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SEÇÃO 4 SISTEMA NERVOSO
43 Drogas analgésicas
VISÃO GERAL
A dor é um acompanhamento incapacitante de muitas
condições médicas agudas e crónicas, e o controlo da dor
é uma das prioridades terapêuticas mais importantes.
Neste capítulo, discutimos os mecanismos neurais
responsáveis pelos diferentes tipos de dor e os vários
medicamentos usados para reduzi-la. Os medicamentos
analgésicos “clássicos”, nomeadamente os opiáceos e os
anti-inflamatórios não esteróides (AINEs; descritos no
Capítulo 27), têm a sua origem em produtos naturais que
têm sido utilizados há séculos. Os compostos originais,
tipificados pela morfina e aspirina, ainda são amplamente
utilizados, mas foram desenvolvidos muitos compostos
sintéticos que atuam pelos mesmos mecanismos. Os
analgésicos opioides são descritos em detalhes neste capítulo.
Consideramos também várias outras classes de
medicamentos, como antidepressivos e antiepilépticos,
cuja experiência clínica tem demonstrado ser eficaz em
certos tipos de dor.
MECANISMOS NEURAIS DA DOR
A dor é uma experiência subjetiva, difícil de definir com exatidão,
embora todos saibamos o que queremos dizer com ela. Normalmente,
é uma resposta direta a um evento indesejável associado a dano
tecidual, como lesão, inflamação ou câncer, mas a dor intensa pode
surgir independentemente de qualquer causa predisponente óbvia (por
exemplo, neuralgia do trigêmeo) ou persistir por muito tempo após a
lesão precipitante ter cicatrizado. (por exemplo, dor em membro fantasma).
Também pode ocorrer como consequência de lesão cerebral ou
nervosa (por exemplo, após um acidente vascular cerebral ou infecção
por herpes, e como consequência de diabetes ou esclerose múltipla).
As condições dolorosas deste último tipo, não diretamente ligadas à
lesão tecidual, são frequentemente descritas como “dores neuropáticas”.
Eles são muito comuns e uma das principais causas de incapacidade
e sofrimento. A sua causa é muitas vezes incerta e, em geral,
respondem menos bem aos analgésicos convencionais. Nestes casos,
precisamos pensar na dor em termos de função neural desordenada e
não simplesmente como uma resposta “normal” à lesão tecidual.
A percepção de estímulos nocivos (denominada nocicepção por
Sherrington) não é a mesma coisa que dor, que é uma experiência
subjetiva e inclui um forte componente emocional (afetivo),
especialmente em pessoas que sofrem de dor crônica.
Embora a dor clínica seja amplamente categorizada como “aguda”
e “crónica”, estes termos são um pouco enganadores (por exemplo, a
dor que ocorre no cancro, embora descrita como aguda, pode ser
sentida durante um tempo considerável). A seguinte classificação
mecanicista é mais relevante quando se consideram medicamentos
542 analgésicos.
•Dor associada à patologia tecidual (por exemplo, trauma,
inflamação, tumores).
•Dor neuropática associada ao sistema nervoso
patologia (por exemplo, herpes, diabetes, acidente vascular cerebral).
•Dor músculo-esquelética (por exemplo, dor nas costas) e dor de
causa desconhecida considerada por padrão como psicogênica (por
exemplo, fibromialgia).
Bons relatos da base neural da dor podem ser encontrados em
McMahon et al. (2013).
Neurônios aferentes nociceptivos
Em condições normais, a dor está associada à atividade impulsiva nas
fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro (C e Aÿ) dos nervos
periféricos. Esses nervos possuem terminações sensoriais nos tecidos
periféricos e são ativados por estímulos de vários tipos (mecânicos,
térmicos, químicos). A maioria das fibras não mielinizadas (C) está
associada a terminações nociceptivas polimodais e transmite uma dor em
queimação difusa e surda, enquanto as fibras mielinizadas (Aÿ) transmitem
uma sensação de dor aguda e bem localizada. As fibras C e Aÿ transmitem
informações nociceptivas dos músculos e vísceras, bem como da pele.
Em muitas condições patológicas, a lesão tecidual é a causa imediata
da dor e resulta na liberação local de uma variedade de substâncias
químicas que atuam nas terminações nervosas, seja ativando-as
diretamente ou aumentando sua sensibilidade a outras formas de
estimulação (Fig. 43.1). . O farmacológico
as propriedades dos terminais nervosos nociceptivos serão discutidas com mais
detalhes posteriormente.
Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas espinhais
situam-se nos gânglios da raiz dorsal; as fibras entram na medula
espinhal através das raízes dorsais, terminando na substância cinzenta
do corno dorsal (ver Fig. 43.4). A maioria dos aferentes nociceptivos termina
na região superficial do corno dorsal, as fibras C e algumas fibras Aÿ
inervam os corpos celulares nas lâminas I e II (também conhecidas como
substância gelatinosa [SG]), enquanto outras fibras A penetram mais
profundamente no corno dorsal (lâmina V) . O SG é rico em peptídeos
opióides endógenos e receptores opióides e pode ser um importante local
de ação para drogas semelhantes à morfina. As células nas lâminas I e V
dão origem às principais vias de projeção do corno dorsal ao tálamo. Para
um relato mais detalhado dos circuitos do corno dorsal, consulte Todd e
Koerber (2013).
Os neurônios aferentes nociceptivos liberam glutamato e
possivelmente ATP como neurotransmissores rápidos em suas sinapses
centrais no corno dorsal. Glutamato atuando no AMPA
receptores é responsável pela rápida transmissão sináptica na primeira
sinapse no corno dorsal. Há também uma resposta mais lenta mediada
pelo receptor NMDA, o que é importante
em relação ao fenómeno de 'wind-up' (Fig. 43.2).
Os neurônios aferentes nociceptivos também contêm vários
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Drogas analgésicas 43

Mastócitos ou neutrófilos Centros superiores A

Substância P ESTÍMULO ÚNICO

Calor/ Histamina Ao controle

DRG
frio/ NGF
corpo celular Antagonista do receptor NMDA
pressão Bradicinina
Tecido
5-HT
ferida
Prostaglandina
H+
ATP
CGRP
Substância P
Medula espinhal

Sangue
navio Ao controle 0,5 mV
Periferia

Fig. 43.1 Ativação de neurônios nociceptivos. Vários estímulos (físicos e Substância P 1,0s
químicos), alguns mostrados aqui, podem iniciar ou aumentar a taxa antagonista
de disparo do potencial de ação em neurônios aferentes primários nociceptivos
(ou seja, induzir dor). Essas fibras aferentes projetam-se para o corno dorsal
da medula espinhal, onde fazem sinapses com neurônios que se projetam
para centros superiores. 5-HT, 5-hidroxitriptamina; CGRP, peptídeo relacionado
ao gene da calcitonina; DRG, gânglio da raiz dorsal; NGF, fator de
crescimento nervoso. (Adaptado de Julius, D., Basbaum, AI, 2001. Nature B
413, 203–210.)

ESTIMULAÇÃO REPETITIVA

Ao controle Antagonista do receptor NMDA

neuropeptídeos (ver Capítulo 19), particularmente substância P e
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Estes são
libertados como mediadores nos terminais central e periférico e
desempenham um papel importante na patologia da dor. Na
periferia, a substância P e o CGRP produzem algumas das Ao controle Substância P
características da inflamação neurogênica. Os antagonistas do antagonista
CGRP têm potencial para o tratamento da enxaqueca (ver Capítulo 16) 1 mV
mas não se mostraram eficazes para outros estados de dor. Em
modelos animais, a substância P que atua nos receptores NK1
1,0s
mostrou estar envolvida na liquidação e na sensibilização central
no corno dorsal (ver Fig. 43.2). Surpreendentemente, porém,
os antagonistas da substância P nos receptores NK1 revelaram-
se ineficazes como analgésicos em humanos, embora tenham
atividade antiemética (cap. 31).
Fig. 43.2 Efeito dos antagonistas do glutamato e da substância P na transmissão
MODULAÇÃO NA VIA NOCICEPTIVA nociceptiva na medula espinhal de ratos. A pata do rato foi inflamada por
irradiação ultravioleta 2 dias antes do experimento, procedimento que
A dor resultante de trauma, inflamação ou cancro é geralmente
induz hiperalgesia e facilitação da medula espinhal. A resposta sináptica foi
bem explicada em termos de nocicepção – um estímulo nocivo
registrada a partir da raiz ventral, em resposta à estimulação das fibras C na
excessivo que dá origem a uma sensação intensa e desagradável.
raiz dorsal com (A) estímulos únicos ou (B) estímulos repetitivos. Os efeitos
Em contraste, os estados de dor neuropática estão associados a
do antagonista do receptor NMDA D-AP-5 (ver Capítulo 39) e do antagonista
aberrações da via fisiológica normal, dando origem a hiperalgesia
da substância P RP 67580 (seletivo para receptores de neurocinina tipo
(um aumento da quantidade de dor associada a um estímulo
2, (NK2)) são mostrados. O componente lento da resposta sináptica é reduzido
nocivo ligeiro) e alodinia (dor evocada por um estímulo não por ambos os antagonistas (A), assim como o “encerramento” em
nocivo). Alguns dos principais mecanismos estão resumidos na resposta à estimulação repetitiva (B). Estes efeitos são muito menos
Figura 43.3. pronunciados no animal normal. Assim, tanto o glutamato, que actua nos
receptores NMDA, como a substância P, que actua nos receptores NK2,
HIPERALGESIA E ALODYNIA
estão envolvidos na transmissão nociceptiva e a sua contribuição aumenta
ÿ Qualquer pessoa que sofreu queimadura ou torção no tornozelo apresentou como resultado da hiperalgesia inflamatória. (Registros gentilmente cedidos
hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia envolve tanto a sensibilização das por L. Urban e SW
terminações nervosas nociceptivas periféricas quanto a facilitação central da
transmissão ao nível do corno dorsal e tálamo. O
Thompson.)
componente periférico é devido à ação de mediadores como bradicinina e
prostaglandinas que atuam nas terminações nervosas. O componente central
reflete a facilitação da transmissão sináptica no corno dorsal da medula espinhal
(ver Yaksh, 1999). As respostas sinápticas
dos neurônios do corno dorsal para entradas nociceptivas exibem o fenômeno de
'windup' - ou seja, os potenciais sinápticos aumentam constantemente em amplitude 543
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
Opioides
NOCICEPTIVO
CAMINHO
NOCIVO FIBRA C
ESTÍMULO ATIVIDADE
MEDIADOR
NGF
LIBERAR
PRODUÇÃO
(BK, 5-HT, PGs,
TNF-ÿ IL-1ÿ, etc.)
Inflamação
AINEs
Figura 43.3 Resumo dos mecanismos moduladores da via nociceptiva. 5-HT, 5-hidroxitriptamina; BK, bradicinina; CGRP,
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina; IL-1ÿ, interleucina; NA, noradrenalina; NGF, fator de crescimento nervoso; NÃO, óxido nítrico; AINE, anti-inflamatório não
esteroidal; PG, prostaglandina; SP, substância P; TNF-ÿ, fator de necrose tumoral-ÿ.
com cada estímulo – quando estímulos repetidos são entregues em frequências
fisiológicas. Esta facilitação da transmissão dependente da actividade tem
características em comum com o fenómeno da potenciação a longo prazo, descrito
no Capítulo 39, e os mecanismos químicos subjacentes também podem ser
semelhantes. No corno dorsal, a facilitação é bloqueada por antagonistas e também
em parte por antagonistas da substância P e por inibidores da síntese de óxido nítrico
(NO) (ver Figuras 43.2 e 43.3).
A substância P e o CGRP liberados pelos neurônios aferentes primários (ver Fig.
43.1) também atuam na periferia, promovendo inflamação por meio de seus
efeitos nos vasos sanguíneos e células do sistema imunológico (cap. 19).
Este mecanismo, conhecido como inflamação neurogênica, amplifica e sustenta a
reação inflamatória e a acompanhante ativação de fibras aferentes nociceptivas.
A facilitação central é um componente importante da hiperalgesia patológica (por
exemplo, aquela associada a respostas inflamatórias). Os mediadores responsáveis
pela facilitação central incluem a substância P, o CGRP, o fator neurotrófico derivado
do cérebro (BDNF) e o NO, entre muitos outros. Por exemplo, o factor de crescimento
nervoso (NGF), um mediador semelhante à citocina produzido pelos tecidos
periféricos, particularmente na inflamação, actua num receptor ligado à quinase
(conhecido como TrkA) nos neurónios aferentes nociceptivos, aumentando a sua
excitabilidade eléctrica, quimiossensibilidade e conteúdo peptídico. , e também
promovendo a formação de contatos sinápticos. O aumento da produção de NGF
pode ser um mecanismo importante pelo qual a transmissão nociceptiva é facilitada
por danos nos tecidos, levando à hiperalgesia (ver Mantyh et al., 2011). Aumentou
a expressão genética em neurônios sensoriais é induzida por NGF e outros mediadores
inflamatórios; os genes regulados positivamente incluem aqueles para neuropeptídeos
544 e neuromoduladores (por exemplo, CGRP, substância P e
DOR
DESCENDENTE
INIBITÓRIO
CAMINHOS
5-HT, NA
SEM FORMAÇÃO
EXCITAÇÃO DE
TRANSMISSÃO
NEURÔNIO
ENCEFALINAS, GABA
NEUROPEPTÍDEO
LANÇAMENTO (SP, CGRP)
?
Local
interneurônios
Opioides
BDNF), bem como para receptores (por exemplo, potencial receptor transitório TRPV1
e o receptor de ATP P2X) e canais de sódio, e têm o efeito geral de facilitar a
transmissão no primeiro relé sináptico no corno dorsal. O BDNF liberado dos terminais
nervosos aferentes primários ativa o receptor TrkB ligado à quinase nos neurônios
pós-sinápticos do corno dorsal, levando à fosforilação da subunidade GluN1 do NMDA
e assim sensibilização desses receptores de glutamato, resultando em facilitação
sináptica, no corno dorsal.
A excitação dos neurônios sensoriais nociceptivos depende, como em outros
neurônios (ver Cap. 4), dos canais de sódio dependentes de voltagem. Indivíduos que
expressam mutações não funcionais de Nav1.7 são incapazes de sentir dor.
A expressão e/ou atividade de certos subtipos de canais de sódio (por exemplo,
canais Nav1.3, Nav1.7, Nav 1.8 e Nav1.9) está aumentada em
neurônios sensoriais em vários estados patológicos de dor e sua atividade aumentada
fundamentam a sensibilização a estímulos externos que ocorre na dor inflamatória e
na hiperalgesia (ver Capítulo 4 para obter mais detalhes sobre canais de sódio
ativados por voltagem). Consistente com esta hipótese é o fato de que muitos
medicamentos antiepilépticos e antidisrítmicos, que agem bloqueando os canais de
sódio (ver Capítulos 22 e 46), também apresentam resultados clínicos
aplicação como analgésicos.
TRANSMISSÃO DA DOR PARA CENTROS SUPERIORES
Do corno dorsal, os axônios nervosos ascendentes viajam
nos tratos espinotalâmicos contralaterais e fazem sinapses
com neurônios nas partes ventral e medial do tálamo, de
onde há projeções adicionais para o córtex somatossensorial.
No tálamo medial, em particular, muitas células respondem
especificamente a estímulos nocivos na periferia, e as lesões
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Drogas analgésicas 43

nesta área causam analgesia. Estudos funcionais de imagens

cerebrais em indivíduos conscientes foram realizados para localizar
regiões envolvidas no processamento da dor. Estes incluem áreas
sensoriais e discriminatórias, como o córtex somatossensorial CI
primário e secundário, o tálamo e as partes posteriores da ínsula,
bem como áreas afetivas e cognitivas, como as partes anteriores da Córtex
A
ínsula, o córtex cingulado anterior e o córtex pré-frontal (ver Apkarian
H
et al. ., 2013).

CONTROLES INIBITÓRIOS DESCENDENTES

As vias descendentes (Fig. 43.4) controlam a transmissão do impulso
no corno dorsal. Uma parte fundamental deste sistema descendente
é a área cinzenta periaquedutal (PAG) do mesencéfalo, uma pequena PAG
Mesencéfalo
área de substância cinzenta que circunda o canal central.
Em 1969, Reynolds descobriu que a estimulação elétrica deste
A área cerebral do rato causou analgesia suficientemente intensa
para que a cirurgia abdominal pudesse ser realizada sem anestesia e
sem provocar qualquer resposta marcante.
As respostas a estímulos não dolorosos não foram afetadas. O PAG
recebe informações de muitas outras regiões do cérebro, incluindo o
hipotálamo, a amígdala e o córtex, e é a principal via através da qual Medula
as informações corticais e outras atuam para controlar a “porta”
nociceptiva no corno dorsal. RVM
O PAG projeta-se primeiro para a medula rostroventral (RVM) e
daí através do funículo dorsolateral do
medula espinhal até o corno dorsal. Dois transmissores importantes
nessa via são a 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) e as encefalinas,
que agem diretamente ou por meio de interneurônios para inibir a
descarga dos neurônios espinotalâmicos (ver Fig. 43.4).

A via inibitória descendente é provavelmente um importante local

de ação dos analgésicos opioides. Tanto o PAG quanto o SG são
particularmente ricos em neurônios contendo encefalina, e
antagonistas opioides como a naloxona (ver p. 549) podem prevenir
a analgesia induzida pela estimulação do PAG,
o que sugeriria que os peptídeos opióides endógenos podem funcionar
como transmissores neste sistema. O papel fisiológico dos peptídeos
opioides na regulação da transmissão da dor tem sido controverso,
principalmente porque, em condições normais, a naloxona tem
relativamente pouco efeito no limiar da dor. Contudo, em condições
patológicas, quando o stress está presente, a naloxona provoca
hiperalgesia, o que implica que o sistema opióide está activo.
Os interneurônios no corno dorsal liberam GABA (ver Cap. 39),
que inibe a liberação do transmissor do aferente primário
terminais.
Há também uma via noradrenérgica do locus coeruleus (LC; ver
cap. 40), que possui um mecanismo inibitório semelhante.
efeito na transmissão no corno dorsal. Surpreendentemente, os
opioides inibem, em vez de ativar, essa via. O uso de antidepressivos
tricíclicos para controlar a dor (ver p. 559)
provavelmente depende da potencialização desta via.
Acredita-se que as vias purinérgicas inibitórias descendentes
possam liberar adenosina nos receptores A1 nos neurônios do corno
dorsal para produzir analgesia.
ANALGESIA PLACEBO
A analgesia placebo é o fenômeno da redução da sensação de dor quando
o sujeito acredita ter recebido um medicamento que irá suprimir a dor,
quando na verdade nenhum medicamento foi administrado. Muitas vezes
é um efeito substancial que coloca problemas em ensaios clínicos de
medicamentos analgésicos.
A analgesia placebo é reduzida pela administração de um antagonista
opioide, como a naloxona, indicando que envolve a liberação de
peptídeos opioides endógenos. Imagem cerebral
Espinhal
cordão
Fig. 43.4 Sistema descendente de controle da dor e locais de ação dos
opioides para aliviar a dor. Os opioides induzem analgesia quando
microinjetados no córtex insular (CI), amígdala (A), hipotálamo
(H), região cinzenta periaquedutal (PAG) e medula
rostroventral (RVM), bem como no corno dorsal da medula espinhal.
O PAG recebe informações de centros superiores e é o principal centro
de saída do sistema límbico. Ele se projeta para o RVM. Do RVM,
fibras inibitórias descendentes, algumas das quais contêm 5-
hidroxitriptamina, projetam-se para o corno dorsal da medula espinhal.
As áreas sombreadas em rosa indicam regiões que expressam µ
receptores opioides. Os caminhos mostrados neste diagrama
representam uma simplificação considerável. (Adaptado de
Fields, H., 2001. Prog. Brain Res. 122, 245–253. Para um relato
mais completo das vias descendentes de modulação da dor, consulte
Todd & Koerber, 2013.)
estudos revelaram que a resposta ao placebo resulta de alterações
na atividade neuronal no córtex pré-frontal e no PAG, resultando na
ativação de vias inibitórias descendentes para a medula espinhal para
suprimir o processamento da informação da dor.
A expectativa também pode modificar a resposta quando um
analgésico é administrado. Os indivíduos que receberam uma infusão
intravenosa de remifentanil, um analgésico opioide, demonstraram
maior alívio da dor quando foram informados de que estavam
545
recebendo o medicamento do que quando o medicamento foi administrado sem eles.
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
saber (ver Bingel et al., 2012). Ainda mais surpreendente
foi a observação de que quando os indivíduos receberam a
mesma dose de remifentanil, mas foram informados de que a
infusão era de uma substância que agravaria a dor, eles não
apresentaram qualquer resposta analgésica ao opioide.
Modulação da transmissão da dor
•Caminhos descendentes do mesencéfalo e do cérebro
caule exerce um forte efeito inibitório na transmissão do corno
dorsal. A estimulação elétrica da área cinzenta periaquedutal do
mesencéfalo causa analgesia por meio desse mecanismo.
•A inibição descendente é mediada principalmente por
peptídeos opioides endógenos, 5-hidroxitriptamina
(serotonina), noradrenalina e adenosina. Os opioides
causam analgesia, em parte, pela ativação dessas vias
descendentes, em parte, pela inibição da transmissão no
corno dorsal e, em parte, pela inibição da excitação das
terminações nervosas sensoriais na periferia.
•A atividade repetitiva da fibra C facilita a transmissão
através do corno dorsal (“wind-up”) por mecanismos que
envolvem a ativação de receptores NMDA e de
substância P.
DOR NEUROPÁTICA
A doença neurológica que afecta a via sensorial pode produzir
dor crónica grave – denominada dor neuropática – não
relacionada com qualquer lesão nos tecidos periféricos. Isto ocorre
Prótons
ASIC
NGF
TrkA
Aumentou
expressão
Capsaicina
Endovanilóides DESPOLARIZAÇÃO
Nocivo
TRPV1
aquecer
PKC
Receptor B2
Bradicinina
Fig. 43.5 Canais, receptores e mecanismos de transdução de terminais aferentes nociceptivos. Apenas os principais canais e receptores são mostrados. Os canais
controlados por ligantes incluem canais iônicos sensíveis a ácidos (ASICs), canais sensíveis a ATP (receptores P2X) e o canal sensível à capsaicina (TRPV1), que
também é sensível a prótons e à temperatura. Várias proteínas G facilitadoras e inibitórias –
são mostrados receptores acoplados (GPCRs), que regulam a função do canal através de vários sistemas de segundos mensageiros. Fatores de crescimento, como o
fator de crescimento nervoso (NGF), atuam por meio de receptores ligados à quinase (TrkA) para controlar a função do canal iônico e a expressão gênica. receptor B2 ,
receptor tipo 2 de bradicinina; PKA, proteína quinase A; PKC, proteína quinase C.
546
com doenças do sistema nervoso central (SNC), como acidente
vascular cerebral e esclerose múltipla, ou com condições
associadas a danos nos nervos periféricos, como lesão
mecânica, neuropatia diabética ou infecção por herpes zoster (zona).
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a este tipo de dor
são pouco compreendidos, embora se acredite que a atividade
espontânea em neurônios sensoriais danificados, devido à
superexpressão ou redistribuição de canais de sódio dependentes
de voltagem, seja um fator. Além disso, ocorre sensibilização
central. O sistema nervoso simpático também desempenha um
papel, porque os neurônios sensoriais danificados podem expressar ÿ1
adrenoceptores e desenvolvem uma sensibilidade à noradrenalina
que não possuem em condições normais. Assim, estímulos
fisiológicos que evocam respostas simpáticas podem produzir
dor intensa, um fenômeno descrito clinicamente como dor
mediada por simpatia. A dor neuropática responde mal aos
analgésicos convencionais, mas pode ser aliviada por alguns
agentes antidepressivos e antiepilépticos (ver p. 559).
SINALIZAÇÃO QUÍMICA NA VIA NOCICEPTIVA
QUIMOSSENSIBILIDADE DAS TERMINAS NERVAS NOCICEPTIVAS
Na maioria dos casos, a estimulação das terminações
nociceptivas na periferia é de origem química. Estímulos
mecânicos ou térmicos excessivos podem obviamente causar
dor aguda, mas a persistência dessa dor após a remoção do
estímulo, ou a dor resultante de alterações inflamatórias ou
isquêmicas nos tecidos, geralmente reflete um ambiente químico
alterado dos aferentes da dor. O estado atual do conhecimento
está resumido na Figura 43.5.
ATP
P2X V-gate
Um canal Canais K
receptor
EXCITAÇÃO
PKA
Prostanóide Outro inibitório
receptor GPCRs
Opioides Canabinóides
Prostaglandinas Noradrenalina
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Drogas analgésicas 43

Tabela 43.1 Canais TRP termossensíveis expressos em neurônios sensoriais

Tipo de canal TRPA1 TRPM8 TRPV4 TRPV3 TRPV1 TRPV2

Temperatura de ativação (°C) <17 8–28 >27 >33 >43 >52

Capsaicina
Mentol Prótons
Icilina Cânfora
Icilina Anandamida
Ativadores químicos Óleo de gaultéria 4ÿPDD Mentol ÿ9 -THC
Eucaliptol Cânfora
Óleo de mostarda Eugenol
Geraniol Resiniferatoxina
Eugenol

4ÿPDD, 4 alfa-forbol 12,13-didecanoato; ÿ9 -THC, ÿ9 -tetrahidrocanabinol; TRP, proteína receptora transitória.

Canais TRP – sensação térmica e dor

A família de canais de potencial receptor transitório (TRP) compreende
cerca de 27 ou mais canais iônicos estruturalmente relacionados que 40 50mV
atendem a uma ampla variedade de funções fisiológicas (ver Nilius &
2s
Szallasi, 2014). Dentro desta família há um grupo de

Impulsos/
20

canais presentes nos neurônios sensoriais que são ativados tanto por
estímulos térmicos em uma ampla faixa de temperaturas quanto por
agentes químicos (Tabela 43.1). Com relação à dor,
os canais mais importantes são TRPV1, TRPM8 e TRPA1.
ÿ A capsaicina, a substância da pimenta malagueta que lhes confere sua pungência,
excita seletivamente os terminais nervosos nociceptivos, causando dor intensa se injetada
na pele ou aplicada em estruturas sensíveis como a córnea.1 Ela produz esse efeito
ativando o TRPV1.2
Agonistas como a capsaicina abrem o canal, que é permeável ao Na+
, Ca2+ e outros cátions, causando despolarização e iniciação de
potenciais de ação. O grande influxo de Ca2+ nos terminais nervosos periféricos
também resulta na liberação de peptídeos (principalmente substância P e CGRP),
causando intensas respostas vasculares e outras respostas fisiológicas. O Ca2+
o influxo pode ser suficiente para causar degeneração nervosa (ver Cap. 41). Aplicado
topicamente, a capsaicina reduz a dor neuropática e osteoartrítica por este mecanismo,
mas o forte efeito irritante inicial é uma grande desvantagem.
O TRPV1 responde não apenas a agonistas semelhantes à capsaicina, mas também a outros
estímulos (ver Tabela 43.1), incluindo temperaturas superiores a cerca de
42°C (limiar para dor) e concentrações de prótons na faixa micromolar (pH 5,5 e abaixo),
que também causam dor. O receptor tem, portanto, características “polimodais” incomuns
e acredita-se que desempenhe um papel central na nocicepção. TRPV1 é, como muitos
outros
os receptores ionotrópicos, modulados pela fosforilação, e várias das substâncias
produtoras de dor que atuam através dos receptores acoplados à proteína G (por
exemplo, bradicinina) atuam sensibilizando o TRPV1. Uma busca por
ligantes endógenos para TRPV1 revelaram, surpreendentemente, que a anandamida
(um mediador lipídico previamente identificado como um agonista nos receptores
canabinóides; ver Capítulo 20) também é um agonista do TRPV1, embora menos potente
do que a capsaicina. Camundongos knock-out para TRPV1 apresentam capacidade de resposta reduzida
ao calor nocivo e também não apresentam hiperalgesia térmica em resposta à inflamação.
A última observação é interessante porque o TRPV1
sabe-se que a expressão é aumentada pela inflamação e este pode ser um mecanismo
chave pelo qual a hiperalgesia é produzida. Várias empresas farmacêuticas desenvolveram
agonistas do TRPV1 – para atuar como
agentes dessensibilizantes – e antagonistas como agentes analgésicos. No entanto,
descobriu-se que os agonistas do TRPV1 induzem hipotermia, associada a
ativação de neurônios termossensíveis hipotalâmicos e TRPV1
descobriu-se que os antagonistas induzem hipertermia, consistente com o papel do
TRPV1 no controle da temperatura corporal, bem como na nocicepção.
TRPM8 e TRPA1 respondem ao frio e não ao calor (ver Tabela 43.1).
4
s
0
Brad. Brad.
PGE2
5 minutos
26 µg 30 µg 26 µg
Fig. 43.6 Resposta de um neurônio aferente nociceptivo à bradicinina e à
prostaglandina. As gravações foram feitas a partir de uma fibra aferente
nociceptiva que supre um músculo, e as drogas foram injetadas no
suprimento arterial. Registros superiores: registros de fibra única
mostrando secreção causada apenas por bradicinina (Brad) (esquerda) e por
bradicinina após injeção de prostaglandina (direita). Traço inferior:
registro do medidor de frequência de descarga de fibra única,
mostrando aumento duradouro da resposta à bradicinina após uma injeção
de prostaglandina E2 (PGE2).
A prostaglandina em si não provocou secreção. (Extraído de Mense, S., 1981.
Brain Res. 225, 95.)
TRPM8 é importante na hipersensibilidade ao frio, que muitas vezes é uma característica
de dor neuropática. TRPA1 é ativado em algumas configurações experimentais
por temperaturas frias nocivas, cálcio, substâncias produtoras de dor e mediadores
inflamatórios; portanto, também pode ser considerado um sensor polimodal. Pode ser
importante para as ações analgésicas e antipiréticas do paracetamol (ver p. 559).
Kinins
Quando aplicadas nas terminações nervosas sensoriais, a bradicinina
e a calidina (ver Cap. 19) induzem dor intensa. Esses dois intimamente
peptídeos relacionados são produzidos sob condições de lesão tecidual
pela clivagem proteolítica das cininas ativas de uma proteína precursora
contida no plasma. A bradicinina atua parcialmente pela liberação de
prostaglandinas, que aumentam fortemente a ação direta da bradicinina
nas terminações nervosas (Fig. 43.6). A bradicinina atua nos
receptores B2 dos neurônios nociceptivos. Os receptores B2 são
acoplados à ativação de uma isoforma específica da proteína quinase
C (PKCÿ), que fosforila o TRPV1 e facilita a abertura do TRPV1
canal.

ÿ A bradicinina é convertida nos tecidos pela remoção de um resíduo terminal de arginina

1 em bradicinina des-Arg9, que atua seletivamente nos receptores B1 .
Qualquer pessoa que esfregou os olhos depois de cortar pimenta vai
Os receptores B1 são normalmente expressos em níveis muito baixos, mas a sua
Saiba isso.
2 expressão é fortemente regulada positivamente em tecidos inflamados. Animais
O receptor era originalmente conhecido como receptor vanilóide porque muitos compostos
transgênicos knock-out sem qualquer tipo de receptor apresentam hiperalgesia
semelhantes à capsaicina são baseados na estrutura do ácido vanílico.
inflamatória reduzida. Antagonistas competitivos específicos para ambos 547
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
Foram desenvolvidos receptores B1 e B2 , como o antagonista B2 icatibant,
usado no tratamento de angioedema (cap. 19), mas nenhum
ainda foram desenvolvidos como agentes analgésicos.
Prostaglandinas
As prostaglandinas não causam dor por si só, mas aumentam
fortemente o efeito de produção de dor de outros agentes, como a 5-
HT ou a bradicinina (ver Fig. 43.6). Prostaglandinas
das séries E e F são liberados na inflamação (cap. 18)
e também durante isquemia tecidual. Antagonistas nos receptores EP1
diminuem a hiperalgesia inflamatória em modelos animais.
As prostaglandinas sensibilizam os terminais nervosos a outros agentes,
em parte inibindo os canais de potássio e em parte facilitando – através
de reações de fosforilação mediadas por segundos mensageiros (ver
Cap. 3) – os canais de cátions.
aberto por agentes nocivos. É interessante que a própria bradicinina
provoque a libertação de prostaglandinas e, portanto, tenha um
poderoso efeito de “auto-sensibilização” nos aferentes nociceptivos.
Outros eicosanóides, incluindo a prostaciclina, os leucotrienos e os
derivados instáveis do ácido hidroxieicosatetraenóico (HETE) (Cap.
18), também podem ser importantes. Os efeitos analgésicos
Os AINEs (cap. 27) resultam da inibição da síntese de prostaglandinas.
Outros mediadores periféricos
Citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral-ÿ
(TNF-ÿ) e interleucina-1ÿ (IL-1ÿ) (descrita em detalhes no Cap. 27) são
liberadas dos macrófagos para ativar e sensibilizar neurônios
nociceptivos (ver Fig. 43.3) e contribuir
a estados de dor persistentes.
Vários metabólitos e substâncias são liberados de células danificadas
ou isquêmicas, ou tecidos inflamados, incluindo ATP, prótons (produzidos
pelo ácido láctico), 5-HT, histamina e K+
, muitos dos quais afetam terminais nervosos nociceptivos.
O ATP excita terminais nervosos nociceptivos (ver Fig. 43.5)
agindo em receptores P2X3 homoméricos ou receptores P2X2/P2X3
heteroméricos (ver Capítulo 17), canais iônicos controlados por ligante
que são expressos seletivamente por esses neurônios. A regulação
negativa dos receptores P2X3, pelo DNA antisense, reduz a dor
inflamatória.3 Antagonistas desse receptor foram desenvolvidos como
potenciais medicamentos analgésicos. Num desenvolvimento
surpreendente, um desses antagonistas do P2X3, o gefapixant
(anteriormente conhecido como AF-219), demonstrou ser eficaz no tratamento
tosse refratária (ver cap. 29). Outros receptores P2X (P2X4
e P2X7) são expressos na microglia da medula espinhal; a ativação
resulta na liberação de citocinas e quimiocinas que atuam nos neurônios
vizinhos para promover hipersensibilidade. O ATP e outros mediadores
de purinas, como a adenosina, também desempenham um papel no
corno dorsal, e outros tipos de purinoceptores também poderão ser
alvo de medicamentos analgésicos no futuro. Na periferia, a adenosina
exerce efeitos duplos – agindo nos receptores A1 causa analgesia, mas
nos receptores A2 faz o oposto.
O pH baixo excita neurônios aferentes nociceptivos, em parte pela
abertura de canais de cátions ativados por prótons (canais iônicos
sensíveis a ácidos, ASICs) e em parte pela ativação de TRPV1
(ver pág. 547).
A 5-HT causa excitação, mas estudos com antagonistas sugerem
que ela desempenha, no máximo, um papel menor. A histamina
também é ativa, mas causa coceira em vez de dor. Ambos estes
3
Camundongos knock-out para P2X3 são, em contraste, bastante normais nesse aspecto,
548 presumivelmente porque outros mecanismos assumem o controle.
substâncias são liberadas localmente na inflamação (ver Capítulos 16
e 18).
Em resumo, as terminações nervosas nociceptivas podem ser
ativadas ou sensibilizadas por uma ampla variedade de mediadores
endógenos, cujos receptores são frequentemente regulados para cima
ou para baixo sob condições fisiopatológicas.
Mecanismos de dor e
nocicepção
•Nocicepção é o mecanismo pelo qual substâncias nocivas
estímulos periféricos são transmitidos ao sistema nervoso central. A
dor é uma experiência subjetiva nem sempre associada à
nocicepção.
•Nociceptores polimodais (PMNs) são o principal tipo de
neurônio sensorial periférico que responde a estímulos nocivos. A
maioria são fibras C não mielinizadas cujas terminações
respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos.
• Os estímulos químicos que atuam nos PMNs para causar dor incluem
bradicinina, prótons, ATP e vanilóides (por exemplo,
capsaicina). Os PMNs são sensibilizados pelas prostaglandinas,
o que explica o efeito analgésico dos medicamentos
semelhantes à aspirina , principalmente na presença de inflamação.
•O receptor TRPV1 também responde ao calor nocivo
quanto aos agonistas do tipo capsaicina .
•Fibras nociceptivas terminam nas camadas superficiais do
o corno dorsal, formando conexões sinápticas com neurônios
de transmissão que vão para o tálamo.
• Neurônios PMN liberam glutamato (transmissor rápido) e
vários peptídeos que atuam como transmissores lentos.
Os peptídeos também são liberados perifericamente e contribuem
para a inflamação neurogênica.
•Dor neuropática, associada a danos aos neurônios
da via nociceptiva, em vez de um estímulo periférico excessivo,
é frequentemente um componente de estados de dor crônica
e pode responder mal aos analgésicos opioides.
MEDICAMENTOS ANALGÉSICOS
DROGAS OPIÓIDES
O ópio é um extrato do suco da papoula Papaver somniferum que
contém morfina, o agonista opioide prototípico, e outros alcalóides
relacionados. Tem sido utilizado para fins sociais e medicinais há
milhares de anos como agente para produzir euforia, analgesia e sono,
e para prevenir a diarreia. Foi introduzido na Grã-Bretanha no final do
século XVII, geralmente tomado oralmente como 'tintura de
láudano', vício que adquiriu um certo prestígio social durante os 200
anos seguintes. A situação mudou
quando a seringa hipodérmica e a agulha foram inventadas em meados
do século 19, e a dependência de opioides começou a aumentar
assume um significado mais sinistro (ver cap. 50).
A história da pesquisa sobre opioides é revisada por Corbett
e outros. (2006).
ASPECTOS QUÍMICOS
A estrutura da morfina (Fig. 43.7) foi determinada em
1902, e desde então muitos compostos semissintéticos (alguns
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Drogas analgésicas 43

CH3 CH3 CH2 CH CH2

N N N

OH

Ó Ó 3 6
Ó Ó Ó Ó
CH3CO Ó C CH3 HO OH HO

Heroína Morfina Naloxona

Fig. 43.7 Estruturas químicas da morfina e drogas relacionadas. A área sombreada indica a parte da molécula de morfina que é estruturalmente
semelhante à tirosina, o aminoácido N-terminal das endorfinas. Os átomos de carbono 3 e 6 na estrutura da morfina estão indicados.
A diamorfina (heroína) é 3,6-diacetilmorfina e a morfina é metabolizada pela adição de uma porção glicuronídeo na posição 3 ou na posição
6.

produzidos pela modificação química da morfina) e opioides totalmente

sintéticos foram desenvolvidos na tentativa de desenvolver melhores
Analgésicos opioides
medicamentos analgésicos desprovidos dos efeitos colaterais indesejados
•Terminologia:
da morfina.
– opioide: qualquer substância, seja endógena ou
A morfina é um derivado do fenantreno com dois planos
sintético, que produz efeitos semelhantes aos da morfina
anéis e duas estruturas de anéis alifáticos, que ocupam um plano
que são bloqueados por antagonistas como a naloxona;
aproximadamente perpendicular ao resto da molécula (ver Fig. 43.7). As
partes mais importantes da molécula – opiáceos: compostos como morfina e codeína
para atividade opióide são a hidroxila livre no anel de benzeno que está encontrados na papoula do ópio;
ligada por dois átomos de carbono a um átomo de nitrogênio. – analgésico narcótico: termo antigo para opioides; narcótico
Variantes da molécula de morfina foram produzidas por substituição em refere-se à sua capacidade de induzir o sono. Infelizmente,
uma ou ambas as hidroxilas (por exemplo, diamorfina4 3,6-diacetilmorfina, o termo narcótico foi posteriormente sequestrado e usado
codeína 3-metoximorfina de forma inadequada por alguns para se referir
e oxicodona). A petidina e o fentanil representam mudanças mais genericamente a drogas de abuso (ver Cap. 50).
dramáticas na estrutura básica da morfina, enquanto a metadona e os •Agonistas importantes estruturalmente relacionados incluem
novos analgésicos opioides, a oliceridina diamorfina, oxicodona e codeína.
e PZM21, apresentam pouca relação química óbvia com a morfina. A •Análogos sintéticos incluem petidina, fentanil, metadona,
substituição de um substituinte volumoso no átomo de nitrogênio da morfina buprenorfina.
introduz atividade antagonista na molécula (por exemplo, naloxona). •Analgésicos opioides podem ser administrados por via oral, por injeção ou
intratecalmente para produzir analgesia.
RECEPTORES OPIOIDES

A proposta de que os opioides produzam analgesia e seus outros efeitos

através da interação com receptores específicos surgiu pela primeira vez
na década de 1950, com base na estrita avaliação estrutural e estereoquímica
requisitos essenciais para a atividade. Foi, no entanto, apenas com o
desenvolvimento de moléculas com actividade antagonista (por exemplo,
naloxona) que a noção de um receptor específico foi aceite. Martin e
colaboradores forneceram então evidências farmacológicas para múltiplos
tipos de receptores opioides.
Eles propuseram três tipos diferentes de receptores, chamados µ, ÿ e ÿ.
5
Posteriormente, no início da década de 1970, o radioligante
4 terminal N. A estrutura química da tirosina inclui um grupo amina separado
Embora 'diamorfina' seja o nome comum internacional recomendado (rINN), esta droga é
amplamente conhecida como heroína.
5
O 'receptor' ÿ não é mais considerado um receptor opióide. Foi originalmente postulado
para explicar os efeitos disfóricos (ansiedade, alucinações, pesadelos, etc.) produzidos por
alguns opioides. É agora aceite que estes efeitos resultam do bloqueio induzido por drogas
do poro do canal receptor NMDA, um efeito que também é produzido por agentes
a ligação (ver Capítulo 2) foi usada para demonstrar a presença de
receptores µ no cérebro.
Por que existem receptores específicos no cérebro para a morfina,
uma droga presente na papoula do ópio? Hughes e Kosterlitz
argumentaram que deve haver uma substância ou substâncias endógenas
no cérebro que ativam essas substâncias.
receptores.6 Em 1975 relataram o isolamento e caracterização dos
primeiros ligantes endógenos, as encefalinas.
Sabemos agora que as encefalinas são apenas dois membros de uma
família maior de peptídeos opioides endógenos conhecidos coletivamente
como endorfinas, todos os quais possuem um resíduo de tirosina no seu
de um anel fenol por dois átomos de carbono. Esta mesma estrutura
(fenol-2 átomos de carbono cadeia-amina) também está contida no

como cetamina (ver cap. 42). Novos receptores ÿ – subtipos ÿ1 e ÿ2 – foram agora
6
clonados e caracterizados. Eles não estão estruturalmente relacionados com outros tipos Pode parecer óbvio hoje que, se existe um receptor, então é provável que também exista um
de receptores e pouco se sabe sobre o seu papel fisiológico, mas têm sido ligante endógeno para esse receptor, mas foi a busca e a subsequente descoberta das
sugeridos como novos alvos de drogas para transtornos psiquiátricos. encefalinas que deram crédito a esta ideia.
549
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso

estrutura da morfina (ver Fig. 43.7). Provavelmente é apenas um acaso

Tabela 43.2 Efeitos funcionais associados aos principais tipos de
(boa ou má sorte, dependendo do ponto de vista) que a papoula do ópio
sintetiza uma molécula alcalóide semi-rígida, a morfina, parte da qual se receptores opioides

assemelha estruturalmente ao resíduo de tirosina nos peptídeos opióides ÿ ÿ NÃO

Receptor ÿ
endógenos.
Na sequência da descoberta das encefalinas, estudos farmacológicos e Analgesia
de ligação ao ligando revelaram outro receptor, ÿ, e os três tipos de
Supraespinhal +++ —? – Anti-opioides
receptores reconhecidos (µ, ÿ e ÿ) foram clonados. Posteriormente, outro
receptor opióide (ORL1) que apresentava um alto grau de homologia de Espinhal ++ ++ + ++
sequência de aminoácidos (> 60%) em relação aos receptores opióides µ, ++ — ++ —
Periférico
ÿ e ÿ foi identificado por técnicas de clonagem, embora o antagonista,
naloxona, não tenha se ligado. para este novo receptor. A terminologia Depressão +++ ++ — —
utilizada para receptores opioides passou por diversas revisões ao longo respiratória
dos anos; neste capítulo usaremos a terminologia clássica. Os quatro Constrição da pupila ++ — + —
receptores opioides, µ, ÿ, ÿ e NOP (originalmente chamados de receptor
Motilidade ++ ++ +-
tipo opioide 1 ou ORL1) são todos receptores acoplados à proteína G (ver
gastrointestinal
Capítulo 3).7 Os principais efeitos comportamentais resultantes de
reduzida

sua ativação está resumida na Tabela 43.2. A interação
de vários peptídeos opioides endógenos com os vários tipos de receptores
está resumido na Tabela 43.3. Alguns agentes
que são usados como ferramentas experimentais para distinguir os
diferentes tipos de receptores também são mostrados.
O desenvolvimento de cepas de camundongos transgênicos sem cada
um dos três principais tipos de receptores opioides revelou que os principais
efeitos farmacológicos da morfina, incluindo a analgesia, são mediados
pelo receptor µ.
Todos os quatro receptores opioides parecem formar complexos
receptores homoméricos e heteroméricos (ver Capítulo 3). Opioide
os receptores são, de fato, bastante promíscuos e podem formar
heterômeros com receptores não opioides. Foi demonstrado que a
heteromerização entre receptores opióides resulta em características
farmacológicas distintas daquelas observadas com os receptores
monoméricos e pode explicar alguns dos subtipos de cada receptor que
foram propostos (ver Fujita et al., 2014). Outro nível de complexidade pode
refletir
'viés' (ver Capítulo 3), em que diferentes ligantes agindo no
o mesmo receptor opioide pode provocar diferentes respostas celulares e
tráfego diferencial de receptores (ver Kelly, 2013).8
MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES
Os opiáceos foram provavelmente estudados mais intensamente do que
qualquer outro grupo de medicamentos, no esforço de compreender os
seus poderosos efeitos em termos moleculares, celulares e fisiológicos, e
de utilizar esta compreensão para desenvolver novos medicamentos como
analgésicos com vantagens significativas sobre a morfina.
Mesmo assim, a morfina – descrita por Osler como “o próprio remédio de
Deus” – continua a ser o padrão contra o qual qualquer novo analgésico é
avaliado.
7
Os receptores opioides são incomuns entre os receptores acoplados à proteína G.
Primeiro, porque existem muitos (20 ou mais) peptídeos opioides, mas apenas quatro
receptores. Em contraste, a 5-hidroxitriptamina (5-HT), por exemplo, é um único
mediador que interage com muitos (cerca de 14) receptores, que é o
padrão mais comum. Em segundo lugar, todos os quatro receptores acoplam-se aos
mesmos tipos de proteína G (Gi/Go) e, portanto, ativam o mesmo espectro de
mecanismos efetores celulares. Em contraste, outras famílias de receptores (por
exemplo, receptores muscarínicos) acoplam-se a diferentes tipos de proteínas G
e, portanto, dão origem a diferentes respostas celulares (ver Cap. 14).
8
Alegações foram feitas recentemente de que os ligantes do receptor opioide µ
'influenciados pela proteína G' apresentarão um perfil de efeitos colaterais reduzido em
550 comparação com a morfina, que é 'imparcial', mas o tempo dirá se isso é realmente verdade.
Euforia +++ — — —
Disforia e — — +++ —
alucinações
Sedação ++ — ++ —
Catatônia — — — ++
+++ — — —
Dependência física
originalmente pensava-se que os agonistas do receptor NOP
produziam nocicepção ou hiperalgesia, mas mais tarde foi
demonstrado que eles revertem os efeitos analgésicos supraespinhais
dos agonistas do receptor µ endógenos e exógenos.
Ações celulares
Todos os quatro tipos de receptores opioides pertencem à família dos
receptores acoplados à proteína Gi/Go . Os opioides exercem, portanto,
efeitos poderosos nos canais iônicos nas membranas neuronais através de
um acoplamento direto da proteína G ao canal. Os opioides promovem a
abertura dos canais de potássio (ver Cap. 4) e inibem a abertura dos canais
de cálcio dependentes de voltagem.
Esses efeitos de membrana diminuem a excitabilidade neuronal (porque o
aumento da condutância de K+ causa hiperpolarização da membrana,
tornando a célula menos propensa a disparar potenciais de ação) e
reduzem a liberação do transmissor (devido à inibição da entrada de
Ca2+ ). O efeito global é, portanto, inibitório a nível celular. Apesar disso,
os opioides aumentam a atividade em algumas vias neuronais (ver p. 545,
Fig. 43.4). Eles causam excitação dos neurônios de projeção
suprimindo a atividade de interneurônios inibitórios que inibem tonicamente
os neurônios de projeção (ver Cap. 38,
Figura 38.2).
No nível bioquímico, todos os quatro tipos de receptores inibem a adenilil
ciclase e causam a ativação da MAP quinase (ERK).
(ver Capítulo 3). É provável que essas respostas celulares sejam
importantes na mediação das mudanças adaptativas de longo prazo que
ocorrem em resposta à ativação prolongada do receptor e que, para os
agonistas do receptor ÿ, podem estar subjacentes ao fenômeno da
dependência física (ver Cap. 50).
No nível celular, portanto, todos os quatro tipos de receptores opióides
medeiam efeitos muito semelhantes. São as suas distribuições anatómicas
heterogéneas através do SNC que dão origem às diferentes respostas
comportamentais observadas com agonistas selectivos para cada tipo de
receptor.
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Drogas analgésicas 43

Tabela 43.3 Peptídeos opioides endógenos e medicamentos Receptores opioides

seletivos para receptores
•
Os receptores µ são responsáveis pela maioria dos efeitos
ÿ ÿ ÿ NÃO
analgésicos dos opiáceos e por alguns dos principais efeitos
Peptídeos endógenos indesejáveis (por exemplo, depressão respiratória,
obstipação, euforia, sedação e dependência).
ÿ-Endorfina +++ +++ + -
• A ativação do receptor ÿ resulta em analgesia, mas também pode
Leu-encefalina (++) +++ + -
ser pró-convulsivante.
++ +++ + - • Os receptores ÿ contribuem para a analgesia no nível espinhal e
Met-encefalina
podem provocar sedação, disforia e alucinações.
Dinorfina + + +++ -
Alguns analgésicos são agonistas ÿ/antagonistas µ mistos.
Orphanin FQ/nociceptina - - - +++ •Os receptores NOP também são membros do grupo opióide-

Ferramentas de pesquisa
família receptora. A ativação resulta em efeito antiopioide
(supraespinhal), analgesia (espinhal), imobilidade e
AGONISTAS
comprometimento do aprendizado.
DAMGOb +++ - - - •ÿ Os receptores não são verdadeiros receptores de opioides, mas
são o local de ação de certas drogas psicotomiméticas, com as
DPDPEb - ++ - -
quais alguns opioides também interagem.
Enadolina - - +++ -
•Todos os receptores opioides estão ligados através de proteínas Gi /
Ro64-6198 - - - +++ Go e, portanto, abrem os canais de potássio (causando
hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais de cálcio
Antagonistas
(inibindo a liberação do transmissor). Além disso, inibem a
CTOPb +++ - - -
adenilil ciclase e ativam a via da MAP quinase (ERK).
Naltrindol - +++ + -

• Heterômeros funcionais, formados pela combinação de

Nor-binaltorfimina + + +++
SB612111 - - - +++
Nota: os símbolos + representam atividade agonista ou antagonista; agonistas
parciais entre parênteses; ÿ os símbolos representam atividade fraca ou
nenhuma atividade.
a
O ligante endógeno para o receptor NOP é referido na
literatura tanto como orfanina FQ quanto como nociceptina.
b
DAMGO, DPDPE e CTOP são peptídeos sintéticos.
Locais de ação dos opioides para produzir analgesia
Os receptores opioides estão amplamente distribuídos no cérebro e na
medula espinhal. Os opioides são eficazes como analgésicos quando
injetados em doses mínimas em vários núcleos cerebrais específicos (como
o córtex insular, a amígdala, o hipotálamo, a região PAG e o RVM), bem
como no corno dorsal da medula espinhal.
(ver Fig. 43.4). Há evidências que sugerem que a supraespinhal
a analgesia opióide envolve a liberação endógena de peptídeos opióides nos
locais supraespinhal e espinhal e no nível espinhal há também um
componente da analgesia que resulta da liberação de serotonina (5-HT) das
fibras inibitórias descendentes. A interrupção cirúrgica da via descendente
do RVM até a medula espinhal reduz a analgesia
induzida por morfina que foi administrada sistemicamente ou microinjetada
em locais supraespinhais, implicando que uma combinação de efeitos em
locais supraespinhais e espinhais contribui para a resposta analgésica.
No nível espinhal, a morfina inibe a transmissão de impulsos nociceptivos
através do corno dorsal e suprime os reflexos espinhais nociceptivos, mesmo
em pacientes com transecção da medula espinhal. Pode atuar pré-
sinapticamente para inibir a liberação de vários neurotransmissores dos
terminais aferentes primários no corno dorsal, bem como agir pós-
sinapticamente para reduzir a excitabilidade do corno dorsal.
neurônios.
-
diferentes tipos de receptores opioides ou com outros tipos de
receptores acoplados à proteína G podem ocorrer e dar origem a
uma maior diversidade farmacológica.
Há também evidências (ver Sawynok, 2003) de que os opioides
inibem a descarga de terminais aferentes nociceptivos na periferia,
particularmente sob condições de inflamação, nas quais a expressão de
receptores opióides pelos neurônios sensoriais é aumentada. A injeção de
morfina na articulação do joelho após a cirurgia na articulação proporciona
analgesia eficaz, minando a antiga crença de que a analgesia opioide é
exclusivamente um fenômeno central.
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
A morfina é típica de muitos analgésicos opioides e será
tomado como composto de referência. Seus efeitos são mediados
predominantemente por receptores µ.
Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato
gastrointestinal, embora tenham sido descritos numerosos efeitos de
menor importância em muitos outros sistemas.
Efeitos no SNC
Analgesia
A morfina e outros opioides são altamente eficazes na maioria
tipos de dor aguda, bem como na dor do “fim da vida” resultante do cancro.
Eles são menos eficazes no tratamento de estados de dor neuropática e
outros estados de dor crônica.
Hiperalgesia
Tanto em estudos com animais como em pacientes que recebem opioides
para alívio da dor, a exposição prolongada aos opioides pode paradoxalmente
induzir um estado de hiperalgesia no qual ocorre sensibilização à dor ou
alodinia (ver Lee et al., 2011). Isto pode aparecer
como uma resposta analgésica reduzida a uma determinada dose de opioide 551
Machine Translated by Google
43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
mas não deve ser confundida com tolerância, que é uma capacidade
de resposta reduzida devido, em grande parte, à dessensibilização
do receptor µ (ver p. 553) e ocorre com outros efeitos induzidos por
opióides, como euforia e, em menor grau, depressão respiratória. A
hiperalgesia parece ter componentes periféricos, espinhais e
supraespinhais. No nível neuronal, uma série de mediadores e
mecanismos foram propostos para contribuir para este fenômeno
(Roeckel
e outros, 2016). Estes incluem receptor NO, PKC e NMDA
ativação. Além disso, a expressão do receptor P2X4 na microglia é
regulada positivamente, resultando na liberação de BDNF, sinalização
TrkB e regulação negativa do co-transportador K + /Cl- KCC2.
Em camundongos nos quais o BDNF foi deletado da microglia, a
hiperalgesia à morfina não ocorre, enquanto a antinocicepção e a
tolerância não são afetadas. A hiperalgesia induzida por opioides
pode ser reduzida pela cetamina (um medicamento NMDA
antagonista), propofol (um anestésico intravenoso), ÿ2-
agonistas dos receptores adrenérgicos e inibidores da COX-2. Mudar
para outro opioide também pode reduzir a hiperalgesia; neste
sentido, a metadona pode ser uma boa escolha, pois é um
antagonista fraco do receptor NMDA.
Euforia
A morfina causa uma poderosa sensação de contentamento e
bem-estar (ver também cap. 50). Isto pode contribuir para a sua
efeito analgésico. Se a morfina ou a diamorfina (heroína) forem
administradas por via intravenosa, o resultado é uma “arrepio” súbita,
comparada a um “orgasmo abdominal”. A euforia produzida pela
morfina depende consideravelmente das circunstâncias. Em
pacientes angustiados, ela é pronunciada, mas em pacientes que se
acostumam com a dor crônica, a morfina causa analgesia com
pouca ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam inquietação
em vez de euforia nessas circunstâncias.
A euforia é mediada por receptores µ, enquanto ÿ
a ativação do receptor produz disforia e alucinações (ver Tabela
43.2). Assim, diferentes medicamentos opioides variam muito
na quantidade de euforia que produzem. Isso não ocorre com a
codeína de forma acentuada. Há evidências de que os antagonistas
do receptor ÿ possuem propriedades antidepressivas, o que pode
indicar que a liberação de agonistas ÿ endógenos pode ocorrer na
depressão.
Depressão respiratória
A depressão respiratória, resultando em aumento da PCO2 arterial ,
ocorre com uma dose analgésica normal de morfina ou compostos
relacionados, embora em pacientes com dor intensa o grau de
depressão respiratória produzida possa ser menor do que o previsto.
A depressão respiratória é mediada por receptores µ. O efeito
depressor está associado à diminuição da sensibilidade dos centros
respiratórios à PCO2 arterial
e uma inibição da geração do ritmo respiratório. Alterações na PCO2
são detectadas por neurônios quimiossensíveis em vários núcleos
do tronco cerebral e medulares. Aumento de CO2 arterial
(hipercapnia), portanto, normalmente resulta em um aumento
compensatório na taxa de ventilação minuto (VE). Em algumas
regiões quimiossensíveis, os opioides exercem efeito depressor da
resposta hipercápnica, fazendo com que o aumento da VE
insuficiente para neutralizar o aumento de CO2. Os movimentos
respiratórios originam-se da atividade de um gerador de ritmo (o
complexo pré-Bötzinger) dentro da coluna respiratória ventral da
medula. Os receptores µ opióides estão localizados nesta região e a
injeção local de agonistas opióides diminui a frequência respiratória.
A depressão respiratória causada pelos opioides não é
552 acompanhada de depressão dos centros medulares que controlam
função cardiovascular (em contraste com a ação dos anestésicos
gerais e outros depressores do SNC). Isto significa que a depressão
respiratória produzida pelos opiáceos é muito melhor tolerada do
que um grau semelhante de depressão causado, por exemplo, por
um barbitúrico. No entanto, a depressão respiratória é um efeito
indesejado perigoso destes medicamentos e, ao contrário do que
ocorre com os medicamentos depressores gerais do SNC, ocorre
em doses terapêuticas. É a causa mais comum de morte em
intoxicação aguda por opioides.
Depressão do reflexo da tosse
Supressão da tosse (efeito antitússico; ver também cap. 29),
surpreendentemente, não se correlaciona estreitamente com as
ações analgésicas e depressoras respiratórias dos opióides, e o seu
mecanismo ao nível do receptor não é claro. Em geral, o aumento
da substituição no grupo hidroxila fenólico da morfina aumenta a
atividade antitússica em relação à atividade analgésica.
A codeína e a folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésicas,
mas causam constipação como efeito indesejado.
ÿ O dextrometorfano, o isômero dextro do analgésico opioide levorfanol,
suprime a tosse, mas tem afinidade muito baixa pelos receptores opioides e
sua ação supressora da tosse, diferentemente da dos opioides, não é
antagonizada pela naloxona. É um receptor NMDA não competitivo
antagonista – isto pode explicar por que em altas doses evoca efeitos no
SNC semelhantes aos da cetamina e pode ser abusado – e tem ações
putativas nos receptores ÿ. Acredita-se que atue em vários locais do tronco
cerebral e da medula para suprimir a tosse. Além de sua ação antitússica, o
dextrometorfano é neuroprotetor (ver cap. 41) e tem efeito
ação analgésica na dor neuropática.
Nausea e vomito
Náuseas e vômitos ocorrem em até 40% dos pacientes
a quem é administrada morfina e não parecem ser separáveis do
efeito analgésico entre uma gama de analgésicos opiáceos.
O local de ação é a área postrema (zona de gatilho quimiorreceptora),
uma região da medula onde estímulos químicos de vários tipos
podem iniciar o vômito (ver Cap. 31).9 As náuseas e os vômitos
após a injeção de morfina são geralmente transitórios e desaparecem
com a administração repetida. , embora em alguns indivíduos
persistam e possam limitar a adesão do paciente.
Constrição pupilar
A constrição pupilar é causada pela estimulação do núcleo oculomotor
mediada pelos receptores µ e ÿ. Pupilas pontuais são um recurso
diagnóstico importante na intoxicação por opioides,10 porque a maioria
das outras causas de coma e depressão respiratória produz dilatação
pupilar. A tolerância não evolui para a constrição pupilar induzida pelos
opioides e, portanto, pode ser observada em usuários de drogas
dependentes de opioides que podem estar tomando opioides há um tempo
considerável.
Efeitos no trato gastrointestinal
Os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas
partes do sistema gastrointestinal, resultando em constipação, que
pode ser grave e muito incômoda para o paciente.11
9
O composto quimicamente relacionado apomorfina é mais fortemente emético
que a morfina, através de sua ação como agonista da dopamina; apesar do nome, é
inativo nos receptores opióides.
10A exceção é a petidina, que causa dilatação pupilar porque bloqueia os receptores
muscarínicos.
11No tratamento da dor, a constipação é considerada um efeito colateral indesejável.
No entanto, opiáceos como a codeína e a morfina podem ser usados para tratar a
diarreia.
Machine Translated by Google
O atraso resultante no esvaziamento gástrico pode retardar
consideravelmente a absorção de outros medicamentos. A pressão no
trato biliar aumenta devido à contração da vesícula biliar e à constrição
do esfíncter biliar. Os opioides devem ser evitados em pacientes que
sofrem de cólica biliar devido a cálculos biliares, nos quais a dor pode
aumentar em vez de aliviar. O aumento da pressão intrabiliar pode
causar um aumento transitório na concentração de amilase e lipase no
plasma.
A ação da morfina no músculo liso visceral é provavelmente mediada
principalmente pelos plexos nervosos intramurais, porque o aumento do
tônus é reduzido ou abolido pela atropina. Também é parcialmente
mediada por uma ação central, porque a injeção intracerebroventricular
de morfina inibe os movimentos gastrointestinais propulsivos. Brometo
de metilnal-trexona (ver também cap. 9), alvimopan e naloxegol
são antagonistas dos opioides que não atravessam a barreira
hematoencefálica. Eles foram desenvolvidos para reduzir os efeitos
colaterais periféricos indesejados dos opioides, como constipação, sem
reduzir significativamente a analgesia ou precipitar a abstinência em
indivíduos dependentes.
Outras ações dos opioides
A morfina libera histamina dos mastócitos por uma ação
não relacionado aos receptores opioides. Petidina e fentanil não
produzem esse efeito. A libertação de histamina pode causar efeitos
locais, como urticária e prurido no local da injeção, ou efeitos sistémicos,
nomeadamente broncoconstrição e hipotensão.
Hipotensão e bradicardia ocorrem com grandes doses da maioria dos
opioides, devido à ação na medula. Com morfina e medicamentos
similares, a liberação de histamina pode contribuir para a hipotensão.
Os efeitos no músculo liso, exceto no trato gastrointestinal e nos
brônquios, são leves, embora às vezes ocorram espasmos dos ureteres,
bexiga e útero. Os opioides também exercem efeitos imunossupressores
complexos, que podem ser importantes como uma ligação entre o sistema
nervoso e a função imunológica. O significado farmacológico disto ainda
não é claro, mas há evidências em humanos de que o sistema imunitário
fica deprimido pelo uso prolongado de opiáceos e de que, em
toxicodependentes que sofrem de SIDA, o uso de opiáceos pode exacerbar
a deficiência imunitária.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
A tolerância a muitas das ações dos opioides (ou seja, um aumento na
dose necessária para produzir um determinado efeito farmacológico)
desenvolve-se em poucos dias durante a administração repetida. Há
alguma controvérsia sobre se se desenvolve tolerância significativa aos
efeitos analgésicos da morfina, especialmente em pacientes em cuidados
paliativos com dor oncológica intensa (ver McQuay, 1999; Ballantyne &
Mao, 2003). Rotação de medicamentos
(mudar de um opioide para outro) é frequentemente usado clinicamente
para superar a perda de eficácia. Como é provável que a tolerância
dependa do nível de ocupação do receptor, o grau de tolerância
observado pode refletir a resposta que está sendo avaliada (por exemplo,
analgesia versus depressão respiratória), a eficácia intrínseca do
medicamento e a dose administrada (ver Hayhurst & Durieaux, 2016 ).
A dependência física refere-se a um estado em que a retirada da
droga causa efeitos fisiológicos adversos, ou seja, a síndrome de
abstinência.
Diferentes mecanismos celulares adaptativos estão subjacentes à
tolerância e à dependência (ver Williams et al., 2013; ver também Capítulo 2 alguns dias, mas a irritabilidade e a agressividade anormais persistem
e 50). Esses fenômenos ocorrem até certo ponto sempre que
Drogas analgésicas 43
Ações da morfina
•Os principais efeitos farmacológicos são:
– analgesia
– euforia e sedação
- depressão respiratória
– supressão da tosse
- nausea e vomito
– constrição pupilar
– redução da motilidade gastrointestinal, causando
prisão de ventre
– liberação de histamina, causando coceira,
broncoconstrição e hipotensão
•Os efeitos indesejados mais problemáticos são náuseas
e vômitos, prisão de ventre e depressão respiratória.
•A superdosagem aguda com morfina produz coma e
depressão respiratória.
• A diamorfina (heroína) é inativa nos receptores opioides
mas é rapidamente clivado no cérebro em 6-acetilmorfina
e morfina.
• A codeína também é convertida em morfina , mas mais
lentamente pelo metabolismo hepático.
os opioides são administrados por mais de alguns dias. Eles não devem
ser confundidos com vício (ver cap. 50), no qual
a dependência física é muito mais pronunciada e a dependência psicológica
(ou “desejo”) é a principal força motriz.
Tolerância
Em experimentos com animais, a tolerância pode ser detectada mesmo
com uma única dose de morfina. A tolerância se estende à maioria dos
efeitos farmacológicos da morfina, incluindo analgesia, vômito, euforia e
depressão respiratória, mas afeta muito menos as ações de constipação
e constrição da pupila.
Portanto, os viciados podem tomar 50 vezes mais analgésicos normais
dose de morfina com relativamente pouca depressão respiratória, mas
constipação acentuada e constrição pupilar.
Os mecanismos celulares responsáveis pela tolerância são discutidos
no Capítulo 2. A tolerância resulta, em parte, da dessensibilização dos
receptores µ (ou seja, ao nível do alvo do medicamento), bem como de
mudanças adaptativas de longo prazo nos níveis celular, sináptico e de
rede ( veja Williams
e outros, 2013). A tolerância é um fenômeno geral dos opioides
ligantes de receptores, independentemente do tipo de receptor em que
atuam. A tolerância cruzada ocorre entre medicamentos que atuam no
mesmo receptor, mas não entre opioides que atuam em receptores
diferentes. Em contextos clínicos, a dose de opiáceos necessária para o
alívio eficaz da dor pode aumentar como resultado do desenvolvimento
de tolerância, mas não constitui um problema grave.
Dependência física
A dependência física é caracterizada por uma síndrome de abstinência
bem definida. Em animais experimentais (por exemplo, ratos), a retirada
abrupta da morfina após administração repetida durante alguns dias, ou
a administração de um antagonista como a naloxona, provoca um
aumento da irritabilidade, diarreia, perda de peso e uma variedade de
padrões de comportamento anormais, tais como tremores corporais,
contorções, pulos e sinais de agressão. Estas reações diminuem após
por muitas semanas. Os sinais 553
Machine Translated by Google
43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
de dependência física são muito menos intensas se o opioide for retirado
gradualmente. Os seres humanos muitas vezes experimentam uma síndrome
de abstinência quando os opioides são retirados após serem usados para
alívio da dor durante dias ou semanas, com sintomas de inquietação,
coriza, diarréia, tremores e piloereção.12
Muitas alterações fisiológicas foram descritas em
relação à síndrome de abstinência. Por exemplo, a hiperexcitabilidade
reflexa espinhal ocorre em animais dependentes de morfina e pode ser
produzida pela administração intratecal crónica, bem como pela administração
sistémica de morfina. As vias noradrenérgicas que emanam do LC (ver Cap.
40) também podem
desempenham um papel importante na causa da síndrome de abstinência.
A taxa de disparo dos neurônios LC é reduzida pelos opioides e aumentada
durante a síndrome de abstinência. O ÿ2-
agonista do receptor adrenérgico lofexidina (cap. 15) pode ser usado para
aliviar os sintomas de abstinência. Em modelos animais, e também em
humanos, a síndrome de abstinência também pode ser reduzida pela
administração de antagonistas dos receptores NMDA (por exemplo, cetamina).
Tolerância e dependência
•A tolerância se desenvolve rapidamente.
•O mecanismo de tolerância envolve receptor
dessensibilização. Não é de origem farmacocinética.
•A dependência compreende dois componentes:
– dependência física, associada à
síndrome de abstinência e duração de alguns dias;
– dependência psicológica, associada ao desejo e que dura
meses ou anos; raramente ocorre em pacientes que
recebem opioides como analgésicos.
•Dependência física, caracterizada por abstinência
síndrome na cessação da administração do medicamento ocorre
com agonistas do receptor µ.
•A síndrome de abstinência é precipitada por antagonistas do
receptor µ.
•Agonistas do receptor µ de ação prolongada, como metadona
e a buprenorfina pode ser usada para aliviar os
sintomas de abstinência.
•Certos analgésicos opioides, como codeína,
a buprenorfina e o tramadol têm muito menos probabilidade de
causar dependência física ou psicológica.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A Tabela 43.4 resume as propriedades farmacocinéticas de
os principais analgésicos opioides. A absorção de congêneres de morfina
por via oral é variável. A própria morfina é lentamente
e absorvido erraticamente, e é comumente administrado por injeção
intravenosa para tratar dor aguda intensa; a morfina oral é, no entanto,
frequentemente utilizada no tratamento da dor crónica e estão disponíveis
preparações de libertação lenta para aumentar a sua duração de acção. A
oxicodona também está disponível como preparação oral de liberação
lenta. A codeína é bem absorvida e normalmente administrada por via oral.
A maioria das drogas semelhantes à morfina
sofrem considerável metabolismo de primeira passagem e, portanto, são
marcadamente menos potentes quando tomados por via oral do que quando
injetados.
12 Causando arrepios. Esta é a origem da frase “peru frio” usada
554 para descrever o efeito da abstinência da morfina.
A meia-vida plasmática da maioria dos análogos da morfina é de 3 a 6
horas. O metabolismo hepático é o principal modo de inativação,
geralmente por conjugação com glicuronídeo. Isso ocorre nos grupos 3 e 6-
OH (ver Fig. 43.7), e esses glicuronídeos constituem uma fração
considerável do fármaco na corrente sanguínea. A morfina-6-glicuronídeo é
mais ativa como
analgésico do que a própria morfina e contribui para o efeito farmacológico.
A morfina-3-glicuronídeo foi
alegou antagonizar o efeito analgésico da morfina, mas o significado deste
achado experimental é incerto, uma vez que este metabólito tem pouca ou
nenhuma afinidade pelos receptores opióides.
Os glicuronídeos de morfina são excretados na urina, portanto a dose
precisa ser reduzida em casos de insuficiência renal. Os glicuronídeos
também chegam ao intestino por meio da excreção biliar, onde são
hidrolisados, sendo a maior parte da morfina reabsorvida (circulação
entero-hepática). Devido à baixa capacidade de conjugação em neonatos,
os medicamentos semelhantes à morfina têm uma duração de ação muito
mais longa; como mesmo um pequeno grau de depressão respiratória
pode ser perigoso, os congêneres da morfina não devem ser usados no
período neonatal, nem como analgésicos durante o parto. A petidina (ver
p. 557) é uma alternativa mais segura para esse fim.
Análogos que não possuem grupo hidroxila livre no 3
posição (ou seja, diamorfina, codeína) são convertidos em morfina, o que
é responsável por toda ou parte da sua atividade farmacológica. Com a
heroína, a conversão ocorre rapidamente no cérebro, mas com a codeína
o efeito é mais lento e ocorre por metabolismo no fígado. A morfina produz
efeitos muito eficazes
analgesia quando administrado por via intratecal, e é utilizado desta forma
pelos anestesistas, com a vantagem de que os efeitos sedativos e
depressores respiratórios são reduzidos, embora não completamente
evitados. O remifentanil é rapidamente hidrolisado e eliminado com meia-
vida de 3 a 4 minutos. O
A vantagem disso é que, quando administrado por infusão intravenosa
durante a anestesia geral, o nível do medicamento pode ser manipulado
rapidamente quando necessário (ver Capítulo 11 para obter informações adicionais).
descrição de como, para infusão intravenosa, tanto a taxa de aumento
quanto a taxa de queda da concentração plasmática são determinadas pelo
intervalo de eliminação).
Na dor pós-operatória e oncológica, os opioides são frequentemente
administrados “sob demanda” (analgesia controlada pelo paciente). Os
pacientes recebem uma bomba de infusão que eles controlam, sendo a taxa
máxima de administração possível limitada para evitar toxicidade aguda. Os
pacientes apresentam pouca tendência ao uso de doses excessivamente
grandes e tornam-se dependentes; em vez disso, a dose é ajustada para
obter analgesia sem sedação excessiva e é reduzida à medida que a dor
diminui. Estando no controle da própria analgesia, a ansiedade e a angústia
dos pacientes são reduzidas e o consumo de analgésicos tende a diminuir.
Na dor crônica, os pacientes geralmente apresentam aumentos repentinos
e acentuados no nível de dor que sentem. Isso é conhecido como dor
disruptiva. Para combater isto, existe uma necessidade terapêutica de ser
capaz de aumentar rapidamente a quantidade de opióide administrada. Isto
levou ao desenvolvimento de adesivos transdérmicos sensíveis ao toque
contendo opioides potentes, como o fentanil, que liberam rapidamente o
medicamento na corrente sanguínea. Também são utilizadas pastilhas e
pirulitos de fentanil, que produzem rápida absorção pela mucosa bucal.
O antagonista opioide, naloxona, tem meia-vida biológica mais curta do
que a maioria dos agonistas opioides. No tratamento da sobredosagem com
opióides, deve ser administrado repetidamente para evitar a recorrência do
efeito depressor respiratório do agonista após a eliminação da naloxona. A
naltrexona tem meia-vida biológica mais longa.
 Tabela
de
Machine Translated by Google

Via(s)
Notas

Uso(s)

Medicamento
Sedação

Principais

Aspectos
sustentada
liberação
de
forma
incluindo
Oral, respiratória
Depressão
crônicas
e
agudas
dores
para
utilizado
Amplamente horas
4
3–
vida
Meia- Constipação analgesia
para
usados
quando
comuns
são
não
abstinência
e
tolerância
de
Efeitos

Morfina glicuronídeo)
(morfina-6-
ativo
metabólito
em
Convertido vomito
e
Nausea
Injeção histamina)
de
(liberação
Coceira
Intratecal dependência
e
Tolerância
Euforia

que
do
rapidamente
mais
Atua países
os
todos
em
disponível
Não
crônica
e
aguda
Dor Oral
(heroína)
Diamorfina cérebro.
no
penetração
rápida
à
devido
morfina morfina
Como ativos
metabólitos
outros
e
morfina
em
Metabolizado
Injeção

Hidromorfona crônica
e
aguda
Dor Oral horas
4
2–
vida
Meia- menos
supostamente
mas
morfina,
Como ação
de
duração
maior
com
semelhante,
é
levorfanol
O
Injeção ativos
metabólitos
Sem sedativo

sustentada
liberação
de
forma
incluindo
Oral, abuso
de
droga
importante
uma
se
Tornou-
crônica
e
aguda
Dor
Oxicodona h
4,5
3–
vida
Meia- morfina
Como
semelhante
é
Unidos,
Estados
nos
principalmente
usada
hidrocodona,
A
Injeção

crônica
Dor eufórico
menos
mas
morfina,
Como longa
vida
meia-
à
devido
atenuada
abstinência
de
síndrome
em
resulta
lenta
recuperação
A
Oral horas)
(>24
longa
vida
Meia-
Metadona viciados
de
Manutenção efeito
Injeção lento
Início
acumulação
ocorrer
Pode

Oral horas
4
2–
vida
Meia- morfina
Como Unidos
Estados
nos
meperidina
como
Conhecida
intramuscular
Injeção ativo
Metabólito anticolinérgicos
Efeitos
Petidina aguda
Dor
estimulantes
efeitos
por
responsável
ser
pode
(norpetidina) convulsões
e
excitação
de
Risco 48)
(cap.
oxidase
monoamina
da
inibidores
com
Interage

pronunciada
menos
mas
morfina,
Como
Sublingual
crônica
e
aguda
Dor horas
12
de
cerca
vida
Meia- obstétrico)
uso
para
adequada
(portanto,
naloxona
pela
revertida
não
respiratória
Depressão
Injeção paciente
pelo
controlados
injeção
de
sistemas
com
crônica
dor
na
Útil
lento
Início
Buprenorfina Transdérmico
Manutenção passagem
primeira
de
metabolismo
ao
devido
oral
via
por
Inativo
correção
viciados
de parcial)
(agonista
opioides
de
abstinência
a
precipitar
Pode
Intratecal
Contínuo

555
Medicamentos analgésicos 43
556
Machine Translated by Google

–
Tabela
de
Via(s)
Notas
43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso

Uso(s)

Medicamento
abuso
de
intravenosa
droga
popular
uma
se
tornou-
e
(Diconal)
ciclazina
com
combinação
em
Comercializado

Principais

Aspectos
intensa
a
moderada
Dor citados)
longos
mais
valores
existam
(embora
h
3,5
vida
Meia- psicose
produz
morfina,
da
aos
semelhantes
efeitos
de
Além
Dipipanona Oral

Intravenoso transdérmica
administração
permite
potência
Alta
aguda
Dor Sublingual
Fentanil horas
2
1–
vida
Meia- morfina
Como
Anestesia Transdérmico semelhante
é
Sufentanil

correção

Remifentanil Anestesia intravenosa

Infusão minutos
5
vida
Meia- respiratória
Depressão rápidos
muito
recuperação
e
Início

droga
pró-
como
Atua leves
dores
em
apenas
Eficaz
constipação
Principalmente
Codeína suave
Dor Oral ativos
metabólitos
outros
e
morfina
em
Metabolizado tosse
a
suprimir
para
usado
Também
dependência
de
responsabilidade
Baixa
semelhante
é
Dihidrocodeína

horas
~4
vida
Meia- respiratória
Depressão
ativo
Metabólito norpropoxifeno)
do
ação
pela
(possivelmente
convulsões
causar
Pode codeína
à
Semelhante
Dextropropoxifeno suave
Dor oral
Principalmente
h
~24
vida
meia-
com
(norpropoxifeno) recomendado
mais
é
Não

crônica
e
(principalmente
Aguda incerto
ação
de
Mecanismo
Tontura
operatória)
pós-
dor Oral absorvido
Bem opioides
receptores
nos
fraco
Agonista
Tramadol convulsões
causar
Pode
Intravenoso horas
6
4–
vida
Meia- monoaminas.
de
captação
a
inibe
Também
respiratória
depressão
Sem
semelhante
é
Tapentadol

medicamentos.
dos
maioria
a
para
subcutânea
ou
intramuscular
intravenosa,
via
por
administradas
ser
podem
injeções
aAs
Machine Translated by Google
EFEITOS INDESEJADOS
Os principais efeitos indesejados da morfina e medicamentos relacionados
estão listados na Tabela 43.4.
A superdosagem aguda com morfina resulta em coma e depressão
respiratória, com pupilas caracteristicamente contraídas. É tratado com
administração de naloxona por via intramuscular ou intravenosa. Isto
também serve como teste de diagnóstico, pois a falta de resposta à
naloxona sugere uma causa diferente do envenenamento por opiáceos
para o estado comatoso.13 Existe o perigo de precipitar uma síndrome
de abstinência grave com naloxona, porque o envenenamento por
opiáceos ocorre principalmente em viciados.
Variabilidade individual
ÿ Os indivíduos variam em até 10 vezes em sua sensibilidade aos opioides
analgésicos. Isto pode ser devido ao metabolismo alterado ou à sensibilidade
alterada dos receptores (para uma revisão extensa, ver Rollason et al., 2008). Para
morfina, a capacidade de resposta reduzida pode resultar de mutações em
vários genes, incluindo aquele para o transportador de drogas, a glicoproteína P
(ver Capítulos 10 e 12), para a glicuroniltransferase que metaboliza
morfina e para o próprio receptor µ. Mutações de vários citocromos
As enzimas P450 (CYP) influenciam o metabolismo da codeína, oxicodona,
metadona, tramadol e dextrometorfano. A genotipagem poderia, em princípio,
ser utilizada para identificar indivíduos resistentes aos opiáceos, mas primeiro a
contribuição do genótipo para o resultado clínico deve ser confirmada na
população em geral.
OUTROS ANALGÉSICOS OPIOIDES
A diamorfina (heroína) é 3,6-diacetilmorfina; pode ser
considerado um pró-fármaco porque sua alta potência analgésica é
atribuível à rápida conversão em 6-monoacetilmorfina
e morfina. Seus efeitos são indistinguíveis daqueles da morfina após
administração oral. No entanto, devido à sua maior solubilidade lipídica,
atravessa a barreira hematoencefálica mais rapidamente do que a
morfina e produz um maior “zumbido” quando injectado por via
intravenosa. Diz-se que é menos emético que a morfina, mas as
evidências disso são mínimas. Ainda está disponível na Grã-Bretanha
para uso como analgésico, embora seja proibido em muitos países. Sua
única vantagem sobre a morfina é sua maior solubilidade, o que permite
a administração de volumes menores por via oral, subcutânea ou
intratecal. Exerce o mesmo efeito depressor respiratório que a morfina
e, se administrada por via intravenosa, tem maior probabilidade de
causar dependência.
A codeína (3-metoximorfina) também é um pró-fármaco, mas,
ao contrário da heroína, sofre desmetilação pelo CYP2D6 no
fígado para produzir morfina. Tem 20% ou menos do analgésico
potência da morfina, pois uma grande proporção da droga absorvida não
é convertida em morfina, mas sofre glicuronidação hepática e é então
excretada. Seu efeito analgésico não aumenta apreciavelmente em
níveis de dose mais elevados, presumivelmente devido à conversão
limitada em morfina, e por isso é algumas vezes referido como um
agonista fraco. É absorvido de forma mais confiável por via oral do que
a morfina e, portanto, é usado principalmente como analgésico oral para
tipos leves de dor (dor de cabeça, dor nas costas, etc.). Cerca de 10%
da população é resistente ao efeito analgésico da codeína, porque não
possui a enzima desmetilante que a converte em morfina. Ao contrário
da morfina, causa pouca ou nenhuma euforia e raramente causa
dependência. Muitas vezes é combinado com paracetamol em
preparações analgésicas exclusivas (ver seção posterior
13A naloxona é menos eficaz na reversão dos efeitos da buprenorfina, uma vez que
este agonista se dissocia muito lentamente dos receptores.
Drogas analgésicas 43
sobre o uso combinado de opioides e AINEs). Em relação ao seu efeito
analgésico, a codeína produz o mesmo grau de depressão respiratória
que a morfina, mas a resposta limitada, mesmo em doses elevadas,
significa que raramente é um problema na prática. No entanto, causa
prisão de ventre.
A codeína tem atividade antitussígena marcante e é frequentemente
usada em misturas para tosse (ver Cap. 29). A dihidrocodeína é
farmacologicamente muito semelhante, não apresentando vantagens ou
desvantagens substanciais em relação à codeína.
A oxicodona é usada no tratamento de dores agudas e crônicas. A
sugestão de que actua num subtipo de receptor opióide ÿ não é
geralmente aceite. As alegações de que tem menos efeito eufórico e
menos potencial de abuso são infundadas. Está disponível como uma
preparação oral de liberação lenta, assim como o hidrocodona , que
tem ação semelhante. A prescrição incorreta destes
As drogas levaram a que se tornassem as principais drogas de abuso,
especialmente na América do Norte (ver Cap. 50).
Fentanil, alfentanil, sufentanil e remifentanil são derivados
altamente potentes da fenilpiperidina, com ações semelhantes às da
morfina, mas com início de ação mais rápido e duração de ação mais
curta, particularmente o remifentanil.
Eles são amplamente utilizados em anestesia e podem ser administrados
por via intratecal. O carfentanil é um análogo mais potente usado para
sedar animais de grande porte. Fentanil, alfentanil e sufentanil também
são usados em sistemas de infusão controlados pelo paciente e em dores
crônicas graves, quando administrados por meio de adesivos aplicados
na pele. O início rápido é vantajoso na dor irruptiva. O fentanil tem efeitos
cardiovasculares mínimos e não libera histamina. Nos últimos anos, o
fentanil, o carfentanil e uma série de outros análogos produzidos
ilegalmente tornaram-se as principais drogas de abuso, especialmente
nos Estados Unidos (ver cap. 50). Diferente
outros opioides, são facilmente sintetizados, sem necessidade de
colheita de papoulas.
A metadona é oralmente ativa e farmacologicamente semelhante à
morfina, sendo a principal diferença que a sua duração de ação é
consideravelmente mais longa (meia-vida plasmática >24 horas).
O aumento da duração parece ocorrer porque o fármaco se liga ao
compartimento extravascular e é liberado lentamente. Na abstinência, a
síndrome de abstinência física é menos aguda do que com a morfina,
embora a dependência psicológica não seja menos pronunciada. A
metadona é amplamente
usado como meio de tratar o vício em heroína (ver cap. 50).
É possível afastar os viciados da heroína administrando doses orais
regulares de metadona – uma melhoria, se não uma cura.14
A metadona atua em outros locais do SNC, incluindo
bloqueio de canais de potássio, receptores NMDA e 5-HT
receptores, o que pode explicar seu perfil de efeitos colaterais no SNC. Há
também variação interindividual na resposta à metadona, provavelmente
devido à variabilidade genética entre indivíduos no seu metabolismo.
A petidina (meperidina) é muito semelhante à morfina nos seus
efeitos farmacológicos, exceto que tende a causar inquietação em vez
de sedação. Foi originalmente investigado como um novo agente
antimuscarínico, mas descobriu-se que tinha atividade analgésica
opioide; sendo sua ação antimuscarínica residual responsável pelos
efeitos colaterais de boca seca e visão turva. Produz um efeito eufórico
muito semelhante e é igualmente suscetível de causar dependência.
Sua duração de ação é igual ou ligeiramente inferior à do
14Os benefícios advêm principalmente da eliminação dos riscos da autoinjeção e da
necessidade de financiar o consumo de drogas através do crime. 557
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
morfina, mas a rota de degradação metabólica é diferente. A petidina é
parcialmente N-desmetilada no fígado em norpetidina, que tem efeitos
alucinógenos e convulsivantes. Estas tornam-se significativas com grandes
doses orais de petidina, produzindo uma síndrome de overdose bastante
diferente daquela da morfina. A petidina é preferida à morfina para
analgesia durante o trabalho de parto, porque não reduz a força da
contração uterina. A petidina é eliminada apenas lentamente no recém-
nascido, e a naloxona pode ser necessária para reverter a depressão
respiratória no recém-nascido (a morfina é ainda mais problemática neste
aspecto, porque as reações de conjugação das quais depende a excreção
da morfina, mas não da petidina). são deficientes no recém-nascido).
Foram relatadas reações graves, consistindo de excitação, hipertermia e
convulsões, quando a petidina é administrada a pacientes recebendo
inibidores da monoamina oxidase. Isto parece ser devido à inibição de
uma via metabólica alternativa, levando ao aumento da formação de
norpetidina, mas os detalhes não são claros.
A etorfina é um análogo da morfina com uma potência mais de 1000
vezes superior à da morfina, mas por outro lado muito semelhante
em suas ações. Sua alta potência não confere nenhuma vantagem
clínica particular ao ser humano, mas é utilizado na prática veterinária,
especialmente em animais de grande porte. Pode ser usado em
conjunto com agentes sedativos (neuroleptanalgesia) para imobilizar
animais silvestres para captura.15
A buprenorfina é um agonista parcial dos receptores µ que produz forte analgesia,
mas há um limite para seu efeito depressor respiratório. Devido às suas ações
antagonistas, pode produzir sintomas leves de abstinência em pacientes dependentes de
outros opioides. Dissocia-se lentamente dos receptores e, portanto, tem uma ação de
longa duração e pode ser difícil de reverter com naloxona. Tem risco de abuso, mas,
como a metadona, também é usada no tratamento do vício em heroína. Quando a heroína
é injetada “em cima” da buprenorfina, obtém-se menos euforia porque a buprenorfina é
um agonista parcial. É comercializado como uma preparação sublingual combinada com
naloxona para o tratamento da dependência de opiáceos; quando administrada conforme
pretendido, a naloxona não é absorvida e não influencia o efeito da buprenorfina, mas se
for administrada por via parenteral, espera-se que os efeitos da buprenorfina sejam
reduzidos pela naloxona, desencorajando tal abuso. A eficácia disso na prática foi
questionada.
O meptazinol é um opioide de estrutura química incomum.
Pode ser administrada por via oral ou por injeção e tem duração de
ação menor que a da morfina. Parece ser relativamente livre de efeitos
colaterais semelhantes aos da morfina, não causando nem euforia nem
disforia, nem depressão respiratória grave. No entanto, produz náuseas,
sedação e tonturas, e tem ações semelhantes às da atropina. Devido à
sua curta duração de ação e à ausência de depressão respiratória,
pode apresentar vantagens na analgesia obstétrica.
Tramadol e tapentadol são amplamente utilizados como analgésicos
para dor pós-operatória. O tramadol compreende dois enantiômeros
estruturais – (+)-tramadol inibe a recaptação de 5-HT e (-)-tramadol
inibe a recaptação de NA – e o principal metabólito do (+)-tramadol, O-
desmetiltramadol ativa o ÿ
receptor. Tapentadol inibe a recaptação de NA e ativa o receptor ÿ. São
analgésicos eficazes e parecem ter um melhor perfil de efeitos colaterais
do que a maioria dos opioides, embora
15A dose necessária de etorfina, mesmo para um elefante, é pequena o suficiente
558 para ser incorporada num dardo ou bolinha.
reações psiquiátricas foram relatadas. São administrados por via oral
ou por injeção intramuscular ou intravenosa para dores agudas e
crônicas, incluindo dores musculoesqueléticas e dores associadas à
neuropatia diabética.
A nalbufina é um analgésico que possui atividade nos receptores ÿ,
µ e, em menor extensão, nos receptores ÿ. Atua como um agonista em ÿ
receptores e como agonista parcial nos receptores µ. A pentazocina,
raramente usada clinicamente hoje em dia, também combina um grau
de atividade agonista ÿ e antagonista µ (ou agonista parcial fraco).
Pensa-se que estes agentes produzem menos euforia do que os
agonistas do receptor µ. O cebranopadol, atualmente em fase final de
ensaios clínicos, é um agonista em todos os quatro receptores opioides.
A loperamida é um agonista do receptor µ que é efetivamente
expelido do cérebro pela glicoproteína P e, portanto, carece de atividade
analgésica. Inibe o peristaltismo e é usado para controlar a diarreia (ver
Cap. 31).
ANTAGONISTAS OPIOIDES
A naloxona foi o primeiro antagonista opioide puro, com afinidade
pelos três receptores opioides clássicos (µ > ÿ ÿ ÿ). Ele bloqueia as
ações dos peptídeos opioides endógenos, bem como das drogas
semelhantes à morfina, e tem sido amplamente utilizado como
ferramenta experimental para determinar o papel fisiológico desses
peptídeos, particularmente na transmissão da dor.
Administrada isoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito
em indivíduos normais, mas produz uma rápida reversão dos efeitos da
morfina e de outros opioides. Tem pouco efeito no limiar da dor em
condições normais, mas causa hiperalgesia em condições de estresse
ou inflamação, quando são produzidos opioides endógenos. Isto ocorre,
por exemplo, em pacientes submetidos a cirurgias dentárias, ou em
animais submetidos a estresse físico. A naloxona também inibe a
analgesia da acupuntura, que é conhecida por estar associada à
liberação de peptídeos opioides endógenos, mas não reduz a analgesia
induzida pela meditação. A analgesia produzida pela estimulação PAG
também é prevenida pela naloxona.
Os principais usos clínicos da naloxona são no tratamento da
depressão respiratória causada por superdosagem de opioides (ver Cap. 50) e
ocasionalmente para reverter o efeito dos analgésicos opioides, usados
durante o trabalho de parto, na respiração do recém-nascido. Pode ser
administrado por via nasal, intramuscular ou intravenosa e seus efeitos
têm início rápido. É rapidamente metabolizada pelo fígado e o seu efeito
dura apenas 2-4 horas, o que é consideravelmente mais curto do que o
da maioria dos medicamentos semelhantes à morfina e, portanto, pode
ter de ser administrado repetidamente.
A naloxona não tem efeitos indesejáveis importantes por si só, mas
precipita sintomas de abstinência em viciados. Pode ser usado para
detectar dependência de opiáceos.
A naltrexona é muito semelhante à naloxona, mas com a vantagem
de uma duração de ação muito mais longa (meia-vida de cerca de 10
horas). Pode ser útil para adictos que foram
'desintoxicado', porque anula o efeito de uma dose de opioide caso a
resolução do paciente falhe. Para isso, está disponível em formulação
de implante subcutâneo de liberação lenta. Também é eficaz na
redução do consumo de álcool em bebedores pesados (ver Cap. 50),
com a justificativa de que parte
da euforia do álcool vem da liberação de peptídeos opioides endógenos. O nalmefeno,
outro antagonista opioide não seletivo, também é usado no tratamento de alcoólatras. A
naltrexona também pode ter efeitos benéficos no choque séptico. É eficaz no tratamento
da coceira crônica (prurido), como ocorre na doença hepática crônica. Novamente, isto
pode indicar o envolvimento de peptídeos opióides endógenos na fisiopatologia de tais
condições de coceira.
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Brometo de metilnaltrexona, alvimopan e naloxegol
são antagonistas do receptor µ que não atravessam a barreira hematoencefálica.
Eles podem ser usados em combinação com agonistas opioides para bloquear
efeitos indesejados, principalmente redução da motilidade gastrointestinal,
náuseas e vômitos.
Antagonistas específicos dos receptores µ, ÿ e ÿ estão disponíveis para uso
experimental (ver Tabela 43.3) , mas não são usados
clinicamente.
Antagonistas opioides
•Antagonistas puros incluem naloxona (ação curta) e naltrexona (ação
mais longa). Eles bloqueiam µ, ÿ e ÿ
receptores. Antagonistas seletivos estão disponíveis como
ferramentas experimentais.
• O alvimopan e o naloxegol são antagonistas dos receptores µ que
não atravessam a barreira hematoencefálica. Eles bloqueiam
constipação, náuseas e vômitos induzidos por opióides.
• A naloxona normalmente não afeta o limiar da dor, mas bloqueia a
analgesia induzida pelo estresse e pode exacerbar a dor clínica.
• A naloxona reverte rapidamente a analgesia induzida por opioides
e depressão respiratória, e é usado principalmente para tratar overdose
de opioides ou para melhorar a respiração em recém-nascidos
afetados por opioides administrados à mãe.
• A naloxona precipita sintomas de abstinência em pacientes
ou animais dependentes de morfina.
A buprenorfina (um agonista parcial) também pode precipitar a
abstinência devido à sua ação antagonista contra agonistas opioides
de maior eficácia.
PARACETAMOL
Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs, abordados detalhadamente no
Capítulo 27) são amplamente utilizados para tratar condições inflamatórias
dolorosas e para reduzir a febre. O paracetamol (conhecido como
acetaminofeno nos Estados Unidos) merece menção especial aqui. Foi
sintetizado pela primeira vez há mais de um século e, desde a década de 1950,
tem sido (ao lado da aspirina e do ibuprofeno) o remédio de venda livre mais
amplamente utilizado para pequenas dores. O paracetamol difere de outros
AINEs por produzir efeitos analgésicos e antipiréticos, embora não tenha efeitos
antiinflamatórios. Também não possui a tendência de outros AINEs de causar
ulceração gástrica e sangramento.
A razão para a diferença entre o paracetamol e outros AINEs não é clara.
Testes bioquímicos mostraram que ele era apenas um inibidor fraco da
ciclooxigenase (COX), com alguma seletividade para a COX cerebral,
possivelmente devido ao ambiente redutor único nos neurônios (ver Cap.
27). Curiosamente, os efeitos antinociceptivos e antipiréticos do
paracetamol estão ausentes em camundongos sem o receptor TRPA1
(ver p.
547). Estes efeitos parecem ser mediados por um metabolito (N-acetil-p-
benzoquinonaimina), e não pelo próprio paracetamol.
Isso ativa o TRPA1 e, portanto, reduz a tensão dependente
correntes de cálcio e sódio em neurônios sensoriais primários.
O paracetamol é bem absorvido por via oral e sua meia-vida plasmática é
de cerca de 3 horas. É metabolizado por hidroxilação,
conjugado principalmente como glicuronídeo e excretado na urina.
Em doses terapêuticas, apresenta poucos efeitos adversos. No entanto, em
caso de sobredosagem, o paracetamol provoca danos hepáticos graves, que
Drogas analgésicas 43
é comumente fatal (ver Capítulos 27 e 58), e a droga é
frequentemente usado em tentativas de suicídio.
USO DE OPIOIDES E AINES EM COMBINAÇÃO
A lógica por trás da coadministração de dois medicamentos que produzem
analgesia por mecanismos diferentes é que, se os efeitos forem aditivos, pode-
se administrar menos de cada medicamento, mas produzir o mesmo grau de
analgesia. Isto tem o efeito de reduzir a intensidade dos efeitos colaterais
indesejados produzidos por cada medicamento. No caso dos opiáceos (por
exemplo, codeína) em combinação com paracetamol ou aspirina, a combinação
parece produzir sinergia em vez de simples aditividade.
A combinação de dextropropoxifeno e paracetamol foi retirada no Reino Unido
devido a preocupações com sobredosagem.
TRATAMENTO DA DOR CRÔNICA
A dor crônica, aquela que persiste além do tempo normal de cura e que inclui
dor de origem musculoesquelética ou neuropática, envolve não apenas o
processamento de informações nociceptivas, mas também compreende
componentes emocionais e psicossociais (por exemplo, humor, circunstância,
estresse, duração, significado). , aceitação, expectativa e medo), mais do que
a dor aguda ou relacionada ao câncer (ver Stannard, 2016).
Estes outros componentes podem tornar os medicamentos opiáceos menos
eficazes no tratamento a longo prazo da dor crónica (ou seja, tratamento com
duração superior a 12 semanas)16. A Medicina Britânica
A Associação concluiu que “Há falta de evidências de boa qualidade para
apoiar uma forte recomendação clínica para o uso a longo prazo de opioides
em pacientes com dor crônica” (ver BMA, 2017).
Vários medicamentos não opioides que também são usados clinicamente
para outros efeitos além da analgesia foram considerados eficazes na dor
neuropática (ver Dworkin et al., 2010; BMA,
2017), em grande parte como resultado de observações fortuitas, em vez
do que um programa racional de descoberta de medicamentos.
Os antidepressivos tricíclicos, particularmente amitriptilina, nortriptilina e
desipramina (cap. 48), são amplamente utilizados.
Esses medicamentos atuam centralmente inibindo a recaptação de
noradrenalina e são eficazes no alívio da dor neuropática em alguns
casos, mas não em todos. A sua acção é independente dos seus efeitos
antidepressivos. Medicamentos como a duloxetina e a venlafaxina, que
inibem a captação de serotonina e noradrenalina, também são eficazes e
apresentam um perfil de efeitos colaterais diferente, mas os inibidores
seletivos da recaptação de serotonina apresentam pouco ou nenhum
benefício.
A gabapentina e seu congênere, a pregabalina, são medicamentos
antiepilépticos (Cap. 46) que também são eficazes no tratamento de
dor neuropática. Eles reduzem a expressão de subunidades ÿ2ÿ dos canais
de cálcio ativados por voltagem na membrana nervosa (ver Cap. 4) e reduzem
a liberação de neurotransmissores.
As subunidades ÿ2ÿ são reguladas positivamente em neurônios sensoriais
danificados, o que pode explicar por que esses agentes são mais eficazes em
uma série de estados de dor associados a danos nos nervos do que em outras
formas de dor.
A carbamazepina, outro tipo de medicamento antiepiléptico, é eficaz na
neuralgia do trigêmeo, mas faltam evidências de eficácia contra outras dores
neuropáticas.
Carbamazepina bloqueia canais de sódio dependentes de voltagem
16Nos últimos 30 anos, tem havido uma disseminação generalizada de longo prazo
prescrição de opioides para dor crônica no mundo desenvolvido, levando a um aumento
alarmante no vício em opioides prescritos e a mortes por overdose (ver Capítulo 50).
559
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
(ver Capítulo 4) sendo um pouco mais potente no bloqueio do Nav1.8
do que os canais Nav1.7 e Nav1.3; todos esses canais
acredita-se que esses subtipos sejam regulados positivamente por danos nos
nervos e contribuam para a sensação de dor. Em concentrações mais elevadas,
inibe os canais de cálcio ativados por voltagem.
A fenitoína administrada por via intravenosa às vezes é usada em crises.
Outros agentes antiepilépticos, como ácido valpróico, lamotrigina,
oxcarbazepina, topiramato e levetiracetam , podem ser eficazes em alguns
estados de dor neuropática.
A lidocaína (lignocaína), um anestésico local (cap. 44), pode ser usada
topicamente para aliviar a dor neuropática. Provavelmente atua bloqueando
descargas espontâneas de terminais nervosos sensoriais danificados. Alguns
medicamentos antidisrítmicos (por exemplo , mexiletina, tocainida, flecainida;
ver Capítulo 22) são eficazes por via oral.
A abundância de medicamentos e mecanismos utilizados para aliviar a dor
crónica reflecte a actual falta de medicamentos que funcionem de forma eficaz
e fiável nesta doença comum e grave, cuja causa muitas vezes não é clara. Os
tratamentos psicológicos são frequentemente utilizados em adição aos
medicamentos.
Medicamentos usados para tratar a dor
neuropática
•Vários antidepressivos (por exemplo, amitriptilina,
duloxetina) proporcionam benefícios terapêuticos.
• A gabapentina e a pregabalina são hoje mais utilizadas para aliviar
a dor neuropática do que como agentes antiepilépticos.
• Carbamazepina, bem como alguns outros antiepilépticos
agentes que bloqueiam os canais de sódio podem ser eficazes no
tratamento da neuralgia do trigêmeo.
• A lidocaína pode proporcionar alívio quando aplicada topicamente.
TRATAMENTO DA FIBROMIALGIA
A fibromialgia é uma doença crônica caracterizada por dor musculoesquelética
generalizada, fadiga e insônia. Sua causa é desconhecida, sem nenhuma
patologia característica óbvia sendo aparente. Está associado à alodinia. Os
analgésicos clássicos (ou seja, AINEs e opiáceos), embora tragam algum alívio,
não são muito eficazes no tratamento desta doença. Vários medicamentos
antidepressivos (por exemplo, amitriptilina, citalopram, milnacip-ran,
duloxetina, venlafaxina; ver cap. 48), agentes antiepilépticos
(por exemplo, gabapentina, pregabalina; ver cap. 46), benzodiazepínicos
(por exemplo, clonazepam, zopiclona; ver cap. 45) são atualmente usados
para esse distúrbio – esta longa lista reflete sua eficácia incerta.
OUTRAS MEDICAMENTOS PARA ALÍVIO DA DOR
O nefopam, um inibidor da captação de aminas com algumas propriedades
bloqueadoras dos canais de sódio, é utilizado no tratamento da dor
persistente que não responde aos medicamentos opioides. Não deprime a
respiração, mas produz efeitos colaterais simpatomiméticos e
antimuscarínicos.
Cetamina, um anestésico dissociativo (cap. 42), memantina
e dextrometorfano funcionam bloqueando o receptor NMDA
canais e provavelmente reduzirá o fenômeno de wind-up no corno dorsal (ver
Fig. 43.2). Administrados por via intratecal, os efeitos da cetamina na memória
560 e na função cognitiva são em grande parte
evitado. É usado para alívio da dor aguda, em vez de longo prazo
tratamento.
A ziconotida, um análogo sintético do peptídeo bloqueador dos canais de
cálcio tipo N, ÿ-conotoxina MVIIA, é eficaz
quando administrado por via intratecal. É utilizado em pacientes cuja dor não
responde a outros agentes analgésicos. Os bloqueadores dos canais de cálcio
do tipo T ativados por baixa voltagem também podem ser analgésicos eficazes
em algumas dores.
estados.
Os canabinóides (ver Capítulo 20) que atuam nos receptores CB1 são
agentes eficazes no alívio da dor em modelos de dor animal, incluindo modelos
de dor aguda, antinociceptiva, inflamatória e neuropática. Há também evidências
crescentes de que estes agentes são eficazes na redução da dor em humanos
(ver Barnes & Barnes, 2016). A evidência mais forte
o benefício terapêutico é para a dor neuropática central na esclerose
múltipla. Os canabinóides eficazes incluem agentes sintéticos como a
nabilona e o dronabinol , bem como canabinóides naturais como os
nabiximols (anteriormente conhecidos pelo seu nome comercial Sativex).
Nabiximols é um extrato da planta cannabis contendo ÿ9
-tetrahidrocanabinol (THC) e can-nabidiol que foi sugerido como tendo
maior eficácia terapêutica. Os agonistas do receptor CB2 também podem
ser potenciais agentes analgésicos.
Além disso, observou-se que canabinóides e medicamentos relacionados
que não possuem ação agonista nos receptores CB1 induzem analgesia ao
potencializar as ações do aminoácido inibitório glicina no receptor ionotrópico
de glicina (ver Cap. 39).
na medula espinhal. Isto pode levar ao desenvolvimento de novos agentes
terapêuticos sem os efeitos indesejados do agonismo do CB1.
As injeções de toxina botulínica são eficazes no alívio da dor nas costas e
na dor associada à espasticidade. Este efeito se deve principalmente ao alívio
do espasmo muscular (Cap. 14).
Ropinirol, pramipexol e rotigotina, agonistas dos receptores de dopamina
(ver Cap. 40), são usados para tratar dores nas pernas inquietas.
síndrome, que pode ser dolorosa em alguns indivíduos.
Outros medicamentos analgésicos
• O paracetamol assemelha-se a anti-
drogas inflamatórias e é eficaz como analgésico, mas carece de
atividade antiinflamatória. Pode atuar inibindo a ciclooxigenase
(COX)-3, uma variante de splicing da COX-1, mas provavelmente
também tem outros efeitos. Em overdose, causa
hepatotoxicidade.
• O nefopam é um inibidor da captação de aminas que pode ser
usado para tratar a dor resistente aos opioides.
•A cetamina , antagonista do receptor NMDA , é
ocasionalmente usada como tratamento de curto prazo.
NOVAS ABORDAGENS
ÿ Tal como noutros campos da neurofarmacologia, o aumento do conhecimento dos
vários mediadores químicos e vias de sinalização responsáveis pela sensação de dor
sugere muitas novas abordagens para o controlo da dor. O tratamento da dor está
atualmente longe de ser perfeito, e uma vasta gama de novas abordagens, demasiado
numerosas para serem abordadas em detalhe aqui, estão atualmente a ser exploradas
(ver Gilron & Dickenson, 2014; McEntire
e outros, 2016).
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Usos clínicos de medicamentos analgésicos (1)
•Analgésicos são usados para tratar e prevenir a dor, por
exemplo:
– pré e pós-operatório
– condições dolorosas comuns, incluindo dor de cabeça,
dismenorreia, trabalho de parto, trauma e queimaduras
– muitas emergências médicas e cirúrgicas (por exemplo,
enfarte do miocárdio e cólica renal)
– doença terminal (especialmente câncer metastático)
•Analgésicos opioides são usados em alguns casos não dolorosos
condições, por exemplo insuficiência cardíaca aguda (devido aos seus
efeitos hemodinâmicos) e insuficiência cardíaca crónica terminal (para
aliviar o sofrimento).
•A escolha e via de administração do analgésico
medicamentos depende da natureza e duração da dor.
•Uma abordagem progressiva é frequentemente usada, começando com
anti-inflamatórios não esteróides (AINEs),
Usos clínicos de medicamentos analgésicos (2)
•Anti-inflamatórios não esteróides (ver primeiro quadro clínico
caixa), incluindo o paracetamol, são úteis para dores
músculo-esqueléticas e dentárias e para dismenorreia.
Eles reduzem as necessidades de opioides na dor aguda (por
exemplo, pós-operatória) e crônica (por exemplo, metástases ósseas).
•Opioides fracos (por exemplo, codeína) combinados com
o paracetamol é útil na dor moderadamente intensa se os não
opioides não forem suficientes. Tramadol e tapentadol
(um opioide fraco com ação adicional na captação de 5-
hidroxitriptamina e noradrenalina) são alternativas.
•Opioides fortes (por exemplo, morfina) são usados para dores intensas,
particularmente de origem visceral.
•Observe que:
– a via intravenosa proporciona alívio rápido da dor
e angústia;
– a dose intravenosa é muito inferior à dose oral
devido ao metabolismo pré-sistêmico;
REFERÊNCIAS E LEITURAS ADICIONAIS
Em geral
Apkarian, AV, Bushnell, MC, Schweinhardt, P., 2013. Representação
de dor no cérebro. In: McMahon, SB, Koltzenburg, M., Tracey, I.,
Turk, DC (Eds.), Textbook of Pain de Wall & Melzack, sexta ed.
Elsevier, Filadélfia, pp. (Relato detalhado das vias centrais que inibem ou melhoram a
transmissão no corno dorsal)
Todd, AJ, Koerber, HR, 2013. Substratos neuroanatômicos da coluna vertebral
nocicepção. In: McMahon, SB, Koltzenburg, M., Tracey, I., Turk,
DC (Eds.), Textbook of Pain de Wall & Melzack, sexta ed. Elsevier,
Filadélfia, pp. (Relato detalhado das vias centrais que inibem ou melhoram a transmissão
no corno dorsal)
McMahon, SB, Koltzenburg, M., Tracey, I., Turk, DC (Eds.), 2013.
Livro Didático da Dor de Wall & Melzack, sexta ed. Elsevier, Filadélfia.
(Grande livro de referência multiautor)
Yaksh, TL, 1999. Sistemas espinhais e processamento da dor: desenvolvimento de
novos medicamentos analgésicos com modelos definidos mecanicamente. Tendências
Farmacol. Ciência. 20, 329–337. (Bom artigo de revisão geral sobre mecanismos da
medula espinhal – mais geral do que o título sugere)
Drogas analgésicas 43
suplementado primeiro por analgésicos opioides fracos e depois por
opioides fortes.
•Em geral, a dor aguda intensa é tratada com fortes
opioides (por exemplo , morfina, fentanil) administrados por injeção.
Dor inflamatória leve (por exemplo, entorses, artralgia leve) é tratada
com AINEs (por exemplo, ibuprofeno) ou paracetamol
suplementado com opioides fracos (por exemplo, codeína). A dor
intensa (por exemplo, dor oncológica) é tratada com opioides fortes
administrados por via oral, intratecal, epidural ou por injeção subcutânea.
Os sistemas de infusão controlados pelo paciente são úteis no pós-
operatório.
•A dor neuropática crônica é menos responsiva aos opioides
e pode ser tratada com antidepressivos tricíclicos (por exemplo,
amitriptilina) ou anticonvulsivantes (por exemplo , carbamazepina,
gabapentina).
– a morfina é administrada por via oral em solução ou em
comprimidos de “liberação imediata” a cada 4 horas;
– a dose é titulada; quando a necessidade diária é
aparentemente, a preparação é alterada para uma formulação de
liberação modificada para permitir a dosagem uma ou duas
vezes ao dia;
– morfina e oxicodona podem ser administradas por via oral em
comprimidos de liberação lenta;
– a administração transdérmica (por exemplo, adesivos de fentanil) é um
meio alternativo e rápido de alívio da dor;
– os efeitos adversos (náuseas, prisão de ventre) são antecipados e
tratados preventivamente;
– a dependência não é um problema no contexto dos cuidados terminais.
• Doses subanestésicas de óxido nitroso (cap. 42) são
analgésico, e a autoadministração de uma mistura de óxido nitroso com
oxigênio é amplamente utilizada durante o trabalho de parto ou para
trocas dolorosas de curativos.
Canais TRP
Nilius, B., Szallasi, A., 2014. Canais potenciais de receptores transitórios como
alvos medicamentosos: da ciência da pesquisa básica à arte da medicina.
Farmacol. Apocalipse 66, 676–814. (Extensa revisão do potencial dos canais TRP para
o desenvolvimento de medicamentos)
BDNF e TrkA
Mantyh, PW, Koltzenburg, M., Mendell, LM, Tive, L., Shelton, DL,
2011. Antagonismo da sinalização do fator de crescimento nervoso-TrkA e do
alívio da dor. Anestesiologia 115, 189–204.
Opioides
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J. Med. 349, 1943–1953. (Considera se a tolerância é ou não um problema quando os
opioides são usados para tratar a dor crônica)
Bingel, U., Tracey, I., Wiech, K., 2012. Neuroimagem como ferramenta para
investigar como os fatores cognitivos influenciam os resultados dos medicamentos analgésicos.
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43 SEÇÃO 4 Sistema Nervoso
BMA, 2017. Dor crônica: apoiando uma prescrição mais segura de analgésicos.
Disponível em https://www.bma.org.uk/collective-voice/policy-and-research/public-and-
population-health/analgesics-use.
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Heterômeros de receptores opióides como novos alvos terapêuticos: revisão IUPHAR
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Anestésicos locais e outros
medicamentos que afetam os canais de só
VISÃO GERAL
Conforme descrito no Capítulo 4, a propriedade da
excitabilidade elétrica é o que permite que as membranas das
células nervosas e musculares gerem potenciais de ação
propagados, que são essenciais para a comunicação no
sistema nervoso e para o início da atividade mecânica no
músculo estriado. . A iniciação do potencial de ação depende
de canais de sódio dependentes de voltagem, que se abrem
transitoriamente quando a membrana é despolarizada. Aqui
discutimos os anestésicos locais, que atuam principalmente
bloqueando os canais de sódio, e mencionamos brevemente
outros medicamentos que afetam a função dos canais de sódio.
Existem, em termos gerais, duas maneiras pelas quais a
função do canal pode ser modificada, nomeadamente o bloqueio
dos canais e a modificação do comportamento de disparo.
O bloqueio dos canais de sódio reduz a excitabilidade.
Por outro lado, diferentes tipos de drogas podem facilitar a
abertura do canal e, assim, aumentar a excitabilidade, ou inibir
a abertura do canal e reduzir a excitabilidade.
ANESTÉSICOS LOCAIS
Embora muitos medicamentos possam, em altas concentrações,
bloquear os canais de sódio sensíveis à voltagem e inibir a geração
do potencial de ação, os únicos medicamentos utilizados clinicamente
para esse efeito são os anestésicos locais, vários medicamentos
antiepilépticos e analgésicos (ver Capítulos 43 e 46) e medicamentos
antidisrítmicos de classe I (ver Cap. 22).
HISTÓRIA
As folhas de coca têm sido mastigadas pelos seus efeitos psicotrópicos
há milhares de anos (ver cap. 49) pelos índios sul-americanos, que
sabiam do efeito entorpecente que produziam na boca e na língua. A
cocaína foi isolada em 1860 e proposta como anestésico local para
procedimentos cirúrgicos.
Sigmund Freud, que tentou sem sucesso fazer uso do seu poder de
“energização psíquica”, deu um pouco de cocaína ao seu amigo
oftalmologista em Viena, Carl Köller, que relatou em 1884 que a
anestesia reversível da córnea poderia ser produzida pela aplicação
de cocaína no olho. A ideia foi rapidamente adotada e, em poucos
anos, a anestesia com cocaína foi introduzida na odontologia e na
cirurgia geral. Um substituto sintético, a procaína, foi descoberto em
1905, e muitos outros compostos úteis foram desenvolvidos
posteriormente.
ASPECTOS QUÍMICOS
As moléculas de anestésico local consistem em uma parte aromática
ligada por uma ligação éster ou amida a uma cadeia lateral básica (Fig.
SEÇÃO 4 DO SISTEMA NERVOSO
44
44.1). São bases fracas, com valores de pKa principalmente na faixa
de 8 a 9, de modo que são principalmente, mas não completamente,
ionizadas em pH fisiológico (ver Capítulo 9 para uma explicação de
como o pH influencia a ionização de bases fracas). Isto é importante
em relação à sua capacidade de penetrar na bainha nervosa e na
membrana do axônio; derivados quaternários como o QX-314, que
são totalmente ionizados independentemente do pH, são ineficazes
como anestésicos locais, mas têm usos experimentais importantes. A
benzocaína, um anestésico local atípico, não possui grupo básico.
A presença da ligação éster ou amida nas moléculas anestésicas
locais é importante devido à sua suscetibilidade à hidrólise metabólica. Os
compostos contendo ésteres são inativados rapidamente no plasma e nos
tecidos (principalmente no fígado) por esterases não específicas. As
amidas são mais estáveis e esses anestésicos geralmente têm meia-vida
plasmática mais longa.
MECANISMO DE AÇÃO
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais
de ação, evitando o aumento dependente da voltagem na condutância
do Na+ (ver Cap. 4 e Strichartz &
Ritchie, 1987; Hille, 2001). Em baixas concentrações diminuem a taxa
de aumento do potencial de ação, aumentando a sua duração, e
aumentam o período refratário, reduzindo assim a taxa de disparo. Em
concentrações mais elevadas, evitam o disparo do potencial de ação.
Os agentes anestésicos locais atualmente disponíveis não fazem, em
geral, distinção entre diferentes subtipos de canais de sódio, embora
suas potências variem (ver Cap.
4). Eles bloqueiam os canais de sódio conectando fisicamente o poro
transmembrana, interagindo com vários resíduos de aminoácidos do
domínio helicoidal transmembrana S6 da proteína do canal (ver Catterall
& Swanson, 2015).
ÿ A atividade anestésica local é fortemente dependente do pH, sendo
aumentada em pH extracelular alcalino (ou seja, quando a proporção de
moléculas ionizadas é baixa) e reduzida em pH ácido. Isso ocorre porque o
composto precisa penetrar na bainha do nervo e na membrana do axônio
para alcançar a extremidade interna do canal de sódio (onde reside o local
de ligação do anestésico local). Como a forma ionizada não permeia a
membrana, a penetração é muito fraca em pH ácido. Uma vez dentro do
axônio, é principalmente a forma ionizada da molécula do anestésico local
que se liga ao canal e o bloqueia (Fig. 44.2), tendo a forma sindicalizada
apenas fraca atividade bloqueadora do canal. Esta dependência do pH pode
ser clinicamente importante, porque o fluido extracelular dos tecidos
inflamados é frequentemente relativamente ácido e tais tecidos são, portanto,
um tanto resistentes aos agentes anestésicos locais.
Análise adicional da ação anestésica local (ver Strichartz & Ritchie,
1987) mostrou que muitos medicamentos exibem a propriedade de bloqueio
“dependente do uso” dos canais de sódio, além de afetar, até certo ponto, o
bloqueio dos canais. A dependência de uso significa que quanto mais os
canais são abertos, maior se torna o bloqueio. É uma característica
proeminente da ação de muitos medicamentos antidisrítmicos de classe I
(Cap. 22) e medicamentos antiepilépticos (Cap. 46), e ocorre porque o bloqueio 563