CuptuIo 1

CuptuIo 1
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Certiricado de area de atuaao em Dor SBA-AMB
Mestrado em Biologia Molecular - UNIlLSP
Doutorado em Medicina - Anestesiologia - UNIlLSP
At a dcada de 60, no sculo passado, a dor era considerada uma
resposta sensorial ineitael a lesao tecidual. As outras dimensoes da eperin-
cia dolorosa, como componente aretio, cognitio, direrenas genticas, ansi-
edade e epectatia, eram pouco alorizadas.
Nos ltimos anos, grandes aanos roram reitos na compreensao dos
mecanismos que sao subjacentes a dor e no tratamento de pessoas que se
queiam de dor. O papel dos ratores eternos ao organismo roi esclarecido.
Lm 1965, a teoria de controle do portao de Melzack e Vall enratizaa
o mecanismo neurorisiolgico que controlaa a percepao de um estmulo
nociceptio, integrando a arerncia, o processo de inrormaao ascendente
com a modulaao descendente do encralo. Lsta teoria porm nao abrange
as mudanas a longo prazo, que podem ocorrer no sistema neroso central,
em resposta ao estmulo nociceptio.
]vayvara avi Coavi
Lstudos risiolgicos e comportamentais mostraram que a plas-
ticidade ou aprendizado desempenha papel rundamental no processo do-
loroso.
Algumas situaoes clnicas de pacientes com dor deiam claro que
o encralo pode gerar dor na ausncia de impulsos perirricos dos noci-
ceptores ou da medula espinhal, por eemplo, na dor de membro rantas-
ma.
A melhor deriniao de dor a proposta pela IASP ,!vtervatiova ...ociatiov
for tbe tvay of Paiv, onde a dor uma eperincia emocional, com sensaao
desagradael, associada a lesao tecidual presente, potencial ou descrita como
tal.
A eistncia de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela iden-
tiricaao da nocicepao, da percepao dolorosa, do sorrimento e comporta-
mento doloroso. Subjacente a essas situaoes clnicas, pode-se identiricar
substrato anatomico, risiolgico e psicolgico.
A nocicepao a detecao de lesao tecidual por transdutores especializados
ligados a ribras dos neros perirricos do tipo A delta e C.
Lsses transdutores podem ser alterados por mudanas neurais ou in-
rlamatrias no seu meio ambiente mais primo, tendo seu sinal ampliricado
ou inibido.
A percepao dolorosa rrequentemente desencadeada por estmulo
nocio, seja uma lesao ou uma doena em tecido somatico ou tecido nero-
so, perirrico ou central.
O sorrimento uma resposta negatia induzida por inmeros ratores,
entre os quais estao a dor, o medo, o estresse e perdas. A linguagem da dor
pode ser usada para descreer sorrimento, independente da causa, leando
tanto o mdico como o paciente a equocos quanto ao motio. O sorri-
mento aparece quando a integridade rsica ou psicolgica do indiduo
ameaada. Nem todo sorrimento causado por dor, mas rreqentemente
ele descrito nesses termos.
O comportamento doloroso resulta de dor e sorrimento, como pos-
turas ou atitudes que isam diminuir o desconrorto. Lles sao obseraeis por
terceiros e podem ser quantiricados ,lig. 1,.
Do ponto de ista temporal, a dor classiricada como aguda ou
cronica e, sob a ptica da risiopatologia, descree-se a dor como associada
a nocicepao, a neuropatia ou desarerentaao e a de inrluncia pelo sistema
neroso simpatico. Por ezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tem-
IISIOPATOLOGIA DA DOR
JS
po de desenolimento, tem uma risiopatologia que indica grande
potencialidade para croniricaao, os mecanismos risiopatolgicos poucas
ezes sao estanques, haendo rreqentemente uma mescla de mecanismos
com eentual predomnio de um deles.
A dor ps-operatria tem como principal mecanismo subjacente a
dor nociceptia, entretanto a lesao de pequenos ou grandes neros pode
associar um componente neuropatico.
Para racilitar a compreensao, alteraoes enolidas em cada mecanis-
mo serao abordadas isoladamente, com a ressala de que mais de um meca-
nismo pode atuar concomitantemente.
Dor por Nocicepo
Na dor por nocicepao, importante identiricar os transdutores de
sinal ,nociceptores,, as ias que conduzem o sinal e como este pode ser
modulado tanto por ia neural como atras de substancias endgenas e,
ou egenas.
Mecanismo periferico
1rav.avtore. ae .iva - os nociceptores sao transdutores encontrados nos
tecidos superriciais, prorundos e sceras, que, anatomicamente, se apresen-
Fig. 1
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Dor Ps-Operatria
tam como terminaoes nerosas lires. Sua principal caracterstica
eletrorisiolgica o alto limiar de ecitabilidade. Quando um estmulo meca-
nico, trmico ou qumico intenso, potencialmente lesio aplicado ao orga-
nismo, os nociceptores sao atiados e uma inrormaao de agressao enca-
minhada ao sistema neroso central .
Listem 3 classes de nociceptores: os mecanoniceptores, que sao sen-
seis a estmulos mecanicos, os termonociceptores, senseis a estmulos tr-
micos, e os nociceptores polimodais, que respondem a estmulos mecanicos,
trmicos e qumicos.
1ia. perifrica. - a inrormaao caminha por ribras com baia elocida-
de de conduao do tipo A delta e C, em direao a medula espinhal, atingin-
do-a atras do ganglio da raiz posterior, em seu maior contingente. As ri-
bras A delta conduzem a uma elocidade entre 2,5 a 20 m.seg
-1
e as ribras C,
a uma elocidade menor que 2,5 m.seg
-1
.
Uma pequena parte das ribras chega a medula espinhal pelo corno da
raiz anterior.
Meaiaaore. agogvico. e voavaao perifrica - quando um estmulo intenso
prooca lesao tecidual, ha desencadeamento de um processo inrlamatrio
seguido de reparaao.
As clulas lesadas liberam enzimas de seu interior que, no ambiente
etracelular, ciclizam acidos graos de cadeia longa e agem sobre os
cininognios, rormando as cininas, principalmente a bradicinina uma subs-
tancia alggena e asoatia.
A partir da membrana celular, pela aao da rosrolipase A, libera-se
acido araquidonico que, por aao da cicloigenase e da lipoigenase, origina,
respectiamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboano, leucotrienos e
lipoinas.
A biossntese de prostaglandinas, principalmente PGL2, promoe di-
minuiao do limiar de ecitabilidade dos nociceptores razendo com que es-
tmulos menos intensos sejam capazes de os atiar.
Os macrragos e leuccitos polimorronucleares liberam ratores sol-
eis de regulaao da rase aguda, as citocinas ,interleucina 1,6 e rator alra de
necrose tumoral,, que ao estimular as clulas endoteliais a iniciar o processo
de adesao. Lsse processo raz parte do mecanismo de migraao dos leuccitos
para a area lesada e libera selectinas, integrinas, ratores quimiotaticos e ido
ntrico.
IISIOPATOLOGIA DA DOR
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As clulas do tecido lesado, juntamente com os macrragos e
neutrrilos, liberam diersas substancias oidantes e enzimas, que resultam na
rormaao de espcies reatias de oignio e nitrognio. Lstas estimulam a
produao de uma segunda geraao de produtos que tanto eercem runao
reparadora ,catalases para eliminar radicais lires, colagenases e esteromelisina
com atiidade de reparo tecidual, como mantm a inrlamaao com produ-
ao de citocinas e molculas de adesao .
Alm dessa resposta inrlamatria tecidual, ha tambm uma resposta
inrlamatria neurognica, com produao de asodilataao e etraazamento
de protenas plasmaticas e aao sobre as clulas inrlamatrias, com liberaao
de mediadores qumicos.
A estimulaao dos nociceptores produz um rerleo aonico local, que
libera substancia P, neurocinina A e peptdeo geneticamente relacionado a
calcitonina.
A asodilataao e aumento da permeabilidade ascular sao conseqn-
cias da aao da substancia P, e resultam em produao de enzimas lisossomicas,
prostaglandina, interleucina 1 e 6, alm de sntese de ido ntrico pelo endotlio
ascular. Lsses ratores contribuem tanto para a manutenao da inrlamaao
como para a sensibilizaao dos nociceptores ,lig. 2,.
Fig. 2
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Dor Ps-Operatria
Os mediadores inrlamatrios agem em sinergismo, aumentando a sen-
sibilidade dos nociceptores, com conseqente reduao de seu limiar de
ecitabilidade ,lig. 3,.
A srie de eentos que decorre da lesao tecidual conhecida como
sensibilizaao perirrica.
A sensibilizaao perirrica um mecanismo muito compleo e menos
elucidado que a sensibilizaao central, entretanto, alguns renomenos ligados
aos receptores parecem mediar a transduao neuroqumica da nocicepao
tanto perirrica como centralmente ,lig. 3,.
Lm geral, mediadores inrlamatrios iniciam a rosrorilaao de canais
ionicos de membrana, tipo oltagem-dependentes ,canais de sdio, potassio
e calcio,, canais ionicos operados por receptor ,receptor colinrgico e
nicotnico,, de receptores associados a tirosino-cinase ou de receptores de
membrana acoplados a protenas regulatrias, denominadas protenas G, como
ocorre com os receptores de prostaglandinas e bradicinina.
A inrlamaao parece ter ainda um outro papel sobre os neros perir-
ricos. Ha uma classe de arerentes primarios nao mielinizados que normal-
mente nao sao senseis a estmulos trmicos e mecanicos intensos, entretan-
to, em presena de sensibilizaao inrlamatria ou qumica, tornam-se
responsios, despolarizando-se igorosamente, mesmo durante moimen-
tos normais. Lsses receptores roram identiricados em diersas espcies ani-
mais e sao denominados nociceptores silentes ,lig. 4,.
Outros renomenos ocorrem nos terminais perirricos, em igncia da
reaao inrlamatria. Alm do renomeno de sensibilizaao, que tende a ampli-
Fig. 3
IISIOPATOLOGIA DA DOR
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ar a inrormaao nociceptia, eiste um mecanismo de modulaao inibitria,
mediado por receptores opiides perirricos. Lsses receptores estao localiza-
dos nas terminaoes nerosas sensoriais e, quando atiados, diminuem a
ecitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberaao de substancias
ecitatrias, como a substancia P. Os ligantes endgenos dos receptores
opiides perirricos sao a endorrina, as enceralinas e dinorrinas, que se en-
contram em clulas relacionadas a imunidade, como linrcitos T e B,
moncitos e macrragos. Lsses peptdeos opiides localmente produzidos e
liberados podem ocupar os receptores nas terminaoes nerosas, produzin-
do analgesia ,lig. 5,.
Fig. 4
Fig. 5
20
Dor Ps-Operatria
Quando ha persistncia de reaao inrlamatria, o nmero de recepto-
res opiides aumenta, indicando que a inrlamaao estimula o transporte aonal
de receptores para a perireria. Podem ser identiricados receptores mu, delta e
kappa. Lstudos recentes mostraram que o acesso de opiides aos receptores
perirricos racilitado pela inrlamaao por ruptura do perineuro, uma co-
bertura normalmente quase impermeael que recobre as ribras nerosas pe-
rirricas.
Mecanismo medular
1ia. vo .i.teva verro.o cevtra - na medula espinhal, os arerentes primarios
razem sinapse nas laminas I, II e V, assim designadas pela classiricaao de Reed.
A lamina I ou camada marginal do corno posterior da medula espinhal o
centro de recepao da inrormaao que chega da perireria. Seus neuronios ra-
zem sinapses com os neuronios da lamina II ,substancia gelatinosa de Roland,
que possuem uma runao inibitria e os sinais sao retransmitidos atras dos
neuronios da lamina V em direao ao talamo e crte.
Aps deiarem a lamina V, os neuronios cruzam a linha mdia da me-
dula espinhal e ascendem em direao ao talamo, atras do rascculo anterolateral
que contm os reies espinotalamico e espinorreticular. Antes de penetrarem na
substancia cinzenta, as ribras que entram atras do corno dorsal ascendem e
descendem alguns segmentos ,cerca de 3,, rormando o trato de Lissauer, que
parece desempenhar importante papel em algumas rormas de dor onde ribras
autonomicas estao enolidas. Uma ez integrado nesse sistema medular, o
impulso nociceptio caminha por reies ascendentes.
Lm situaoes patolgicas, quando ha lesao dos reies ascendentes e o
impulso impedido de transitar por essas ias, os reies espino-
cericotalamico e ribras ps-sinapticas da coluna dorsal contribuem para a
conduao do estmulo.
O reie espinotalamico dirige-se ao talamo para o compleo
entrobasal, ncleo posterior e ncleos intralaminares, as inrormaoes pro-
cessadas nessas areas sao transmitidas ao crte.
O reie espinorreticular ai a rormaao reticular onde diersas areas
tm papel releante, como o ncleo gigantocelular e rormaao reticular bulbar
adjacente, rormaao reticular mesenceralica, substancia cinzenta periaquedutal
e ncleo da rare ,lig. 6,.
IISIOPATOLOGIA DA DOR
2J
Alm dos sistemas ascendentes, ha um sistema descendente, com ori-
gem no crte e na rormaao reticular, que desce anatomicamente pelo runculo
dorso lateral e raz sinapse com os neuronios da lamina II na medula espinhal.
Lste um sistema com runao inibitria ,lig. ,.
Mediadores e modulao na medula espinhal
Lstudos rarmacolgicos rorneceram tambm importante subsdio na
identiricaao de neurotransmissores e neuromoduladores enolidos no pro-
Fig. 6
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Dor Ps-Operatria
cesso doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se que grande
nmero de receptores esta enolido na transmissao dolorosa. Lsses recep-
tores estao localizados pr e ps sinapticamente na terminaao central do
arerente primario nociceptio. Sao obserados em posiao pr-sinaptica re-
ceptores opiides mu,delta, kappa, GABA b, alra2 adrenrgicos, neurocinina
1 e 5HT2. Na posiao ps-sinaptica encontram-se receptores GABAa,b ,
AMPA, NMDA, mu, mu,delta, alra2 adrenrgicos, 5HT1b, adenosina. A
riqueza de neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapse
entre arerente primario e neuronio do corno dorsal da medula espinhal raz
preer a importancia e compleidade da area ,lig. 8,.
A transmissao ecitatria no sistema neroso central reita principal-
mente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato, chamados generica-
mente de amino-acidos ecitatrios. Lm muitas sinapses a liberaao de
glutamato conjunta, com a liberaao de substancia P e neurocininas, que sao
designadas de neuromoduladores.
A rreqncia e duraao dos estmulos conduzidos at a medula espi-
nhal determinam renomenos de nocicepao com rinalidade biolgica ou sua
transrormaao em quadros patolgicos.
Um dos principais renomenos que ocorre nesta regiao a sensibilizaao
central.
Fig. 7
IISIOPATOLOGIA DA DOR
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ev.ibiiaao cevtra - a sensibilizaao central induzida ou desencadeada
por impulsos sensoriais eiculados pelas ribras amielnicas C. Lssas ribras
terminam nas camadas mais superriciais do corno dorsal da medula espinhal
e sao caracterizadas por sua capacidade de produzir potenciais ecitatrios
ps-sinapticos lentos. As ribras A de baio limiar de ecitabilidade produ-
zem potenciais ecitatrios ps-sinapticos que duram alguns milissegundos,
ao passo que os arerentes de pequeno calibre produzem potenciais lentos que
podem durar at 20 segundos.
Os potenciais ecitatrios ps-sinapticos rapidos sao mediados
pela aao ecitatria do glutamato sobre receptores ionotrpicos co-
nhecidos como AMPA. Lsses receptores, uma ez estimulados, possi-
bilitam uma corrente ionica para dentro da clula de curta duraao. Os
potenciais ecitatrios ps-sinapticos lentos, produzidos pelas ribras de
rino calibre, sao mais compleos, eibindo trs componentes. Inicial-
mente podem tambm ser desencadeados pela aao do glutamato so-
Fig. 8
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Dor Ps-Operatria
bre os receptores AMPA, durando cerca de milissegundos, a seguir apa-
rece um segundo componente que sensel aos antagonistas do recep-
tor NMDA ,N-metil-D-aspartato, e dura cerca de 5 segundos. O ter-
ceiro componente, que o mais prolongado, resistente aos antago-
nistas do receptor NMDA e parece ser mediado por taquicininas como
substancia P ou neurocinina A.
A substancia P e a neurocinina A estao presentes nos terminais cen-
trais dos arerentes C e coeistem com o glutamato nos mesmos neuronios.
Quando uma ribra C estimulada, ela pode teoricamente liberar ambos os
grupos de neurotransmissores, os amino-acidos ecitatrios e os
neuropeptdeos.
Ha eidncias de que um mecanismo de controle pr-sinaptico per-
mitiria a liberaao de apenas um tipo de neurotransmissor.
Uma ez liberado, o glutamato pode agir em 3 tipos de receptores:
AMPA, NMDA e metabotrpico. As taquicininas podem agir nos receptores
NK1 e NK2, sendo que a substancia P tem grande arinidade pelo NK1 e a
neurocinina A pelo NK2 ,lig. 9,.
Fig. 9
IISIOPATOLOGIA DA DOR
2S
O receptor NMDA esta associado a um canal ionico e pode ser
bloqueado por magnsio, assim, quando o glutamato liga-se a ele, a corren-
te ionica resultante pequena. Se, entretanto, ocorrer estmulo prolongado
e,ou repetitio, o magnsio retirado do canal ionico, permitindo, alm
da entrada de sdio, a de calcio, produzindo nao s despolarizaao da
clula ps-sinaptica como tambm estimulaao de segundo mensageiro
intracelular.
O glutamato atia tambm receptores metabotrpicos que podem
aumentar indiretamente o inrluo de calcio e atiar enzimas intracelulares,
atras da rosrolipase C.
Os receptores de neurocininas estao acoplados a protenas G, sendo
tambm capazes de atiar a rosrolipase C.
O aumento do calcio intracelular prooca uma ampla gama de erei-
tos, que incluem a atiaao de cinases proticas, como a proteinocinase C e
outras enzimas como a ido ntrico sintetase. A atiaao desses outros siste-
mas enzimaticos pode resultar em alteraao da ecitabilidade da membrana,
por perodos prolongados.
Listem eidncias diretas sobre o enolimento do receptor NMDA
na atiaao e no incio da sensibilizaao central. O uso de antagonistas do re-
ceptor NMDA eita o desenolimento de sensibilizaao central em resposta a
estmulos que normalmente o rariam. Os antagonistas das taquicininas tambm
sao eretios em preenir a sensibilizaao central. Preenir a eleaao do calcio
intracelular ericaz em eitar a sensibilizaao central, assim como a inibiao da
rosrolipase C, ido ntrico sintetase e proteinocinase C.
Obserou-se recentemente que o bloqueio dos receptores de acido
gama-aminobutrico ,GABA, e de glicina na medula espinhal produzia au-
mento da ecitabilidade qualitatiamente idntico ao produzido pelos impul-
sos conduzidos pelas ribras C ,lig. 10,.
Lsses ratos leantam a possibilidade de que diersos mecanismos po-
dem manter um aumento da ecitabilidade da membrana, desencadeada pela
atiidade do nociceptor. Lles incluem a somaao temporal dos potenciais
ecitatrios lentos, reduao da inibiao tonica e eleaao do calcio intracelular
ou atiaao da rosrolipase C e proteinocinase C.
A reaao inrlamatria perirrica altera tambm as respostas dos
neuronios da medula espinhal. Isso roi demonstrado de rorma cabal em
neuronios nociceptios nao especricos ,riae ayvavic ravge - !DR, da me-
dula espinhal.
26
Dor Ps-Operatria
Lsses neuronios recebem impulsos tanto de nociceptores como de
mecanorreceptores de baio limiar. Assim como ocorre com os arerentes
nociceptios, a inrlamaao perirrica diminui o limiar de ecitabilidade desses
neuronios, a medida que a intensidade e duraao da reaao inrlamatria progridem.
Outra alteraao importante o aumento do campo receptor perirri-
co, que pode ser interpretado como aumento da sensibilidade dos neuronios
da medula espinhal a impulsos subliminares captados na perireria do campo
receptor do nociceptor. Lssa alteraao do campo receptor o substrato da
hiperalgesia secundaria, ou seja, uma area que circunda a reaao inrlamatria,
nos tecidos aretados ,area de hiperalgesia primaria,.
Uma ez desencadeada, a sensibilizaao central persiste por perodo
prolongado, mesmo com o desaparecimento da causa inicial. Alguns rarmacos
podem preenir o desenolimento de ecitabilidade central aumentada, como
a morrina.
!v riro, a morrina capaz de preenir o desenolimento de
ecitabilidade central aumentada, em doses abaio daquelas necessarias
para inibir a nocicepao, entretanto, doses muito maiores sao necessarias
para reduzir a ecitabilidade central, uma ez que ela esteja estabelecida.
A morrina tem aao pr e ps-sinaptica. Pr-sinapticamente, a morrina
Fig. 10
IISIOPATOLOGIA DA DOR
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bloqueia a liberaao de neurotransmissor por inibiao dos canais de cal-
cio atras da proteinocinase A.
Na membrana ps-sinaptica, ela atia canais de potassio, preenindo a
despolarizaao progressia necessaria para remoer o bloqueio eercido pelo
magnsio nos canais ligados ao receptor NMDA.
Os antagonistas do receptor NMDA sao eretios tanto na preenao
do desenolimento de sensibilizaao central como na reduao da
ecitabilidade quando a sensibilizaao central ja esta estabelecida.
A principal implicaao clnica decorrente desse compleo mecanismo
risiopatolgico que parece ser mais antajoso preenir o desenolimento
de sensibilizaao central do que tratar a dor aps seu estabelecimento. Lssa
a lgica das diersas taticas empregadas na analgesia preemptia.
^evropa.ticiaaae os neuronios tm a capacidade de transmitir, inibir e
aaliar inrormaoes, e tambm de armazena-las por longos perodos ,lig. 11,.
A compreensao desse renomeno, que nada mais do que o mecanis-
mo subjacente da memria e a possibilidade de correlaciona-lo com outras
runoes do sistema neroso, possibilitou o entendimento de diersas modi-
ricaoes desencadeadas pela nocicepao. O renomeno rundamental o au-
mento da rora sinaptica induzida por uso.
A plasticidade sinaptica no hipocampo um modelo celular larga-
mente estudado, de aprendizado e memria. Lstudos recentes sugerem que
mecanismo similar aplicael nas ias nociceptias, podendo ser responsael
por algumas rormas de hiperalgesia, alodinia e analgesia.
Fig. 11
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Dor Ps-Operatria
A descoberta da plasticidade sinaptica no sistema nociceptio rorne-
ceu um conceito relatiamente simples para eplicar diersos renomenos cl-
nicos releantes. A capacidade do encralo em transrormar eperincias tran-
sitrias em memria roi atribuda a modiricaao atiidade-dependente na
rora sinaptica - LTP ,ovg terv potevtiatiov,. Lmbora o mecanismo de induao
e manutenao de LTP possa ariar entre direrentes tipos de sinapses, ele
apresenta pontos em comum, na maioria das sinapses glutamatrgicas, no
sistema neroso central.
A estimulaao eltrica de ribras nerosas pr-sinapticas em rreqncias
relatiamente altas ,20-200Hz, por alguns segundos induz LTP, enolendo,
nesse mecanismo, ias de transduao do sinal dependentes do calcio. Um
aumento transitrio, porm signiricatio de Ca-- ps-sinaptico necessario
e suriciente para induao de LTP.
Na maioria das sinapses glutamatgicas, esse renomeno pode ser con-
seguido por inrluo de calcio, atras dos canais do receptor N-metil aspartato
,NMDA,, entretanto, canais de calcio oltagem dependente, canais de calcio
do receptor AMPA ou liberaao de calcio dos estoques intracelulares ,por
eemplo, pela atiaao dos receptores metabotrpicos do tipo I, podem
tambm estar enolidos.
loram identiricadas, no sistema neroso central, sinapses que possuem
receptores de glutamato do tipo NMDA sem possuir os do tipo AMPA. Como
o Mg-- bloqueia, de rorma oltagem-dependente, o canal ionico do receptor
NMDA, se glutamato ror liberado nessa sinapse, nao ha aparecimento de cor-
rentes ps-sinapticas. Somente quando houer um estmulo de grande intensi-
dade e duraao mais prolongada que posterior estimulaao pr-sinaptica
resultara em atiidade ps-sinaptica. Lssa transrormaao de sinapses silentes
em sinapses atias ocorre por inserao de receptores AMPA, runcionalmente
atios. Lsse renomeno obserado em modelos de estimulaao que induzem
LTP. Assim, a LTP pode ser atribuda a um nmero aumentado e,ou runao
aumentada de receptores ps-sinapticos AMPA e NMDA.
Outros renomenos importantes como a atiaao intensa de um conjun-
to de sinapses pode racilitar a induao de LTP em conjunto independente de
sinapses adjacentes. Isto obserado por atiaao intensa e simultanea de sinapses
conergentes, sendo considerado uma analogia celular de aprendizagem
associatia e condicionamento classico.
Lssa plasticidade heterossinaptica pode decorrer da dirusao de Ca--
das sinapses atias para as sinapses izinhas inatias, ou atras de ondas de
IISIOPATOLOGIA DA DOR
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Ca-- liberadas de estoques intracelulares ou ainda por propagaao retr-
grada do potencial de aao na arore dendrtica.
Inersamente, a transmissao sinaptica pode tambm ser deprimida
por longos perodos de tempo ,1D - ovg terv aepre..iov,, assim como uma
LTP estabelecida pode ser despontecializada por uma estimulaao sustentada
condicionante de baia rreqncia ,1-2 Hz por 15 minutos,. Lsses renome-
nos de LTD e despotencializaao requerem uma eleaao moderada do Ca--,
menor que a necessaria para induao de LTP.
O conceito de plasticidade uso-dependente dos neuronios uma rer-
ramenta rica e ersatil para modiricar a runao de redes neuronais, de manei-
ra rapida e reersel.
A hiperalgesia e alodinia aps trauma, inrlamaao ou lesao nerosa
aguda sao, ao menos em parte, causadas por aumento da sensibilidade dos
neuronios do corno dorsal da medula espinhal a estimulaao sensorial -
sensibilizaao central, que pode, em muitos aspectos, ser eplicada pela LTP,
na ia nociceptia.
No corno dorsal da medula espinhal, a atiaao simultanea de ml-
tiplos receptores ,NMDA, neurocinina 1 e 2 e receptor mGlu, necessaria
para induao de LTP, tanto por estimulaao eltrica tetanica ,modelo epe-
rimental, como por estmulo nocio natural. Lssa estimulaao prooca um
aumento signiricatio e transitrio do Ca-- em neuronios do corno dorsal.
O bloqueio dos receptores NMDA, de neurocinina ou mGlu, eita a induao
de LTP espinhal, mas nao sua manutenao ,quando ja instalada, ou a trans-
missao normal.
Correspondentemente, o bloqueio desses receptores eita a sensibilizaao
central e hiperalgesia induzidas por arerncia ps-trauma, inrlamaao ou lesao
nerosa aguda, mas nao bloqueia sua manutenao ou dor aguda.
Dor neuroptica e central
A lesao aguda de um nero perirrico raramente produz dor imedia-
tamente. Assim, cortar ou comprimir um tronco neroso produz uma des-
carga intensa dos aonios atingidos sentida, eentualmente, como um rorte
choque. Alguns dias depois, dor em queimaao e sensibilizaao a estmulos
mecanicos nao nociceptios podem aparecer no local da lesao com irradia-
ao para a area correspondente do nero aretado ,lig. 12,.
30
Dor Ps-Operatria
e.ao perifrica estudos eperimentais demostraram que a ponta de
um neuronio em regeneraao, num nero perirrico, contm numerosos
brotos de pequeno diametro, que se originam de todas as classes de
neuronios. Lsses aonios em regeneraao apresentam descargas esponta-
neas, possielmente causadas pela permeabilidade ionica aumentada nos
brotos. Se esse padrao de regeneraao interrompido por qualquer moti-
o, rorma-se um neuroma.
Os brotamentos dentro de um neuroma sao senseis a estmulos mecani-
cos e a ecitaao pode ocorrer e ser mantida por estimulaao cruzada entre
aonios primos. As clulas do ganglio da raiz dorsal podem tambm runcio-
nar de maneira espontaneamente atia, representando outra ronte potencial de
descarga anormal proimal a lesao tecidual.
Lmbora os neuronios normais eibam pouca sensibilidade a estmu-
los qumicos, aps lesao nerosa eperimental, em ratos, obserou-se que o
aonio em regeneraao na area de seus brotos tornaa-se sensel as
catecolaminas egenas ou endgenas.
Lsse ereito parece ser mediado por receptores alra adrenrgicos eis-
tentes na ribra em regeneraao.
Fig. 12
IISIOPATOLOGIA DA DOR
3J
Dois tipos direrentes de canais de sdio roram encontrados em
neuronios sensoriais. O primeiro tipo sensel a tetrodotoina ,toina
etrada de um peie,, e o segundo tipo resistente a ela. Os canais de
sdio senseis a tetrodotoina sao responsaeis pelo incio do potenci-
al de aao e eistem em todos os neuronios sensoriais. Lm contraste, os
canais de sdio resistentes a tetrodotoina sao encontrados somente
nos neuronios sensoriais nociceptios. Lles tm uma cintica de atia-
ao e desatiaao mais lenta do que os senseis e estao enolidos em
estados patolgicos. Aps lesao de um nero, ambos os tipos de canal
de sdio comeam a se acumular no neuroma e ao longo do aonio,
resultando em rocos de hiperecitabilidade e potenciais de aao ectpicos.
Lsse mecanismo risiopatolgico eplica o quadro clnico de dor es-
pontanea, independente de estmulo e o racional do tratamento com
bloqueadores de canal de sdio ,por eemplo, anticonulsiantes e anes-
tsicos locais,.
A lesao perrrica resulta em alteraoes nao somente no local lesado,
mas tambm no corno dorsal da medula espinhal.
A induao de degeneraao transganglionar, no corno dorsal da medu-
la espinhal, esta associada ao desaparecimento dos neuropeptdeos contidos
no arerente primario ou em modiricaao da sinapse entre o arerente prima-
rio e o neuronio do corno dorsal da medula espinhal. Com a modiricaao,
ocorre aumento da proteinocinase C, no terminal pr-sinaptico, e conse-
qente diminuiao de calcineurina ,rosratase reguladora da protena calcio-
calmodulina,, resultando em aumento do rluo atras dos canais de calcio
tipo N, oltagem senseis. Ha tambm aumento de imunorilinas, que dimi-
nuem a calcineurina e aumentam a eretiidade da sinapsina, rosroprotena da
escula sinaptica. Todas essas alteraoes tm como ereito rinal comum o
aumento do inrluo de calcio pelos canais oltagem senseis e conseqente
aumento da liberaao de neurotransmissor ecitatrio, com diminuiao da
eretiidade dos mecanismos inibitrios opiides endgenos ,lig. 13,.
e.oe. cevtrai. lesoes entre o ganglio da raiz dorsal e a medula espi-
nhal causam modiricaoes signiricatias no corno dorsal da medula e em ias
nociceptias mais centrais. Aps uma rizotomia, os neuronios do corno dorsal
correspondente desenolem uma atiidade espontanea, irregular, e os cam-
pos sensoriais receptios se reorganizam de maneira anomala. Aps alguns
meses, a atiidade anormal pode ser detectada at no talamo, eidncia de
que a atiidade anormal retransmitida para o sistema neroso central.
32
Dor Ps-Operatria
Quando a ia nociceptia esta runcionando normalmente, os neuronios do
corno dorsal da medula espinhal recebem impulsos do arerente primario. A
despolarizaao dos neuronios de projeao do corno dorsal da medula espinhal
determinada nao s pelo impulso ecitatrio que eles recebem, mas tambm pelos
impulsos inibitrios, que podem ser segmentares ou descendentes. Lstes neuronios
processam e transmitem a inrormaao dos estmulos perirricos para o encralo.
Assim, a inibiao aumentada ai reduzir a atiidade no corno dorsal e
runcionar como um portao medular. A lesao do nero perirrico, ao reduzir
a arerncia, pode diminuir a quantidade de controle inibitrio. Quando ocor-
re o renomeno de desnibiao no corno dorsal da medula espinhal, pode-se
obserar reduao dos receptores GABA e opiides, aumento da atiidade
de colecistocinina, um inibidor endgeno dos receptores opiides, aumento
da atiidade dos canais de calcio oltagem senseis. Obseram-se tambm
alteraoes histolgicas, como morte de neuronios inibitrios da lamina II de
Reed.
Os impulsos contnuos para o corno dorsal da medula espinhal,
que resultam da despolarizaao espontanea das ribras C, causam
sensibilizaao dos neuronios do corno dorsal, aumentando sua
Fig. 13
IISIOPATOLOGIA DA DOR
33
ecitabilidade, da mesma maneira que respondem a impulsos nociceptios
intensos e contnuos ,lig. 14,.
Wind up
Lsse renomeno uma rorma de plasticidade de curta duraao que
ocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode ser obserado durante
estimulaao eltrica de ribras C ,0,3-3Hz,, em reposta aos primeiros 10-20
estmulos. Nessa situaao, o potencial de aao de alguns neuronios de largo
espectro ,riae ayvavic ravge !DR, aumenta progressiamente. O riva vp
estudado em ausncia de sensibilizaao central, sendo uma caracterstica nor-
mal das propriedades codiricadas de alguns neuronios VDR e nao uma e-
pressao de sensibilizaao central. O riva vp nao nem necessario nem surici-
ente para induao de sensibilizaao central ou hiperalgesia. Lntretanto, pode
racilitar a induao de LTP ,ovg terv potevtiatiov,, em sinapses de ribras C, por
uma despolarizaao ps-sinaptica progressia, aumentando o inrluo de cal-
cio, tanto atras dos receptores NMDA como dos receptores dos canais de
calcio oltagem senseis.
Fig. 14
34
Dor Ps-Operatria
A duraao prolongada dos potenciais eocados pela estimulaao das
ribras C permite que ocorra estmulo repetitio com somaao temporal dos
potenciais lentos. Lssa somaao de potenciais lentos responsael pelo reno-
meno de riva vp, ou seja, um aumento progressio no nmero de potenciais
de aao produzido nos neuronios da medula espinhal por impulso repetido
nas ribras C.
Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem riva
vp, LTP, recrutamento ,epansao do campo receptor dos neuronios do
corno dorsal da medula espinhal,, epressao imediata de genes precoces
,por eemplo c-ros,, toicidade ecitatria , atiidade ecessia dos
neuronios resultando em lesao de interneuronios inibitrios, com conse-
qente desinibiao.
Lsses processos possuem como eretores neuroqumicos os amino-aci-
dos ecitatrios, glutamato e aspartato, estimulando o runcionamento dos re-
ceptores NMDA e o aumento intracelular de calcio. O aumento das concen-
traoes de calcio atia a proteinocinase C, que rosrorila canais ionicos, causan-
do aumento suplementar da condutancia ao calcio. Como conseqncia, cria-
se um crculo icioso de dircil interrupao.
Dor de manuteno simptica
Lm alguns pacientes, a dor espontanea, independente de estmulo,
mantida pelo sistema neroso simpatico.
Aps lesao nerosa parcial aonios lesados e ntegros comeam a apre-
sentar aumento de receptores alra adrenrgicos que os tornam senseis a
catecolaminas circulantes e a norepinerrina liberada dos terminais simpaticos
ps-ganglionares. A lesao nerosa tambm induz brotamento de aonios
simpaticos no ganglio da raiz dorsal onde rormam cestas` em torno de
corpos celulares de neuronios sensoriais e podem constituir o mecanismo
pelo qual a atiidade simpatica estimula ribras sensoriais.
Os principais mecanismos risiopatolgicos enolidos na nocicepao,
dor neuropatica, central e de manutenao simpatica roram descritos neste
captulo. Lles deriam de modelos eperimentais e obseraao clnica, sen-
do a principal rerramenta necessaria para o tratamento racional das sndromes
dolorosas.
IISIOPATOLOGIA DA DOR
3S
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