Dor - Fisiopatologia

DOR -PRINCÍPIO DA NEUROCIÊNCIA
- Sinais dos nociceptores são transmitidos para os neurônios do corno dorsal da medula
espinal
Muitos neurônios na lâmina mais superficial do corno dorsal, chamada de lâmina I ou lâmina marginal,
respondem a estímulos nocivos transmitidos por fibras Ad e C. Já que eles respondem de maneira
seletiva à estimulação nociva, têm sido chamados de neurônios específicos da nocicepção. Esse
conjunto de neurônios se projeta para centros encefáli- cos superiores, notavelmente o tálamo.
Uma segunda classe de neurônios da lâmina I recebe impulsos das fibras C que são ativadas
seletivamente por frio intenso.
Outras classes de neurônios da lâmina I respondem de maneira graduada a estimulações mecânicas,

ambas inócuas e nocivas, sendo chamados de neurônios de amplo espectro dinâmico.
A lâmina II, a substância gelatinosa, é uma camada densamente empacotada que contém muitas
classes diferentes de interneurônios locais, alguns excitatórios e outros inibitórios.
Obs: não nocivos ou inócuos; como mecânico, calor e frio.
Alguns desses interneurônios respondem de maneira seletiva a impulsos nociceptivos, enquanto

outros também respondem a estímulos inócuos.
As lâminas III e IV contêm uma mistura de interneurônios locais e neurônios de projeção supraspinal.
Muitos desses neurô- nios recebem impulsos de fibras aferentes Ab que respondem a estímulos
cutâneos inócuos, como a deflexão dos pelos e a pressão leve.
A lâmina V contém neurônios que respondem a uma ampla variedade de estímulos nocivos e se
projetam para o tronco encefálico e o tálamo. Esses neurônios recebem sinais de entrada diretos das
fibras Ab e Ad e, já que seus dendritos se estendem para dentro da lâmina II, são também inervados
por nociceptores de fibras C.
Neurônios na lâmina V também recebem aferências de nociceptores dos tecidos viscerais. Essa
convergência de sinais de entrada nociceptivos somáticos e viscerais para neurônios individuais da
lâmina V fornece uma ex- plicação para o fenômeno chamado de “dor referida”, uma condição na qual
a dor de uma lesão ao tecido visceral é percebida como originada de uma região da superfície do
corpo.
Pacientes com infarto do miocárdio, por exemplo, com frequência referem dor no braço esquerdo,
bem como no peito.
Esse fenômeno ocorre porque um único neurônio da lâmina V recebe aferência sensorial de ambas as
regiões e, assim, o sinal desse neurônio não in- forma aos centros encefálicos superiores sobre a
origem do sinal. Como uma consequência, o encéfalo com frequência atribui de maneira incorreta a
dor à pele, possivelmente porque os impulsos cutâneos predominam.
Outra explicação anatômica para exemplos de dor referida é que axônios de neurônios sensoriais
nociceptivos se ramificam na periferia, inervando a pele e alvos viscerais.
Neurônios na lâmina VI recebem aferências de fibras de grande diâmetro que inervam músculos e
articulações. Esses neurônios são ativados por movimentos inócuos das articulações e não contribuem
para a transmissão de informação nociceptiva.
Em contrapartida, muitos neurônios localizados nas lâminas VII e VIII, as regiões ventral e
intermediária da medula espinal, respondem a estímulos nocivos. Esses neurônios em geral possuem
propriedades de resposta complexas, pois as aferências dos nociceptores para esses neurônios são
transmitidas por muitas sinapses intervenientes.
Neurônios na lâmina VII com frequência respondem à estimulação de qualquer lado do corpo, en-
quanto os neurônios mais dorsais do corno recebem aferências unilaterais.
Portanto, acredita-se que a ativação dos neurônios da lâmina VII contribua para a qualidade difusa de
muitas condições dolorosas.
Os neurônios sensoriais nociceptivos que ativam neurônios no corno dorsal da medula espinal liberam
duas classes principais de neurotransmissores.
O glutamato é o neurotransmissor primário de todos os neurônios sensoriais primários,

independentemente da modalidade sensorial.
Os neuropeptídeos são liberados como cotrans- missores por muitos nociceptores com axônios
amielínicos. Esses peptídeos incluem a substância P, o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
(CGRP, de calcitonin gene- -related peptide), a somatostatina e a galanina.
OBS; A substância P concentra-se nos terminais de neurônios sensoriais primários no corno dorsal superficial. Seu receptor,
o antagonista de neurocinina-1 (NK1, de neurokinin-1), é expresso, também, pelos neurônios no corno dorsal superficial.
A encefalina é localizada em interneurônios e encontrada na mesma região do corno dorsal que os terminais que contêm
substância P. O receptor opioide mu para encefalinas é expresso pelos neurônios do corno dorsal superficial e também em
terminais sensoriais aferentes.
O glutamato é estocado em vesículas pequenas, elétron- -lúcidas, enquanto os peptídeos são

armazenados em vesí- culas grandes, de centro denso, nos terminais centrais dos neurônios
sensoriais nociceptivos.
Os locais separados de estocagem permitem que essas duas classes de neurotransmissores possam
ser liberadas sob condições fisiológicas diferentes.
A substância P é liberada dos terminais centrais dos aferentes nociceptivos em resposta a lesão
tecidual ou após estimulação intensa dos nervos periféricos.
Sua interação com os receptores neurocinina nos neurônios do corno dorsal provoca potenciais pós-
sinápticos excitatórios lentos que prolongam a despolarização induzida pelo glutamato.
Embora as ações fisiológicas do glutamato e dos neuropeptídeos nos neurônios do corno dorsal sejam
diferentes, esses transmissores agem de maneira coordenada para regular as propriedades de
disparo dos neurônios do corno dorsal.
Como não há um meio eficiente para a recaptação dos peptídeos nos terminais nervosos, os
neuropeptídeos liberados dos terminais sensoriais difundem-se a uma distância maior que o
glutamato; desse modo, eles possuem uma influência excitatória em muitos neurônios do corno dor-
sal nas imediações do local de onde foram liberados --> Esse sistema de sinalização difusa pode
contribuir para o cará- ter pobremente localizado de muitas condições dolorosas.
Além disso, os níveis de expressão de neuropeptídeos nos neurônios nociceptivos primários estão aumentados em algumas
condições patológicas. Tais mudanças reativas na expressão de peptídeos podem contribuir para o aumento da
excitabilidade dos neurônios no corno dorsal que acom- panha alguns estados de dor crônica.
- A informação nociceptiva é transmitida da medula espinal ao tálamo
Cinco vias ascendentes principais transmitem a informação nociceptiva
As cinco vias ascendentes principais − os tratos espinotalâ- mico, espinorreticular,

espinomesencefálico, cervicotalâ- mico e espino-hipotalâmico − contribuem para o processamento
central da informação nociceptiva.
1. O trato espinotalâmico é a via nociceptiva ascendente mais proeminente da medula espinal.
Ele inclui os axônios de neurônios específicos nociceptivos, os termossensíveis e os de amplo espectro

dinâmico das lâminas I e V a VII no corno dorsal.
Esses axônios cruzam a linha média da medula espinal em seu segmento de origem e ascendem na
substância branca anterolateral antes de terminar nos núcleos talâmicos.
O trato espinotalâmico tem um papel crucial na transmissão da informação nociceptiva. A

estimulação elétrica desse trato é suficiente para provocar a sensação de dor; por outro lado, a lesão
desse trato (cordotomia anterolateral) pode resultar em uma redução importante na sensação de
dor no lado do corpo contralateral à lesão.
2. O trato espinorreticular contém os axônios dos neurô- nios de projeção das lâminas VII e VIII.
Ele ascende no quadrante anterolateral da medula espinal e termina na for- mação reticular e no
tálamo.
Os axônios dos neurônios desse trato não cruzam a linha média.
3. O trato espinomesencefálico (ou espinoparabraquial) con- tém os axônios dos neurônios de

projeção das lâminas I e V.
A informação transmitida ao longo dele contribui para o componente afetivo da dor.
Esse trato se projeta no quadrante anterolateral da medula espinal para a formação reticular
mesencefálica e para a substância cinzenta periarquedutal
Axônios desse trato também se projetam para o núcleo parabraquial. Neurônios do núcleo
parabraquial projetam-se para a amígdala, um núcleo- -chave do sistema límbico que regula o estado
emocional.
Muitos dos axônios dessa via cursam pela parte dorsal do funículo lateral em vez do quadrante
anterolateral. Nos procedimentos cirúrgicos destinados a aliviar a dor, como a cordotomia
anterolateral, a dispersão dessas fibras pode explicar a persistência ou a recorrência de dor mesmo
após a cirurgia.
4. O trato cervicotalâmico ascende na substância branca lateral dos dois segmentos cervicais
superiores da medula espinal e contém os axônios dos neurônios do núcleo cervical lateral,
que recebem sinais dos neurônios das lâminas III e IV do corno dorsal.
A maioria dos axônios desse trato cruza a linha média e ascende no lemnisco medial do tronco
encefálico, terminando nos núcleos mesencefálicos e nos núcleos ventroposterior lateral e
posteromedial do tálamo. Outros neurônios das lâminas III e IV mandam seus axô- nios diretamente
para a coluna dorsal e terminam nos nú- cleos cuneiforme e grácil do bulbo.
5. O trato espino-hipotalâmico contém os axônios dos neurônios encontrados nas lâminas I, V e

VIII do corno dorsal da medula espinal.
Esses axônios se projetam para núcleos hipotalâmicos que servem como centros de controle
autônomo, envolvidos na regulação das respostas neuroendócrinas e cardiovasculares que
acompanham as síndromes dolorosas.
Espinotalãmica
Espinorreticular
Espinomesencefalico
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5688673/mod_resource/content/1/Slides%20videoaula%2
01.pdf
- Vários núcleos talâmicos retransmitem a informação nociceptiva ao córtex cerebral
Duas das mais importantes regiões talâmicas são os grupos nucleares lateral e medial.
O grupo nuclear lateral compreende o núcleo medial ventroposterior, o núcleo lateral

ventroposterior e o núcleo posterior.
Esses três núcleos recebem aferências através do trato espinotalâmico de neurônios nociceptivos
específicos e de amplo espectro dinâmico das lâminas I e V do corno dorsal.
Acredita-se que o tálamo lateral seja responsá- vel pelo processamento da informação sobre a
localização precisa de uma lesão, informação que geralmente é levada à consciência como dor aguda.
Em concordância com esse ponto de vista, neurônios dos núcleos talâmicos laterais possuem campos
receptivos pequenos, correspondentes àqueles dos neurônios espinais pré-sinápticos.
Lesões do trato espinotalâmico e seus alvos no tálamo causam uma forma grave de dor, chamada de
dor central.
Um infarto em uma pequena região do tálamo ventroposterior lateral produz a percepção de uma
dor em queimação espontânea, associada a outras sensações anormais (cha- madas de disestesias)
que são percebidas como originadas de diversas regiões do corpo. Esse conjunto de percepções
anormais tem sido chamado de síndrome de Dejerine- -Roussy.
O grupo nuclear medial talâmico compreende o núcleo lateral central do tálamo e o complexo
intralaminar.
Sua principal entrada é de neurônios das lâminas VII e VIII do corno dorsal. A via para o tálamo medial
foi a primeira projeção espinotalâmica evidente na evolução dos mamí- feros, sendo conhecida como
trato paleoespinotalâmico.
Esse trato é também algumas vezes referido como trato espinorreticulotalâmico, pois inclui conexões
indiretas pela formação reticular do tronco encefálico.
A projeção do tálamo lateral aos núcleos lateral e medial ventroposterior está mais desenvolvida em
primatas, e é chamada de trato neoespinotalâmico.
Muitos neurônios no tálamo medial respondem de maneira ideal a estímulos nocivos e se projetam
amplamente para os núcleos da base e para diferentes áreas corticais.
A dor é controlada por mecanismos corticais

- As áreas dos córtices cingulado e insular estão ativas durante a percepção da dor
Neurônios do córtex somatos- sensorial em geral possuem campos receptivos pequenos e podem não
contribuir muito para a percepção difusa das dores que caracterizam a maioria das síndromes clínicas.
O giro cingulado e o córtex insular contêm neurônios que são ativados forte e seletivamente pelos
estímulos somatossensoriais nociceptivos.
O giro cingulado forma parte do sistema límbico e acredita-se que esteja en- volvido no
processamento do estado emocional associado à dor.
O córtex insular recebe projeções diretas do tálamo, especificamente dos núcleos mediais e do núcleo
medial ventroposterior.
Os neurônios no córtex insular processam a informação sobre o estado interno do corpo e contribuem
para o componente autônomo das respostas à dor.
Pacientes com lesões no córtex insular apresentam a impressionante síndrome de assimbolia para
dor: eles per- cebem estímulos nocivos como dolorosos e podem distin- guir entre dor aguda e dor
surda, mas não apresentam resposta emocional apropriada. Essas observações implicam o córtex
insular como uma área na qual os componentes sensoriais, afetivos e cognitivos da dor são integrados.
OBS: TÁLAMO
- A percepção da dor é regulada por um equilíbrio da atividade nas fibras aferentes

nociceptivas e não nociceptivas
Muitos neurônios de projeção no corno dorsal da medula espinal respondem de maneira seletiva aos
sinais nocivos, mas outros recebem sinais de entrada convergentes de aferentes nociceptivos e não
nociceptivos.
Especificamente, eles propuseram que a ativação de neurônios sensoriais não nociceptivos fecha um
“por- tão” para a transmissão central dos sinais nociceptivos, podendo ser aberto pela ativação de
neurônios sensoriais nociceptivos.
Na forma original e mais simples da teoria de controle do portão, a interação entre fibras de grande e
pequeno diâmetro ocorre no primeiro local possível de convergência − nos neurônios de projeção no
corno dorsal da medula espinal (Figura 24-14). Sabe-se agora que essas interações podem também
ocorrer em muitos centros de retransmissão supraspinais, e as determinações anatômi cas exatas da
teoria de controle do portão ainda não estão estabelecidas.
Mesmo assim, o conceito central da convergência de diferentes modalidades sensoriais tem fornecido
uma base importante para o delineamento de novas terapias para dor. Visto em seu sentido mais
amplo, a convergência de sinais de entrada de altos e baixos limiares na medula ou em regiões
supraspinais fornece uma explicação plausível para muitas observações empíricas sobre a percepção
da dor. O balançar da mão que se segue ao golpe de um mar- telo ou a uma queimadura é um
comportamento reflexo e pode aliviar a dor por ativar aferentes de grande diâmetro que suprimem a
transmissão central do estímulo nocivo.
- A estimulação elétrica do encéfalo produz analgesia
Um meio efetivo de suprimir a nocicepção envolve a estimulação da região cinzenta periaquedutal, a

área do mesencéfalo que circunda o terceiro ventrículo e o aqueduto cerebral.
A estimulação da substância cinzenta periaquedutal é capaz de bloquear os reflexos de retirada

mediados de modo espinal que normalmente são evocados pela esti- mulação nociva. Poucos
neurônios nessa substância se projetam diretamente para o corno dorsal da medula espinal. Muitos
fazem conexões excitatórias com neurônios do bulbo rostroventral, incluindo neurônios
serotonérgicos em uma região da linha média chamada de núcleo mag- no da rafe, ou neurônios dos
núcleos do complexo da rafe.
Os axônios desses neurônios serotonérgicos projetam-se através da região dorsal do funículo lateral
para a medula espinal, onde eles formam conexões inibitórias com os neu- rônios das lâminas I, II e V
do corno dorsal.
Assim, a estimulação do bulbo rostroventral inibe o disparo de muitas classes de neurônios do corno
dorsal, incluindo os neurônios de projeção do trato espinotalâmico que transmitem sinais
nociceptivos aferentes.
Esse sistema noradre- nérgico se origina no locus ceruleus e em outros núcleos do bulbo e da ponte.
Essas projeções inibem os neurônios das lâminas I e V do corno dorsal por meio de ações sinápticas
diretas e indiretas.
- Peptídeos opioides contribuem para o controle endógeno da dor
A primeira foi o reconhecimento de que a morfina e outros opiáceos interagem com receptores
específicos nos neu- rônios da medula espinal e do encéfalo. A segunda foi o isolamento de
neuropeptídeos endógenos com atividades nesses receptores como as dos opiáceos. A observação de
que a naloxona, um antagonista opiáceo, bloqueia a analgesia produzida pela estimulação forneceu
a primeira pista de que o encéfalo contém opioides endógenos.
- Peptídeos opioides endógenos e seus receptores estão distribuídos nos sistemas

moduladores da dor
Os receptores opioides são classificados em quatro classes principais: mu (m), delta (d), kappa (k) e
orfanina FQ.
Os genes que codificam cada um desses receptores constituem uma subfamília de receptores
acoplados a proteínas G.
Os receptores m são particularmente diversificados; numero- sas isoformas têm sido identificadas,
muitas com diferentes padrões de expressão. Esse achado tem impulsionado a procura por fármacos
analgésicos que visam isoformas específicas.
Os receptores opioides foram originalmente definidos com base em sua afinidade de ligação a
diferentes compos- tos agonistas.
A morfina e outros alcaloides opioides são agonistas potentes para receptores m, e há uma forte corre-
lação entre a potência de um analgésico e sua afinidade de ligação a esses receptores. Camundongos
nos quais o gene para o receptor m foi inativado são insensíveis à morfina e a outros agonistas
opioides. Muitos fármacos antagonistas opioides, como a naloxona, também se ligam ao receptor m
e competem com a morfina para ocupá-lo sem ativar a sinalização do receptor.
Os receptores m são altamente concentrados na super- fície do corno dorsal da medula espinal, no
bulbo ventral e na substância cinzenta periaquedutal, locais anatômicos importantes para a regulação
da dor.
As encefalinas agem nos receptores mu e delta, enquanto a dinorfina é um agonista relativamente
seletivo do receptor k.
Três classes − as encefalinas, as b-endorfinas e as dinorfinas − são as mais bem caracterizadas.
Há duas encefalinas, a leucil-encefalina e a metionil-encefalina, que são pequenos peptídeos

intimamente relacionados.
A b-endorfina é um produto da clivagem de um precursor que também gera o peptí- deo ativo do
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
A b-endorfina e o ACTH são sintetizados por células na hipófise e são liberados na cir- culação
sanguínea em resposta ao estresse.
As dinorfinas são derivadas do produto proteico do gene da dinorfina.
O quarto peptídeo opioide endógeno é a orfanina FQ ou nociceptina (OFQ/N1-17).
Corpos das células neuronais e terminais axonais contendo encefalina e dinorfina são encontrados no
corno dorsal da medula espinal, em particular nas lâ- minas I e II, bem como no bulbo ventral rostral
e na subs- tância cinzenta periaquedutal.
Neurônios que sintetizam b-endorfina são primariamente confinados ao hipotálamo; seus axônios
terminam na substância cinzenta periaquedutal e/ou nos neurônios noradrenérgicos do tronco
encefálico.

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DOR -PRINCÍPIO DA NEUROCIÊNCIA

Outras classes de neurônios da lâmina I respondem de maneira graduada a estimulações mecânicas,

Obs: não nocivos ou inócuos; como mecânico, calor e frio.

Alguns desses interneurônios respondem de maneira seletiva a impulsos nociceptivos, enquanto

O glutamato é o neurotransmissor primário de todos os neurônios sen- soriais primários,

O glutamato é estocado em vesículas pequenas, elétron- -lúcidas, enquanto os peptídeos são

- A informação nociceptiva é transmitida da medula espinal ao tálamo

Cinco vias ascendentes principais transmitem a informação nociceptiva

As cinco vias ascendentes principais − os tratos espinotalâ- mico, espinorreticular,

1. O trato espinotalâmico é a via nociceptiva ascendente mais proeminente da medula espinal.

Ele inclui os axônios de neurônios específicos nociceptivos, os termossensíveis e os de amplo espectro

O trato espinotalâmico tem um papel crucial na transmissão da informação noci- ceptiva. A

Os axônios dos neurônios desse trato não cruzam a linha média.

3. O trato espinomesencefálico (ou espinoparabraquial) con- tém os axônios dos neurônios de

A informação transmitida ao longo dele contribui para o componente afetivo da dor.

5. O trato espino-hipotalâmico contém os axônios dos neurônios encontrados nas lâminas I, V e

- Vários núcleos talâmicos retransmitem a informação nociceptiva ao córtex cerebral

O grupo nuclear lateral compreende o núcleo medial ventroposterior, o núcleo lateral

A dor é controlada por mecanismos corticais

- A percepção da dor é regulada por um equilíbrio da atividade nas fibras aferentes

- A estimulação elétrica do encéfalo produz analgesia

Um meio efetivo de suprimir a nocicepção envolve a estimulação da região cinzenta periaquedutal, a

A estimulação da substância cinzenta periaquedutal é capaz de bloquear os reflexos de retirada

- Peptídeos opioides contribuem para o controle endógeno da dor

- Peptídeos opioides endógenos e seus receptores estão distribuídos nos sistemas

Três classes − as encefalinas, as b-endorfinas e as dinorfinas − são as mais bem caracterizadas.

Há duas encefalinas, a leucil-encefali- na e a metionil-encefalina, que são pequenos peptídeos

As dinorfinas são derivadas do produto proteico do gene da dinorfina.

O quarto peptídeo opioide endógeno é a orfanina FQ ou nociceptina (OFQ/N1-17).

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