do nervo, alguns pacientes desenvolvem alteração na distribuição e conformação de canais iônicos
(especialmente canais de sódio) que promovem aumento da excitabilidade axonal das fibras finas nociceptivas que,
muitas vezes, é gerada longe do foco da lesão inicial (por isso chamadas de descargas ectópicas), mas capaz de
acarretar o surgimento de sintomas de características neuropáticas. Para alguns estudiosos, inclusive, a dor
neuropática poderia ser considerada como uma “epilepsia do nervo ou da via nociceptiva”. (Schestatsky)
Sintomas: queixas múltiplas e complexas. Diferente da dor nociceptiva, há uma pobreza de descritores verbais para
caracterização da dor neuropática. A maioria tenta descrever os sintomas mediante o recurso da analogia (“é como
se fosse um...”). Tais queixas se dividem em dores espontâneas (aquelas que aparecem sem nenhum estímulo
detectável) e dores evocadas (respostas anormais ao estímulo). As dores espontâneas, por sua vez, podem ser
contínuas ou paroxísticas.

Lorena de Souza Santos

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A dor contínua é freqüentemente descrita nos tecidos cutâneos superficiais ou profundos e, menos comumente, nos
tecidos viscerais. A dor cutânea é descrita como “em queimação”, “em agulhada”, “ardência”; enquanto a dor
profunda é descrita como “surda”, ou em “cãibra”.
Sinais: Achados anormais no exame físico neurológico sensitivo em um paciente com dor sugerem o diagnóstico de
dor neuropática. Importante a avaliação do tônus muscular e dos reflexos miotáticos profundos e superficiais que vão
auxiliar no diagnóstico topográfico da dor (dor neuropática periférica vs. central). Para dar sentido aos sinais e
sintomas neuropáticos, é útil dividir as manifestações da dor neuropática em fenômenos negativos, positivos e
autonômicos.
Não é por acaso que um dos tratamentos mais eficazes para a dor neuropática é o uso dos anticonvulsivantes que
agem sobre os canais de sódio, tais como a carbamazepina e gabapentina. Para alguns estudiosos, inclusive, a dor
neuropática poderia ser considerada como uma “epilepsia do nervo ou da via nociceptiva”.

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Lange
Esse tipo de dor surge em uma área anormal do ponto de vista neurológico, sendo causada por uma lesão do sistema
nervoso central ou periférico. Os mecanismos de lesão são em sua maior parte mal compreendidos, mas podem
incluir lesão incisional ou por esmagamento do tecido nervoso e agressões nutricionais, químicas, isquêmicas,
metabólicas, neoplásicas ou paraneoplásicas do sistema nervoso periférico ou central .
A dor geralmente é percebida ou descrita como tendo uma qualidade elétrica (i. e., e m queimação, lancinante, em
punhalada , vibrátil, em formigamento) ou associada a parestesia ou alteração da temperatura. A sensibilidade na
área afetada e envolvida pela dor é habitualmente anormal. Por exemplo, estímulos não-nocivos (como toque,
pressão leve ou temperatura) são freqüentemente amplificados de modo a se tornarem hiperalgésicos ou
produzirem dormência. A sensação causada pelo estímulo pode estar dissociada do estímulo em si (p. ex., um leve
toque com um a pena pode provocar dor, o frio pode ser sentido como calor, os estímulos provocados por um
instrumento pontiagudo podem ser percebidos como dormência). Exemplos de dor neuropática incluem a neuralgia
pós-herpética, a dor do membro fantasma, a dor torácica pós-toracotomia e a neuropatia diabética.
A dor neuropática caracteriza-se pelo seguinte: alodinia, uma condição em que estímulos normalmente indolores
provocam dor; hiperalgesia, uma resposta exagerada a um estímulo indolor ou levemente doloroso; causalgia,
anormalidades da temperatura e da coloração da pele, em comparação com as áreas circundantes; atrofia e perda
dos pêlos das áreas afetadas; fraqueza de um grupo muscular associada à dor; e parestesia em resposta a estímulo
das áreas dolorosas.
As sensações do membro fantasma são comuns após a perda de um membro, mas nem sempre associadas à dor. A
dor do membro fantasma é uma condição dolorosa crônica associada à uma dor percebida no membro ausente. A
dor do membro fantasma pode ser grave e debilitante e geralmente envolve dor neuropática e sensibilização central
decorrente da lesão do nervo periférico.

Neuropatia Diabética - (Gagliardi, 2003)

A hiperglicemia persistente parece ser o fator causal primário mais importante com base na hipótese metabólica. A
hiperglicemia persistente leva ao acúmulo de produtos da via dos polióis (como sorbitol e frutose) nos nervos,
causando lesões através de um mecanismo ainda não muito bem conhecido.
A diminuição da incorporação de mioinositol e inibição da bomba Na/K/ATPase resulta em retenção de Na, edema da
bainha de mielina, disjunção axoglial e degeneração nervosa. A deficiência de ácido linoléico e n-acetil-l-carnitina
também parece estar implicada.
Numa subpopulação de pacientes, principalmente aqueles com neuropatia proximal e que apresentam um
componente motor importante, parece haver participação auto-imune, com a presença de anticorpos antineuronais
contra componentes das estruturas sensoriais e motoras detectados no soro dos pacientes.
Outro mecanismo sugerido é o da insuficiência microvascular, devido à ocorrência de isquemia absoluta ou relativa
dos vasos do endoneuro ou epineuro. Estudos histopatológicos confirmam achados de alteração microvascular e

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espessamento da membrana basal, e estudos funcionais demonstram diminuição de fluxo sanguíneo, aumento da
resistência periférica e alterações de permeabilidade vascular.
Além dos fatores metabólicos, imunológicos e vasculares, há dados que sugerem o desempenho de um papel
importante por parte da falta relativa ou absoluta de fatores de crescimento no desenvolvimento da neuropatia,
observada quando existe depleção de fatores de crescimento através de axotomia ou do uso de anticorpos
específicos. Fatores de crescimento neuronais podem garantir a sobrevivência e mesmo a regeneração de neurônios
submetidos a efeitos nocivos do diabetes, de tal maneira que a capacidade dos pacientes diabéticos de manterem a
estrutura e função dos nervos normais pode depender, em última análise, da expressão e eficácia desses fatores de
crescimento neuronais. Por exemplo, os neurônios simpáticos e os do gânglio da raiz dorsal são dependentes de fator
de crescimento neural (NGF) durante a fase de desenvolvimento. Populações desses neurônios adultos, que são os
mais afetados na ND, são dependentes de NGF para sua manutenção funcional e de sobrevida.
O NGF faz parte de uma família de fatores de crescimento chamados de neurotrofinas e tem amplo espectro de
atividades, como vasodilatação, motilidade intestinal e nocicepção. A diminuição da síntese de NGF no diabetes
parece estar envolvida na patogênese da degeneração das fibras pequenas, que têm papel importante na sensação
dolorosa e térmica. Outro membro da família das neurotrofinas parece ser importante para a sobrevivência e função
das fibras nervosas grandes, responsáveis pela sensação de vibração, posição e, possivelmente, motora. Fatores de
crescimento tipo insulina (IGF) I e II têm sido implicados no crescimento e na diferenciação das fibras nervosas, e a
presença de receptores para IGF foi demonstrada em neurônios, células de Schwann e gânglios. Os IGF e as proteínas
ligadoras de IGF, essenciais à sua atividade biológica normal, são regulados por insulina e pelo nível glicêmico. Assim,
uma das conseqüências da diminuição de insulina é a redução no nível de IGF I. Em resumo, a ND é uma doença
heterogênea que sugere diferenças patogenéticas nos mecanismos das diferentes síndromes clínicas.
Neuropatia focal: mononeurites e síndromes compressivas - Mononeuropatias são causadas por vasculite e
subseqüente isquemia e infarto do nervo. Há regeneração espontânea usualmente num período de seis a oito
semanas. Os acometimentos mais freqüentes são aos nervos ulnar, mediano, radial, femoral e cutâneo lateral da
coxa. Comumente, mononeuropatias envolvem os pares cranianos 3, 4, 6 e 7 e os nervos periféricos peroneiro, sural,
ciático, femoral, ulnar e mediano. O início é agudo e doloroso, e a resolução espontânea ocorre no mesmo período de
tempo. Deve ser diferenciado da síndrome compressiva de início insidioso e progressivo, que persiste se não houver
intervenção terapêutica.
As síndromes compressivas mais freqüentes acometem o nervo mediano e o plantar medial e lateral. A síndrome do
túnel do carpo é duas vezes mais freqüente em diabéticos. É interessante lembrar que essa síndrome em diabéticos
pode ter apresentação clínica mais florida e que os sintomas podem acometer toda a mão e até mesmo o antebraço,
mascarando o fator compressivo local, já que a área afetada é muito mais ampla. As síndromes compressivas são
muito freqüentes em diabéticos e devem ter o diagnóstico bem estabelecido, já que o tratamento pode ser cirúrgico.
As características clínicas comparativas entre as mononeuropatias e as síndromes compressivas são apresentadas na
Tabela 1.
Polineuropatias - A neuropatia motora proximal afeta primariamente pacientes idosos. A manifestação inicial é de
dor, seguida de fraqueza do grupo muscular, podendo ser uni- ou bilateral. Coexiste com polineuropatia distal
periférica e inclui pacientes com polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica, gamopatias monoclonais e
vasculites inflamatórias. Tem componente imune importante, resolvendo-se com imunoterapia.
Polineuropatia distal simétrica: de uma maneira geral (embora não sempre), o diabetes acomete inicialmente as
fibras nervosas pequenas, manifestando-se clinicamente nos membros inferiores por sensação dolorosa e
hiperalgesia, seguidas por perda da sensação termoalgésica e redução do tato superficial. O acometimento das fibras
grandes pode envolver nervos sensoriais ou motores e se caracteriza por diminuição da sensação vibratória e de
posição, diminuição de reflexos profundos, ataxia, encurtamento do tendão de Aquiles e aumento de fluxo sangüíneo
para o pé (sensação de pé quente). A maioria dos pacientes com polineuropatia distal simétrica tem acometimento
misto de ambos os tipos de fibras nervosas, resultando na clássica alteração em forma de meia e luva. Na fase inicial
do processo neuropático, pode-se encontrar perda sensorial multifocal.

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É importante lembrar que outras causas podem estar presentes e devem ser consideradas no diagnóstico etiológico
diferencial, como deficiência de B12 e folato, sífilis, gamopatia monoclonal, manifestação paraneoplásica (mielomas,
linfomas e carcinomas), uremia, hipotireoidismo, porfiria, alcoolismo, sarcoidose e HIV.
Sintomas da polineuropatia sensitiva distal:
a) Sintomas sensitivos: insensibilidade ou perda de função dos pés (pés mortos), picadas e agulhadas nos pés
(parestesias), dor nas pernas em facada, latejante, queimação ou sensação dolorosa profunda, sensação de aperto
intenso em torno dos pés ou de caminhar em colcha de algodão ou areia quente, hipersensibilidade de contato
(alodinia), marcha instável.
b) Sintomas motores: dificuldade de caminhar ou subir escadas, dificuldade de levantar objetos, dificuldade de
segurar objetos pequenos.
Sinais da polineuropatia sensitiva distal na inspeção: pé normal; pele ressecada, veias dilatadas, edema;
deformidades de unhas, hálux valgo, articulação de Charcot; atrofia muscular; formação de calos; ulceração plantar;
ataxia; pé seco e morno; pulsos pediosos restritos; perda ou redução dos reflexos tendinosos do joelho e tornozelo;
perda da dorsiflexão do tornozelo (o paciente não consegue caminhar sobre o calcanhar).

NEUROMA - SAERJ
A ponta de um neurônio em regeneração, num nervo periférico, contém numerosos brotos de pequeno diâmetro,
que se originam de todas as classes de neurônios. Esses axônios em regeneração apresentam descargas espontâneas,
possivelmente causadas pela permeabilidade iônica aumentada nos brotos. Se esse padrão de regeneração é
interrompido por qualquer motivo, forma-se um neuroma.
Os brotamentos dentro de um neuroma são sensíveis a estímulos mecânicos e a excitação pode ocorrer e ser mantida
por estimulação cruzada entre axônios próximos. As células do gânglio da raiz dorsal podem também funcionar de
maneira espontaneamente ativa, representando outra fonte potencial de descarga anormal proximal à lesão tecidual.
Embora os neurônios normais exibam pouca sensibilidade a estímulos químicos, após lesão nervosa experimental, em
ratos, observou-se que o axônio em regeneração na área de seus brotos tornava-se sensível às catecolaminas
exógenas ou endógenas. Esse efeito parece ser mediado por receptores alfa adrenérgicos existentes na fibra em
regeneração.

Klaumann
A lesão de nervos periféricos induz descargas rápidas e intensas por períodos mais ou menos prolongados, na
ausência de estímulos. Estes estímulos parecem produzir a ativação de receptores NMDA, originando o fenômeno de
“wind up” nos neurônios do corno dorsal da medula. Logo depois a indução de processos inflamatórios faz com que
certos mecanismos desencadeantes da dor neurogênica sejam comuns ao da dor nociceptiva.
As extremidades do nervo lesionado “aderem-se” logo após o trauma, podendo formar uma estrutura de crescimento
irregular denominada neuroma, que pode dar origem a descargas espontâneas e hipersensibilidade a estímulos
mecânicos. São produzidos padrões anormais de comunicação interneuronal na periferia, nas quais um neurônio
modifica a atividade de neurônios adjacentes.
Logo após a lesão, as fibras simpáticas (que normalmente não afetam a sinalização dos terminais sensoriais)
respondem a estímulos, tanto na periferia como nos gânglios da raiz dorsal, a agonistas α (norepinefrina), em
particular os neurônios Aβ. Os neurônios aferentes lesados também sofrem alterações fenotípicas, observando-se
maior expressão de peptídeos pró-nociceptivos, como a colecistoquinina.
Em consequência das alterações fenotípicas que acontecem durante a neuropatia periférica, os aferentes
mielinizados sintetizam e liberam substância P que ligam-se a receptores NK-1. O resultado é a expressão de
neurônios nocicpetivos espinhais que respondem de forma exagerada a estímulos inócuos.
Uma importante seqüela da injúria nervosa e outras doenças do sistema nervoso como ataques virais, é a apoptose
de neurônios na periferia e no sistema nervoso central. A apoptose parece induzir sensibilização e perda do sistema
inibitório, causando um processo irreversível.

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WIND-UP - SAERJ
Esse fenômeno é uma forma de plasticidade de curta duração que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode
ser observado durante estimulação elétrica de fibras C (0,3-3Hz), em reposta aos primeiros 10-20 estímulos. Nessa
situação, o potencial de ação de alguns neurônios de largo espectro (wide dynamic range - WDR) aumenta
progressivamente. O wind up é estudado em ausência de sensibilização central, sendo uma característica normal das
propriedades codificadas de alguns neurônios WDR e não uma expressão de sensibilização central. O wind up não é
nem necessário nem suficiente para indução de sensibilização central ou hiperalgesia. Entretanto, pode facilitar a
indução de LTP (long term potentiation), em sinapses de fibras C, por uma despolarização pós-sináptica progressiva,
aumentando o influxo de cálcio, tanto através dos receptores NMDA como dos receptores dos canais de cálcio
voltagem sensíveis.
A duração prolongada dos potenciais evocados pela estimulação das fibras C permite que ocorra estímulo repetitivo
com somação temporal dos potenciais lentos. Essa somação de potenciais lentos é responsável pelo fenômeno de
wind up, ou seja, um aumento progressivo no número de potenciais de ação produzido nos neurônios da medula
espinhal por impulso repetido nas fibras C.
Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem wind up, LTP, recrutamento (expansão do campo
receptor dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal), expressão imediata de genes precoces (por exemplo c-
fos), toxicidade excitatória ( atividade excessiva dos neurônios resultando em lesão de interneurônios inibitórios) com
conseqüente desinibição.
Esses processos possuem como efetores neuroquímicos os amino-ácidos excitatórios, glutamato e aspartato,
estimulando o funcionamento dos receptores NMDA e o aumento intracelular de cálcio. O aumento das
concentrações de cálcio ativa a proteinocinase C, que fosforila canais iônicos, causando aumento suplementar da
condutância ao cálcio. Como conseqüência, cria-se um círculo vicioso de difícil interrupção.

Sensibilização Periférica

Lorena de Souza Santos

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