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Análise

Apresentação clínica, manejo e fisiopatologia da coceira

neuropática
Martin Steinhoff, Martin Schmelz, Imre Lőrinc Szabó, Anne Louise Oaklander

Ao contrário do prurido convencional, o prurido neuropático se desenvolve na pele normal devido ao excesso de disparo periférico ou à inibição Lanceta Neurol2018; 17: 709–20

central atenuada dos neurônios da via do prurido. A coceira neuropática é um sintoma dos mesmos distúrbios do sistema nervoso central e Departamento de

periférico que causam dor neuropática, como polineuropatia sensorial, radiculopatia, herpes zoster, acidente vascular cerebral ou esclerose Dermatologia e Venereologia
(Prof M Steinhoff MD)e
múltipla, e a localização da lesão afeta mais os sintomas do que a etiologia. As causas da coceira neuropática são heterogêneas e, portanto, o
Pesquisa Translacional HMC
diagnóstico baseia-se principalmente no reconhecimento de apresentações clínicas características e específicas da doença. No entanto, o Instituto(Prof M. Steinhoff), Hamad
diagnóstico de prurido neuropático é desafiador, existem diferentes subformas (por exemplo, coceira focal).contra generalizado, periféricocontra Medical Corporation, Doha, Catar;

central), e os mecanismos da coceira neuropática são mal compreendidos, resultando em redução da disponibilidade de tratamento. As Weill Cornell Medicine-Qatar, Doha,
Qatar (Prof M. Steinhoff); Faculdade
estratégias atualmente disponíveis incluem o tratamento ou prevenção de doenças causais, como diabetes ou herpes zoster, e medicamentos
de Medicina, Universidade do Catar,
tópicos ou sistêmicos que acalmam o excesso de disparo neuronal. A descoberta de mediadores de coceira, como peptídeo liberador de gastrina, Faculdade de Medicina, Doha, Catar
receptores (por exemplo, neurocinina-1) e vias (por exemplo, Janus quinases) pode encorajar novas pesquisas muito necessárias sobre tratamentos (Prof M. Steinhoff); Departamento de
Pesquisa Experimental da Dor,
direcionados para coceira neuropática.
CBTM Mannheim, Universidade de
Heidelberg, Mannheim,
Introdução infestação) em vez de secundária. Além disso, embora NI e
A coceira pode ser leve, moderada ou grave e, se crônica, pode NP também possam ocorrer simultaneamente, como no Alemanha(Prof M. Schmelz MD);

reduzir a qualidade de vida e causar úlceras, infecções, depressão, zoster pós-herpético, existem diferenças (apêndice). Abaixo, Departamento de Dermatologia,

Faculdade de Medicina, Universidade de

ansiedade e até suicídio.1Fisiologicamente, a coceira foi dividida em revisamos as apresentações clínicas comuns da NI,
Debrecen, Debrecen,
coceira dermatológica, sistêmica, psicogênica e neuropática (NI).1 trabalhando para dentro a partir da periferia (figura 1). Hungria(IL Szabó MD); e
Pacientes com NI relatam intensidade de coceira semelhante à coceira Departamento de Neurologia
(AL Oaklander MD)e
causada por doenças cutâneas pruriginosas clássicas, como dermatite Polineuropatias periféricas generalizadas de pequenas fibras
Departamento de
atópica ou falência de órgãos internos (por exemplo, uremia, Os médicos devem considerar o diagnóstico de pequenas fibras
Neuropatologia
colestase).2Muitos distúrbios do sistema nervoso periférico e central neuropatia periférica quando os pacientes apresentam(AL Oaklander), Massachusetts
(por exemplo, herpes zoster, acidente vascular cerebral) podem lesões crônicas inexplicáveis com coceira ou arranhões no padrão Hospital Geral, Harvard
Medical School, Boston, MA,
causar NI e dor neuropática (DN).3,4As terapias atualmente aprovadas clássico dependente do comprimento, mais precoces ou piores nos
EUA
ou off-label para NI são escassas ou estão associadas a efeitos membros distais (apêndice).7Devido à alta prevalência de neuropatia
1 Correspondência para:
colaterais potencialmente graves. A NP tornou-se um foco para o periférica de pequenas fibras, incluindo associações com
Prof Martin Steinhoff,
8
desenvolvimento de medicamentos, mas o mesmo não pode ser dito aproximadamente 40% dos casos de fibromialgia, as axonopatias Departamento de Dermatologia e
da NI; ainda não existem terapias aprovadas.1Assim, há uma demanda generalizadas desencadeiam mais da metade de todas as Venereologia, Hamad Medical
Corporation, 3050 Doha, Qatar.
substancial para compreender as semelhanças e diferenças apresentações de NI.9A NI distal pode contribuir para úlceras
msteinhoff@hamad.qa
neuroanatômicas e fisiopatológicas entre NI e NP, e para identificar neuropáticas nos pés, infecções e amputações.1A polineuropatia de
alvos de tratamento novos, mas subutilizados e existentes. Em ambas qualquer causa (por exemplo, diabetes) pode desencadear IH VerOn-linepara apêndice

as condições, perda sensorial concomitante e generalizada. No entanto, o hidroxietilamido, mutações de ganho de

função do canal de sódio dependente de voltagem NaV1·7,
ganho de função pode ser observado. Na NI, as hipersensibilidades e a síndrome de Ehlers-Danlos são as maiores, são
denominadas aloconesia e hipercinesia, enquanto os termos associação com IE generalizada, de acordo com a literatura
alodinia e hiperalgesia são usadas na NP.5Apesar dos acadêmica. O hidroxietilamido, usado para expandir o volume
avanços na compreensão dos mecanismos subjacentes ao NI intravascular, pode se depositar nas fibras C e causar
e ao NP,6definições de caso padronizadas para diagnosticar e degeneração distal neurotóxica iatrogênica e NI. Mutações de 10
diferenciar as subformas de IH e questionários validados ganho de função do canal de sódio dependente de voltagem
para rastrear sintomas ainda são escassos. Nesta revisão, NaV1.711específico para neurônios somatossensoriais e olfativos
discutimos os avanços mais recentes na área clínica de pequenas fibras pode causar sintomas que incluem
apresentação, diagnóstico, manejo e NI e NP patoparoxísticos. NI também é característico da fisiologia da NI.
neuropatia periférica de pequenas fibras associada à
síndrome de Ehlers-Danlos causada pela cadeia alfa 5 do
Apresentação clínica colágeno tipo VI (COL6A5) variantes.
12

Ao contrário da dor, a coceira só pode ser sentida na pele ou na mucosa que

reveste as entradas do corpo. Sinais cutâneos inflamatórios como edema e
eritema são característicos do prurido dermatológico, mas a inflamação
neurogênica também pode causá-los na IH. Lesões cutâneas secundárias
induzidas por arranhões podem complicar ainda mais o diagnóstico de NI
se forem mal interpretadas como primárias (por exemplo, evidência de
presença de insetos).
Mononeuropatias periféricas focais, plexopatias e
radiculopatias
Mononeuropatias ou oligoneuropatias focais que danificam as
pequenas fibras dos nervos espinhais, plexos ou raízes nervosas são a
principal causa de NI focal.13,14A experiência clínica e os modelos
animais mostram que estes sintomas que provocam comichão

www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018 709

 Análise

Figura 1:Locais comuns de mononeuropatias periféricas focais e polineuropatias de pequenas fibras

A polineuropatia de pequenas fibras geralmente começa nos pés e progride proximalmente em um padrão dependente do comprimento que às vezes também envolve as mãos (laranja). Entre as síndromes
de coceira neuropática focal, a coceira pós-herpética afeta mais frequentemente o olho ou a testa inervados oftálmicos (V1) e a parte anterior do couro cabeludo, o pescoço e a parte superior do tórax
(roxo). A síndrome trófica do trigêmeo não associada ao herpes zoster geralmente afeta a borda entre os dermátomos do nervo maxilar (V2) (azul escuro) e do nervo mandibular (V3) (azul claro) na ou
próximo à ala nasi. A notalgia parestésica da parte superior das costas geralmente é unilateral (verde). O prurido braquiorradial pode ser agravado pela exposição solar nos antebraços (vermelho).

manchas são mais comuns rostralmente, na cabeça, parte
superior do tronco ou braços; eles são menos comuns
abaixo da cintura. As manchas pruriginosas normalmente
correspondem à distribuição cutânea dos nervos ou raízes
danificadas, com lesões distais ou intrafasciculares causando 13
manchas fragmentárias. Os dermatologistas usam o termo
prurido braquiorradial para as manchas mais distais,
notalgia parestésica para manchas nos ombros e tronco
(figura 2) associadas ao impacto dos ramos dorsais dos
nervos intercostais,13e cheiralgia parestésica para manchas
no território do ramo superficial do nervo radial no dorso da
mão (tabela 1). A radiculopatia compressiva devido à
estenose espinhal lateral é a causa mais comum de prurido
braquiorradial, particularmente após a meia-idade, e as 13,17–19
biópsias de pele imunomarcadas com PGP9.5 revelam
inervação reduzida na pele com coceira, confirmando uma
origem neurológica.13A segunda causa mais comum de IH
radicular troncular é o herpes zoster, particularmente nos
níveis cervical e torácico superior.4O herpes zoster
lombossacral e outras radiculopatias inferiores, entretanto,
muitas vezes causam apenas PN.4,42Ao contrário da NI, a NP
não tem gradiente rostral-caudal e muitas vezes começa nos
paraesthetica ou outras manchas pruriginosas crônicas
15
inexplicáveis em crianças ou em vários membros da família,
porque a neoplasia endócrina múltipla tipo 2A é causada por
mutações que afetam fatores de crescimento que são
preferencialmente expressos em neurônios sensoriais e estão
8
associados à neuropatia periférica de pequenas fibras.
A NI focal pode se espalhar além dos dermátomos individuais
devido a componentes neuroanatômicos, como a ramificação axonal
terminal. Rara disseminação à distância da NI, por exemplo, para os
membros inferiores em pacientes com prurido braquiorradial,16,20
sugere possível polineuropatia sistêmica subjacente por duas razões.
As polineuropatias ocasionalmente se apresentam primeiro
proximalmente ou em manchas e, em segundo lugar, a polineuropatia
subclínica generalizada pode aumentar a suscetibilidade ao
encarceramento ou outras mononeuropatias focais. Coçar, cutucar ou
esfregar repetidamente as áreas que coçam pode causar
descoloração da pele irritada e formar lesões nodulares ou ulceradas
liquenificadas.16Pacientes e médicos muitas vezes interpretam
erroneamente essas lesões como a causa de suas coceiras, e não
como resultado delas; portanto, muitos pacientes são submetidos a
testes e tratamento para coceira dermatológica, em vez de NI.
16

pés. A microvasculopatia diabética também deve ser

considerada em pacientes com IH focal do tronco, pois isso Ganglionopatias sensoriais espinhais
requer o início imediato do tratamento
43
específico da doença. As ganglionopatias (também conhecidas como neuronopatias) causam
Uma causa rara, mas importante de NI é a neoplasia endócrina coceira ou manchas com coceira não dependentes do comprimento e
múltipla tipo 2A.16Isso pode se apresentar como notalgia outros sintomas sensoriais e radiculares, incluindo colocalização

710 www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018

 Análise

NP e ataxia proprioceptiva devido à perda de grandes fibras

sensoriais. Esse padrão de sintomas requer investigação diagnóstica
imediata, pois pode indicar câncer (particularmente câncer de pulmão
de pequenas células), infecção ou doença autoimune que requer
tratamento definitivo, principalmente quando o início é repentino.44
Imagens com contraste ou análise do LCR podem ajudar a confirmar
esses diagnósticos, mas não excluí-los. A síndrome de Sjögren é a
ganglionopatia de pequenas fibras mais comum e melhor
caracterizada.45A prevalência de NI na ganglionite não foi estudada,
mas a síndrome de Sjögren frequentemente atinge fibras pequenas.
Em um estudo com 40 pacientes com síndrome de Sjögren e NI,
apenas 17 (43%) tinham autoanticorpos para síndrome de Sjögren A e
7 (18%) tinham autoanticorpos para síndrome de Sjögren B; assim, os
resultados normais dos testes sorológicos não excluem o diagnóstico
da síndrome de Sjögren, e uma biópsia das glândulas salivares pode
ser necessária para completar o diagnóstico.45Como os pacientes com
NI causada por ganglionopatia geralmente necessitam de tratamento
específico para a doença, como antivirais para herpes zoster,
quimioterapia ou imunoterapia para câncer, ou terapias direcionadas
a células B (por exemplo, rituximabe) para a síndrome de Sjögren,46a
origem ganglionar de algumas manchas pruriginosas inexplicáveis
deve ser melhor reconhecida.

Lesões trigêmeas e não trigêmeas da face, cabeça e

pescoço
As úlceras pós-ganglionectomia eram frequentemente Figura 2:Estudo de caso de notalgia parestésica
diagnosticadas erroneamente como sendo causadas pela Uma mulher de 60 anos apresentou décadas de coceira inexplicável no meio das costas, não

privação de fatores tróficos nutritivos transportados
axonalmente (síndrome trófica do trigêmeo), mas então a
coceira excessiva e muitas vezes indolor foi reconhecida
como a causa correta (apêndice). A localização característica
acompanhada de dor nas costas. Ela evitava sutiãs porque as alças pioravam a coceira. Seu histórico
médico era notável apenas por osteopenia e deficiência de vitamina D. O exame revelou cifose leve e
três áreas hiperpigmentadas contendo marcas de arranhões, intercaladas com cicatrizes
despigmentadas causadas por arranhões e fricção. Estes estavam abaixo da omoplata esquerda (T3-
T4), em uma mancha paramediana de 15 cm entre T6 e T11, e em uma mancha paramediana mais

da lesão após lesão do gânglio trigêmeo ou da raiz inferior é
para-linha média nasal ou na bochecha.21A ponta do nariz é
classicamente poupada porque recebe inervação através da
linha média do ramo nasal externo contralateral do nervo
clara de 5 cm em T12, logo abaixo da cintura direita. O exame neurológico no momento desta
fotografia mostrou uma sensação de pino reduzida na colocalização apenas nos dermátomos T5-T6
esquerdos. A ressonância magnética torácica revelou leves protuberâncias discais em T5-T6 e T6-T7
sem estenose foraminal. A eletromiografia bilateral dos músculos paraespinhais torácicos não
mostrou evidência de desnervação. A paciente usou creme tópico de capsaicina sem prescrição

etmoidal anterior. A NI facial não trigeminal pode indicar médica por 5 anos, 4 vezes ao dia, durante os quais sua coceira cedeu para sensações de calor.

lesões do nervo intermediário dos nervos cranianos VII ou

IX, ou dos nervos espinhais cervicais C1 ou C2.47O herpes
zoster é a causa mais comum de IH craniana, sendo a testa e
a parte anterior do couro cabeludo os mais comumente
afetados (figuras 1 e 3).48Um estudo epidemiológico de
coorte retrospectivo com 586 adultos com herpes zoster
prévio mostrou que erupções cutâneas na cabeça ou face
tinham maior probabilidade de desencadear NI do que
aquelas na parte
4
inferior do tronco ou pernas.
Doenças do SNC
Qualquer tipo de lesão das vias do prurido na medula espinhal ou no
cérebro pode causar NI somatotópica. Tal como acontece com a NI
periférica, alguns pacientes apresentam DN colocalizante, perda
sensorial ou ambos. O tempo entre o início da NI ou NP pode variar
entre alguns meses a alguns anos após um evento único, como um
acidente vascular cerebral.37Isto é atribuído à velocidade muito lenta
da degeneração axonal Walleriana no SNC e envolve a perda da
inibição tônica ascendente dos neurônios do prurido talâmico ou
37
cortical como uma das principais causas de NI central.
A NI é um sintoma importante de praticamente todas as lesões
da medula espinhal que afetam a rede de coceira. Por exemplo,
NI segmentar foi observado em 12 (27%) de 44 pacientes com
neuromielite óptica intramedular positiva para aquaporina 4.50
Outras associações incluem tumores intramedulares (por
exemplo, ependimomas, astrocitomas),51,52mielite transversa,53e
lesão medular.16,54É provável que a necrose da medula espinhal
cause NI se a perda celular resultante, a hemossiderina e a gliose
excitarem os neurônios de projeção de coceira do corno dorsal
superficial sem degenerá-los, e danificarem os interneurônios
inibidores de coceira nas lâminas mais profundas (figura 4).
55
No cérebro, qualquer tipo de lesão que danifique os circuitos e
relés da coceira pode causar NI. As localizações das lesões
também estão associadas à PN – por exemplo, os tratos
espinotalâmicos laterais, o tálamo e o córtex somatossensorial,
confirmando uma sobreposição considerável nas redes centrais
de coceira e dor.56Infartos que

www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018 711

 Análise

Notalgia parestésica Prurido braquiorradial Síndrome trófica do trigêmeo

Localização típica Torso, geralmente unilateral, paravertebral, mais frequentemente em Ombros, braços geralmente bilaterais, simétricos, 17 V1 se for herpes zoster, V2–V3 se for causado por outra causa (por exemplo,
16 18
dermátomos T2-T6 mais comumente nos dermátomos C5–C6, acidente vascular cerebral, tumores) geralmente unilateral, pode ser bilateral
19,20
NI pode se espalhar para as extremidades inferiores na esclerose múltipla, lesões frequentemente nas margens do dermátomo, a
21
localização mais comum é a ala nasi

Dermatológico Mácula marrom ou mancha confluente, placa, hiperqueratose, Escoriações, pápulas, nódulos semelhantes a prurigo, Úlcera linear, crescente ou dermatomal, perda completa da
descobertas* liquenificação, escoriação; geralmente não envolve dermátomos cicatrizes e crostas podem afetar dermátomos inteiros asa nasal, hiperpigmentação periférica, cicatriz atrófica
inteiros, apenas manchas

Causas Mutação congênita emRETproto-oncogene (causando MEN2A); Compressão da raiz nervosa; tumor na Trauma iatrogênico, acidente vascular cerebral, tumores (por
compressão da raiz nervosa torácica longa (C5-C7), levando à cavidade espinhal; Síndrome de Parsonage- exemplo, neurinoma acústico, astrocitoma, meningioma),
desnervação do músculo serrátil anterior, alargamento da escápula Turner; cervicotorácica pós-traumática siringobulbia, infecções (herpes simples e herpes zoster, hanseníase)
e, em seguida, tração das raízes nervosas cutâneas mediais de T2- siringomielia 17,22 21,23–25

T6; impacto de uma raiz nervosa (T2-T6)

Sintomas Comichão, ardor, ardor, parestesia, hiperestesia ou Comichão, ardor, ardor, sensação de picada de Parestesia, coceira, hipoestesia ou anestesia, dor
hipoestesia 13,26–28 29
agulha, parestesia, dormência

Acionando ou Geralmente nenhum, 30,31 talvez calor26 Luz solar (radiação UV), calor, suor 13,19
Nenhum

fatores agravantes

Exame neurológico
Exame físico Aloknesis com teste de monofilamento de Von Frey (pode ultrapassar O teste sensorial quantitativo pode revelar diminuição da Localmente, hipoestesia ou anestesia, perda dos reflexos do nervo trigêmeo;
32
o território de hiperpigmentação) sensação de temperatura;17,33,34testes autonômicos podem os achados neurológicos gerais dependem do território envolvido (por
25,33

17
mostrar produção reduzida de suor exemplo, acidente vascular cerebral ou lesão)

20
Específico da doença A dor pode ocorrer quando a coluna cervical é girada (por exemplo, para a esquerda).contra Sinal de bolsa de gelo Nenhum
28
manobra ou teste certo)

17
Neurológico A eletromiografia pode identificar denervação do músculo Eletromiografia geralmente normal, denervação O reflexo de piscar pode ter amplitude reduzida ou lentidão
36
teste eletrodiagnóstico paraespinhal e serrátil anterior35e atividade muscular neurogênica pode ser detectada
16
espontânea

Alterações
Imagens (ressonância magnética, tomografia computadorizada) vertebrais degenerativas, geralmente T2–T6; por exemplo, Osteocondrose intervertebral, hérnia de disco, Lesões do trato espinotalâmico, vias centrais
escoliose, hérnia ou protrusão de disco, formação de osteófitos, compressão de raiz nervosa ou medula espinhal, do trigêmeo e tálamo 21,23,24,25
estenose de neuroforamina ou coluna vertebral; o significado dessas espondilartrite;16,37correlação de sintomas
18,20
descobertas é questionado
13,16
dermatomais com patologia cervical (C5-C6)

Testes laboratoriais Concentrações elevadas de calcitonina, metanefrina, urina e Sem testes específicos Vários, dependendo da causa; marcadores infecciosos em caso de
24
catecolaminas plasmáticas (por exemplo, em pacientes com infecção (por exemplo, herpes zoster, criptococose)
38
malignidade associada a MEN2A)

Dermatopatologia† Hiperpigmentação, incontinência pigmentar (epidérmica, dérmica, Nenhuma patologia específica Ulceração e necrose epidérmica, deposição de fibrina,
perivascular), atrofia epidérmica, deposição de amiloide macular hiperplasia pseudocarcinomatosa, inflamação dérmica
16 25

41
Fibra nervosa epidérmica Diminuído ou normal 13,16
Baixo, mas pode normalizar durante Diminuído
19,39,40
densidade‡ remissões sazonais

Diagnóstico diferencial
Tinea versicolor, dermatite de contato, linfoma cutâneo de Herpes zoster, dermatoses localizadas (por exemplo, Carcinoma basocelular ou espinocelular, carcinoma de células de
células T, dermatite atópica dermatite de contato), fotodermatoses Merkel, sarcoidose, hemangioma ulcerado, infecção
(por exemplo, herpes simples, sífilis, micobacteriose,
25
tuberculose)

V1=a primeira divisão (oftálmica) do nervo trigêmeo. V2 = a segunda divisão (maxilar) do nervo trigêmeo. V3 = a terceira divisão (mandibular) do nervo trigêmeo. MEN2A=neoplasia endócrina multiplex tipo 2A. *Alterações
33
secundárias causadas por arranhões podem predominar. †Para excluir doença dermatológica primária. ‡Conforme avaliado pela imuno-histoquímica PGP9·5.

Tabela 1:Características clínicas de três síndromes de coceira neuropática focal comum

causam síndrome medular lateral (também conhecida como fortemente associada a esta condição. NI desenvolvido em 62

síndrome de Wallenberg) e acidentes vasculares cerebrais seis (19%) dos 31 pacientes com doença familiar de Creutzfeldt-Jakob
pontinos laterais que danificam o trato espinotalâmico acima do (causada principalmente por mutações E200K), mas em nenhum dos
forame estão associados à NI.57Acidentes vasculares cerebrais 30 pacientes com doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica.63As
que afetam o tálamo posterior e a cápsula interna que causam a localizações variáveis da coceira em pacientes com doença familiar
síndrome da dor talâmica (também conhecida como síndrome de de Creutzfeldt-Jakob indicaram envolvimento de rede de nível mais
Dejerine-Roussy) podem causar NI,58e lesões corticais alto, em vez de origem espinhal ou periférica, e a ressonância
somatossensoriais isoladas também podem causar NI,56,59 magnética relacionou a presença de NI ao envolvimento da substância
enquanto os tumores corticais são menos comuns.23A coceira cinzenta periaquedutal do mesencéfalo, o principal centro de controle
induzida por opióides envolve a regulação negativa dos circuitos para a modulação descendente da dor.63Contudo, uma vez que os
centrais tônicos da coceira (figura 4D) e alucinações táteis na príons também são depositados nos nervos distais e na pele, as
47
esquizofrenia e outras condições neuropsiquiátricas podem contribuições periféricas permanecem possíveis.
60
refletir a desinibição das alças cortico-estriato-talâmicas. Algumas apresentações centrais da IH são ainda mais complexas, como a
com o
Infecções cerebrais também podem causar NI, coceira fantasma desencadeada pela perda de uma parte do corpo.
61

encefalopatias espongiformes transmissíveis mais A coceira é talvez o membro fantasma mais comum

712 www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018

 Análise

sintoma. Extrapolando a partir dos mecanismos conhecidos da

A B
PN, o prurido fantasma pode ter mecanismos periféricos (coceira
no coto), refletindo a atividade ectópica de aferentes primários
danificados e mecanismos centrais, como a perda da inibição
tônica.

Diagnóstico
A NI pode apresentar-se isoladamente ou com outras queixas,
como perda ou fraqueza sensorial colocalizante, que sugere
origem neurológica. A história do paciente deve ser coletada
para excluir possíveis causas dermatológicas e sistêmicas (por
exemplo, uremia, diabetes ou colestase),1,60,64e para detectar
causas comuns de neuropatia (por exemplo, diabetes, herpes
zoster).43,48,65,66Essas causas são heterogêneas e, portanto, o
diagnóstico baseia-se principalmente no reconhecimento de
características clínicas de síndromes NI específicas (tabela 1) e
em testes confirmatórios apropriados (por exemplo, para herpes
zoster, diabetes). As ferramentas de diagnóstico emergentes
para o prurido crônico ainda requerem ajustes finos para
aplicabilidade67,29
às síndromes NI. C D
Testes sensoriais formais (p. ex., com o teste do
monofilamento de Von Frey) podem revelar alocinese e ajudar a
delinear áreas a serem tratadas topicamente. Essas áreas podem
exceder os limites das alterações cutâneas visualmente
detectáveis.32Em um estudo18com 41 pacientes com prurido
braquiorradial, o resfriamento da pele com coceira para avaliar
se as temperaturas frias aliviavam temporariamente a coceira (o
chamado sinal da bolsa de gelo) foi útil em 32 (78%) pacientes.
Também pode ser útil em pacientes com notalgia parestésica,
conforme indicado por um estudo que mostra efeitos positivos
em 13 (48%) dos 27 pacientes com notalgia parestésica. Medição13
da densidade das fibras nervosas epidérmicas em biópsias por
punção imunomarcadas com PGP9·5 da pele com coceira,
13,34testes eletrodiagnósticos,16,35e imagem
pode ajudar a identificar e localizar lesões neurais causais (tabela
1). Esses testes diagnósticos devem ser usados com mais
frequência se houver suspeita de IH. Por exemplo,a
eletromiografia pode ajudar a detectar e localizar lesões Figura 3:Estudo de caso de coceira pós-herpética

radiculares e nervosas mistas que se apresentam como NI.16,35

Uma mulher apresentou-se ao departamento de emergência do Massachusetts General Hospital (Boston, MA) com uma úlcera que não cicatrizava causada por coceira e coceira intratável e não dolorosa após herpes

zoster oftálmico um ano antes. Seus arranhões foram interpretados como tricotilomania, mas o tratamento para isso foi ineficaz. O exame neurológico mostrou que o córtex cerebral se projetava através de um

Biópsias de pele imunomarcadas com PGP9·5 da parte inferior da defeito frontal direito do crânio. (A) Os exames de imagem revelaram um defeito craniano frontal direito de 4 cm x 6 cm com desvio da linha média e uma coleção de líquido epidural infectado, necessitando de

perna e biópsias de nervos sensoriais examinadas neurocirurgia urgente e antibióticos. (B) No pós-operatório, o paciente continuou coçando. Sua dificuldade em controlar o ato de coçar foi atribuída em parte aos efeitos comportamentais da encefalomalácia do lobo

ultraestruturalmente são os testes objetivos aprovados por frontal. (C) Vários tratamentos orais e intravenosos não reduziram a coceira e a coceira. Estes foram finalmente controlados pela administração repetida de bupivacaína, um bloqueador dos canais de sódio que

consenso para neuropatia periférica de pequenas fibras.13,33,68O

bloqueia os potenciais de ação dos nervos sensoriais, através de um cateter subcutâneo inserido próximo ao nervo supraorbital danificado. Bandagens protetoras na cabeça e restrições para as mãos durante o sono

também foram eficazes. (D) A quantificação de neurites epidérmicas em biópsias de pele imunomarcadas com PGP9·5 do couro cabeludo normal (painel superior) e com coceira (painel inferior) mostrou 96% menos

teste autonômico, particularmente o teste quantitativo do reflexo inervação epidérmica na pele com coceira. Os testes sensoriais mostraram danos graves à maioria das modalidades sensoriais, exceto coceira, explicando por que o ato de coçar e o ferimento não eram dolorosos.

do axônio sudomotor, também é apoiado para o diagnóstico de Reproduzido das referências 29 e 49, com permissão de através de um cateter subcutâneo inserido próximo ao nervo supraorbital danificado. Bandagens protetoras na cabeça e restrições para as mãos durante o

neuropatia periférica de pequenas fibras.17,33,34Questionários de sono também foram eficazes. (D) A quantificação de neurites epidérmicas em biópsias de pele imunomarcadas com PGP9·5 do couro cabeludo normal (painel superior) e com coceira (painel inferior) mostrou 96%

menos inervação epidérmica na pele com coceira. Os testes sensoriais mostraram danos graves à maioria das modalidades sensoriais, exceto coceira, explicando por que o ato de coçar e o ferimento não eram
coceira crônica podem melhorar o diagnóstico e permitir o
dolorosos. Reproduzido das referências 29 e 49, com permissão de através de um cateter subcutâneo inserido próximo ao nervo supraorbital danificado. Bandagens protetoras na cabeça e restrições para as mãos

monitoramento do curso do prurido.67,69–71A pesquisa validada de durante o sono também foram eficazes. (D) A quantificação de neurites epidérmicas em biópsias de pele imunomarcadas com PGP9·5 do couro cabeludo normal (painel superior) e com coceira (painel inferior)

sintomas de fibras pequenas do Massachusetts General Hospital mostrou 96% menos inervação epidérmica na pele com coceira. Os testes sensoriais mostraram danos graves à maioria das modalidades sensoriais, exceto coceira, explicando por que o ato de coçar e o ferimento não eram dolorosos. Re

captura “pele que coça sem motivo” em pacientes com

neuropatia periférica de fibras pequenas.72Poucos dados de somatoforme transtorno) deve ser considerado,
especificidade ou sensibilidade estão disponíveis para testes particularmente em pacientes com lesões graves por arranhões.
diagnósticos de síndromes NI específicas, porque não há Raramente, um paciente sem causa física conhecida para coceira pode
definições de casos consensuais disponíveis ou critérios de ficar obcecado por preocupações com a infestação de insetos (por
inclusão e exclusão que sejam adequados para pesquisa. Se exemplo, síndrome de Ekbom ou doença de Morgellons, também
nenhuma causa dermatológica ou neurológica puder ser chamada de parasitose delirante),47embora a frequência com que a NI
73
identificada, condições psiquiátricas (por exemplo, tricotilomania, contribui seja desconhecida.

www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018 713

 Análise

ACoceira induzida em pele não lesionada BLesão neurossensorial periférica CMediadores pruriginosos na neuropatia
Fibra de lã de vidro

IL 33, catepsina S LPA, IL 31

Epiderme

Derme

++ ++ +

D
Pele Gânglio da raiz dorsal Medula espinhal

STT
Coceira PRFV Gravação GRP
Periférico coceira

nervo
ferida STT
dor
Dor PRFV GABA

Glicina
Dor
paciniano
corpúsculo

Tocar

Figura 4:Mecanismos subjacentes à coceira neuropática

(A, B, C) Transdução de coceira na pele. (A) Na pele não lesionada, a coceira pode ser causada quando estímulos pontilhados (por exemplo, uma fibra de lã de vidro) ativam apenas algumas fibras sensoriais
adjacentes dentro da epiderme, enquanto as fibras diretamente adjacentes permanecem silenciosas. Se ativados todos juntos (por exemplo, por trauma), sua ativação combinada causará dor.
(B) A mesma ativação localizada pode ser imitada após lesão neurossensorial periférica (por exemplo, polineuropatia de pequenas fibras, herpes zoster) quando os potenciais de ação espontâneos dos poucos nociceptores epidérmicos anormais restantes reproduzem o perfil de descarga da pele não lesionada

(o chamado contraste espacial mecanismo de coceira neuropática). (C) Alternativamente, as fibras nervosas periféricas que estão degenerando como resultado de lesão neurossensorial periférica (terminações sensoriais cinzentas) podem liberar mediadores inflamatórios, como a catepsina S, que ativa

pruriceptores específicos da coceira. Os pruriceptores causam coceira por meio da ativação de vias específicas da coceira. (D) O processamento espinhal da coceira é baseado em dados de modelos animais. Neurônios sensíveis à coceira na pele e nas mucosas (vermelhos) com corpos celulares no gânglio da

raiz dorsal estimulam GR, liberando interneurônios no corno dorsal da medula espinhal. O GRP, por sua vez, estimula os interneurônios receptores de GRP e, finalmente, os neurônios de projeção (coceira STT) que enviam sinais de coceira ao cérebro através do trato espinotalâmico contralateral. Os neurônios

da dor (azul) e os neurônios do toque (cinza) podem inibir os sinais ascendentes de coceira por meio dos interneurônios GABAérgicos, enquanto os interneurônios glicinérgicos inibem o processamento da coceira e da dor. A lesão do nervo periférico pode induzir a síntese de novo de GRP, o que pode facilitar o

processamento da coceira espinhal. IL=interleucina. LPA=ácido lisofosfatídico. GRP=peptídeo liberador de gastrina. TTS=trato espinotalâmico. O GRP, por sua vez, estimula os interneurônios receptores de GRP e, finalmente, os neurônios de projeção (coceira STT) que enviam sinais de coceira ao cérebro através

do trato espinotalâmico contralateral. Os neurônios da dor (azul) e os neurônios do toque (cinza) podem inibir os sinais ascendentes de coceira por meio dos interneurônios GABAérgicos, enquanto os interneurônios glicinérgicos inibem o processamento da coceira e da dor. A lesão do nervo periférico pode

induzir a síntese de novo de GRP, o que pode facilitar o processamento da coceira espinhal. IL=interleucina. LPA=ácido lisofosfatídico. GRP=peptídeo liberador de gastrina. TTS=trato espinotalâmico. O GRP, por sua vez, estimula os interneurônios receptores de GRP e, finalmente, os neurônios de projeção

(coceira STT) que enviam sinais de coceira ao cérebro através do trato espinotalâmico contralateral. Os neurônios da dor (azul) e os neurônios do toque (cinza) podem inibir os sinais ascendentes de coceira por meio dos interneurônios GABAérgicos, enquanto os interneurônios glicinérgicos inibem o processamento da coceira e da dor. A le

Gerenciamento unhas ou usar luvas para dormir são tratamentos não

Nenhuma terapia para NI foi aprovada e o tratamento atual farmacológicos importantes que reduzem os danos provocados
é muitas vezes baseado na experiência clínica e em ensaios por arranhões durante o69 sono.
para NP, como opioides ou antidepressivos. Os anti- 74,75
O tratamento de lesões induzidas por arranhões é importante
histamínicos são prescritos para todas as formas de coceira, para reduzir ainda mais coceira, infecção, cicatrizes e
incluindo NI, e embora sejam amplamente ineficazes para desfiguração. A cobertura de malha termoplástica pode melhorar
NI,1,76sedativos anti-histamínicos podem ser secundariamente a cicatrização de feridas, impedindo novos arranhões. Como 78

benéficos, melhorando o sono, reduzindo o sono noturno coçar muitas vezes alivia temporariamente a NI, aumentando
coçar e suavizar a entrada sensorial da pele induzida por arranhões, este tratamento é auto-reforçador e inflamatório.1,77
Contudo, em pacientes com mais de 65 anos, os anti-histamínicos de primeira
quebrar geração
o ciclo de coçar ésão
umacontraindicados
parte crucial dodevido a
tratamento. A
potenciais eventos cardíacos adversos.74Aparar terapia cognitivo-comportamental, a fisioterapia ou a meditação
também podem ajudar as pessoas a resistir ao impulso de

714 www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018

 Análise

coçar, melhorar a depressão ou agressividade e reduzir a induzem inflamação neurogênica e podem causar dor e
automutilação.66,74Muitos pacientes se beneficiam da terapia causar ou piorar a coceira.64A capsaicina é contraindicada em
oclusiva, onde as manchas que coçam são cobertas para crianças, cujas fibras C ainda estão em crescimento, e
reduzir os sinais visuais de coçar. A terapia oclusiva protege durante a reinervação ou cicatrização da pele. deve ser Isto 75

fisicamente a pele de novos arranhões e danos causados
pelo sol e aumenta a penetração das terapias tópicas. A
entrada mecanossensorial adicional proveniente de
bandagens apertadas nas áreas com coceira pode aliviar a
coceira, aumentando o tônus inibitório no corno dorsal da
medula espinhal. Se a NI for causada pela compressão de
nervos ou raízes espinhais, vale a pena considerar perda de
peso, fisioterapia ou outros tratamentos para reduzir a
deformação nervosa.16Nos casos de IH refratária, pode ser
necessária neurocirurgia descompressiva.17,19Pacientes com
neuropatia leprosa, uma causa comum de mononeuropatia
múltipla em certas localidades tropicais, também podem se
beneficiar da descompressão 79 nervosa.
Para muitos pacientes com NI periférica (por exemplo, notalgia
parestésica), as terapias tópicas devem ser consideradas
aplicado apenas localmente na área da coceira, pois pode
74
queimar a pele intacta; da mesma forma, é doloroso se
aplicado na mucosa e não deve ser usado na face, pois pode
desnervar a córnea. A capsaicina em baixas doses está
disponível na forma de gel ou creme sem receita médica,
mas requer reaplicação quatro a cinco vezes ao dia. Alguns
relatos de casos13,39,82,83relataram a eficácia de um adesivo de
capsaicina de alta concentração (8%) em pacientes com
prurido braquiorradial, pacientes com notalgia parestésica,
pacientes com PN periférica associada ao HIV e em pacientes
com PN periférica associada ao diabetes (apêndice). Injeções
subcutâneas de toxina botulínica A, que bloqueia a liberação
de neuropeptídeos das fibras C, demonstraram eficácia em
alguns pacientes com NI.
84,85

primeiro porque apresentam poucos ou nenhum efeito colateral Medicamentos orais são a principal opção de tratamento para
(apêndice).74Embora a maioria dos anestésicos locais tópicos pacientes com IH generalizada e para aqueles com coceira focal
como o gel de lidocaína só são eficazes para alguns tratamentos tópicos refratários (apêndice). horas, a menos que sejam 17,21,26,86

reaplicados, eles geralmente são altamente eficazes Bloqueadores sistêmicos dos canais de sódio, porque inibem a como
condução axonal através da carbamazepina e a oxcarbazepina deve ser considerada inibição dos canais de sódio
superficialmente primeiro, pois acalmam o disparo neuronal ectópico.87Várias fibras C amielínicas.74Anestésicos locais tópicos
são contra-indicados para uso no olho ou próximo a ele, pois as pequenas
córneas dessensibilizadas
séries podemrelatados
de casos 26,86,88benefícios ser facilmente feridas.
da gabapentina
Penetração de tópico e pregabalina (apêndice), e estes são comumente prescritos,
especialmente para pacientes com braquiorradial
os anestésicos podem ser potencializados com curativos oclusivos ou prurido. Gabapentinoides, que interferem nas
bandagens. Injeção subcutânea diária de anestésicos O tráfego de canais de cálcio alfa(2)delta e tem efeitos
perto de um nervo sensorial superficial lesionado, como o ramo supraespinhais proporcionou alívio eficaz da coceira em seis
supraorbital do nervo craniano V1, pode proporcionar alívio pacientes com neuropatia periférica de fibras pequenas causada
eficaz a curto prazo, e alguns pacientes cuidadosamente pela mutação COL6A5.12Embora os gabapentinóides pareçam
48
selecionados podem ser ensinados a autoadministrá-los. eficazes em concentrações semelhantes às utilizadas para a NP, e
Outros tratamentos tópicos, como os glicocorticosteroides, com efeitos secundários semelhantes, como tonturas, são
embora ineficazes contra as causas primárias da NI, aliviam
38,74pode necessários ensaios clínicos para optimizar o tratamento da NI.
a inflamação associada que potencializa a NI e, em alguns Outros tratamentos mencionados em relatos de casos que
casos, ajudam a diferenciar a NI do prurido inflamatório em necessitam de ensaios clínicos para testar sua eficácia, segurança
virtude da presença ou ausência de melhora da NI. O e tolerabilidade são discutidos no apêndice.
tacrolimus, um inibidor tópico da calcineurina, reduziu a Embora a etiologia da IH nem sempre seja clara, a
meralgia parestésica em um paciente e reduziu a prevenção é a melhor estratégia de tratamento sempre que
intensidade ou a frequência da coceira em seis (86%) dos possível. Por exemplo, diagnosticar e tratar causas comuns
sete pacientes com notalgia parestésica. Vários relatos de 80 de neuropatia periférica de pequenas fibras, como diabetes,
casos17,81apoiam o uso de combinações tópicas de reduziria a prevalência de NI na população em geral. A nova
amitriptilina-cetamina e combinações triplas (com lidocaína) vacina de subunidade herpes zoster com adjuvante eliminou
para prurido braquiorradial (apêndice). Esses medicamentos novos casos de herpes zoster em 97,2% no total, mesmo em
são mais potentes sistemicamente, mas a administração 34,74 pessoas com mais de 80 anos que apresentam maior risco
tópica evita efeitos sistêmicos indesejados.34,81No entanto, a de contrair herpes zoster e suas complicações.
eficácia e o perfil de efeitos colaterais de antidepressivos 89

tópicos e anestésicos locais para tratar NI e outras doenças

pruriginosas crônicas só foram estudados em pequenos
relatos de casos, e são necessários ensaios clínicos para
confirmar esses resultados.
A capsaicina tópica em dose baixa (0,025–0,1%) tem sido
amplamente utilizada para tratar IH (apêndice).74O modo de ação
presumido envolve a degeneração das terminações nervosas da
fibra C após aplicação repetida, embora as primeiras aplicações
Fisiopatologia
Algumas condições neurológicas localizadas (por exemplo,
herpes zoster) podem causar NI (tabela 1) e, dependendo da
causa, a NI pode ser classificada como periférica ou central.
Como as fibras C sensíveis à histamina têm os maiores territórios
de inervação – até 8 cm na parte inferior da perna90—NI
periférico pode se espalhar além da inervação autônoma clássica

www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018 715

 Análise
área de nervos danificados ou raízes nervosas. A inflamação
proximal nos nervos e raízes danificados e a ramificação das
fibras C no trato de Lissauer também contribuem para o
aumento dos limites que é típico da NI (figura 1).45Herpes zoster,
acidente vascular cerebral e lesões intramedulares, como
cavernomas, têm maior probabilidade de desencadear NI
quando os neurônios afetados são trigêmeos, cervicais ou
torácicos superiores.4Um estudo de caso37relataram o início da NI
após um cavernoma intramedular presente há muito tempo
começar a sangrar; Acreditava-se que esse sangramento causava
hemossiderina e irritação gliótica dos circuitos de coceira do
corno dorsal (apêndice).
Embora sejam necessárias pesquisas adicionais, NI e NP têm
uma sobreposição considerável de fisiopatologia, padrões de
sensibilização central e abordagens terapêuticas (apêndice)4. A
perda sensorial é uma alteração em estágio tardio associada à
perda mais profunda de fibras C e fibras A-delta, mas a perda de
fibras nervosas não se correlaciona com a intensidade da NP.91A
localização da dor e da coceira pode parecer surpreendente,
considerando que a dor normalmente suprime a coceira, mas
essa sobreposição é comum em praticamente todas as condições
neuropáticas, implicando comprometimento dos circuitos
fisiológicos inibitórios da coceira.
Vias periféricas de coceira
A coceira não neuropática pode ser causada por pequenos
terapêutico. Dados de estudos sobre coceira
ou contatos químicos (por exemplo, mecanismos salientes de fios de plástico em ratos implicam nociceptivos provenientes
de roupas ou aplicação epidérmica de capsaicina) 92
trato trigeminoparabraquial que ascende até o núcleo parabraquial
que ativam apenas algumas terminações nervosas epidérmicas
(figura 4A, B).93A ativação mecânica da coceira pode ocorrer por
meio de neurônios de baixo limiar (toque) e neurônios
nociceptivos (dor).94A principal causa da NI parece ser um
mecanismo de padrão espacial:95descarga neuronal focal causada
pelo disparo espontâneo ou excessivo de algumas fibras C
cutâneas danificadas em um campo de inervação remanescente
esparsa após lesão, cicatrização ou neuropatia. No entanto,
alguns mediadores inflamatórios envolvidos na neuropatia,
como a catepsina S97,98ou interleucina 31, são pruritogênicos e
também podem contribuir para a fisiopatologia da NI, pois
99.100IN
ativam pruriceptores (figura 4C). podem, portanto, compartilhar
mecanismos de coceira com doenças inflamatórias da pele.
Vias centrais da coceira
Modelos animais de mecanismos de coceira permitiram a
identificação de circuitos multicelulares complexos e múltiplos
mediadores para o processamento da coceira em lâminas
distintas da medula espinhal (figura 4D).101Uma via específica da
coceira descoberta em camundongos envolve aferentes da pele
do peptídeo natriurético cerebral (BNP) e dois interneurônios
espinhais em cascata no corno dorsal superficial, marcados por
receptores de BNP e receptores de peptídeo liberador de
gastrina (GRP), que excitam os neurônios pruriceptivos que
ascendem ao espinotalâmico. trato.102Os interneurônios
espinhais liberadores de GRP também têm efeitos analgésicos,
fornecendo mais evidências das complexas interações entre a
coceira e o processamento da dor.103A coceira é uma das mais
716
efeitos colaterais comuns de medicamentos direcionados aos
receptores µ-opioides e parece ser causado pela ativação cruzada
dos receptores espinhais de GRP.104Em camundongos, lesões
nervosas periféricas incitam ampla expressão de novo de GRP
em neurônios ganglionares da raiz dorsal.105Portanto, os
nociceptores que normalmente inibem a coceira podem ter
efeitos reversos e contribuir para a NI. O processamento da
coceira espinhal pode ser inibido por estímulos nociceptivos (por
exemplo, coçar). Os marcadores moleculares para esta via
inibitória são o transportador vesicular de glutamato VGLUT2106
em neurônios periféricos e no gene do fator de transcrição
Bhlhb5nos neurônios espinhais que liberam GABA e dinorfina
para dessensibilizar os neurônios da coceira do trato
espinotalâmico.107A ablação de interneurônios glicinérgicos nas
lâminas mais profundas que inibem a coceira e a dor tem sido
associada à NI em 108.109
modelos animais, in vivo e ex vivo.
A entrada de mecanorreceptores de baixo limiar também pode
inibir o processamento da coceira espinhal por meio de
interneurônios que expressam o neuropeptídeo Y.110A coceira e a dor
são presumivelmente inibidas por carícias leves e pressão firme, e
podem explicar por que roupas ou bandagens apertadas às vezes
melhoram NI e NP, além de bloquearem fisicamente a coceira. A
destruição dos neurônios inibitórios profundos com preservação dos
neurônios de projeção superficial no corno dorsal é particularmente
pruritogênica,111portanto, os circuitos do corno dorsal são um alvo
112
pontino lateral na coceira induzida quimicamente.113A ressonância
magnética funcional e a magnetoencefalografia em humanos após a
aplicação de estímulos elétricos experimentais implicam os córtices
precuneus, frontal, somatossensorial e insular como regiões cerebrais
114
que processam a coceira, com medidas de conectividade funcional
correlacionadas com a intensidade da coceira.115Quase 60% dos
pacientes com doença renal em estágio terminal apresentam prurido
48,96
urêmico e apresentam alta perfusão basal nos córtices precuneus,
frontal, somatossensorial e insular, juntamente com percepção
alterada de coceira em comparação com indivíduos saudáveis,116
implicando ainda mais essas regiões cerebrais no processamento da
coceira.
Conclusões
Diagnosticar prurido crônico é desafiador e a IH deve ser considerada
após descartar causas dermatológicas e sistêmicas. A NI é mal
diagnosticada ou subdiagnosticada por vários motivos; seus
mecanismos ainda não são completamente compreendidos e as
ferramentas diagnósticas objetivas e específicas são escassas. Assim,
recomenda-se um exame neurológico completo e exames
diagnósticos para identificar a causa e as subformas da IH e para
monitorar a eficácia das terapias. Definições de casos consensuais e
medidas de resultados validadas são necessárias para novos ensaios
clínicos, mas adicionar índices simples de coceira a ensaios planejados
de tratamentos para PN pode permitir uma rotulagem expandida e
melhorar os algoritmos terapêuticos. Além disso, estudos em animais
e relatos de casos sugeriram novas vias potenciais e alvos
terapêuticos (tabela 2).3.77.100.117Visando especificamente a coceira
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 Análise

Lacuna de conhecimento Projeto de pesquisa ou estudo

Pesquisa básica para ampliar nosso conhecimento científico sobre coceira neuropática

Quais são os principais mediadores liberados pelos aferentes Compreender quais mediadores, receptores e vias são Desenvolver modelos animais de NI e dos diferentes subtipos de NI; usar
primários humanos no corno dorsal superficial, como os receptores responsáveis pelos diferentes subtipos de NI neurônios primários humanos dos gânglios da raiz dorsal e da medula espinhal
e mediadores correspondentes são regulados e como eles para identificar os principais mediadores e receptores
sinalizam no estado de doença?

Qual é o papel dos neurônios de projeção, interneurônios, células da Aumentar o conhecimento sobre os nervos e diferentes células do Pesquisa básica utilizando imagens e modelos de mouse; estudos
glia e astrócitos na NI humana, e como podemos tratar sua SNC envolvidas na NI translacionais para detectar função alterada de qualquer célula do SNC
desregulação?

Podemos desenvolver modelos animais válidos para compreender Aumentar o conhecimento mecanicista sobre NI se os estudos em humanos não forem Estudos moleculares, celulares, farmacológicos e de imagem – por exemplo,
os mecanismos moleculares e celulares da NI? aplicáveis, e sobre como os resultados se relacionam com doenças humanas com marcadores marcados para identificar mecanismos de NI

Qual é o papel das vias neuronais descendentes na NI? Compreender se as vias descendentes e os mediadores Estudos neuroanatômicos e funcionais in vivo (por exemplo, usando
inibem a coceira da mesma forma que inibem a dor optogenética, genética, biologia celular e eletrofisiologia) e estudos ex
vivo em diferentes núcleos nervosos, para compreender a assinatura
molecular dos mediadores, receptores e vias descendentes

Pesquisa translacional para melhorar nossa compreensão da percepção patológica da coceira em pacientes com NI

Ampliar nossa compreensão dos mecanismos neuroanatômicos, Otimize e valide métodos moleculares, patológicos, Estudos clínicos em centros multidisciplinares dedicados ao prurido
neurofisiológicos e moleculares envolvidos na percepção e neurofisiológicos, psicofisiológicos e de imagem para com modernas instalações de imagem para identificar novos
modulação dos sinais de coceira pelo cérebro humano e usar isso pesquisa de coceira em voluntários e pacientes saudáveis mediadores, receptores e vias no cérebro associados a diferentes
para desenvolver novas terapias formas de prurido, incluindo NI

Desenvolver um algoritmo terapêutico e novas ferramentas de diagnóstico Mais estudos translacionais e farmacoômicos em humanos antes e Estudos clínicos em centros multidisciplinares dedicados à coceira, onde a
para os diferentes subtipos de NI depois da terapia para otimizar as opções de tratamento colaboração com laboratórios farmaconômicos está disponível para identificar
novos alvos terapêuticos para NI

Quais são os mecanismos moleculares e os benefícios dos inibidores A inibição da Janus quinase pode ser uma abordagem terapêutica Análise de amostras de pacientes (biópsia de pele e nervo ou sangue)
da Janus quinase atualmente desenvolvidos para a NI e como relativamente não seletiva, mas eficiente; a segurança da terapia para NI e biomarcadores clínicos para avaliar o efeito da inibição da Janus
funcionam no SNC? também precisa ser esclarecida quinase

Estudos clínicos para otimizar o diagnóstico e implementar terapias eficazes para pacientes com NI

Como otimizamos o diagnóstico de NI? Como podemos estratificar ou Clínicas multidisciplinares com dermatologistas, neurologistas, Investigações clínicas para avaliar a sensibilidade e especificidade de certas
classificar melhor os subformulários de NI? Podemos aumentar ou radiologistas e farmacologistas clínicos que poderiam participar ferramentas de diagnóstico (por exemplo, exames físicos neurológicos, testes
melhorar o recrutamento de pacientes em estudos clínicos, melhorando o ativamente em ensaios clínicos eletrodiagnósticos, densidade de fibras nervosas intraepidérmicas, testes
diagnóstico de NI? sensoriais quantitativos, métodos de imagem) para diferentes subformas de NI

Quão eficientes são os medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento de Pequeno número de pacientes com NI em muitas clínicas e centros; pouco Ensaios clínicos multicêntricos em centros de coceira com padrões comparáveis,
síndromes específicas de NI e quais dosagens apresentam os melhores perfis de conhecimento sobre segurança, tolerabilidade e eficácia dos atuais para avaliar a eficácia e validar padrões globais para um algoritmo de
segurança e eficácia e tolerabilidade? medicamentos off-label para NI tratamento otimizado

Qual é a segurança e a eficácia das terapias combinadas (vários Terapias únicas têm sido utilizadas com sucesso limitado e eventos Ensaios clínicos multicêntricos para comparar a segurança e
tópicos, tópicos mais sistêmicos, diferentes sistêmicos) em adversos potencialmente graves; terapias combinadas podem agregar eficácia de regimes combinados versus monoterapia
comparação com as monoterapias? benefícios ao suprimir mais vias de coceira

Quais são os perfis de tolerabilidade, segurança e eficácia dos A inibição da Janus quinase pode ser uma abordagem terapêutica Ensaios clínicos multicêntricos devem avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia dos

inibidores sistêmicos da Janus quinase para o tratamento da NI? relativamente não seletiva, mas eficaz, baseada na análise da via de inibidores da Janus quinase como novos medicamentos terapêuticos

sinalização. Segurança, eficácia e tolerabilidade para tratamento de IH

também devem ser esclarecidas

Que efeito os antagonistas de mediadores e receptores mediadores (por O conhecimento sobre a segurança e eficácia dos antagonistas NK1R, GRPR, Ensaios clínicos multicêntricos com novos antagonistas de receptores neuropeptídicos

exemplo, GRPR, BNPR, receptores opioides, receptores de somatostatina) ETAR, BNPR, PAR2, antagonistas dos receptores opioides, antagonistas dos para mediadores pró-pruriginosos (por exemplo, NK1R) e agonistas para mediadores

têm nos neurônios aferentes primários centrais da medula espinhal? receptores da somatostatina, agonistas dos receptores GABAA e agonistas antipruriginosos da coceira (por exemplo, GABA)

dos receptores GABAB está disponível apenas em estudos com animais

Os receptores centrais de citocinas têm um papel na melhora do Nenhuma informação publicada sobre o papel das citocinas centrais (por Ensaios clínicos multicêntricos com antagonistas de receptores de citocinas para

prurido central, incluindo NI, através da modulação de neurônios, exemplo, IL 31, IL 4, IL 13, IL 33, TSLP) nos circuitos de coceira central em mediadores pró-pruriginosos

astrócitos ou microglia? Quais citocinas são liberadas e quais humanos

receptores de citocinas são expressos, e qual é o seu papel na NI
humana?

Os ensaios clínicos em andamento com novos medicamentos poderiam ser estendidos à NI? agonistas dos receptores κ-opióides (por exemplo, ICI-199.441, nalfurafina, Ensaios clínicos multicêntricos devem avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de

Poderiam ser introduzidos novos medicamentos antipruriginosos para tratar a IH? difelikefalina), antagonistas dos receptores μ-opióides (por exemplo, naltrexona), novos medicamentos terapêuticos

bloqueadores de canais (por exemplo, sódio, potencial de receptor transitório),

antagonistas de receptores ativados por protease (por exemplo, PAC- 14028, BIIB074),

antagonistas do receptor da endotelina A (por exemplo, zibotentan), antagonistas do

receptor de citocinas (por exemplo, BMS-981164,

tralocinumabe, inibidores da Janus quinase INCB039110 e

INCB018424, inibidor do receptor de tropomiosina quinase CT372)

NI=coceira neuropática. GRPR = receptor de peptídeo liberador de gastrina. BNPR=receptor de peptídeo natriurético cerebral. NK1R = receptor de neurocinina-1. ETAR = receptor de endotelina A. PAR2=receptor 2 ativado por protease.
IL=interleucina. TSLP = linfopoietina estromal tímica.

Mesa 2:Prioridades de pesquisa para coceira neuropática

www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018 717

 Análise
Estratégia de pesquisa e critérios de seleção
Pesquisamos no PubMed artigos publicados em qualquer idioma
entre 1º de janeiro de 2012 e 30 de abril de 2018, usando os termos
de pesquisa “coceira neuropática”, “prurido neuropático”, “prurido
braquiorradial”, “notalgia paraesthetica”, “neuropatia de fibras
pequenas” , “síndrome trófica do trigêmeo”, “coceira pós-herpética”,
“coceira”, “prurido”, “sensibilização central”, “coceira e ensaio clínico” e
“coceira e terapia”. Também identificamos artigos adicionais de
artigos relevantes. A lista de referências final foi gerada com base na
relevância para os tópicos abordados nesta revisão.
mediadores moleculares e circuitos do corno dorsal, citocinas
moduladoras e neuropeptídeos118–120(secretado por neurônios,
glia, queratinócitos ou células inflamatórias) pode abrir novos
caminhos de pesquisa.3,77Tratamentos com evidência de eficácia
para prurido dermatológico, prurido crônico ou PN também
podem ser reaproveitados para tratar NI.
Além de explorar vias moleculares, as novas tecnologias também
podem facilitar o desenvolvimento de tratamentos eficazes para o
manejo das IH (tabela 2). Imagens de células vivas, implantes
optogenéticos sem fio que mapeiam vias centrais,55.121e as tecnologias
ômicas poderiam identificar células, circuitos e mediadores cruciais
122
para a fisiopatologia da NI. A caracterização funcional de novos
receptores de coceira (por exemplo, receptor de neurocinina-1,
receptor de peptídeo natriurético cerebral 1 e 2) e vias de sinalização
(por exemplo, inibição de Janus quinase) pode ajudar no
desenvolvimento de novos tratamentos para combater a NI. Serão
então necessários grandes estudos multicêntricos para testar a
segurança e eficácia de novos medicamentos candidatos para NI e, de
facto, estão actualmente em curso dois ensaios (tabela 2;
NCT01795079, NCT03132142).
Colaboradores
MSt, MSc, ILS e ALO contribuíram com figuras, pesquisa
bibliográfica, redação e revisão do manuscrito. MS desenhou o
primeiro manuscrito.
Declaração de interesses
MSt recebeu subsídios da Hamad Medical Corporation, da fundação Qatar e
da fundação DEBRA do Reino Unido e internacional. MSc recebeu uma bolsa
da Fundação Alemã de Pesquisa (DFG SFB 1158). ALO recebeu uma bolsa do
National Institutes of Health (NINDS K24NS059892). Todos os autores
declaram não haver interesses conflitantes.
Referências
1 Yosipovitch G, Bernhard JD. Prática clínica. Prurido crônico. N
Engl J Med2013;368:1625–34.
2 Mollanazar NK, Sethi M, Rodriguez RV, et al. Análise retrospectiva de dados
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www.thelancet.com/neurologyVol 17 de agosto de 2018