Faculdade Delta-Unime Salvador

Camila Santos de Sousa Luz

FARMACOGNOSIA III Espinheira Santa

Salvador 2013

Faculdade Delta-Unime Salvador Curso de Graduao em Farmcia

Espinheira Santa

Trabalho em Farmacognosia III sala especial, apresentado ao curso de Farmcia da UNIME-SALVADOR, solicitado pelo professor e orientador Jos Fernando.

Docente: Jos Fernando Discente: Camila Santos de Sousa Luz

Salvador 2013

SUMARIO

1. INTRODUO 2. Propriedades medicinais de espinheira santa: uso popular e estudos cientficos 3. Caractersticas morfoanatmicas e fenolgicas 4. Aspectos qumico-biolgicos 5. Aspectos silviculturais 6. Os produtores de espinheira-santa e seu contexto

socioeconmico 7. Processamento da espinheira-santa 8. Mercado e comercializao 9. Polticas relacionadas com a explorao e comercializao 10. Influncia do ambiente na produo de compostos bioativos e perspectivas para o melhoramento gentico de espinheira-santa 11. Etapas do processo de secagem por asperso
11.1 Ilustrao da Planta Espinheira- Santa

12. Fatores que influenciam o processo 12.1 Influncia do material de entrada 13. Atividades farmacolgicas da espinheira-santa 13.1.Atividade gstrica 13.2. Atividade antiulcerognica 13.3. Atividade antimicrobiana 13.4.Atividade sobre o Sistema Nervoso Central 13.5.Atividades abortiva e sobre a espermatognese 13.6.Atividades antimutagnica e anticancergena 13.7.Atividade antioxidante e otoprotetora 13.8.Atividades antinociceptiva e anti-inflamatria 14. Toxicidade, efeitos adversos e contraindicao da espinheirasanta. 15. Farmacocintica 16. Forma Medicamento Fitoterpico- Cpsula 17. Referencias Bibliogrficas

INTRODUO

A Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek conhecida popularmente como espinheira-santa, cancerosa, cancorosa-de-sete-espinhos e maiteno, dentre outros nomes (Lorenzi & Matos, 2002; Brando et al., 2006). Pertence famlia Celastraceae possuindo 55 gneros e 850 espcies espalhadas nas regies trpicas e subtrpicas do mundo. No contexto brasileiro, onde seu crescimento nativo a espcie M. ilicifolia largamente utilizada na medicina popular (Mossi et al., 2004). O uso medicinal de M. ilicifolia datado da dcada de 20 desde quando se tem algum registro escrito de sua utilizao (Cunha et al., 2003). A prtica da substituio de plantas medicinais, seja ela intencional ou no, muito comum no Brasil, o que leva, muitas vezes, as drogas de origem nativa ao descrdito (OLIVEIRA et al., 2005). Aliados a essa prtica, fatores como a baixa qualidade e padronizao de produtos comercializados, o uso errneo de espcies, as adulteraes, os contaminantes txicos, o uso indevido, as interaes medicamentosas e as super dosagens motivaram uma preocupao por parte das autoridades sanitrias em relao segurana, eficcia e qualidade da droga vegetal (MELO et al., 2004).

O objetivo deste trabalho relatar as atividades farmacolgicas, toxicolgicas e dos constituintes qumicos da espinheira.

1. Espinheira Santa A M. ilicifolia uma espcie da famlia Celastraceae, conhecida popularmente como espinheira-santa, espinheira-divina, cancorosa, cancerosa e cancrosa (BRASIL, 2011). uma espcie nativa da Regio Sul do Brasil, tendo ocorrncia tambm na Argentina, na Bolvia, no Paraguai e no Uruguai (ALICE et al., 1995). De acordo com Cirio et al. (2003), a espinheira-santa (M. ilicifolia) tem sua obteno para fins comerciais a partir do extrativismo ou de plantas cultivadas, das quais so coletados os ramos e as folhas do tero superior em podas anuais. Essa espcie est ameaada de extino no Brasil, por ser explorada em regime basicamente extrativista (BATALHA et al., 2002). Seu nome popular deve-se ao fato de suas folhas possurem bordas com espinhos e por possuir propriedades medicinais (MAGALHES, 2002). As folhas secas so inodoras e com sabor suave, levemente adstringente (BRASIL, 2011). As plantas da espcie espinheira-santa (M. ilicifolia) ocorrem naturalmente e se desenvolvem em ambiente sombreado, em solos ricos em matria orgnica, dispersa nas matas e com umidade de mdia a alta (CIRIO et al., 2003). O estudo fitoqumico da espinheira-santa determinou nas folhas a presena de flavonoides e taninos, e a maior parte dos flavonoides dessa planta se encontra na forma de heterosdeos (NEGRI, 2007). De acordo com Cirio et al. (2003), as folhas de espinheira-santa (M. ilicifolia) possuem grande interesse farmacutico. Isso ocorre em razo de essa planta apresentar comprovados efeitos sobre acidez e ulceraes do estmago. Essas duas atividades medicinais so comprovadas por pesquisas

coordenadas pela Central de Medicamentos (Ceme) do Ministrio da Sade do Brasil (DI STASI, 2004).

2. Propriedades medicinais de espinheira santa: uso popular e estudos cientficos A espinheira-santa empregada no tratamento de problemas estomacais (gastrites e lceras) (Lorenzi & Matos, 2002). As pesquisas com as espcies de espinheira-santa M. ilicifolia e M. aquifolium foram iniciadas na dcada de 60, estimuladas pela sua eficcia no tratamento de lceras e at mesmo do

cncer. Estudos iniciais revelaram que elas contm compostos bioativos que mostraram potente ao anti-tumoral e antileucmica em doses muito baixas. Na medicina tradicional o emplastro de suas folhas usado no tratamento do cncer de pele. O decocto das folhas usado em lavagens para o mesmo tratamento. M. ilicifolia tem sido usada popularmente no Brasil para tratamento de cncer (Fox, 1991). Entretanto, seu uso mais popular no tratamento de lceras, indigesto, gastrites crnicas e dispepsia, conforme mostrado em trabalho desenvolvido por Carlini (1988). Jorge et al. (2004) observaram que extratos hexano e etilacetato de M. ilicifolia que promovem um aumento do volume gstrico e do pH no estmago apresentam ao antiulcerognica e anti-inflamatria. Foi observado por Ferreira et al. (2004) que o extrato de folhas de M. ilicifolia reduz a secreo cida na mucosa gstrica de rs, com efeito semelhante ao medicamento cimetidina. M. ilicifolia tem se tornado conhecida e usada na medicina herbalstica dos EUA, onde o extrato de suas folhas vem sendo empregado para lceras, para recomposio da flora intestinal e inibio de bactrias patognicas, como laxante, para eliminar toxinas atravs dos rins e pele e para regular a produo do cido clordrico do estmago (Lorenzi & Matos, 2002; Melo et al., 2001). Extratos do caule de M. ilicifolia mostraram atividade anti-fngica contra Microsporum gypseum e Trichophyton mentagrophytes, mas as folhas no mostraram o mesmo efeito (Portillo et al., 2001). Esta espcie utilizada como contraceptivo por populaes indgenas e do meio rural no Paraguai, e como abortivo por mulheres do nordeste da Argentina (Montanari et al., 1998). Os autores estudaram o efeito do extrato etanlico de folhas de M. ilicifolia sobre a espermatognese em ratos, no tendo sido mostrado efeito significativo sobre a formao dos espermatozides. Foi observado por Montanari & Bevilacqua (2002) que o extrato de folhas desta espcie causou uma perda na primplantao embrinica em ratos, mas sem efeito sobre a implantao ou organognese. A atividade estrognica do extrato sugere que ele pode estar interferindo com a receptividade uterina ao embrio. Entretanto, os efeitos no foram uniformes entre os animais, sendo que, em alguns, nenhuma alterao foi observada, nem mesmo na fase de pr-implantao do embrio. Isto significa que, no caso das mulheres, o aborto poderia ocorrer em algumas e em

outras no. Existem vrias espcies medicinais do gnero Maytenus alm de M. ilicifolia e M. aquifolium que vm sendo amplamente estudadas, como M. senegalensi, M. macrocarpa e M. canariensis (Di Stasi, 2004). O autor cita alguns trabalhos com estas espcies. M. senegalensis apresenta atividade antimalrica, leishmanicida e inibitria sobre a replicao do vrus HIV-1 (atravs da ao da pristimerina). M. canariensis apresenta atividade antibacteriana, antifngica e inseticida. M macrocarpa apresenta compostos com ao citotxica e leishmanicida. Foi evidenciada por Kennedy et al. (2001), a ao leishmanicida de M. magellanica e M. chubutensis.

3. Caractersticas morfoanatmicas e fenolgicas A espinheira-santa (Maytenus ilicifolia) foi descrita por Carvalho-Okano (1992) como um sub-arbusto ou rvore, ramificado desde a base, podendo atingir uma estatura de at 5 m, com ramos novos glabros, angulosos, tetra ou multicarenados. As folhas so congestas, coriceas, glabras, com estpulas incospcuas, limbo com 2,2 a 8,9 cm de comprimento e 1,1 a 3,0 cm de largura, nervuras proeminentes na face abaxial, de forma elptica, com a margem inteira ou com espinhos em nmero de um a vrios, distribudos regular ou irregularmente no bordo, geralmente concentrados na metade apical de um ou de ambos os semilimbos. As inflorescncias ocorrem em fascculos multifloros. As flores possuem spalas semicirculares e ciliadas, com ptalas ovais e inteiras, estames com filetes achatados na base, estigma capitado, sssil ou com estilete distinto, ovrio saliente ou totalmente imerso no disco carnoso. As flores so monclinas, porm h evidncias fortes de que muitas de suas flores sejam funcionalmente diclinas. O fruto uma cpsula bivalvar, orbicular, com pericarpo maduro de colorao vermelho-alaranjada. As sementes so eretas, suborbiculares, elipsoides ou obovais, s vezes angulosas, em nmero varivel de 1 a 4 por fruto, envoltas inteiramente pelo arilo. A testa rija, lisa e brilhante, em geral, com colorao castanha ou negra. O endosperma abundante, o embrio axial com cotildones planos, membranceos e eixo hipoctilo-raizinha reta e curta. O arilo suculento, de colorao branca, cobrindo toda a semente. Um estudo morfoanatmico desta espcies foi ainda realizado por Lula et al. (2001). Segundo os autores, M.

ilicifolia apresenta epiderme adaxial e abaxial glabras, com clulas poligonais, de paredes levemente espessadas, retas e cutcula de aspecto granulado. Foi observada a presena de cristais prismticos nas clulas epidrmicas e tambm de rfides. Os estmatos esto restritos epiderme abaxial e, com freqncia, apresentam cinco clulas subsidirias, muito pouco diferenciadas das clulas epidrmicas comuns. Em corte transversal, as epidermes se apresentam uniestratificadas, com clulas baixas e tabulares, e cutcula relativamente espessa. O mesfilo dorsiventral, com duas camadas de parnquima palidico. O parnquima lacunoso relativamente compacto, com cerca de seis a sete camadas de clulas. As nervuras menores e as terminaes vasculares apresentam uma bainha de fibras esclerenquimticas. As sementes de M. ilicifolia podem ser classificadas como ortodoxas e estocadas a -20C por um longo perodo em cmara fria (Eira et al., 1995). M. aquifolium, tambm conhecida como espinheira-santa, descrita por CarvalhoOkano (1992) como um arbusto ou rvore medindo cerca de 1,5-12 m de altura. Apresenta ramos novos glabros, cilndrico-achatados; folhas cartceas, glabras; pecolo com 0,5-1,0 cm de comprimento; estpulas inconspcuas; limbo com 6,0-19,0 cm de comprimento e 2,0-6,0 cm de largura; nervura primria proeminente em ambas as faces; nervuras secundrias subsalientes; forma elptica ou mais comumente oblongo-elptica; base aguda ou obtusa; pice agudo a obtuso com mucron; margem com muitos espinhos, serrada. A Inflorescncia em fascculos multifloros, apresentando pedicelos florais com 0,4-0,7 cm de comprimento. As spalas so ovais com cerca de 0,4 cm de comprimento e 0,3 cm de largura. Os estames apresentam filetes achatados na base. O estigma sssil ou com estilete distinto; ovrio saliente ou imerso totalmente no disco carnoso. O fruto uma cpsula bivalvar, orbicular; o pericarpo maduro apresenta colorao castanho-avemelhada. O florescimento de espinheira-santa ocorre entre os meses de setembro a dezembro e a frutificao de outubro a fevereiro (Carvalho-Okano, 1992). A frutificao ocorre durante um perodo relativamente longo, iniciando no Estado do Rio Grande do Sul, seguido por Santa Catarina e por ltimo, o Paran (Scheffer & Arajo,1998). As espcies de espinheira-santa so algamas. Os estudos da ao farmacolgica da espinheira-santa tm sido realizados utilizando principalmente as folhas, pois a parte da planta que normalmente utilizada

pela populao nas infuses ou pela indstria farmacutica para elaborao de medicamentos. Alguns estudos foram feitos com a raiz, pois existem relatos do uso espordico desta parte da planta por algumas pessoas para o tratamento de doenas. Em um levantamento do uso da espinheira-santa pelas comunidades rurais, Mariot (2005) identificou um agricultor que utiliza o ch das razes da espinheirasanta para o tratamento de diabetes. Com relao localizao da produo de metablitos secundrios nas plantas de espinheirasanta, Corsino et al. (2000), ao estudarem a biossntese de triterpenides em M. aquifolium, identificaram que as folhas produzem 3bfriedelanol e friedelina (friedelano) e razes acumulam maitenina e pristimerina (quinonametdicos). Os triterpenos derivados de friedelano, uma vez

biossintetizados nas folhas, so translocados para as razes e posteriormente transformados nos triterpenides quinonametdicos, que apresentam ao antitumor. Estes triterpenides no foram encontrados em folhas, somente em razes. Os flavonides so encontrados em todos os rgos das plantas (Zuanazzi, 2001). Existem flavonides que so encontrados em um rgo e em outros no, ou quando existe o mesmo composto em mais de um rgo, este pode apresentar diferentes concentraes. Estes compostos esto localizados nos vacolos, cloroplastos e cromoplastos (Cardoso et al., 2001). Os taninos ocorrem nos vacolos e plastdios (Salisbuty & Ross, 1992).

Figura . A - Folhas de espinheira-santa (a ltima M. aquifolium e as demais so M. ilicifolia); B - flores de espinheira-santa; C - ramo com frutos e sementes de Maytenus ilicifolia

4. Aspectos qumico-biolgicos Os compostos com ao bioativa de importncia na farmacologia so produzidos atravs da biossntese dos metablitos secundrios, que est esquematizado na Figura 1. Nesta figura pode ser observada a formao dos principais metablitos identificados na espinheira-santa, como os taninos, flavonides e terpenos, grupo em que esto inseridos os triterpenos.

O gnero Maytenus rico em espcies com potencial medicinal, tendo sido identificados vrios compostos com ao farmacolgica. Di Stasi (2004) em uma reviso sobre compostos bioativos em espcies de Maytenus, relata a presena de pristimerina, um triterpeno do tipo friedelano com ao antimalrica e compostos fenlicos com atividade inibitria sobre a replicao do vrus HIV-1 em M. senegalensis. Em M. canariensis foram isoladas nortriterpenos com atividade antibitica e sesquiterpenos, com atividade inseticida. M macrocarpa apresenta nortriterpenos, denominados

macrocarpinas, os quais so citotxicos, sesquiterpenos com atividade leishmanicida e triterpenos do tipo friedelano. Triterpenides do tipo friedelano tambm foram isolados desta espcie por Chavez et al. (1998). Foi evidenciado por Kennedy et al. (2001), a ao leishmanicida de sesquiterpenos isolados de M. magellanica e M. chubutensis.

FIGURA 1. Representao simplificada do ciclo biossinttico dos metablitos secundrios terpenides, flavonides e taninos condensados, que ocorrem em espinheira-santa (adaptado de Santos, 2001).

Entre os compostos bioativos em espinheirasanta (M. ilicifolia e M. aquifolium), que podem ter ao antiulcerognica e anti-gstrica, destacam-se os triterpenos. Os triterpenides so compostos constitudos basicamente de trinta unidades de carbono seis isoprenos (Cardoso et al., 2001). A maioria possui em sua constituio hidroxilas que podem ser glicosiladas, produzindo os heterosdeos cardiotnicos, importantes agentes teraputicos para doenas cardiovasculares e as saponinas. Biossinteticamente so derivados de condensao de duas molculas de farnesilpirofosfato (FPP) unidas caudacauda, produzindo o esqualeno, precursor acclico desta classe de compostos (Figura 2). A provvel ciclizao da molcula de esqualeno leva formao da estrutura bsica dos triterpenides, o ciclopentanohidrofenantreno, importante precursor dos esterides vegetais e animais e das saponinas triterpnicas. As saponinas triterpenides apresentam trs tipos de estruturas bsicas: oleanos, ursanos e lupanos. Os triterpenos denominados cangoronina e ilicifolina foram identificados por Itokawa et al. (1991) em M. ilicifolia. Eles so do tipo friedelano e foram fracionados junto com outros sete triterpenos j conhecidos.

FIGURA 2. Biossntese de triterpenides (adaptado de Cardoso et al., 2001).

Os autores mostraram que alguns destes compostos tm ao citotxica, como, por exemplo, a pristimerina que foi a mais eficiente , indicando que podem ser teis no tratamento de tumores. Trabalho semelhante foi desenvolvido por Shirota et al. (1994), que elucidaram a estrutura de alguns triterpenos aromticos. Estes compostos mostraram atividade citotxica moderada contra um nmero de linhagens de clulas de tumor cultivadas. As estruturas de outros dois triterpenos dmeros, denominados cangorosina A e cangorosina B, foram elucidadas por Shirota et al. (1997) em extrato de razes de M. ilicifolia. Quatro novos triterpenides maytefolina A-C (1-3) e uvaol-3caffeate (4) , alm de outros triterpenos, foram isolados de folhas de M. ilicifolia por Ohsaki et al. (2004). Os autores identificaram a ao citotxica do triterpenide eritrodiol. Apesar de a literatura destacar os triterpenos como os principais compostos bioativos em espinheira-santa, Corsino et al. (1998b) destacaram que a famlia Celastraceae uma fonte rica de sesquiterpenos. Os autores isolaram e elucidaram a estrutura qumica de dois sesquiterpenos, a aquifoliulina E-I e a

aquifoliulina EII. Ao verificarem a ao citotxica do extrato de M. aquifolium em mutantes de Saccharomyces cerevisiae, eles sugeriram que os

sesquiterpenos podem ser os principais responsveis por causar pequenos danos no DNA. Em outro trabalho, Corsino et al. (1998c) isolaram e elucidaram a estrutura de outros dois sesquiterpenos, a aquifoliulina E-III e a aquifoliulina E-IV. Os triterpenos maitenina e 22- hidroximaitenina so membros de um pequeno grupo de produtos naturais peculiares s espcies das famlias Celastraceae e Hippocrateaceae com potencial anti-cncer (Corsino et al., 1998a). A ligao da maitenina ao DNA sugere uma interao celular que pode elucidar a atividade antitumor. Os autores mostraram que estes compostos so efetivos contra carcinoma epidermide. Foi identificada a ao antilcera gstrica da espinheira-santa em ratos, com ao semelhante ao medicamento cimetidina. Dois triterpenos j relatados na literatura, o friedelan-3-ol e o friedelan-3-on foram identificados em extrato de M. ilicifolia, sendo sugeridos como substncias bioativas no tratamento das enfermidades estomacais. Os autores acima citados isolaram e identificaram maitenina e 22

hidroximaitenina a partir de calos oriundos de explantes de folhas de M. aquifolium atravs de HPLC cultivados em dois meios de cultura com diferentes concentraes de cinetina. O rendimento dos triterpenos no meio com menor concentrao de cinetina foram maiores do que no outro. A cultura de tecidos parece ento ser uma fonte contnua e estvel de compostos de espcies de Maytenus, conforme proposto por Pereira et al. (1993). Os autores estabeleceram um protocolo para organognese total de plntulas de M. ilicifolia de matrizes selecionadas para produo de compostos para estudos fitoqumicos, utilizando como explante gemas axilares. Derivados dos triterpenos friedelano so tpicos das famlias Celastraceae e Hippocrateaceae (Buffa Filho et al., 2002). Estes autores, atravs do desenvolvimento de um mtodo HPLC (High Performance Liquid

Chromatography) fase-reversa para a quantificao de triterpenos em cinco tipos morfolgicos de Maytenus ilicifolia, identificaram os compostos 20 hidroximaitenina e 22 hidroximaitenina em baixa concentrao alm de maitenina, celastrol e pristimerina em alta concentrao. Os triterpenos friedelan-3-ol, friedelina (Figura 3) e compostos polifenlicos presentes em M. ilicifolia e M. aquifolium so citados por Cordeiro et al. (1999)

como componentes eficientes no tratamento de lceras e gastrites estomacais. Os autores caracterizaram triterpenos de extratos obtidos por extrao direta com etilacetato de folhas destas duas espcies, atravs de HRGC-MS (cromatografia gasosa de alta resoluo e espectrometria de massas). O perfil cromatogrfico foi semelhante para ambas as espcies, diferindo na concentrao relativa de alguns compostos. Estes dois triterpenos foram tambm destacados por Vilegas et al. (1995) e Lanas et al. (1997) como os mais importantes nas duas espcies de espinheira-santa para o tratamento de lcera gstrica. Os primeiros propuseram uma tcnica rpida para identificar friedelan-3-ol e friedelina atravs de cromatografia gasosa com alta temperatura de capilaridade em coluna polar , o que permite a distino entre extratos alcolicos aquosos de espinheira-santa autnticos e falsos (quando so misturadas folhas de outras espcies, como de Sorocea bomplandii). Os ltimos desenvolveram um mtodo para extrao de princpios ativos em espinheira-santa, atravs de uma adaptao do SFE (extrao com fluido supercrtico), com baixo custo. Atravs da utilizao do CO2 e etanol 10% como fluido extrator, conseguiram resultados satisfatrios na obteno dos triterpenos. O sistema SFE desenvolvido pelos autores foi mais eficiente, sendo uma alternativa aos outros mtodos, por ser mais rpido, alm de permitir uma flexibilidade de escolha do fluido extrator entre gases ou solventes lquidos a condies ambientes. Mossi et al. (2004), ao caracterizarem quimicamente extratos de M. ilicifolia obtidos atravs da utilizao de CO2 em alta presso observaram que a temperatura de extrao e a densidade do solvente exerceram um efeito importante sobre o rendimento lquido do extrato e a distribuio qumica dos compostos volteis, ao contrrio do tamanho de partcula e da taxa de fluxo de CO2. Apesar dos triterpenos friedelan-3-ol e friedelina terem sido destacados como sendo compostos eficientes no tratamento anti-lcera gstrica, Queiroga et al. (2000), em pesquisa realizada com ratos, mostraram que estes triterpenos no apresentam esta ao farmacolgica.

FIGURA 3. Estrutura molecular dos triterpenos friedelan-3-ol e friedelina (Mossi, 2003), dos flavonides canferol e quercetina e do tanino condensado (Cardoso et al., 2001) encontrados em espinheira-santa. Os taninos e flavonides so compostos fenlicos presentes em espinheirasanta que tambm podem ter ao em doenas estomacais (Gonzales et al., 2001). Os taninos so compostos de sabor adstringente, derivados de fenilpropanos, capazes de formar complexos com protenas, acares e alcalides indlicos (Cardoso et al., 2001). Dividem se em duas categorias: derivados de esqueletos (C6-C1)n, chamados de taninos hidrosolveis, e derivados de esqueletos (C6-C3-C6)n, chamados de taninos condensados (Figura 3) ou proantocianidinas. Os taninos hidrolizveis possuem rotas biossintticas ainda desconhecidas. Sabe-se que seu precursor o cido glico ou seu dmero de condensao, o cido elgico. Os taninos condensados so biossintetizados pelas condensaes de derivados de cido chiqumico e unidades de malonil-CoA, levando formao das catequinas. Estas so importantes precursoras das proantocianidinas (taninos

condensados) e antocianidinas. Caracterizam-se por serem oligmeros e polmeros formados pela policondensao de duas unidades flavonodicas (flavan-3-ol e flavan-3,4-diol), portanto, tambm so considerados compostos flavonides, sendo tambm denominados de flavolanas, diferenciando-se dos taninos hidrolisveis por no possurem resduos glicosdeos em sua estrutura. Segundo o autor, entre as atividades farmacolgicas que os taninos

condensados apresentam quando complexados com protenas , destacamse a proteo da mucosa do estmago em tratamento de lcera pptica, as propriedades anti-inflamatrias e cicatrizantes, e o bloqueio da formao da placa dental atravs da inibio da glicosiltransferase, produzida por bactrias bucais. Atravs de estudo fitoqumico em extrato de M. aquifolium, Gonzales et al. (2001) identificaram triterpenos, taninos e flavonides. Em testes de laboratrio, os autores mostraram a ao antiulcerognica e analgsica do extrato desta espcie. Eles destacaram que os triterpenos apresentam habilidade na estimulao da sntese de muco ou manuteno do contedo de prostaglandina componente com atividade antiulcerognica da mucosa gstrica em altos nveis. Foi sugerido ainda que componentes antioxidantes como os taninos e os flavonides, podem ter ao contra leses gstricas. Os flavonides existem em abundncia no reino vegetal, encontrados em sua maioria nas angiospermas (Cardoso et al., 2001). Caracterizam se

estruturalmente por serem polifenlicos derivados de C6-C3-C6, ligados na orientao cabea-cauda, e que podem conter, como substituintes, hidroxilas ou seus derivados funcionais, tais como steres, metoxilas, alm de glicosdeos, isoprnicos, presos em posies especficas dos anis. Os flavonides tm como precursores a fenilalanina e a acetil-CoA. So originados de reaes de derivados do cido chiqumico e derivados do acetato. Os flavonides so divididos nas seguintes classes: flavonas, flavonis, antocianinas e isoflavonides, esta ltima restrita famlia Fabaceae. Os compostos mais importantes encontrados nos vegetais, para cada uma das trs primeiras classes so: flavonas apigenina e luteolina; flavonis canferol, quercetina, miricetina e galangina; antocianinas cianidina e malvidina. Ao analisarem quantitativamente, por HPLC, flavonides em infuso aquosa de folhas de M. ilicifolia e M. aquifolium, Leite et al. (2001) identificaram um novo composto deste grupo na primeira espcie. Os autores destacaram que os flavonides podem mediar uma variao de mecanismos relacionados atividade anti-cncer, anti-tumor e anti-oxidante, esta ltima relacionada caracterstica anti-lcera. Os flavonides tetra-glicosilados so teis como marcadores qumicos para o controle de qualidade em Maytenus.

Dois novos tetraglicosdeos pertencentes aos grupos dos 3-O-glicosdeos de quercetina e canferol, que so os mais importantes entre os flavonides foram isolados por Vilegas et al. (1999) a partir da infuso de folhas de M. aquifolium. Os flavonides quercetina e canferol esto representados na Figura 3, com indicao dos grupos hidroxila (3) que so glicosilados para formar os 3-O-glicosdeos de quercetina e canferol. Os autores identificaram a ao antilcera da infuso de espinheira-santa, em que o aumento da dose levou ao decrscimo do nmero de lceras em ratos, sendo a dose de 800 mg kg-1 a mais eficiente. A maior atividade foi verificada em lceras do tipo III, que so as mais severas. Foi ainda destacado que o isolamento de flavonides poliglicosilados da infuso de M. aquifolium ser til para validao destes componentes como marcadores qumicos, como j anteriormente descrito por Vilegas et al. (1998) que distinguiram, atravs da tcnica HPTLC (High Performance Thin Layer Chromatographic), amostras autnticas de M. ilicifolia e M. aquifolium e amostras alteradas com Sorocea bomplandii, uma espcie muitas vezes confundida com a espinheirasanta, devido morfologia similar da folha. 5. Aspectos silviculturais Os coletores tradicionais possuem noes empricas sobre o manejo das espcies em seu ambiente natural (poca e frequncia de coleta suportada pela espcie, ambientes em que ocorrem, cuidados com os indivduos no momento da coleta para que possam rebrotar). Por exemplo, ensinam que a espinheira-santa deve ser coletada quebrando os ramos e no cortando-os. Alguns coletores dizem que isto necessrio para que a planta tenha efeito medicinal; outros, que, se os ramos forem cortados, a rvore no rebrota. Fato que os ramos que so quebrados so mais finos do que se for utilizado um instrumento cortante, e isto certamente tem influncia sobre a regenerao dos indivduos. Outra informao dos coletores tradicionais que as folhas de uma determinada rvore devem ser colhidas com intervalos de dois anos. Dizem que o tempo necessrio para a rvore se recuperar. Porm, nos plantios verifica-se que a regenerao ocorre em um ano. Entretanto, como os frutos so formados em ramos do ano anterior, esta recomendao pode estar ligada ao manejo da espcie, garantindo o tempo mnimo necessrio para que se

reproduza. Com o mesmo objetivo, os produtores deixam algumas rvores sem colher, para que produzam sementes, garantindo, assim, regenerao natural e, mais recentemente, como fonte de sementes para plantios.

Conhecem a forma de distribuio da espinheira-santa e percorrem grandes distncias para localizar boas reas de coleta, com um nmero significativo de rvores. Costumam dar intervalos de um ou mais anos entre as coletas num mesmo local ou coletam as folhas somente de um lado da planta e, no ano seguinte, do outro lado. H, ainda, os curiosos pessoas sem tradio em coleta de plantas que, por necessidade econmica e por residirem prximo a reas em que a espcie ocorre, so contratadas por coletores tradicionais ou por compradores de plantas para realizarem a coleta da espinheira-santa e outras espcies medicinais que ocorrem nas proximidades de sua residncia. 6. Os produtores de espinheira-santa e seu contexto socioeconmico A populao da Regio Metropolitana de Curitiba formada por descendentes de europeus que integraram as diversas correntes migratrias estimuladas no sculo XIX. Tm-se, assim, principalmente, descendentes de alemes, italianos, atividade agropecuria qual incorporaram prticas extrativistas que j eram atividade agropecuria qual incorporaram prticas extrativistas que j eram exercidas pelos caboclos, descendentes dos antigos colonizadores portugueses e ndios da regio. No municpio de Campo Largo h 1.469 estabelecimentos rurais dos quais 1.164 exercem atividades ligadas agricultura ou silvicultura. Segundo o Censo realizado pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica IBGE em 2000, a populao rural era de 15.580 pessoas (IPARDES 2001).

Destas, cerca de 50 esto envolvidas na produo, no processamento e na comercializao da espinheira-santa. H vrios tipos de produtores de matria-prima: (a) coletores tradicionais cuja nica atividade econmica a coleta de plantas medicinais inclusive espinheira-santa;

(b) coletores de plantas medicinais que tambm cultivam espcies alimentcias. Neste caso a coleta de plantas medicinais visa complementao da renda; (c) agricultores que cultivam e coletam plantas medicinais; (d) agricultores no coletores que s cultivam plantas medicinais. A coleta e/ou o cultivo de espinheira-santa de uma estratgia de obteno de renda diversificada e no passa, em mdia, de 17% da renda familiar. Os coletores recebem em geral R$0,40/kg de planta fresca (folhas com ramos finos). Aps secagem, so comercializadas por R$2,50 a 3,50/kg. As folhas de plantas cultivadas podem alcanar entre R$8,00 e 12,00/kg (s folha seca). 7. Processamento da espinheira-santa Aps a coleta, os ramos com folhas so levados at a propriedade do coletor onde as folhas so selecionadas e secas ou entregues diretamente ao comprador. A secagem pode ser feita sombra ou em secador com fluxo de ar aquecido. Quando o coletor no dispe de secador prprio, ele costuma secar as folhas no secador de algum vizinho que recebe, como pagamento, parte da produo. Para a secagem so utilizados vrios modelos de secadores. O combustvel utilizado pode ser lenha, gs ou serragem. Alguns secadores

contam com controle de temperatura. Dependendo das especificaes feitas pelo comprador, depois de secas, as folhas so separadas dos ramos e rasuradas. Depois, o produto embalado em sacos de malha de juta ou de polipropileno, com ou sem revestimento de papel. Depois, armazenado ou enviado diretamente para o mercado (comercializado). A venda pode ser feita para atacadistas, laboratrios de fitoterpicos ou indstrias alimentcias. Nas indstrias o material submetida a uma nova seleo de acordo com o controle de qualidade da empresa. Geralmente, verifica-se a contaminao microbiolgica e macroscpica. No caso dos laboratrios de fitoterpicos,

tambm so analisados os constituintes qumicos. Nas indstrias de alimentos as folhas rasuradas sofrem nova fragmentao e so envasadas em embalagens de 10 a 30 g, e/ou na forma de saches teabag e embaladas em caixas de papelo, sendo comercializadas de forma semelhante a outros chs. Ao chegar ao consumidor final, na forma de folhas

rasuradas e embaladas, o preo varia entre R$30,00 a 50,00/kg em embalagens de 0,5 a 1 kg, e entre R$80,00 a R$100,00/Kg em embalagens de 10 a 30 g. Nos laboratrios de fitoterpicos as formas de apresentao da espinheirasantas so: (a) em saches ou a granel misturadas a ervas para problemas digestivos, numa composio pr-definida; (b) em cpsulas gelatinosas, contendo 350 a 400 mg de folhas modas; (c) em tintura de espinheira-santa, para cuja obteno as folhas so submetidas extrao, geralmente,

hidroalcolica; (d) em comprimidos, para o que se utiliza o extrato seco das folhas.

8. Mercado e comercializao Geralmente a venda feita pelo proprietrio do secador, em grandes quantidades, para intermedirios, laboratrios de fitoterpicos ou indstrias alimentcias (Figura 3). Alguns produtores, para agregar valor, fazem embalagens com pequenas quantidades (10 a 30 g) que comercializam em feiras e mercados como alimento. Esta forma de comercializao feita por produtores que tm fcil acesso a um mercado consumidor significativo como

Figura 3. Fluxograma de produo e comercializao de espinheira-santa (Maytenus ilicifolia)

por exemplo, supermercados, farmcias ou feiras. Entretanto, h muitas exigncias impostas pela legislao de vigilncia sanitria para

comercializao diretamente ao consumidor final. Os atacadistas, situados em sua grande maioria no estado de So Paulo, adquirem o produto no Paran e distribuem para as demais regies do Brasil e tambm para o exterior. comum que empresas do Paran adquiram folhas de espinheira-santa originrias do prprio Estado, dos atacadistas de So Paulo. Isto reflete a falta de organizao dos produtores que no conseguiram, ainda, divulgar a regio como centro produtor de plantas medicinais. As indstrias alimentcias, aps embalar o produto, revendem-no para os supermercados. Os laboratrios de fitoterpicos, aps fabricar o medicamento, normalmente realizam a comercializao por meio de distribuidores de

produtos farmacuticos ou diretamente para grandes redes de farmcias, que realizam a distribuio internamente. 9. Polticas relacionadas com a explorao e comercializao A produo e comercializao da espinheira-santa est sujeita legislao ambiental e de vigilncia sanitria. A primeira estabelece as normas para

registro de pessoas fsicas ou jurdicas que consomem, exploram ou comercializam matria-prima florestal, inclusive produtos florestais no madeireiros (Brasil 1985; Brasil 1995; Brasil 2000). Os coletores sabem que devem obter registro de coletor e comerciante de plantas nativas junto aos rgos de fiscalizao ambiental estadual e federal (respectivamente, Instituto Ambiental do Paran IAP e Instituto Brasileiro de Meio Ambiente IBAMA). A legislao prev, ainda, que, ao realizar a coleta de uma planta, os coletores e produtores, devem ter uma autorizao fornecida com base num plano de manejo. Este plano deve apresentar as tcnicas e estratgias que sero

adotadas para garantir a sustentabilidade da explorao. Na delegacia do IBAMA do Paran h somente dois coletores de plantas medicinais registrados, porm eles no apresentam, regularmente, pedidos de autorizao de coleta acompanhados dos respectivos planos de manejo. No perodo em que efetuamos esta pesquisa, o rgo estadual ainda no havia definido as normas que devem ser seguidas pelos interessados na obteno das autorizaes de coleta de plantas. Uma das razes que no se dispe, ainda, de todas as informaes tcnicas necessrias para a elaborao do plano. Apesar de rgos de pesquisa e de extenso e das universidades estarem realizando estudos com o objetivo de estabelecer os critrios tcnicos, no existia, at 2002, nenhum plano de manejo efetivamente implantado. Outro problema a falta de integrao na atuao dos rgos de fiscalizao federal, estadual e municipal, o que torna a regularizao junto a estes rgos muito complexa e cara para os produtores. Para que o produtor possa comercializar seu produto no varejo, ele deve atender s exigncias da legislao sanitria que esto muito acima da capacidade econmica da maioria dos coletores e agricultores. O produto

deve, ainda, estar dento dos limites estabelecidos de contaminao por microorganismos. Quando o produto apresentado como fitoterpico, as

exigncias aumentam ainda mais, envolvendo seu registro com comprovao dos constituintes qumicos marcadores e da atividade farmacolgica, e a padronizao do produto. At mesmo os laboratrios tm dificuldade em

atender as exigncias da legislao atual. No obstante, o produto chega ao mercado nas mais variadas formas: envasado, em sachs, em cpsulas, como tintura, misturado a ervas para problemas gstricos, entre outras. 10. Influncia do ambiente na produo de compostos bioativos e perspectivas para o melhoramento gentico de espinheira-santa A influncia do ambiente na produo de polifenis totais, polifenis no tanantes e taninos em M. ilicifolia foram estudados por Radomski (1998), tendo sido observado que a luminosidade o principal fator que influencia na produo destes compostos. Plantas que se encontram em pleno sol apresentam maior concentrao destas substncias. As correlaes entre luminosidade e polifenis totais (0,83), polifenis no tanantes (0,92) e taninos (0,78) foram altas e significativas. Foram observadas diferenas na morfologia foliar e na concentrao de taninos em folhas de M. ilicifolia de diferentes procedncias no Rio Grande do Sul (Bernardi & Wasicki, 1959). Folhas de plantas desenvolvidas a pleno sol eram menores, com espinhos nas margens em nmero reduzido, e apresentavam maior concentrao de taninos. Em plantas de espinheira-santa desenvolvidas em ambiente com alta luminosidade, Radomski (1998) observou que as folhas das plantas eram mais amareladas, mais espessas e com espinhos mais pronunciados, caracterizando formas tpicas de adaptao de plantas de sombra expostas luz solar total. A autora avaliou a rea foliar, o peso de folhas e o peso especfico de folhas em ambientes com diferentes intensidades luminosas. A rea foliar foi menor e o peso especfico das folhas foi maior nas plantas desenvolvidas a pleno sol, quando comparadas s dos outros ambientes, com menor luminosidade. O peso especfico de folhas apresentou altas correlaes para concentrao de polifenis totais (0,87), polifenis no tanantes (0,82) e taninos (0,83). Estes compostos contribuem para o incremento da biomassa foliar. Radomski et al. (2004) relata a grande influncia do ambiente sobre a composio fitoqumica da espinheira-santa, como concentraes diferenciadas de taninos e polifenis totais em plantas coletadas em ambientes diferentes.

A autora destaca tambm que os ramos de M. ilicifolia podem contribuir com uma parcela significativa na produo de compostos fitoterpicos, como taninos e polifenis totais. Em trabalho envolvendo a anlise fitoqumica em populaes de M. ilicifolia do Mato Grosso do Sul, Paran, Santa Catarina e Rio Grande do Sul, Mossi (2003) observou uma grande variabilidade que foi maior dentro das populaes para concentrao dos metablitos secundrios limoneno, geranil acetato, cido palmtico, fitol, esqualeno, vitamina E, stigmasterol, friedelan-3ol, friedelin, friedelan-3-one. Atravs de anlise de agrupamentos (UPGMA), o autor no identificou uma relao entre os grupos formados e as caractersticas ambientais dos locais de coleta, o que pode indicar uma maior influncia das variveis locais, como microclima, insolao, condies nutricionais do solo, idade da planta, entre outros, sobre a concentrao dos compostos analisados, do que as condies macro ambientais. Foram observadas por Buffa Filho et al.(2002), diferenas nas concentraes de triterpenos entre plantas com morfologia de folha diferentes, sendo que os compostos 22 hidroximaitenina e celastrol foram encontrados em plantas de dois tipos morfolgicos. O melhoramento gentico em plantas medicinais visa produzir variedades que possuam alto rendimento de substncias desejadas e que as mantenham em nveis conhecidos, para padronizar a dosagem quando da aplicao farmacolgica (Oliveira et al., 2003). importante o aumento da massa seca e/ou fresca, ou, ainda, o aumento do teor de princpios ativos em determinado rgo vegetal, de modo que estas caractersticas sejam mantidas nas geraes seguintes. O produto do melhoramento de plantas medicinais o princpio ativo ou o fitocomplexo. Outros objetivos so: resistncia a pragas e doenas, e tolerncia a condies adversas de ambiente. Como o ambiente tem grande influncia na produo de metablitos secundrios, a interao gentipo x ambiente um fator importante para ser analisado no melhoramento de plantas medicinais. A possibilidade do melhor gentipo em um ambiente no o ser em outro influencia o ganho de seleo e dificulta a recomendao de cultivares com ampla adaptabilidade (Cruz & Regazzi, 2001). O conhecimento da herdabilidade dos caracteres de interesse tambm fundamental, para que a seleo seja aplicada com sucesso, de

forma que o valor fenotpico de um carter possa servir como guia para o valor gentico (aditividade) (Carvalho et al., 2001). Em teste de prognies realizado com espinheira-santa, Mariot (2005) identificou uma alta herdabilidade para todos os caracteres (velocidade de emergncia, estatura de planta dimetro base do caule, taxa de crescimento, tamanho de folha e nmero de espinhos/folha), o que evidencia o forte controle do fator gentico sobre o fentipo. O autor observou ainda altos valores para os coeficientes de variao genticos (CVG), que, aliado aos baixos valores para os coeficientes de variao devido ao erro experimental (CVE), proporcionaram ndices maiores que 1,0 para o quociente (relao CVG/VE) em todas as variveis analisadas, o que um bom indicador para seleo em programas de melhoramento. Este resultado importante para a seleo com base em caracteres relacionados com o crescimento, pois a espinheira-santa considerada de crescimento lento. O tamanho de folha em espinheira-santa, caso apresente relao com o aumento da biomassa e maior concentrao de metablitos secundrios que tenham ao farmacolgica, pode ser um carter importante de se considerar na seleo em programas de melhoramento. Os altos ndices dos parmetros genticos evidenciados em trabalho desenvolvido por Mariot (2005) mostram a eficincia na seleo para estes caracteres. Considerando a necessidade de uniformidade nos teores de princpios ativos exigidos pelas indstrias farmacuticas e o fato da espinheira santa ser de fecundao cruzada, os programas de melhoramento desta espcie, que vise atender estas exigncias, deve utilizar a propagao vegetativa. Estudos relacionados cultura de tecidos de M. ilicifolia e M. aquifolium tornam-se, portanto, fundamentais. Na rea de biotecnologia, foi citado por Corsino et al. (1998a) o uso de Agrobacterium como vetor para aumentar a produo de triterpenos em programa de melhoramento gentico de espinheira santa. O conhecimento da associao entre caracteres de grande importncia nos trabalhos de melhoramento, principalmente se a seleo em um deles apresenta dificuldades, em razo da baixa herdabilidade, e/ou tenha problemas de medio e identificao (Cruz & Regazzi, 2001). Para tanto, o melhorista pode estimar as correlaes fenotpicas e genotpicas, o que pode contribuir no processo de seleo. No caso das espcies medicinais, esta ferramenta

muito importante, devido ao alto custo das anlises para determinar e quantificar metablitos secundrios com potencial farmacolgico, como as que envolvem cromatografia. Em espinheira-santa, a morfologia foliar est relacionada com os tipos e a concentrao de triterpenos (Buffa Filho et al., 2002), portanto, se for identificada correlao entre estes caracteres, a seleo indireta atravs da morfologia foliar pode vir a ser uma boa estratgia de seleo.

11. Etapas do processo de secagem por asperso O processo de secagem por asperso consiste de trs etapas fundamentais. Na primeira fase, o fludo disperso como gotculas, produzindo uma grande rea superficial. Na segunda, ocorre contato destas com uma corrente de ar aquecido, havendo transferncia de calor. Na terceira etapa acontece a evaporao do solvente e a formao da partcula slida.

12.1. Ilustrao da Planta Espinheira- Santa

Com a transferncia de calor do ar aquecido s gotculas, o lquido da superfcie evapora-se rapidamente. As partculas solidificadas geralmente apresentam o mesmo tamanho e forma da gotcula que as originou. Na ltima etapa, o produto de secagem transportado por uma corrente de ar sendo posteriormente coletado (Broadhead et al., 1992; Shaw, 1997; Rankell et al., 2001). A evaporao superficial da gotcula conduz formao de uma camada de material seco externa. Atravs desta camada, o lquido situado no interior da gotcula propaga-se para o exterior. Dependendo da elasticidade e da permeabilidade da crosta, sero produzidos distintos materiais secos como esferas intactas, com superfcie imperfeita ou fragmentada, slidas ou ocas (Rankell et al., 2001). A Figura 2 apresenta foto micrografias de dois extratos diferentes de Maytenus ilicifolia secos por spray drying, com disco giratrio em torre de secagem por asperso. Os extratos foram produzidos da mesma maneira utilizando temperatura de entrada de 180 C, velocidade do aspersor de 9500 rpm e 30% de Aerosil (Oliveira, 2008).

12. Fatores que influenciam o processo Um das respostas mais relevantes afetada pelas condies de operao do processo a qualidade do produto resultante. As variveis devem ser controladas visando obteno de rendimento e de teor de umidade adequados, estabilidade qumica, minimizao da aderncia de partculas na cmara de secagem (sticking) e caractersticas tecnolgicas especficas. As propriedades do produto so normalmente determinadas pelos fatores relacionados s caractersticas do material de entrada e do processamento, isto , parmetros de operao e equipamento (Quadro 1).

13.1. Influncia do material de entrada Entre os fatores relacionados s caractersticas do material de entrada, o uso de adjuvantes na tcnica de secagem por asperso uma prtica muito comum. So utilizados como adjuvantes neste processo: amido, ciclodextrinas, dixido de silcio coloidal, fosfato triclcico, gelatina, goma arbica, lactose, maltodextrina entre outros (Vasconcelos et al., 2005; Silva Jnior et al., 2006).

Para a secagem de extratos derivados de plantas, a seleo e o uso adequado de adjuvantes no processo de spray drying uma fase de fundamental importncia, visto que determina a estabilidade e a qualidade dos mesmos, podendo inclusive afetar as caractersticas de biodisponibilidade.

13. Atividades farmacolgicas da espinheira-santa A espinheira-santa (M. ilicifolia) uma planta que possui atividades farmacolgicas comprovadas, entre elas, a atividade antiulcerognica. Essas atividades esto ligadas a substncias qumicas, que so os polifenis (flavonoides e taninos) e os triterpenos. H fatores como a composio qumica do solo onde essa planta est sendo cultivado, o local de plantio, a tcnica de colheita, a secagem da planta e o processamento ps-colheita que influenciam diretamente nos teores de princpio ativo da planta , podendo, assim, gerar variaes das atividades farmacolgicas (NEGRI, 2007).

14.1. Atividade gstrica De acordo com alguns estudos (Carlini & Frochtengerten, 1988, Ming et al., 1998; Coulaud- Cunha et al. 2004; Carvalho et al., 2008) a M. ilicifolia apresenta ao contra lcera pptica e gastrite. Coulaud- Cunha et al. (2004) relatam que a ao da M. ilicifolia na lcera pptica e gastrite envolve mais de um mecanismo de ao, ainda no conclusivamente elucidados, e no se deve somente a um principio ativo especifico, mas a diferentes fitocomplexos. Foi demonstrado por Pereira et al. (1993) e por Ming et al. (1998), que tanto os taninos, principalmente a epigalocatequina, quanto os leos essenciais, em especial o fridenelol, so responsveis por parte dos efeitos gastroprotetores. Carlini & Frochtengarten (1988), por sua vez, em estudos realizados com o abafado da M. ilicifolia relatam que, quanto maior o tempo do tratamento, maior ser a gastroproteo sem, entretanto, haver alteraes no pH. Tal observao pode ser confirmada por Ferreira et al. (2004) que, em estudos com extrato aquoso liofilizado das folhas de M. ilicifolia em sapos, comprovou que esse possui efeito inibitrio sobre os mediadores H2 da histamina nas clulas parietais; esses segundo Gilman (1989), quando estimulados, causam a ativao da adenililciclase, iniciando uma srie de alteraes morfolgicas e

bioqumicas complexas, que leva ao aumento da secreo gstrica, funcionando como um antagonista H2, alm de inibir o efeito da gastrina. Foi demonstrado, ainda, que tanto a epigalocatequina (tanino) quanto o fridenelol (leo essencial) so responsveis por parte do efeito protetor da mucosa gstrica (Pereira et al., 1993; Ming et al., 1998).

14.2. Atividade antiulcerognica Segundo Sousa-Formigoni et al. (1991), foi comprovada a atividade antiulcerognica da espinheira-santa (M. ilicifolia) por experimentos feitos em ratos, nos quais os animais foram induzidos a terem lceras gstricas por meio de indometacina e por estresse, quando estes foram submetidos a baixas temperaturas e por serem imobilizados. Aps a aplicao de um extrato liofilizado de espinheira-santa, houve uma reduo do nmero de lceras e um aumento do volume e pH da secreo gstrica. Em estudos de mecanismos celulares e moleculares da ao de produtos naturais, com o isolamento de substncias bioativas da M. ilicifolia responsveis pela ao antissecretora cida gstrica, os resultados obtidos confirmam essas aes. Foram utilizados nesses experimentos extratos aquosos das partes areas da planta, e os princpios ativos tm funo de inibidores da bomba de prtons, etapa final comum das vias reguladoras da secreo cida gstrica (BOSSOLANI, 2000).

14.3. Atividade antimicrobiana Estudos pioneiros como o de Lima et al. (1969) j demonstravam que a maitenina exibe forte atividade antimicrobiana contra vrias bactrias Gram positivas. Tais efeitos foram corroborados com a demonstrao que os extratos das folhas e razes tm efeito antimicrobiano para vrios patgenos, dentre eles Staphylococcus aureus e Streptococcus sp.

14.4. Atividade sobre o Sistema Nervoso Central Segundo Alonso (1998), o extrato de M. ilicifolia possui atividade sedativa, que potencializa (efeito sinrgico) o sono por barbitricos, em camundongos.

14.5. Atividades abortiva e sobre a espermatognese De acordo com Montanari et al. (1998), o extrato etanlico de M. Ilicifolia, quando administrado em altas doses em camundongos suos, apesar de causar leves alteraes, como clulas germinativas imaturas esfoliadas, mortes celulares ocasionais, aumento de gotculas lipdicas em clulas de Sertoli e inchamento de acrossomas, entre outras, no foi suficiente para acarretar danos espermatognese. J em testes realizados em camundongos (fmeas e grvidas), administrandose oralmente extrato hidroalcolico (70%) de folhas de espinheira-santa (M. ilicifolia), observou-se um decrscimo significativo do nmero de embries, indicando uma perda embrionria antes do perodo de implantao. Porm, no houve m-formao ou mortes fetais depois do perodo de implantao. Esse extrato possui atividade estrognica, que pode interferir na receptividade uterina ao embrio (MONTANARI; BEVILAQUA, 2002). 14.6. Atividades antimutagnica e anticancergena Conforme Horn e Vargas (2003), o extrato aquoso de M. ilicifolia foi eficaz em aproximadamente 75% das doses testadas, exibindo boas respostas antimutagnicas ou um decrscimo sugestivo. Em estudos realizados por Queiroga et al. (2007), foi avaliada a frao ativa antiulcerognica da M. ilicifolia na atividade anticancergena, apresentando resultados citostticos satisfatrios. De acordo com Itokawa et al. (1993), o composto pristimerina foi o mais eficiente na ao citotxica, podendo ser til no tratamento de tumores. 14.7. Atividade antioxidante e otoprotetora De acordo com Mattei e Carlini (1998), um extrato aquoso liofilizado de espinheira-santa (M. ilicifolia) foi testado in vitro em homogenato de crebro de ratos e exerceu uma importante atividade antioxidante, inibindo o processo de lipoperoxidao. Usando-se extrato etanlico de M. ilicifolia, foi confirmado que a casca da raiz tem um poder antioxidante pelo fato de possuir em sua base compostos com a capacidade sequestradora de radicais livres (VELLOSA et al., 2006) Conforme Santos et al. (2010), foram comprovadas propriedades antioxidantes dos extratos brutos e de componentes individuais de M. Ilicifolia, por possveis

associaes

sinrgicas

de

substncias

fenlicas

triterpenos

quinonametdeos, comparados rutina como composto fenlico modelo. De acordo Kasse et al. (2008), foi realizado um estudo com ratos (fmeas) em que esses animais foram submetidos substncia cisplatina e, posteriormente, tratados com extrato de M. ilicifolia para avaliar a atividade otoprotetora da planta. Foram realizados e avaliados os exames de emisses otoacsticas por produtos de distoro, por potencial de tronco enceflico antes e depois de administrao de cisplatina e, por fim, por microscopia eletrnica de varredura. Os resultados mostraram que, apesar de apresentar atividades antioxidantes, a M. ilicifolia foi incapaz de bloquear o efeito citotxico do composto qumico administrado nas cobaias. Segundo Negri et. al (2009), a atividade antioxidante do extrato etanlico de M. ilicifolia est intimamente ligada sua temperatura de secagem. Testes realizados para avaliao do poder antioxidante, os quais foram os mtodos de formao de complexo com fosfomolibdnio e atividade antioxidante em relao reduo de um radical, utilizando-se o DPPH (2,2-difenil-1picnilhidrazila), em que foram levadas em considerao diferentes temperaturas usualmente utilizadas para secagem (40, 50, 60, 70 e 80C), demostraram melhor atividade antioxidante na temperatura de 40C e, gradativamente, quanto maior a temperatura realizada nos testes, menor o poder antioxidante. Por fim, o estudo mostrou a importncia do controle de temperatura para a melhor efetividade nesse quesito da planta. Em estudos de Pessuto et al. (2009), foram avaliados extratos e compostos isolados de M. Ilicifolia em relao capacidade antioxidante. Os extratos brutos e semipurificados foram estudados por meio de ensaios de fosfomolibdnio (complexo) e de DPPH (2,2-difenil-1-picnilhidrazila), nos quais os resultados mostraram que a frao com acetato de etila teve melhor capacidade antioxidante em relao ao extrato bruto e frao aquosa, possivelmente por conter maior nmero de hidroxilas fenlicas (pela capacidade de sequestro dos radicais livres) e tambm em relao s substncias trolox e vitamina C.

14.8

Atividades antinociceptiva e anti-inflamatria

De acordo com Nakamura et al. (1994), o extrato etanlico de folhas de M. ilicifolia contm uma frao de quercetina-3-O-glicosdeo, e essa substncia qumica foi avaliada pelo teste de cido actico e formalina em ratos, obtendose resultados satisfatrios para atividades analgsicas e anti-inflamatrias. Por meio de testes realizados em camundongos e ratos, foi provocado um edema nas patas desses animais por meio de injeo de 0,02 ml de formaldedo (soluo a 0,92%), utilizando-se como controle soluo salino. Aps 120 minutos, foi aplicado extrato hexnico e acetato de etila das folhas (M. ilicifolia), administrados por via oral nas doses de 80, 160, 320 e 340 mg/kg. Os animais foram sacrificados aps 4 horas. Em um segundo ensaio, foi administrada por injeo soluo de carragenina a 1%, e os extratos da planta foram dados por via oral nas doses de 80, 160, 320 e 340 mg/kg. Os resultados obtidos mostraram uma atividade antinociceptiva para os dois extratos, principalmente nas doses de 320 e 340 mg/kg, sendo esse teste importante para uma alternativa clnica na teraputica anti-inflamatria e antiulcerognica (JORGE et al., 2004).

14. Toxicidade, efeitos adversos e contraindicao da espinheira-santa.

Foi realizado um estudo toxicolgico com 24 voluntrios, sendo 12 homens e 12 mulheres, de 20 a 40 anos de idade, selecionados previamente por meio de avaliao clnica, exames hematolgicos e bioqumicos e avaliao

psicomotora, com o objetivo de estabelecer um intervalo mximo de segurana no uso de M. ilicifolia. As doses foram administradas de maneira crescente e no houve um grupo controle, pois os exames iniciais foram considerados como valores basais para efeito comparativo. A dose inicial foi fixada em 100 mg por adulto, sendo administradas doses subsequentes de 200, 500, 1000, 1500 e 2000 mg, com intervalos de uma semana para cada dose. A anlise dos resultados revelou que no houve efeitos significativos nos valores dos principais parmetros hematolgicos e bioqumicos, e tambm no foram observadas alteraes nas funes hepticas, pancreticas e renais. Hormnios, lipdeos, glicose, sdio, potssio, clcio e fsforo tambm mantiveram valores considerados normais (TABACH et al., 2002).

Em relao aos efeitos adversos, a M. ilicifolia no possui algum que justifica a interrupo do tratamento. Entre os mais comuns, destacam-se cefaleia, sonolncia, boca seca, nuseas, dor articular nas mos, gosto estranho na boca, tremor nas mos, cistite e poliria (TABACH et al., 2002). Porm, segundo Amaral et al. (2005), no recomendado o uso peditrico pela ausncia de testes. Ensaios realizados em ratos mostraram perda embrionria antes do perodo de implantao; portanto, essa planta no recomendada em casos de gravidez (MONTANARI; BIVILACQUA, 2002). De acordo com estudos realizados em camundongos, o abafado de M. ilicifolia foi administrado nesses animais em doses at 360 vezes maiores que a utilizada pelo homem, durante um perodo de dois a trs meses. Como resultados, no houve mudanas no peso, comportamento, temperatura, parmetros bioqumicos e hematolgicos desses animais (OLIVEIRA; CARLINI, 1988). 15. Farmacocintica O modelo da farmacocintica da espinheira-santa estudado por meio de seus taninos no condensados. Epigalocatequina marcada foi administrada por via oral, sendo os picos plasmticos observados 60 min aps a ingesto. Aps uma dose de 500 mg/kg foram detectadas concentraes tissulares de 12,3 mmol no plasma, 48,4 mmol no fgado e 565 mmol no intestino delgado (Nakagawa & Miyazawa, 1997). Depois da administrao oral de

epigalocatequina-3-galato marcada com trtio, a ratos, cerca de 6% da dose eliminada na urina e 24% nas fezes nas primeiras 24 horas. Uma segunda dose, dada duas horas aps a primeira, eleva em cerca de 4 a 6 vezes a concentrao no plasma e em alguns tecidos. Esses dados sugerem uma meia-vida longa e eliminao lenta da epigalocatequina-3-galato. No final das 24 horas, os animais foram sacrificados e essa substncia pde ser encontrada no rim, crebro, fgado, pncreas, intestino e ossos (Suganuma et al., 1998). Num outro estudo, foi avaliada a afinidade da epigalocatequina-3-galato s protenas do soro. Aps uma dose oral, a ratos, mais de 50% da epigalocatequina-3-galato, absorvida ligou-se protena do plasma,

especialmente a fibronectina, o fibrinognio e a HRGP( Histidin Rich

Glicoprotein), protena plasmtica com 74 kdaltons cuja funo ainda pouco conhecida (Sazuka et al., 1996).

16. Preparao Tendo sido reconhecida a espcie com que se vai trabalhar, torna-se necessrio que se disponha desta espcie em quantidade suficiente para atender a demanda relacionada a produo do fitoterpico, replicao da espcie e respectivo controle de qualidade. Par a atingir este objetivo, a

espcie deve ser cultivada na extenso adequada ao fim que se prope, tendose, alm dos cuidados inerentes ao cultivo de qualquer espcie vegetal, a precauo de nunca utilizar pesticidas ou agrotxicos na rea de cultivo. Nos parece claro que a opo pelo fitoterpico deve vir acompanhada do desejo de segurana, o que no seria conseguido se fossem deixados resduos de agrotxicos ou de pesticidas na espcie que ir ser usada como matria-prima para a produo de medicamento. Veja no item 2.4 os ensaios que devem ser efetuados no sentido de identificar e quantificar a presena destes e de outros contaminantes. Dispondo-se ento da espcie vegetal botanicamente selecionada, cultivada sem o uso de agentes qumicos contaminantes, iremos seguir tantos passos quantos sejam necessrios para preparar a espcie vegetal numa droga capaz de ser armazenada e processada para resultar num preparado intermedirio til na preparao de fitoterpicos. Estes passos podem ser enumerados como sendo: Coleta, Monda, Estabilizao, Secagem, Triturao e Armazenamento. A execuo e finalidade de cada um se acham descrito a seguir. A Coleta realizada atravs da retirada da parte usada da planta, procurando sempre o material mais saudvel, em completo desenvolvimento (a menos que especificado em (contrrio, como ocorre com a gema terminal de Psidium guajava) e com o mnimo de contaminantes (poeira, poluio, adubo, insetos, colnia de microrganismos, etc.). A distribuio de substncias

farmacologicamente ativas nas plantas medicinais no se d de maneira homognea em toda a extenso da planta. Portanto, de se esperar que apenas alguma parte de uma dada espcie podem ser utilizadas com finalidade teraputica. Atravs de consulta s diversas farmacopeias e tratados sobre plantas

medicinais, encontramos descries sobre a parte a ser usada de cada espcie medicinal. Pode-se, em alguns casos observar que diferentes partes de uma mesma planta apresentam propriedades inteiramente diferentes, como por exemplo, a Punica granam (romzeira) cujas cascas do caule so tenfugas e as cascas dos frutos tm propriedades anti-inflamatria e antibitica. Em outros casos toda a planta pode ser utilizada com a mesma finalidade, como a Phylanthus niruri (quebra-pedra). Torna-se imperioso, portanto, que antes de qualquer outra etapa da preparao de uma forma farmacutica fitoterpica se conhea qual ou quais partes da espcie escolhida pode ser utilizada.

A coleta deve respeitar, para cada espcie, o melhor perodo, correspondente quele onde a espcie apresenta maior teor em substncias ativas. Tendo isto em mente, relacionamos a seguir orientaes genricas quanto ao perodo de coleta:

Formas farmacuticas de fitoterpicos P a forma farmacutica obtida aps a secagem, triturao e tamisao da droga. Segundo a sua finalidade devem apresentar a tenuidade adequada conforme a tabela a seguir. Pode ser dispensado para uso na preparao de chs ou adicionado alimentao (leite, sucos, mel, etc.). O envase deve cuidar para que no haja absoro de umidade.

Formas slidas Cpsulas a forma farmacutica obtida pela deposio ordenada da droga seca, triturada e tamisada em cpsulas gelatinosas duras, ou pelo encapsulamento de lquidos ou semisslidos de natureza lipoflica em cpsulas gelatinosas moles. O invlucro rosa utilizado geralmente de natureza proteica, e so, portanto incompatveis com drogas tnicas, por exemplo. Cuidado especial deve ser tomado com a umidade, temperatura e presso exercida sobre as cpsulas durante o armazenamento e transporte. Estes fatores podem levar a desidratao ou hidratao das cpsulas que as tornam quebradias ou deformadas e coladas. Durante a preparao das cpsulas deve-se cuidar para que o peso das cpsulas obtidas seja o mais uniforme possvel, podendo-se garantir isso pela pesagem da quantidade de p necessria para o enchimento de um nmero determinado de cpsulas. O enchimento das cpsulas ocorre, na oficina farmacutica, em tabuleiros especiais constitudos em acrlico, PVC ou outro polmero, apresentando-se no modelo mais simples, apenas como uma base fixa que se encaixa a uma outra mvel e perfurada, que recebe o corpo das cpsulas sem as tampas. A seguir se distribui de forma homognea a quantidade estipulada de p em todas as cpsulas, valendo-se de uma esptula plstica e de um dispositivo especial para prensar o contedo no interior das cpsulas. Finalizado o enchimento, as partes super oires (tampas) das cpsulas so recolocadas, fechando-as, e determina-se o peso mdio das mesmas, embalando-as imediatamente. A capacidade das cpsulas proporcional densidade do p e ao tamanho das cpsulas que padronizado em 08 (oito) diferentes tipos, listados a seguir com as respectivas dimenses e capacidades em mililitros.

Controle de Qualidade Todas as etapas utilizadas durante o processamento da droga devem ser monitoradas atravs de ensaios que possam atestar a qualidade da matriaprima, dos produtos intermedirios e do produto final acabado. O objetivo final, tanto do processamento adequado quanto avaliao da qualidade, a garantia de que o que est sendo produzido, na forma como ocorre o processo produtivo, est conduzindo obteno de um produto com as caractersticas necessrias utilizao para o tratamento de doenas. Droga A avaliao da qualidade da droga utilizada na obteno de fitoterpicos no Programa Farmcias-Vivas, onde o cultivo das espcies vegetais efetuado pelo laboratrio fabricante do produto, deve ser realizada sob os seguintes aspectos: - Considerando que a droga a ser utilizada corresponde espcie vegetal esperada, conhece-se suas caractersticas macromorfolgicas alm das suas caractersticas sensoriais, constituindo a primeira avaliao, que a identidade da droga; - Determinao da umidade da droga fresca, que deve ser diferenciada de perda por dessecao, pois outras substncias volteis alm da gua so evaporadas. Pode ser determinada atravs do ensaio volumtrico de Karl

Fischer, ou pelo ensaio gravimtrico, submetendo a droga a dessecao em temperatura ambiente em dessecador com slica ou cido sulfrico. - Mesmo a droga morfologicamente normal pode no apresentar seus constituintes ativos na quantidade desejada, sendo necessrio que sejam realizados ensaios de identificao e quantificao de ativos ou de marcadores atravs das mais diversas tcnicas: gravimtrica, volumtrica,

espectrofotomtrica, cromatogrfica, etc. - Avaliao da contaminao microbiana da droga, principalmente se a mesma tiver de ser utilizada sem qualquer processamento posterior. As drogas que

sero transformadas em uma forma extrativa em soluo hidro-alcolica pode ter sua carga microbiana reduzida pelo efeito antissptico do solvente. Preparado Intermedirio As formas extrativas so obtidas em condies que nem sempre conseguem retirar a totalidade das substncias ativas solveis no solvente escolhido devido a diversos fator ES, como o tempo e temperatura de macerao, pH do solvente, distribuio granulomtrica da droga, sua umidade residual, teor de substncias ativas e velocidade de percolao. Justifica-se, ento, a necessidade da realizao de ensaios de avaliao da qualidade das formas extrativas, incluindo avaliaes fsico-qumicas, como aparncia, cor, odor, solubilidade, densidade, pH e viscosidade; avaliaes qumicas, como o perfil cromatogrfico e dosagem das substncias ativas ou marcador; e avaliao microbiolgica da quantidade de microrganismos viveis. Fitoterpico Independente da forma farmacutica final, necessrio que sejam realizadas avaliaes na qualidade do produto final, da mesma forma que exigido para os demais tipos de medicamentos. Listamos a seguir os ensaios realizados para cada forma farmacutica, lembrando que devem ser acrescentados os ensaios qumicos e microbiolgicos.

Prazo de Validade Considerando a j difcil realizao da avaliao da qualidade das drogas utilizadas na obteno de fitoterpicos pode-se compreender que o

acompanhamento do processo cintico de degradao dos constituintes do medicamento no uma estar efe fcil. No entanto, esta avaliao pode se dar em diversos nveis:

- Avaliao da estabilidade fsica Para cada tipo de forma farmacutica so descritas as caractersticas tpicas, como cor, odor, limpidez, densidade, viscosidade, pH, etc., que observadas para um mesmo lote ao longo do tempo de armazenamento fornecero informaes sobre a integridade fsica da formulao. - Avaliao da estabilidade qumica A utilizao de recursos laboratoriais, desde os mais simples at os mais sofisticados, permitem o acompanhamento qualitativo e/ou quantitativo dos princpios ativos contidos no produto fitoterpico. Por exemplo, atravs do ensaio limite de taninos por diluies sucessivas e adio de cloreto frrico, pode-se ter uma medida semi-quantitativa do teor destas substncias nas preparaes que o contenham. Evoluindo, a utilizao de tcnica

cromatogrfica em camada delgada sobre papel ou slica permite a determinao do perfil cromatogrfico para o produto, de modo que possa ser comparado com o obtido em lotes posteriores ou com o mesmo lote ao longo do tempo de armazenamento. - Avaliao da estabilidade microbiolgica A verificao do nvel de contaminao microbiana numa preparao medicamentosa fornece informaes sobre o nvel de higienizao empregado durante o processamento da droga at a obteno do medicamento. A

observao deste mesmo parmetro ao longo do tempo fornece informaes sobre a composio conservante utilizada no produto e a forma de armazenamento. Tcnicas Gerais Os ensaios laboratoriais de avaliao da qualidade da droga compreendem basicamente: - Observao macroscpica e microscpica da droga fresca e seca, inteira e triturada, comparando com o descrito em farmacopeias ou com modelos botanicamente certificados;

- Determinao de umidade, na droga fresca e naquela seca e triturada, evidenciando a quantidade de gua contida na droga recm-coletada, na droga s eca e a efetividade do processo de secagem utilizada; - Identificao e dosagem de substncias ativas ou marcadores, realizada na droga seca e triturada, onde, atravs do acompanhamento da evoluo ao longo do tempo e o cruzamento dos dados entre os locais e condies de cultivo, ser possvel a determinao das condies ideais para a manuteno da qualidade das espcies vegetais; - Determinao da quantidade de matria orgnica estranha, na droga seca triturada grosseiramente, demonstrando se a coleta, monda, secagem e triturao foram realizadas a contento, sem o risco de contaminao com outras espcies; - Determinao de resduos de pesticidas, para monitorar a forma de realizao do controle de pestes atravs da identificao e dosagem de pesticidas; - Determinao da presena de arsnio e metais pesados, como componentes que so responsveis por intoxicaes e por incompatibilidades nas preparaes lquidas de fitoterpicos; - Determinao da quantidade de microrganismos viveis, atravs da contagem em placa a de diluies obtidas a partir do lquido de lavagem das drogas, evidenciando o grau de contaminao e a possvel e indesejvel presena de microrganismos potencialmente patognicos. Garantia de Qualidade Na produo de fitoterpicos, do mesmo modo como ocorre com qualquer outro medicamento no pode negligenciar qualquer procedimento que possa conduzir a diminuio da qualidade do produto final. A qualidade se reflete na

reprodutibilidade da qualidade do produto, avaliada em laboratrio e no acompanhamento da sua eficcia teraputica e segurana. Isto s pode ser conseguido quando para cada forma farmacutica de fitoterpico forem registradas as operaes farmacuticas que devem ser seguidas risca, suas

medidas de controle e definio das responsabilidades para cada uma das etapas do processamento. Apenas como ilustrao, tomemos como exemplo a produo da tintura de Alecrim-pimenta (Lippia sidoides Cham.). O incio da preocupao com a qualidade se d com a segurana de que a espcie cultivada seja realmente aquela que se deve coletar e, em seguida, em coletar a parte que realmente deve ser utilizada e de plantas com aspecto saudvel de desenvolvimento, para a qual as condies de cultivo tenham se apresentado como satisfatrias. A monda que se segue coleta, retirando as partes imprprias preparao do fitoterpico, d continuidade ao passo anterior na busca de alcanar a qualidade desejada. O processo de dessecao, ocorrendo sombra e temperatura ambiente, preservando os constituintes qumicos ativos e diminuindo a influncia da umidade da planta sobre a sua qualidade e a da soluo extrativa a ser obtida faz com que a droga obtida possa ser utilizada como matria-prima para a obteno de medicamento. O cuidadoso processo de triturao, sem elevar a temperatura durante o processo e reduzindo a perda de p para o ambiente, tambm representa um processo que deve ser realizado com a devida ateno. Depois disso, a droga seca e triturada deve ser armazenada em condies que preservem sua qualidade pelo tempo necessrio at sua utilizao, com as devidas inscries que atestem sua fonte, data de coleta e de processamento e respectivos responsveis. A preparao da soluo hidro-alcolica que ser utilizada no processo extrativo tambm deve ser realizada com bastante cuidado, pois a matria-prima deve apresentar a qualidade compatvel com sua utilizao para a produo de medicamentos: gua purificada e lcool farmacutico. Deve-se observar a legislao atual sobre lcool, que exige a desnaturao do lcool

comercializado em farmcias e supermercados, e assim no deve servir como excipiente farmacutico. Enfim, todos os processos interferem com a qualidade do produto final a ser obtido e devem ser realizados corretamente e as operaes registradas em documento prprio buscando a rastreabilidade de cada lote de cada produto.

Outra etapa da garantia da qualidade essencial para sua implantao, a validao de equipamentos e de processos, que busca uma evidncia documentada de que os mesmos cumprem satisfatoriamente sua finalidade quando utilizados ou realizados corretamente. Estas evidncias devem ser conseguidas antes mesmo de se iniciar a utilizao das instalaes para produo de medicamentos. Naqueles j em

funcionamento, a validao pode ser realizada atravs da documentao da produo passada, ou seja, uma validao retrospectiva. Para a produo de medicamentos em pequena escala, que no venha a caracterizar uma produo industrial, deve-se buscar a adequao das condies de produo, armazenamento e dispensao do produto atravs da Resoluo RDC n 33, de abril de 2000, que descreve os critrios de Boas Prticas de Manipulao. Para a produo industrial de medicamentos, a legislao que trata das Boas Prticas de Fabricao e Garantia de Qualidade a Resoluo RDC n 210, de 04 de agosto de 2003. As especificaes legais, da legislao sanitria brasileira e de outros pases para materiais vegetais devem incluir tanto quanto possvel o seguinte: - Nome botnico c om referncia aos autores - Detalhes da fonte da planta (pas ou regio de origem, cultivo, poca da colheita, procedimentos de colheita, possveis pesticidas utilizados, etc.) - Descrio do material vegetal, inspeo visual macro e/ou microscpica - Testes de identificao apropriados incluindo, quando convenientes, testes de identificao para ingredientes ativos conhecidos ou marcadores - Ensaios, quando convenientes, dos constituintes de atividade teraputica ou marcadores - Mtodos apropriados para determinao de possveis contaminaes por pesticidas e os limites aceitos.

- Testes para metais pesados e contaminantes semelhantes, materiais estranhos e adulterantes. - Testes para radiao, aflatoxinas e contaminao microbiana. Qualquer tratamento usado para reduzir contaminaes fnicas e microbianas ou outras infestaes devem ser documentadas. Instrumentos para tais

procedimentos devem ser acessveis e devem incluir detalhes dos processos, testes e limites residuais. Para a realidade do programa Farmcias-Vivas, onde no so utilizados pesticidas, as plantas so cultivadas no local prximo de onde ocorre a produo do medicamento ou so de origem na mesma regio e so processadas logo aps a coleta, so feitas exigncias menores que as estabelecidas para maiores escalas de produo. Nem assim, devemos deixar de registrar todas as operaes realizadas com a droga, desde o seu cultivo at a dispensao do produto fitoterpico. Dispensao Estivemos sempre discorrendo sobre qualidade do produto a ser obtido, desde o cultivo da espcie correta, da coleta da parte usada e o seu processamento mantendo intactos os princpios ativos. Conhecemos os motivos que levam a toda esta preocupao com a qualidade: a responsabilidade do profissional que o produz e a eficcia e a segurana necessrias para o paciente que o utiliza. Portanto, resta-nos dispensar o fitoterpico para que este apresente estas caractersticas, trans. formando o paciente num parceiro consciente do seu papel no uso cor reto deste recurso teraputico. O resgate das prticas populares agora respaldadas pelos estudos cientficos srios que atestam a eficcia e segurana das espcies utilizadas no programa Farmcias-Vivas pode ser abordado no momento da dispensao do medicamento ou atravs de apresentaes coletivas organizadas e realizadas pelo Farmacutico. Alguns cuidados merecem ser observados para no se incorrer em riscos desnecessrios:

- No referendar o uso de plantas cujo estudo cientfico no tenha apresentado dados sobre sua eficcia e segurana. - No recomendar o uso de qualquer planta medicinal para o tratamento de doenas sem a devida recomendao mdica especializada ou no. - No recomendar a utilizao de planta que nos seja desconhecida tanto no aspecto terico quanto prtico. - No sugerir a utilizao de quaisquer prticas, com ou sem uso de plantas medicinais, que possa representar um risco potencial ou real de dano fetal. Para nos resguardarmos de quaisquer erros precisamos nos manter atualizados quanto aos benefcios e riscos da utilizao das espcies medicinais com as quais trabalhamos, dada impossibilidade de conhecer todas as demais. Os dados obtidos durante a dispensao e acompanhamento dos pacientes, alm daqueles obtidos durante os ensaios controlados de toxicologia e farmacologia clnica, fornecero a necessria segurana para realizarmos a dispensao e cada vez mais desfazermos o mito do natural ser incuo. Como exemplo da relao risco x benefcio de uma preparao fitoterpica, apresentamos as seguintes informaes sobre o Elixir de Aroeira, que em muitos aspectos no houve a quantificao da intensidade dos efeitos benficos nem adversos, nem de interaes.

Forma Medicamento Fitoterpico- Cpsula ESPINHEIRA SANTA, Maytenus ilicifolia, Celastraceae. Medicamento fitoterpico Parte utilizada: Folhas. Nomenclatura popular Espinheira santa, cancerosa, cancorosa-de-sete-espinhos, cancrosa,

espinheira-divina, espinho-de-Deus, maiteno, erva-cancrosa, erva-santa. Apresentaes Cpsula dura - Extrato seco das folhas de Maytenus ilicifolia 380 mg Embalagem com 3 blsters contendo 15 cpsulas cada. Via oral

Uso adulto Composio Cada cpsula contm: Extrato seco de Maytenus ilicifolia......................380 mg*; Excipiente q.s.p................................................. 1 cpsula. (amido) *equivalente a 13,3 mg de taninos totais. Informaes ao paciente Para que este medicamento indicado? Espinheira Santa indicada para o tratamento da m digesto e como coadjuvante no tratamento de lcera do estmago e duodeno. Como este medicamento funciona? Espinheira Santa atua como regulador das funes estomacais e promove a proteo da mucosa gstrica. Quando no devo usar este medicamento? O medicamento deve ser evitado por menores de 12 anos de idade, devido falta de estudos disponveis. Lactao e gravidez, visto que pode diminuir a secreo de leite e pode provocar contraes uterinas. Hipersensibilidade (alergia) a qualquer um dos componentes da frmula ou a outras plantas da famlia Celastraceae. O que devo saber antes de usar este medicamento? Precaues e advertncias De acordo com a categoria de risco de frmacos destinados s mulheres grvidas, este medicamento apresenta categoria de risco C. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio dentista. Interaes medicamentosas A administrao concomitante de M. ilicifolia com bebidas alcolicas e outros medicamentos no recomendada, pois no existem estudos disponveis sobre as interaes medicamentosas deste fitoterpico. Informe seu mdico ou cirurgio-dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? Cuidados de conservao

Espinheira Santa deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30C) em sua embalagem original. Proteger da luz e da umidade. Prazo de validade 24 meses aps a data de fabricao impressa no cartucho. Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem. No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Caractersticas fsicas Cpsulas gelatinosas duras de cor creme. Caractersticas organolpticas Cheiro (odor) caracterstico e praticamente no apresenta sabor. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc observe alguma mudana no aspecto, consulte o farmacutico para saber se poder utiliz-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Como devo usar este medicamento? Modo de usar As cpsulas devem ser ingeridas inteiras e com uma quantidade suficiente de gua para que possam ser deglutidas. Posologia Ingerir duas cpsulas, via oral, trs vezes ao dia, de oito em oito horas. Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dvidas sobre este medicamento, procure orientao do farmacutico. No desaparecendo os sintomas, procure orientao de seu mdico ou cirurgio-dentista. Este medicamento no deve ser partido, aberto ou mastigado. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento? Caso haja esquecimento da ingesto de uma dose deste medicamento, retomar a posologia prescrita sem a necessidade de suplementao. Em caso de dvidas, procure orientao do farmacutico ou de seu mdico, ou do cirurgio-dentista. Que males este medicamento pode causar? Reaes adversas At o momento no foram relatadas reaes adversas graves ou que coloquem em risco a sade dos pacientes.

Raramente, podem ocorrer casos de hipersensibilidade. Neste caso, suspender o uso e procurar orientao mdica. Informe seu mdico, cirurgio-dentista ou farmacutico do aparecimento de reaes indesejveis pelo uso do medicamento. Indstria Brasileira. Esta bula foi atualizada conforme Bula Padro aprovada pela Anvisa em 12/01/2011. Farmacutica resp.: Dra. (Nome ) CRF-PR n XXXX. Cd. XXXXX - 01/2011. Informe tambm empresa atravs do seu Servio de Atendimento ao Consumidor. O que fazer se algum usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento? Plantas ricas em taninos, como a M. ilicifolia, quando usadas em doses excessivas, podem causar irritao da mucosa gstrica e intestinal, gerando vmitos, clicas intestinais e diarreia. Em caso de super dosagem, suspender o uso e procurar orientao mdica de imediato. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro mdico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possvel. Siga corretamente o modo de usar, no desaparecendo os sintomas procure orientao mdica.

Concluso

A espinheira-santa (M. ilicifolia) um fitoterpico de relevante ao teraputica, principalmente antiulcerognica, dada sua eficcia farmacolgica e segurana. Vale lembrar que, por ausncia de estudos, ela no recomenda para crianas e no deve ser usada por gestantes, pois estudos em camundongos (fmeas e grvidas) indicaram um decrscimo significativo do nmero de embries, alm de possuir atividade estrognica, que pode interferir na receptividade uterina do embrio. Entre suas atividades farmacolgicas, destaca-se a atividade antiulcerognica, que pode ser comparada ao da ranitidina e da cimetidina. Por ser morfologicamente parecida com as espcies S. bonplandii e Z. ilicifolia, ela comumente confundida e at mesmo trocada intencionalmente. A utilizao de maneira errnea das espcies botnicas que no so a verdadeira espinheira-santa (M. ilicifolia) pode acarretar danos sade dos pacientes. Assim, conclui-se que essas espcies conhecidas como

adulterantes podem trazer malefcios, pois ainda faltam estudos que comprovem suas atividades farmacolgicas e, principalmente, a segurana teraputica. Porm, no se deve descartar o uso dessas espcies, e sim realizar estudos mais concretos para que essas plantas, assim como a verdadeira espinheira-santa, possam auxiliar no tratamento farmacolgico da populao.

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