OPIÓIDES E

ANTAGONISTAS OPIÓIDES
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA
PROFESSOR EVERALDO HERTZ
UNIVERSIDADE FRANCISCANA
MECANISMOS NEURAIS DA DOR
• A dor é experiência subjetiva, difícil de
definir exatamente, embora todos
saibam o que significa.
• Tipicamente, é a resposta direta a um
evento indesejável associado a lesão
tecidual, como trauma, inflamação ou
câncer, mas a dor intensa pode
originar-se independentemente de
qualquer causa predisponente óbvia (p.
ex., neuralgia do trigêmeo) ou persistir
por muito tempo depois que a lesão
precipitante esteja resolvida (p. ex., dor
do membro fantasma).
MECANISMOS NEURAIS DA DOR
• Também pode ocorrer em consequência de lesão
cerebral ou de nervo (p. ex., após acidente
vascular encefálico ou infecção por herpes).
• As afecções dolorosas do segundo tipo, não
diretamente ligadas à lesão tecidual, são
geralmente descritas como “dores neuropáticas”.
São muito comuns e uma causa importante de
incapacidade e angústia e, em geral, respondem
menos aos analgésicos convencionais que as
afecções em que a causa imediata está clara.
• Nestes casos, precisamos pensar na dor em
termos de alteração da função neural, e não
simplesmente como resposta “normal” a alguma
lesão tecidual.
MECANISMOS NEURAIS DA DOR
• A percepção de estímulos nocivos
(denominada nocicepção por
Sherrington) não é igual à dor, que é
uma experiência subjetiva e inclui um
forte componente emocional (afetivo).
• A intensidade de dor que um
determinado estímulo provoca
depende de muitos fatores para além
do estímulo em si.
MECANISMOS NEURAIS DA DOR
• É reconhecido clinicamente que muitos
analgésicos, principalmente os que
contêm MORFINA, podem reduzir
substancialmente o sofrimento
associado à dor.
• O componente afetivo pode ser, no
mínimo, tão significativo quanto o
componente antinociceptivo na ação
destes fármacos.
NEURÔNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS
• Sob condições normais, a dor
associa-se à atividade de impulsos em
fibras aferentes primárias de pequeno
diâmetro (C e Aδ) dos nervos
periféricos.
• Estes nervos possuem terminações
sensitivas nos tecidos periféricos e são
ativados por estímulos de vários tipos
(mecânicos, térmicos, químicos).
NEURÔNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS
• A maioria dos neurônios de fibras não
mielinizadas (C) é associada às
terminações nociceptivas polimodais e
transmitem dor profunda, difusa e em
queimação, enquanto as fibras
mielinizadas (Aδ) transitem dor aguda e
bem localizada.
• As fibras C e Aδ transmitem a informação
nociceptiva proveniente do músculo e das
vísceras, assim como a proveniente da
pele.
NEURÔNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS
• Com muitas afecções patológicas, a
lesão tecidual é a causa imediata da
dor e resulta em liberação local de uma
variedade de substâncias químicas que
atuam sobre as terminações nervosas,
seja ativando-as diretamente, ou
potencializando sua sensibilidade a
outras formas de estimulação.
NEURÔNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS
• Os corpos celulares das fibras aferentes
nociceptivas situam-se nos gânglios da raiz
dorsal; as fibras entram na medula espinhal
através das raízes dorsais, terminando na
substância cinzenta do corno posterior.
• A maioria das fibras aferentes nociceptivas
termina na região superficial do corno
posterior, com as fibras C e algumas fibras Aδ
inervando os corpos celulares nas lâminas I e
II (também conhecidas como substância
gelatinosa), enquanto outras fibras A
penetram mais profundamente no corno
posterior (lâmina V).
NEURÔNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS
• A substância gelatinosa é rica em
peptídeos opioides endógenos e em
receptores opioides, e pode ser um
local importante para a ação de
fármacos semelhantes à morfina.
• As células nas lâminas I e V dão
origem às principais vias de projeção
do corno posterior até o tálamo.
NEURÔNIOS NOCICEPTIVOS AFERENTES
• Os neurônios nociceptivos aferentes liberam
glutamato e, possivelmente, ATP, como os
neurotransmissores rápidos nas suas sinapses
centrais no corno dorsal.
• A ação do glutamato nos receptores AMPA é
responsável pela rápida transmissão sináptica
na primeira sinapse no corno dorsal. Também
ocorre uma resposta mais lenta mediada pelos
receptores NMDA e que é importante para o
fenômeno de wind-up. (aumento dos
potenciais de ação que fazem a dor perdurar);
• Os neurônios nociceptivos aferentes também
contêm vários neuropeptídeos, principalmente
substância P, peptídeo relacionado com o gene
da calcitonina (CGRP) e galanina.
NEURÔNIOS NOCICEPTIVOS AFERENTES
• Estes são liberados como mediadores,
tanto nos terminais centrais quanto
nos periféricos, e desempenham um
papel importante na patologia da dor.
• No nível periférico, a substância P e o
CGRP produzem algumas das
características da inflamação
neurogênica, enquanto a galanina é
anti-inflamatória.
NEURÔNIOS NOCICEPTIVOS AFERENTES
• Os antagonistas do CGRP apresentam potencial no
tratamento da enxaqueca, mas não demonstraram
ser eficazes em outros estados de dor.
• Os receptores estão localizados nas paredes dos
vasos sanguíneos meníngeos, onde a CGRP atua
como vasodilatador, ou nos neurônios
secundários, onde a CGRP atua como
neurotransmissor.
• Acredita-se que a ação do neurotransmissor no
gânglio trigeminal contribua para a dor da
enxaqueca.
• No entanto e surpreendentemente, os
antagonistas da substância P nos receptores NK1
revelaram-se ineficazes como analgésicos em seres
humanos, embora possuam atividade antiemética;
MODULAÇÃO DA VIA NOCICEPTIVA
• A dor aguda, em geral, é bem explicada em
termos de nocicepção – estímulo
nociceptivo excessivo originando sensação
intensa e desagradável.
• Diferentemente, a maioria dos estados
crônicos associa-se a aberrações da via
fisiológica normal, dando origem a
hiperalgesia (aumento da intensidade da
dor associada a estímulo nocivo leve),
alodinia (dor provocada por estímulo não
nocivo) ou dor espontânea sem qualquer
estímulo precipitante.
HIPERALGESIA E ALODINIA
• Qualquer pessoa que tenha sofrido uma
queimadura ou um entorse de tornozelo
experimentou hiperalgesia e alodinia.
• A hiperalgesia envolve sensibilização das
terminações nervosas nociceptivas periféricas e
facilitação central da transmissão no nível do
corno posterior e do tálamo.
• O componente periférico deve-se à ação de
mediadores como a bradicinina e as
prostaglandinas atuando sobre as terminações
nervosas.
• O componente central reflete a facilitação da
transmissão sináptica no corno posterior da
medula espinhal;
TRANSMISSÃO DA DOR PARA OS CENTROS SUPERIORES
• Do corno posterior, os axônios
ascendentes nervosos trafegam pelos
tratos espinotalâmicos contralaterais e
fazem sinapse com neurônios presentes
principalmente nas partes anterior e
medial do tálamo, a partir das quais
existem outras projeções para o córtex
somatossensitivo.
• No tálamo medial em particular, muitas
células respondem especificamente a
estímulos nociceptivos na periferia, e as
lesões nesta área causam analgesia.
TRANSMISSÃO DA DOR PARA OS CENTROS SUPERIORES
• Estudos funcionais do cérebro por
imagens em indivíduos conscientes foram
realizados para localizar as regiões
envolvidas no processamento da dor.
• Estes incluem áreas sensitivas e
discriminatórias, como o córtex
somatossensitivo primário e secundário,
tálamo e partes posteriores da ínsula,
assim como áreas afetivas, áreas
cognitivas, como porções anteriores da
ínsula, córtex cingulado anterior e córtex
pré-frontal;
CONTROLE INIBITÓRIO DESCENDENTE
• As vias descendentes controlam
a transmissão de impulsos no
corno posterior.
• Uma parte-chave deste sistema
descendente é a área cinzenta
periaquedutal (CPA) do
mesencéfalo, pequena área de
substância cinzenta que envolve
o canal central;
CONTROLE INIBITÓRIO DESCENDENTE
• A via inibitória descendente
provavelmente é local importante de
ação para analgésicos opioides.
• CPA e substância gelatinosa (SG) são
particularmente ricas em neurônios
contendo encefalina, e os antagonistas
de opioides, como a naloxona, podem
impedir analgesia eletricamente
induzida, o que sugeriria que os
peptídeos opioides endógenos podem
funcionar como transmissores neste
sistema.
DOR NEUROPÁTICA
• Doença neurológica que afeta a via
sensitiva e pode produzir dor crônica
intensa – a denominada dor
neuropática – não relacionada com
qualquer lesão de tecido periférico.
• Isso ocorre com alterações no sistema
nervoso central (SNC), como acidente
vascular encefálico (AVE) e esclerose
múltipla, ou com afecções associadas
a lesões de nervos periféricos, como
traumas mecânicos, neuropatia
diabética ou infecção por
herpes-zóster.
DOR NEUROPÁTICA
• A parte simpática do sistema nervoso
também desempenha algum papel,
porque os neurônios sensitivos
lesados podem expressar receptores
α-adrenérgicos e desenvolver
sensibilidade à norepinefrina que, em
condições normais, não possuem.
• Desse modo, estímulos fisiológicos
que provocam respostas simpáticas
podem produzir dor intensa,
fenômeno descrito clinicamente como
dor mediada pelo simpático.
DOR NEUROPÁTICA
• A dor neuropática, que parece ser um
componente de muitos tipos de dor
clínica (inclusive afecções comuns, como
a lombalgia e a dor do câncer, bem como
a dor das amputações), responde muito
pouco a analgésicos convencionais,
porém pode ser aliviada por agentes
antidepressivos e antiepilépticos.
MODULAÇÃO DA TRANSMISSÃO DA DOR
• As vias descendentes provenientes do
mesencéfalo e do tronco encefálico
exercem forte efeito inibitório sobre a
transmissão no corno posterior.
• A estimulação elétrica da área
cinzenta periaquedutal causa
analgesia através deste mecanismo.
• A inibição descendente é mediada
principalmente pelas encefalinas,
5-hidroxitriptamina (serotonina),
norepinefrina (noradrenalina) e
adenosina.
MODULAÇÃO DA TRANSMISSÃO DA DOR
• Os opioides promovem analgesia, em
parte por ativarem essas vias
descendentes, em parte por inibirem a
transmissão no corno dorsal e em parte
por inibirem a excitação das
terminações nervosas sensitivas na
periferia.
• A atividade repetitiva das fibras C facilita
a transmissão através do corno posterior
(somação temporal – wind-up) por
mecanismos que envolvem a ativação de
receptores de NMDA e de substância P;
CANAIS TRP – SENSAÇÃO TÉRMICA E DOR
• A família dos canais dos receptores
transitórios de potencial (TRP, do inglês
transient receptor potential) compreende
aproximadamente 27 ou mais canais
iônicos estruturalmente relacionados, que
servem para grande variedade de funções
fisiológicas.
• Dentro dessa família existe um grupo de
canais presentes nos neurônios sensitivos
que são ativados tanto por estímulos
térmicos, através de ampla variação de
temperaturas, quanto por agentes
químicos.
• Em relação à dor, os canais mais
importantes são o TRPV1, TRPM8 e TRPA1.
CANAIS TRPV1 - CAPSAICINA
• A capsaicina, substância encontrada nas
pimentas que lhes dá sua característica
picante, excita seletivamente terminações
nervosas nociceptivas, causando intensa dor
se injetada na pele ou aplicada a estruturas
sensíveis como a córnea. 2 Seu efeito é
produzido através da ativação de TRPV1.
• Os agonistas, como a capsaicina, abrem o
canal, que é permeável a Na+, Ca2+ e outros
cátions, causando despolarização e início de
potenciais de ação. O grande influxo de Ca2+
nas terminações nervosas periféricas
também resulta em liberação de peptídeos
(principalmente substância P e CGRP),
causando intensas respostas vasculares e
outras respostas fisiológicas.
CANAIS TRPV1 - CAPSAICINA
• O influxo de Ca 2+ pode ser o suficiente para
causar degeneração das terminações
nervosas, a qual leva dias ou semanas para
se recuperar. Tentativas de usar capsaicina
aplicada topicamente para aliviar afecções
dolorosas da pele têm tido algum sucesso,
mas o acentuado efeito irritante inicial é
uma grande desvantagem.
• A capsaicina aplicada à bexiga causa
degeneração das terminações aferentes
primárias e tem sido usada para tratar
incontinência associada à hiper-reatividade
vesical no AVE ou em pacientes com trauma
medular.
MECANISMO DE DOR E NOCICEPÇÃO
• A nocicepção é o mecanismo pelo qual estímulos periféricos
nocivos são transmitidos ao sistema nervoso central.
• Dor é uma experiência subjetiva, nem sempre associada à
nocicepção.
• Nociceptores polimodais (NPMs) são o principal tipo de
neurônio sensitivo periférico que responde a estímulos
nocivos.
• A maioria é de fibras C não mielinizadas cujas terminações
respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos.
• Os estímulos químicos que atuam sobre os NPMs para
causar dor incluem bradicinina, prótons, ATP e vaniloides (p.
ex., capsaicina).
• Os NPMs são sensibilizados pelas prostaglandinas, o que
explica o efeito analgésico de fármacossemelhantes à
aspirina, particularmente na presença de inflamação.
MECANISMO DE DOR E NOCICEPÇÃO
• O receptor TRPV1 responde ao calor nocivo, bem
como a agonistas semelhantes à capsaicina.
• As fibras nociceptivas terminam nas camadas
superficiais do corno posterior, formando conexões
sinápticas com neurônios de transmissão que se
dirigem ao tálamo.
• Os neurônios NPMs liberam glutamato (transmissor
rápido) e vários peptídeos que atuam como
transmissores lentos.
• Também são liberados peptídeos perifericamente
que contribuem para inflamação neurogênica.
• A dor neuropática, associada à lesão dos neurônios
da via nociceptiva, e não a estímulo periférico
excessivo, é frequentemente componente de
estados dolorosos crônicos e pode responder mal
aos analgésicos opioides.
ANALGÉSICOS OPIÓIDES - TERMINOLOGIA

• OPIOIDE: qualquer substância, endógena ou

sintética, que produz efeitos semelhantes aos da
morfina e que são bloqueados por antagonistas
como a NALOXONA.
• OPIÁCEOS: compostos como a morfina e a
codeína que são encontrados na papoula
• ANALGÉSICOS NARCÓTICOS: termo antigo para
opioides; o termo narcótico refere-se à
capacidade de induzir o sono.
• Infelizmente, esse termo foi subsequentemente
sequestrado e inadequadamente utilizado por
alguns para se referir aos fármacos com
potencial abusivo.
ANALGÉSICOS OPIÓIDES - TERMINOLOGIA
• Os agonistas semelhantes à morfina mais
importantes incluem a DIAMORFINA
(heroína), a OXICODONA e a CODEÍNA.
• Os principais grupos de análogos sintéticos
são as piperidinas (p. ex., petidina e
FENTANILA), os fármacos semelhantes à
METADONA, os benzomorfanos (p. ex.,
pentazocina) e os derivados da tebaína (p.
ex., buprenorfina).
• Os analgésicos opioides podem ser
administrados por via oral, parenteral ou
intratecal, para produzir analgesia.
RECEPTORES DE OPIÓIDES
• Os receptores µ são responsáveis pela
maioria dos efeitos analgésicos dos
opioides e por alguns dos principais
efeitos adversos (p. ex., depressão
respiratória, constipação, euforia, sedação
e dependência).
• A ativação dos receptores δ resulta em
analgesia, mas também pode ser
pró-convulsivante.
• Os receptores κ contribuem para a
analgesia em nível espinhal e podem
causar sedação, disforia e alucinações.
• Alguns analgésicos são mistura de
agonistas κ/antagonistas µ.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA MORFINA
• – analgesia
• – euforia e sedação
• – depressão respiratória e supressão
da tosse
• – náuseas e vômitos
• – constrição pupilar (miose)
• – redução da motilidade gástrica,
levando à constipação
• – liberação de histamina, causando
coceira, constrição brônquica e
hipotensão.
EFEITOS ADVERSOS DA MORFINA
• Os efeitos adversos mais
problemáticos são náuseas e vômitos,
constipação e depressão respiratória.
• A superdosagem aguda com a morfina
produz coma e depressão respiratória.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA DE OPIÓIDES
• A tolerância desenvolve-se rapidamente.
• O mecanismo de tolerância envolve a
dessensibilização do receptor. Não é de origem
farmacocinética.
• A dependência compreende dois componentes:
• dependência física, associada à síndrome de
abstinência e perdurando por alguns dias
• dependência psicológica, associada ao desejo e
podendo permanecer por meses ou até anos,
raramente ocorrendo em pacientes que estão
utilizando os opioides como analgésicos.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA DE OPIÓIDES
• A dependência física, caracterizada pela síndrome
da abstinência na interrupção de administração do
fármaco, ocorre com os agonistas dos receptores
µ.
• A síndrome de abstinência é precipitada pelos
antagonistas dos receptores µ.
• Os agonistas do receptor µ de ação longa, como a
metadona e a buprenorfina, podem ser utilizados
para aliviar os sintomas da síndrome de
abstinência.
• Alguns analgésicos opioides, como codeína,
pentazocina, buprenorfina e tramadol, têm muito
menos probabilidade de causar dependência física
ou psicológica.
ANTAGONISTAS DOS OPIÓIDES
• Os antagonistas puros incluem naloxona (ação
curta) e naltrexona (ação longa).
• Bloqueiam os receptores µ, δ e κ.
• A naloxona normalmente não afeta o limiar da
dor, mas bloqueia a analgesia induzida pelo
estresse e pode exacerbar a dor clínica.
• A naloxona reverte rapidamente a analgesia
induzida por opioides e a depressão
respiratória, sendo usada principalmente para
tratar superdosagem de opioides ou para
melhorar a respiração em bebês
recém-nascidos afetados por opioides que
foram administrados à mãe.
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Os analgésicos são usados para tratar e
prevenir dor, por exemplo:
• no pré e no pós-operatório;
• em afecções dolorosas comuns, incluindo
cefaleia, dismenorreia, trabalho de parto,
trauma, queimaduras;
• em muitas emergências clínicas e cirúrgicas
(p. ex., infarto do miocárdio e cólica renal);
• em doença terminal (especialmente câncer
metastático)
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Os analgésicos opioides são usados em
algumas afecções não dolorosas, como,
por exemplo, insuficiência cardíaca aguda
(em razão de seus efeitos hemodinâmicos)
e insuficiência cardíaca crônica terminal
(para aliviar a angústia).
• A escolha e a via de administração dos
analgésicos dependem da natureza e da
duração da dor.
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Costuma ser usado direcionamento
progressivo, iniciando-se com
anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs), suplementados primeiramente
por analgésicos opioides fracos e depois
por opioides fortes.
• Em geral, a dor aguda intensa é tratada
com opioides fortes (p. ex., morfina,
fentanila) administrados por via
parenteral.
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Dor inflamatória leve (p. ex., entorses,
artralgia leve) é tratada com AINEs (p. ex.,
ibuprofeno) ou por paracet suplementado
por opioides fracos (p. ex., codeína).
• Dor intensa (p. ex., dor do câncer) é
tratada com opioide forte administrado
por via oral, intratecal, epidural ou
subcutânea.
• Os sistemas de infusão controlados pelo
paciente são úteis no pós-operatório.
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS

• Dor inflamatória leve (p. ex., entorses,

artralgia leve) é tratada com AINEs (p. ex.,
ibuprofeno) ou por paracet suplementado
por opioides fracos (p. ex., codeína).
• Dor intensa (p. ex., dor do câncer) é
tratada com opioide forte administrado
por via oral, intratecal, epidural ou
subcutânea.
• Os sistemas de infusão controlados pelo
paciente são úteis no pós-operatório.
•
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Os anti-inflamatórios não esteroidais,
incluindo o PARACETAMOL, são úteis para
dor musculoesquelética, odontológica e
dismenorreia.
• Reduzem as necessidades de opioides na dor
aguda (p. ex., pós-operatória) e crônica (p.
ex., metástase óssea).
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Os opioides fracos (p. ex., CODEÍNA)
combinados com o PARACETAMOL são
úteis para dor moderadamente intensa
se os não opioides não forem
suficientes.
• O TRAMADOL (opioide fraco que tem
ação adicional sobre a captura de
5-hidroxitriptamina e norepinefrina) é
uma alternativa.
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• Os opioides fortes (p. ex., MORFINA) são
usados para dor intensa, particularmente
de origem visceral.
• Observe que:
• a via intravenosa proporciona alívio rápido
da dor e da angústia;
• a dose intravenosa é muito mais baixa que a
oral, em razão do metabolismo
pré-sistêmico;
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• a MORFINA é administrada por via oral, como
solução ou como comprimidos de “liberação
imediata”, a cada 4 horas – a dose é titulada;
quando a necessidade diária é aparente, a
preparação é mudada para uma formulação
de liberação modificada, permitindo posologia
uma ou duas vezes ao dia;
• a MORFINA e a OXICODONA podem ser
administradas oralmente sob a forma de
comprimidos de liberação lenta.
• a administração transdérmica (p. ex., adesivos
de FENTANILA) é uma alternativa rápida para
alívio da dor;
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• CONSTIPAÇÃO
• UM DOS PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS
DOS OPIOIDES
• LAXANTES,
• FIBRAS < -- > HIDRATAÇÃO,
• DIETA RICA EM FIBRAS, VERDURAS E FRUTAS
CRUAS.
• NÃO DEIXAR O PACIENTE SEM EVACUAR
MAIS DE TRÊS DIAS.
• SE NECESSÁRIO – ENEMA.
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS
• NÁUSEA/ANOREXIA
• UM DOS PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS
• ANOREXIA MUITAS VEZES – FASE 1 DA
NÁUSEA – TRATAR COM EFICIÊNCIA
• MANTER ANTI-EMÉTICOS FIXOS.
• HALOPERIDOL – 30 GOTAS PELA MANHÃ
= TIRA O EFEITO NAUSEANTE E
CONFUSIONAL DA MORFINA;
USOS CLÍNICOS DOS ANALGÉSICOS

• A DEguENDÊNCIA NÃO É UMA QUESTÃO

NA SITUAÇÃO DE CUIDADOS PERTO DO
FINAL DA VIDA (TERMINAIS)!!
• INDIVIDUALIZE CADA CENÁRIO.
PRIORIDADE CONFORTO GLOBAL.
• DOSE MÁXIMA DE MORFINA =
NÃO EXISTE!!