Protocolo Oncologia Unimed 2018

Grupo de Avaliação de Tecnologia em Saúde
(GATS)
Gestão de Pesquisa e Avaliação de Tecnologias
em Saúde (GPAT)
SUPERINTENDÊNCIA DE PROVIMENTO DE
SAÚDE (SPS)
Sumário
CÂNCER DE MAMA ................................................................................................................ 6
Quimioterapia neoadjuvante ................................................................................................... 6
Quimioterapia Adjuvante ....................................................................................................... 7
Quimioterapia paliativa ........................................................................................................ 12
Hormonioterapia ................................................................................................................... 19
Doença metastática ............................................................................................................... 22
ADENOCARCINOMA DE CÓLON E RETO ........................................................................ 24
Adenocarcinoma de reto T3/T4 ............................................................................................ 24
Quimioterapia Adjuvante ..................................................................................................... 24
Quimioterapia Paliativa ........................................................................................................ 26
Bevacizumabe – NÃO RECOMENDADO .......................................................................... 30
CÂNCER DO CANAL ANAL ................................................................................................ 33
Tratamento Curativo ............................................................................................................. 33
Tratamento Paliativo............................................................................................................. 33
CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS ....................................................... 34
Tratamento neoadjuvante ..................................................................................................... 34
Tratamento adjuvante ........................................................................................................... 34
Tratamento paliativo ............................................................................................................. 35
Doença avançada com metástase à distância ........................................................................ 36
Primeira linha de tratamento ................................................................................................ 37
Segunda linha de tratamento ................................................................................................ 39
Drogas não recomendadas em primeira linha....................................................................... 41
Drogas não recomendadas em segunda linha ....................................................................... 45
CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS .......................................................... 47
Doença limitada .................................................................................................................... 47
Doença extensa ou disseminada ........................................................................................... 47
Segunda linha ....................................................................................................................... 47
CÂNCER DE PRÓSTATA ...................................................................................................... 49
Tratamento do câncer de próstata localizado de baixo risco. ............................................... 50
Tratamento de tumor localmente avançado de risco intermediário e alto ............................ 50
Adjuvância para pacientes submetidos a prostatectomia ..................................................... 51
Uso sequencial de antiandrogênicos de segunda geração ................................................ 54
Terapia hormonal de segunda linha.................................................................................. 61
Docetaxel .......................................................................................................................... 61
CÂNCER DE RIM ................................................................................................................... 64
2
Estadios I e II ........................................................................................................................ 64
Estadio III ............................................................................................................................. 64
Estádio IV ............................................................................................................................. 64
CÂNCER DE OVÁRIO- TUMORES EPITELIAIS ............................................................... 70
Tratamento adjuvante ........................................................................................................... 70
Tratamento Neoajuvante....................................................................................................... 70
Drogas não recomendadas .................................................................................................... 72
CÂNCER DE OVÁRIO - TUMORES ESTROMAIS (CÉLULAS DA GRANULOSA) ....... 75
Tratamento Inicial................................................................................................................. 75
CÂNCER DE OVÁRIO – TUMORES GERMINATIVOS .................................................... 77
Tratamento de resgate ........................................................................................................... 77
CÂNCER DE ESÔFAGO ........................................................................................................ 79
Tratamento neoadjuvante ..................................................................................................... 79
Tratamento curativo .............................................................................................................. 79
Segunda linha ....................................................................................................................... 80
CÂNCER DE ESTÔMAGO E JUNÇÃO ESÔFAGO-GÁSTRICA ....................................... 82
Tratamento neoadjuvante/adjuvante ..................................................................................... 82
Primeira Linha .................................................................................................................. 83
Segunda linha................................................................................................................. 85
CÂNCER DE FÍGADO ........................................................................................................... 88
Quimioterapia paliativa ........................................................................................................ 88
CÂNCER DE VIAS BILIARES .............................................................................................. 91
CARCINOMA NEUROENDÓCRINO BEM DIFERENCIADO ........................................... 92
CÂNCER DE PÂNCREAS ...................................................................................................... 93
Tratamento Adjuvante .......................................................................................................... 93
Drogas não recomendadas .................................................................................................... 95
CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIREÓIDE ...................................................................... 96
CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO .................................................................................... 97
Tratamento Neoadjuvante..................................................................................................... 97
3
Tratamento Adjuvante .......................................................................................................... 97
LINFOEPITELIOMA ............................................................................................................ 100
Tratamento curativo ............................................................................................................ 100
Tratamento paliativo ........................................................................................................... 100
TIMOMA ............................................................................................................................... 102
Estádios III e IVA ............................................................................................................... 102
CÂNCER DE BEXIGA, PELVE RENAL E URETER ......................................................... 103
Tratamento Neoadjuvante................................................................................................... 103
Tratamento Adjuvante ........................................................................................................ 103
Carcinoma papilar não invasivo de alto grau, in situ e estadio I ........................................ 104
Tratamento Curativo - doença localmente avançada ou pacientes inoperáveis ................. 104
Tratamento Paliativo - doença metastática ......................................................................... 104
Quimioterapia de segunda linha ......................................................................................... 105
CÂNCER DE PÊNIS ............................................................................................................. 106
Tratamento neoadjuvante ................................................................................................... 106
CÂNCER DE TESTÍCULO ................................................................................................... 107
Tratamento adjuvante ......................................................................................................... 107
Tratamento curativo de resgate........................................................................................... 108
CÂNCER DE VULVA ........................................................................................................... 109
Tratamento Neoadjuvante................................................................................................... 109
Recorrência local em área não-irradiada ............................................................................ 109
Tratamento Curativo - doença localmente avançada ou pacientes inoperáveis ................. 110
CÂNCER DE COLO DE ÚTERO ......................................................................................... 111
CÂNCER DE ENDOMÉTRIO .............................................................................................. 113
NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL (NTG) ............................................... 114
Tratamento de resgate ......................................................................................................... 115
MELANOMA......................................................................................................................... 116
4
Tratamento paliativo – doença metastática ........................................................................ 116
Recomendações .................................................................................................................. 116
Sumário da evidência - drogas novas ................................................................................. 117
Drogas não recomendadas .................................................................................................. 122
Segunda linha de tratamento do melanoma (casos serão avaliados individualmente) ....... 124
SARCOMA DE PARTES MOLES ........................................................................................ 126
Tratamento paliativo (Doença irressecável ou metastática) ............................................... 126
OSTEOSSARCOMA ............................................................................................................. 127
Tratamento neoajuvante ..................................................................................................... 127
SARCOMA DE KAPOSI....................................................................................................... 128
TUMOR DE SÍTIO PRIMÁRIO DESCONHECIDO ........................................................... 129
REGRAS DE AUTORIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA CONTROLE DE EFEITOS
ADVERSOS E ADJUVANTES RELACIONADOS A TRATAMENTOS
ANTINEOPLÁSICOS ........................................................................................................... 130
Referências ........................................................................................................................... 136
ANEXO .................................................................................................................................. 138
5
CÂNCER DE MAMA
Quimioterapia neoadjuvante
O tratamento neoadjuvante no câncer de mama tem por objetivos:

• Realizar diminuição do volume do tumor primário;
• Permitir cirurgia menos extensa;
• Melhorar resultados cosméticos;
• Reduzir complicações pós-operatórias (como linfedema).
O uso de quimioterapia neoadjuvante não exclui o uso do mesmo esquema como

quimioterapia adjuvante. Caso haja opção de se realizar o esquema terapêutico
fracionado antes e após o tratamento cirúrgico, neoadjuvante e adjuvante
respectivamente, o número total de ciclos não deverá exceder ao total de ciclos
descritos na publicação original do estudo com o esquema.
Regime Dose e esquema Frequência
Doxorrubicina 60mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

AC
Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 ciclos
Epirrubicina 75mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

EC
Ciclofosfamida 600 mg/m² em D1 e D8+

Cada 28 dias, por 4 a 6
CMF Metotrexate 40 mg em D1 e D8+
ciclos
Fluorouracil 600 mg/m² em D1 e D8
Fluorouracil 500 mg/m² no D1+

FAC Doxorrubicina 50 mg/m² no D1+
ciclos
Ciclofosfamida 500mg/m² no D1
Fluorouracil 500 mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

FEC
Epirrubicina 75-100 mg/m²) no D1 ciclos
Doxorrubicina 50 mg/m² ou Epirrubicina

AT ou ET 75-100 mg/m² no D1+
ciclos
Docetaxel 75 mg/m² no D1
6
Doxorrubicina 60 mg/m² no D1+
Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 por 4
ciclos
AC+T (Paclitaxel) Seguidos de
Paclitaxel 175 mg/m² a cada 21 dias por 4
ciclos ou Placlitaxel 90 mg/m2 semanal)
por 12 semanas

ciclos
Seguidos de
AC+T (Docetaxell)
Docetaxel 75 mg/m² a cada 21 dias por 4
ciclos ou Docetaxel 35 mg/m² semanal por
12 semanas
QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM PACIENTES HER2 POSITIVO: ACTH
Trata-se do mesmo esquema AC+T, citado acima, com acréscimo de trastuzumabe

(EV ou subcutâneoa) concomitante ao paclitaxel.
Quimioterapia Adjuvante
São considerados fatores de mau prognóstico (alto risco) a presença de qualquer uma
das variáveis: invasão angiolinfática, grau nuclear >1, grau de diferenciação >1,
receptor para estrógeno e/ou progesterona negativos, HER-2 positivo, idade <35 anos
e acometimento axilar.
Sem benefício de terapia adjuvante:
• Tumor < 0,5 cm;

• Tumor < 1,0 cm e tipo histológico favorável (Tubular ou Coloide);
• Tumor entre 0,6 – 1,0 cm do tipo histológico Ductal, Lobular ou Misto e sem
qualquer característica desfavorável.
a
Trastuzumabe subcutâneo, dose fixa de 600mg a cada 3 semanas mostrou perfil de toxicidade maior que a
administração endovenosa. Lancet Oncol 2012; 13: 869–78
7
Quimioterapia adjuvante:
Habitualmente entende-se que o beneficio da quimioterapia adjuvante ultrapassa seu

potencial de malefício quando a redução de recidiva (em 10 anos) oferecida pelo
tratamento é de 3% ou mais.
Terapia adjuvante indicada
• Tumor de 0,6 – 1,0 cm com características alto risco

• Tumor ≥1,0 cm – 2,0 cm (se receptor hormonal negativo ou alto risco
independente dos receptores hormonais)
• Tumor >2,0 cm
• Axila acometida
São regimes aceitáveis como adjuvância para o câncer de mama HER2 negativo:

CMF Metotrexate 40 mg em D1 e D8+ Cada 28 dias, por 6 ciclos
Doxorrubicina 60mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

AC
Epirrubicina 75mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

EC

FAC Doxorrubicina 50 mg/m² no D1+
ciclos

FEC Epirrubicina 75-100 mg/m²) no D1
ciclos
Doxorrubicina 50 mg/m² ou Epirrubicina
AT ou ET 75-100 mg/m² no D1+
ciclos

Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1
Seguidos de
AC+T (Paclitaxel)
Paclitaxel 175 mg/m² de 21/21 dias por 4
ciclos ou Placlitaxel 90 mg/m² semanal x
12 semanas
8
ciclos
seguidos de
AC+T (Docetaxell)
Docetaxel 75 mg/m² de 21/21 dias por 4
ciclos ou Docetaxel 35 mg/m² semanal x
12 semanas
Docetaxel 75 mg/m²D1 + Ciclofosfamida

TC cada 21 dias por 4 ciclos
600 mg/m²
Atualização 2017
• Bisfosfonato: não recomendado como tratamento adjuvante.
Recomendação
Características Adjuvância com bisfosfonatos
Mulheres com CA de mama ressecado, em tratamento adjuvante Não recomendado
Sumário da evidência
Terapia Comparador Especificidade Tipo de SG Toxici-dade Recomendação
Estudo (G3/4)
Adjuvância Adjuvância Mulheres com Metanálise (de Mediana de seguimento de Não avaliada Não
com sem câncer de mama ECRs 5,6 mulher-ano (IIQ de 3,7-
bisfosfonato bisfosfonato inicial, de financiados 8,0) (Eventos (Redução muito
(nenhum ensaios clínicos pela indústria, adversos pequena de risco
comparador avaliando sem análise 3.453 (18,4%) mulheres conhecidos absoluto, somente
ou placebo) adjuvância da qualidade tiveram recorrência, depois da incluem em análise de
dos ECRs qual 2.106 morreram (60% disfunção subgrupo (pós-
26 ensaios incluídos) das que recorreram; 11,2% renal e menopausa), de
clínicos com da amostra) osteonecro- metanálise de
18.766 15% de dados se de qualidade baixa,
participantes não incluídos Sem diferenças entre os mandíbula) para recorrência
(não enviados grupos com e sem óssea (RAR de
Duração média pelos autores) bisfosfonatos para os 2,2% (0,6-3,8) em
de tratamento de desfechos de qualquer 10 anos) e
3,4 anos recorrência, recorrência à mortalidade
distância, recorrência óssea e específica (RAR
mortalidade específica de 3,3% (0,8-5,7)
em 10 anos)
Referência:
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer:
meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet (London, England). 2015;386(10001):1353-1361.
doi:10.1016/S0140-6736(15)60908-4.  
9
Tratamento adjuvante para paciente HER2 hiperexpresso: ACTH

AC+T (Paclitaxel) Seguidos de Cada 21 dias, por 4 ciclos
Placlitaxel 80 mg/m² semanal)
Trastuzumabe*, **
*Trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 minutos, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 2 mg/kg EV,
durante 30 minutos, com cada dose de paclitaxel semanalmente por 12 semanas, seguido de 40 semanas de
trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas) ou
**Trastuzumabe subcutâneo, dose fixa de 600 mga cada 3 semanas.
TCH (para pacientes com contraindicação a antracÍclicos)
Docetaxel 75 mg/m² no D1+

TCH Carboplatina AUC6 ou 300 mg/m² no D1 Cada 21 dias, por 6 ciclos
Trastuzumabe*, **
*Trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV
durante 30 minutos, a cada 21 dias, por 6 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3
semanas).
**Trastuzumabe subcutâneo, dose fixa de 600 mga cada 3 semanas.
Atualização 2017
• Trastuzumabe – não recomendado no tratamento adjuvante para tumores

infracentimentários sem acometimento axilar.
Recomendação
Características Adjuvância com TH (trastuzumabe e taxano)

Não recomendado
Será considerado para discussão caso de paciente com o seguinte perfil:
Tumor pT1b (0,6-1,0 cm), se pelo menos um dos seguintes:
Mulheres com CA de mama ressecado,
• Receptores negativos
estadio I (T1) HER2 positivo (pré ou pós-
menopausa), axila negativa • Tumor grau 3
• Invasão angiolinfática
• Pré-menopausa
Sumário da evidência:
Não há ensaios clínicos randomizados avaliando esta abordagem. Todos os ensaios

clínicos estabelecendo o benefício do trastuzumabe adjuvante tiveram a elegibilidade
limitada a pacientes com axila positiva ou com axila negativa e alto risco (geralmente
definido como tumores maiores que 1 cm (T1c) ou maiores que 2 cm (T2)).
Atualmente, nenhum tratamento padrão está unanimemente recomendado para
pacientes com câncer de mama estadio I HER2 positivo.
10
Uma coorte prospectiva com 406 pacientes, financiada pela indústria, avaliou
pacientes com tumor HER2 positivo e de até 3 cm, sendo que mais de 80% era maior
que 0,5 cm (T1b a T1c) e 90% até 2 cm (T2). Inicialmente, o protocolo foi restrito a
pacientes com axila negativa histologicamente comprovada, mas foi alterado para
permitir a entrada de pacientes com um linfonodo acometido por micrometástases, se
a dissecção axilar fosse completa e nenhum outro linfonodo acometido detectado.
As pacientes tinham mediana de idade de 55 anos (de 24 a 85), 67% com tumor RH
positivo, 56% eram tumor de alto grau e 98,5% axila negativa. Das mulheres
avaliadas, 356 (87,7%) completaram as 52 semanas de tratamento, 5,9%
interromperam por eventos adversos especificados no protocolo e 1,5%
interromperam por outros eventos adversos. No momento da análise final, 7,1% das
pacientes haviam deixado o estudo: 0,5% morreu de causas não relacionadas ao
câncer de mama; 4,2% retiraram o consentimento; e 2,5% foram perdidas do
seguimento.
A mediana de seguimento foi de 4 anos. A sobrevida livre de doença invasiva em

3 anos foi de 98,7% (IC95% de 97,6-99,8). A sobrevida libre de recorrência em 3
anos foi de 99,2% (IC95% 98,4 a 100). Durante o seguimento, não ocorreu nenhuma
morte relacionada ao câncer. As análises de subgrupo (tamanho do tumor e receptor
hormonal) não demonstraram diferenças significantes.
Referências:
Burstein H. Adjuvant systemic therapy for HER2-positive breast cancer. UpToDate. 2017.
https://www.uptodate.com/contents/adjuvant-systemic-therapy-for-her2-positive-breast- cancer?source=see_link#H7901849.
Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast
cancer. N Engl J Med. 2015;372(2):134-141. doi:10.1056/NEJMoa1406281.
Observações:
• O tempo habitual para se iniciar a QT deve ser entre 4 a 6 semanas após a

cirurgia. Não parece haver vantegem clínica com o início mais precoce. O
atraso maior que 12 semanas parece ser deletério.
• A substituição de Doxorrubicina por Epirrubicina, seja em tratamento

neo/adjuvante ou para doença avançada, deve ser realizada apenas em casos
11
clinicamente justificados, dado que ambas apresentam a mesma eficácia e a
Epirrubicina é consideravelmente mais cara que a Doxorrubicina.
Quimioterapia paliativa
Monoquimioterapia ou poliquimioterapia podem ser indicadas, de acordo com

comorbidades e fatores prognósticos dos pacientes, continuadas até progressão ou
toxicidade proibitiva.
Quimioterapia com agente único
Droga Dose e Frequência
Paclitaxel 135-175 mg/m² (cada 21 dias)
Paclitaxel 90 mg/m² semanal
Docetaxel 60-100 mg/m² (cada 21 dias)
Docetaxel 35 mg/m² semanalmente
Gemcitabina 1000mg/m² D1, D8, D15 (a cada 28 dias)
Mitoxantrona 12 mg/m² (cada 21 dias)
Vinorelbina 25-30 mg/m² nos D 1, 8 e 15 (ciclos cada 21-28 dias).
Doxorrubicina 20 mg/m² semanalmente
Epirrubicina 20 mg/ m2 semanalmente
capecitabina 2000-2500 mg/m² por 14 dias a cada 21 dias
Vinorelbine (VO) 80 mg/m² semanalmente (inciar com 60mg/m2 para avaliar tolerância)
Quimioterapia combinada

FAC Doxorrubicina 50 mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
12
CMF Metotrexate 40 mg em D1 e D8+ Cada 21-28 dias, por 4 a 6 ciclos

FEC Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
Epirrubicina 75-100 mg/m²) no D1
Doxorrubicina 60mg/m² no D1+

AC Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
Epirrubicina 75mg/m² no D1+

EC Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
Fluorouracil 425 mg/m² D1 e D8 +

5FU + AF +
Ácido folínico 20 mg/m² D1 e D8 + Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
Vinorelbine
Vinorelbine 25mg/m2 D1 e D8
Gemcitabina 1000 mg/m² D1 e D8 +

GT Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
Paclitaxel 90mg/m² D1 e D8
Doxorrubicina 50 mg/m²
AT (Docetaxel) Cada 21 dias, por 4 a 6 ciclos
Doxorrubicina 50 mg/m²
AT (Paclitaxel) Cada 21 dias, por 4 ciclos
Paclitaxel 175 mg/m² no D1
Carboplatina + Carboplatina 300 mg/m² no D1

Cada 21 dias, por 4 ciclos
Paclitaxel Paclitaxel 175 mg/m² no D1
Gemcitabina + Cisplatina 75 mg/m² no D1

Cisplatina Gemcitabina 1000 mg/m² no D1 e D8
Carboplatina + Docetaxel 35 mg/m² semanal

Docetaxel Carboplatina 100 mg/m² semanal
Cisplatina + Cisplatina 75 mg/m² no D1

Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m² no D1
Cisplatina + Cisplatina 30mg/m² D1 e D8 + Gencitabina 750

Cada 21 dias por 4 a 6 ciclos
Gemcitabina mg/m² D1 e D8
Capecitabina+ Capecitabina 1000mg/m² por 14dias + docetaxel

Cada 21 dias por 4 a 6 ciclos
docetaxel 75mg/m² D1
Observação: A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em pacientes com

contraindicações ao uso da Cisplatina: idosos acima de 70 anos, insuficiência renal ou cardiopatia.
BEVACIZUMABE – NÃO RECOMENDADO

JUSTIFICATIVA - O uso de bevacizumabe associado a paclitaxel para tratamento de
primeira linha paliativa do câncer de mama metastático não mostrou aumento da
sobrevida global. Não existem dados sobre qualidade de vida e a toxicidade é
preocupante, com relato de 5 vezes mais risco de insuficiência cardíaca (J Clin Oncol,
13
Jan 4, 2011). O medicamento adicionou toxicidade significativa, com aumento clinica
e estatisticamente significativo de infecção, fadiga, neuropatia, hipertensão e isquemia
cerebro-vascular. Pelo exposto, a UNIMED não incluiu em suas diretrizes o
bevacizumabe no tratamento paliativo do câncer de mama. A Cooperativa entende
que esta medida é tomada no sentido de garantir segurança e benefício real as
pacientes.
Referência
Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic
breast cancer. N Engl J Med. 2007 Dec 27;357(26):2666-76.
Uso da terapia anti HER2 no câncer de mama metastático
Trastuzumabe
Indicado em pacientes com HER2 3+ (três cruzes) ou FISH reagente na paliação.
Esquemas terapêuticos
• Trastuzumabe em monoterapia (dose de ataque 4mg/kg, seguida de 2mg/kg
semanal)
• Trastuzumabe associado a quimioterapia:
o Paclitaxel (175 mg/m² no D1) ou
o Docetaxel (35 mg/m² nos D1, D8 e D15) ou
o Vinorelbina (25mg/m² nos D1, D8 e D15) ou
o Gencitabina (1000-1250 mg/m² nos D1 e D8)
Como alternativa, pode-se usar o Trastuzumabe dose de ataque de 8 mg/kg seguido

de 6 mg/kg a cada 3 semanas. Mesmo para pacientes HER2 positivo que progridem
com Trastuzumabe, pode ser considerada a manutenção do Trastuzumabe.
Não há estudos com trastuzumabe subcutâneo em doença metastática. Os casos
deverão ser avaliados individualmente.
Atualizações de 2017
14
a) Incorporação do pertuzumabe em primeira linha para pacientes selecionados
b) Incorporação de T-DM1 em segunda e terceira linha
c) Incorporação de lapatinibe e capecitabina
d) Não incorporação da eribulina
Recomendações
1ª linha 2ª linha e 3ª linha Acima da 3ª linha

Decisão compartilhada para escolha
COM trastuzumabe na adjuvância: do bloqueio anti-HER2 + QT:
trastuzumabe + quimioterapia • T-DM1
Discussão caso a caso
• T-Taxano
(DEFINIR critérios para manutenção
SEM trastuzumabe na adjuvância: • T-Vinorelbine do bloqueio anti-HER2 acima da 3ª
pertuzumabe* + trastuzumabe + linha)
• T-Capecitabina
docetaxel
• Lapatinibe-Capecitabina
*PERTUZUMABE: INDICADO SOMENTE PARA PACIENTE COM DOENÇA VISCERAL E

QUE NECESSITE DE ALTA TAXA DE RESPOSTA (por exemplo, linfangite carcinomatosa,
OBSERVAÇÕES mais de 5 lesões metastáticas, metástases em mais de uma víscera)
Eribulina: não incorporada
Sumário da evidência para incorporação de terapias anti HER2
Terapia Compara Especificidade Tipo de SG Toxicidade (G3/4) Recomendaç

dor Estudo ão
Pertuzum Placebo + Primeira linha, ECR de fase 3 Mediana de Maior com Somente
abe + Trastuzum câncer de mama seguimento de pertuzumabe: recomendado
Trastuzu abe + metastático, HER2 (CLEOPATRA) 50,6 meses (0- para pacientes
mabe + Docetaxel positivo 59) com Neutropenia febril: sem
Análise 13,7% vs. 7,6%
Docetaxel interina placebo e 49,5 adjuvância
N=406 Sem adjuvância (0-70) com (neutropenia febril prévia com
N=402 prévia com (análise grave 11,3% vs.
considerada pertuzumabe trastuzumabe,
trastuzumabe em 5,1%) SEM
90% final pelo Análise ainda
patrocinador Diarreia: 9,3% vs. metástases
precoce: cerebrais, com
ECOG 0 ou 1 com somente mediana de SG 5,3%
48% dos doença
Mediana de 54 anos de 40,8 meses visceral
eventos) (35,8 a 48,3)
(22-89)
Duplo-cego com placebo e
78% com doença 56,5 meses
visceral Financiado pelo (49,3 a não
fabricante alcançado)
50% com RH
negativo
15
com
Excluídas pacientes pertuzumabe
com metástases em
SNC
Pertuzum Placebo + Primeira linha, ECR de fase 3 Análise interina, Incidência global de Não
abe + T- T-DM1 câncer de mama nenhuma eventos de grau >2:
DM1 metastático, HER2 (MARIANNE) mediana de SG Sem
N=367 positivo atingida ainda 54,1% braço benefícios em
N=363 2 braços duplo- controle desfechos de
Braço Cerca de 30% com cego e um Sem diferenças interesse ao
controle terapia anti-HER2 braço controle significantes na 45,4% placebo+T- paciente, com
com na neo/adjuvância aberto SLP: medianas DM1 aumento
trastuzum (trastuzumabe ou de 13,7 meses significativo do
abe + Financiado pelo 46,2%
lapatinibe) fabricante com pertuzumabe+T- custo
docetaxel trastuzumabe +
(n = 365) ECOG 0 ou 1 DM1
taxane, 14,1
Excluídas pacientes meses com T- Elevação de
com metástases em DM1 + placebo transaminases,
SNC ou tratadas e 15,2 com trombocitopenia,
previamente há pertuzumabe + anemia e
menos de 60 dias T-DM1 (HR hipertensão maior
da randomização estratificado nos grupos com T-
para DM1
pertuzumabe Neutropenia,
vs. placebo de neutropenia febril e
0,91; 0,73-1,13) diarreia maior com
taxano
Trastu Lapatinibe e Mulheres com ECR de fase 3 Segunda Maior toxicidade Sim
zumab capecitabina câncer de mama análise interina, global para XL:
e (XL) metastático ou (EMILIA) com mediana qualquer evento em
emtan localmente Aberto de seguimento 57% vs. 48%
sina n=496 avançado, não de 19 meses,
(T- ressecável, que Análise interina mediana de SG Anemia,
DM1) apresentaram de 29,9 (26,3- trombocitopenia e
Financiado pelo elevação de
progressão da fabricante 34,1) meses
n=495 doença após uso de para T-DM1 e transaminases
trastuzumabe E 25,9 (22,7-28,3) maior com T-DM1
taxano para XL Todo o resto, maior
Segunda linha SG em 2 anos com XL (como
(61%) ou mais de 64,7% (59,3- diarreia,
(39%) 70,2) para T- eritrodisestesia
DM1 e 51,8% palmo-plantar,
Uso prévio de (45,9-57,7) para vômitos,
trastuzumabe na XL neutropenia, etc.)
doença metastática
em 84% e somente RAR de 12,9%
na doença inicial em 2 anos,
em 16% NNT de 8
ECOG 0 ou 1 Crossover de
27% do XL para
Excluídas pacientes T-DM1 e de
com metástases em 50% do T-DM1
SNC sintomáticas para X ou L
ou tratadas (sozinhos ou
previamente há em
menos de 60 dias combinação)
da randomização
TDM-1 Tratamento Pacientes com ECR de fase 3 Medianas de Toxicidade global Sim
(n= de escolha câncer de mama 22,7 meses semelhante entre
404) do médico metastático ou (TH3RESA) (19,4-27,5) para os braços: 40%
assistente localmente Aberto T-DM1 e 15,8 com T-DM1 e 47%
(n=185) avançado, não (13,5-18,7) para no braço
ressecável, que Financiado pelo grupo comparador
Grupo progrediram após fabricante comparador
comparador
16
heterogêneo: uso de esquemas
maioria contendo Sem análise de Mais
(68%) trastuzumabe E sensibilidade trombocitopenia
recebeu lapatinibe das perdas com T-DM1
trastuzumabe (15% no grupo
Mediana de 4 controle e 8% Mais diarreia,
com neutropenia e
quimioterapia linhas prévias (de no grupo T-
1 a 19) DM1) neutropenia febril
(sendo no controle
vinorelbine o ECOG 0-2
agente mais
comum Excluídas pacientes
(32%) com metástases em
seguido de SNC sintomáticas
gencitabina, ou não tratadas ou
16%) tratadas há menos
de 1 mês da
randomização
Eribulina: não recomendada
Há um ECR, aberto, financiado pelo fabricante, avaliando o tratamento com eribulina

(n=508) versus o tratamento de escolha do médico assistente (n=254), em mulheres
com câncer de mama metastático ou recorrente. No braço comparador, de escolha do
médico assistente, a maioria (96%) recebeu quimioterapia, que foi mais comumente
vinorelbina, gencitabina ou capecitabina. As pacientes incluídas tinham mediana de 4
linhas (de 1 a 7) de tratamento quimioterápico prévio, incluindo um antracíclico (99%),
um taxano (99%) e, na maioria, a capecitabina (73%). Globalmente, 16% das
pacientes tinha HER2 positivo e 19% eram triplo- negativo.
A mediana de duração do tratamento com eribulina foi de 3,9 meses (0,7 - 16,3) e no
grupo comparador foi 2,1 meses (0,03 - 21,2). Nesta publicação, a análise da
sobrevida global (SG) ainda é precoce, tendo ocorrido até então menos de 60% dos
eventos e alta taxa de censura. A mediana estimada de SG foi de 13,1 meses (IC95%
de 11,8-14,3) no grupo com eribulina e 10,6 meses (9,3-12,5) no grupo comparador,
sendo uma diferença discreta (menos de 3 meses) com significância estatística
limítrofe (HR 0,81; IC95% de 0,66-0,99; p=0,041) e com violação do pressuposto de
riscos proporcionais na Kaplan-Meier.
A toxicidade foi semelhante entre os grupos, tendo ocorrido eventos adversos graves
em 25% das pacientes com eribulina e em 26% do braço comparador.
Um outro ECR, aberto, financiado pelo fabricante, comparando a eribulina (n=554) à

capecitabina (n=548), como primeira (em torno de 20% das pacientes), segunda (em
torno de 50%) ou terceira linha (em torno de 27%) de tratamento paliativo, em
pacientes com câncer de mama metastático e que receberam tratamento prévio com
antracíclicos e taxanos. A amostra era de mulheres com mediana de 53- 54 anos (24
17
a 80), 15% com tumor HER2 positivo, cerca de 25% triplo negativo, e 84-88% com
doença visceral.
Não houve diferenças significativas entre os grupos, com medianas de SG de 15,9

meses com eribulina (IC95% de 15,2-17,6) e 14,5 meses (13,1-16) com capecitabina.
Também não houve diferenças quanto à sobrevida livre de progressão ou à taxa de
resposta global, tendo esta sido baixa em ambos os grupos (em torno de 11%). Da
mesma maneira, os eventos adversos também foram semelhantes, com eventos
graves ocorrendo em 17,5% com eribulina e 21,1% com capecitabina, que ofereceram
risco de vida em 2,2% e 3,5% das pacientes, respectivamente, e que necessitaram de
hospitalização prolongada em 13,4% e 17%, respectivamente.
Portanto, a eribulina não pode ser recomendada, uma vez que não há evidências que
comprovem benefícios, em detrimento dos tratamentos disponíveis, que superem
seus custos adicionais.
Referências:
Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients
with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet (London, England).
2011;377(9769):914-923. doi:10.1016/S0140-6736(11)60070-6.  
Kaufman PA, Awada A, Twelves C, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus
capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and
a taxane. J Clin Oncol. 2015;33(6):594-601. doi:10.1200/JCO.2013.52.4892.
Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J
Med. 2012;366(2):109-119. doi:10.1056/NEJMoa1113216.  
Swain SM, Baselga J, Kim S-B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast
cancer. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734. doi:10.1056/NEJMoa1413513.  
Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab
Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From
the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol. 2017;35(2):141-148. doi:10.1200/JCO.2016.67.4887.  
Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med.
2012;367(19):1783-1791. doi:10.1056/NEJMoa1209124.  
Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously
treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a
randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):732-742. doi:10.1016/S1470-2045(17)30312-1.  
Krop IE, Kim S-B, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for
pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol.
2014;15(7):689- 699. doi:10.1016/S1470-2045(14)70178-0.  
18
Krop IE, Kim S-B, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice in patients with
previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised
open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743-754. doi:10.1016/S1470-2045(17)30313-3  
Hormonioterapia
Adjuvância:
Várias metanálises demonstram o benefício, em aumento de sobrevida global, da

terapia endócrina em pacientes com câncer de mama não metastático e que
expressam receptores hormonais.
Pré-menopausa:
• Tamoxifeno 20 mg/dia por 5 anos
a) Ablação da função ovariana associada a bloqueio periférico, para pacientes de
alto risco
b) Adjuvância com tamoxifeno por 10 anos (vide abaixo, pós-menopausa)
Recomendações
Características Castração + bloqueio hormonal
Mulheres com CA de mama ressecável, pré-menopausa, HER2

negativo, com receptor hormonal positivo, se:
• Tumor inicial T3-4 ou Linfonodo + Tamoxifeno + análogo GnRH por 5 anos

• ≤ 40 anos
Inibidor de aromatase + análogo GnRH por 5 anos
• Submetidas a QT neo/adjuvante, que não entraram em SOMENTE SE CONTRAINDICAÇÃO AO
TAMOXIFENO
menopausa após a quimioterapia (ou que recobraram
atividade ovariana nos primeiros 6 meses do fim da
QT)
19
Terapia Comparador Especificidade Tipo de SG Toxicidade Recomendação

Estudo (G3/4)
Bloqueio Bloqueio TEXT: n=2.672; 2 ECRs de Medianas de Bloqueio Para pacientes de
ovariano ovariano comparando 5 fase (TEXT seguimento de 6 ovariano alto risco de
(castração - (castração) anos de e SOFT) anos no TEXT e resulta em recorrência, pode
com análogo +tamoxifeno triptorelina + 5,6 anos no SOFT mais ser recomendada,
Abertos
GnRH exemestano ou sintomas de em processo de
(triptorelina) ou Ou triptorelina + Sem diferenças menopausa decisão
Financiados
ooforectomia tamoxifeno em entre exemestano e disfunção compartilhada, a
Tamoxifeno pela
ou irradiação mulheres com + bloqueio vs. sexual associação de
isoladamente indústria
ovariana) + câncer de mama tamoxifeno + castração (inclusive
inibidor de RH positivo, pré- bloqueio (SG em 5 IA versus com análogo GnRH)
aromatase menopausa anos de 95,9% vs. tamoxifeno + tamoxifeno, pois o
(exemestano) 96,9% tem perfil de benefício neste
SOFT: n=3.066 respectivamente) eventos subgrupo (em
mulheres, adversos redução de
randomizadas diferentes recorrência) foi de
para 5 anos de (ver tabela 10% a 15% em 5
exemestano mais 5) anos.
bloqueio ovariano
ou tamoxifeno
mais bloqueio
ovariano ou
tamoxifeno
isoladamente
*IA=inibidor de aromatase (letrozol, anastrozol ou exemestano)
Referências
N Engl J Med. 2014;371(2):107. Epub 2014 Jun 1.
N Engl J Med. 2015;372(5):436. Epub 2014 Dec 11
J Clin Oncol. 2016;34(19):2221. Epub 2016 Apr 4
Pós-menopausa
• Tamoxifeno 20mg/dia por 5 anos ou
• Inibidor da aromatase (anastrozol, letrozol ou exemestano) por 5 anos
• “Switch”: 2 ou 3 anos de tamoxifeno seguidos de 2 ou 3 anos dos inibidores
de aromatase (letrozol, anastrozol ou exemestano), para um total de 5 anos
Atualização de 2017
• Adjuvância estendida para 10 anos de hormonioterapia em pacientes de alto
risco.
Recomendações
20
Características Adjuvância estendida (10 anos)
Mulheres com CA de mama ressecável, com receptor hormonal
positivo, pré ou pós-menopausa, sem recorrência após adjuvância
hormonal por 5 anos e com fatores de alto risco para recorrência, Tamoxifeno por 10 anos (pré-menopausa) ou
tais como: tamoxifeno por 5 anos e IA* por mais 5 anos ou IA
• Axila positiva por 10 anos
• Tumor ≥T3
Sumário das evidências

Terapia Comparador Especificidade Tipo de Estudo SG Toxicidade Recomendação
(G3/4)
Tamoxifeno Tamoxifeno Mulheres com CA de Metanálise com Sem benefício em Carcinoma Não
por 10 anos por 5 anos mama ressecado, heterogeneidade SG endometrial mais
sem sinais de relevante para frequente com Sem benefícios,
progressão ou maioria dos Redução discreta adjuvância aumento de risco,
recorrência após 5 desfechos de recorrência estendida aumento de custo
anos de tamoxifeno somente em
subgrupo (axila (OR 2,06; IC95%
5 estudos; total de positiva), sem 1,65-2,58;
21.554 participantes significância p<0,001; NNT de
estatística, sem 89)
redução de
mortalidade
específica ou
global
Sem diferenças
entre mulheres
em pré ou pós-
menopausa
Tamoxifeno Tamoxifeno Mulheres com CA de ECR fase 3 Redução de Aumento do Não
por 10 anos por 5 anos mama inicial tratado, recorrência em 15 risco cumulativo
clinicamente livre de (ATLAS) anos de 25,1% de câncer de Benefício absoluto
doença, n=6.846 para 21,4% (RR endométrio nos em SG discreto e
Publicação questionável,
participantes com referente ao 0,75; 0,62–0,90; anos 5-14 de
RH positivo, cerca de p=0,002); NNT de 1,6% demonstrado
subgrupo de somente após mais
50% axila negativa, pacientes com RH 28 pacientes (mortalidade de
cerca de 50% com tratadas por mais 0,2%) para 3,1% de 10 anos, análise
positivo de subgrupo,
tumor inicial de 1 a 5 anos para (mortalidade de
20 mm Aberto redução de uma 0,4%) aumento de risco e
recorrência aumento de custo
Financiado pelo NNH de 67 para
fabricante Redução de incidência e de
mortalidade: SG 500 para
em 15 anos de mortalidade
21,1% para
18,6%, com
significância
estatística
limítrofe (RR 0,87;
0,78-0,97;
p=0,01); NNT de
40 pacientes
tratadas por mais
5 anos para
reduzir uma morte
Letrozol (IA) Placebo (P) Mulheres com CA de ECR fase 3 Mediana de Interrupção de Não
por 5 anos por 5 anos mama inicial tratado seguimento de 2,5 tratamento em
após 5 anos após 5 anos com RH positivo (MA.17) anos (ainda é uma 4,9% com Benefício em SG
de tamoxifeno de tamoxifeno análise interina, letrozol e 3,6% somente para
ECOG 0-2 Duplo-cego análise de subgrupo
mas o estudo foi com placebo
N=2.593 N=2.593 Financiado pelo aberto nesta (p=0,019) (com significância
Expectativa de vida estatística limítrofe)
de mais de 5 anos fabricante do análise)
letrozol Ondas de calor,
Pós-menopausa anorexia,
21
artralgia, mialgia
Mediana de 62 anos Sem diferença e alopecia mais
em sobrevida comuns com
Cerca de 50% com global (HR para
axila negativa letrozol
morte 0,82; 0,57-
1,19; p=0,3) Sangramento
vaginal mais
Para pacientes comum com
com axila positiva, placebo
HR para morte
0,61 (0,38-0,98;
p=0,04)
Letrozol (IA) Placebo por 5 Mulheres com CA de ECR fase 3 Mediana de Interrupção de Não
por 5 anos anos mama inicial tratado seguimento de 75 tratamento por
após 5 anos com RH positivo (MA.17R) meses (6,3 anos) toxicidade em Sem benefício em
de letrozol 5,4% com SG, piora da
Pós-menopausa Duplo-cego SG em 5 anos de qualidade de vida
(IA), precedido letrozol e 3,7%
(em 80% das Financiado pelo 93% (92-95) com com placebo em algumas
Mediana de 65,1 letrozol e 94% dimensões e
pacientes) por anos fabricante do
tamoxifeno letrozol (92-95) com OR para fratura aumento do custo
por 5 anos Cerca de 50% com placebo com letrozol de
axila negativa 1,59 (IC95% de
1,19 a 2,12;
p=0,0012)
Redução de
escores de
qualidade de
vida (na
subescala role-
physical) maior
com letrozol
Referências:
Al-Mubarak M, Tibau A, Templeton AJ, et al. Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer: a meta-analysis. Miller
TW, ed. PLoS One. 2014;9(2):e88238. doi:10.1371/journal.pone.0088238.  
Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5
years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet (London, England).
2013;381(9869):805-816. doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1.  
Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of
tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793-1802. doi:10.1056/NEJMoa032312.  
Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in
receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271.
doi:10.1093/jnci/dji250.  
Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy t0 10 Years. N Engl J Med.
2016;375(3):209-219. doi:10.1056/NEJMoa1604700.  
Doença metastática
Pré-menopausa
• Tamoxifeno 20mg/dia ou
22
• Tamoxifeno 20mg dia + gosserrelina 3,6 mg SC mensalmente ou 10,8mg
trimensalmente
Pós-menopausa
• Tamoxifeno 20 mg/dia ou
• Anastrozol 1 mg/dia / Letrozol 25mg/dia ou
• Exemestano 2.5mg/dia ou
• Fulvestranto 250/500 mg a cada 28 dias
Everolimus – NÃO RECOMENDADO
Justificativa: a eficácia do everolimus no tratamento do câncer de mama avançado

foi avaliada no trial Bolero II [N Engl J Med 2012; 366:520-9]. A combinação de
everolimus e examestano foi superior ao examestano apenas em sobrevida livre
progressão (10,6m x 4,1m em análise central e 6,9m x 2,8m em análise local). Não foi
descrita diferença em sobrevida global (trecho retirado do próprio artigo original sobre
a precocidade da análise dos dados: “Overall survival results were immature at the
time of the interim analysis, with a total of 83 deaths: 10.7% of patients in the
combination-therapy group and 13.0% of those in the exemestane-alone group died.”
Importante ressaltar que não houve vantagem para o grupo experimental nos
desfechos: tempo para deteriorização da qualidade vida ou performance física. A
fragilidade do desfecho escolhido (sobrevida livre de progressão) fica evidente quando
percebemos que a magnitude da diferença entre os avaliadores centrais e periféricos
é de aproximadamente 4 meses, tempo semelhante ao da diferença oferecida pela
droga. Mediante a grande incerteza sobre a eficácia, aos dados de toxidade
(estomatite, dispneia, anemia, abandono de tratamento por toxidade) e à ausência de
ganho em qualidade de vida, a cooperativa, no momento, não acha seguro propor o
tratamento com essa medicação.
23
ADENOCARCINOMA DE CÓLON E RETO
Adenocarcinoma de reto T3/T4 (NSABP R-03)
a) Neoadjuvância (ciclo 1):

Droga dose Frequência
5 FU 500 mg/m² D1 semanalmente
Acido folínico 500 mg/m² D1 semanalmente
Semanal durante 6 semanas consecutivas
b) Concomitante a RT pré operatoria (ciclos 2 e 3):

5 FU 325 mg/m² D1 – D5
Acido folínico 20mg/m² D1 – D5
2 ciclos: na primeira e na quinta semana da radioterapia
c) Adjuvância (ciclos 4 a 7)
5 FU 500 mg/m² D1 semanalmente
Acido folínico 500 mg/m² D1 semanalmente
Semanal durante 6 semanas consecutivas
Câncer de colon - Estadio clínico I e II de baixo risco
Não há indicação de tratamento quimioterápico.
Quimioterapia Adjuvante
Câncer de reto - Estadios Clínicos II de alto risco e III
Fluorouracil 425mg/m² de D1 a D5+

5FU + AF A cada 28 dias, por 6 ciclos
Ácido folínico 20mg/m² de D1a D5
Ambas as drogas: D1
Fluorouracil 370mg/m2 + acico folinico* 25
5FU + AF (semanalmente por 30 semanas
mg/m2
consecutivas)
*se utilizada a forma racêmica a dose deverá ser de 50 mg/m2
24
Câncer de cólon - Estadio II

Ambas as drogas: D1
mg/m2
consecutivas)
*se utilizada a forma racêmica a dose deverá ser de 50mg/m2
Câncer de cólon – Estadio III
Características Tratamento Adjuvante
Esquema a base de fluoropirimidina (oral ou venosa) e

Câncer colorretal estadio III ressecado, ECOG 0 ou 1
oxaliplatina: XELOX (CAPOX), FOLFOX, etc.
Terapia Compara Especificidade Tipo de SG Toxicidade (G3/4) Recomenda

dor Estudo ção
Fluoropiri Fluoropiri N=8.734 pacientes com Metanálise A adição de Perfil de toxicidade Sim
midina midina câncer colorretal estadio III de 4 ECRs oxaliplatina a qualquer diferente, ms com
(capecita (capecitabi ressecado, ECOG 0 ou 1, fluoropirimidina toxicidade global Para
bina ou na ou incluídos em 4 ensaios Todos ofereceu benefício em semelhante capecitabina:
leucovori leucovorin clínicos (NSABP C-08, abertos sobrevida global eficácia
ne e XELOXA, X-ACT e AVANT). (p=0,014) Eventos G3-4 de semelhante à
Todos interesse especial fluoropirimidi
fluoroura fluorouraci financiados
cil) com l) Os grupos foram comparados HR para morte de foram mais na venosa,
quanto à adição ou não de pela oxaliplatina com frequentes com com perfil de
oxaliplati indústria
na oxaliplatina (à capecitabina ou capecitabina de 0,75 leucovorin+fluoroura toxicidade
a fluorouracil e leucovorin), (IC95% 0,63-0,88) e cil (45%) do que diferente,
para os desfechos de 0,56 (0,48-0,65) com com capecitabina evita
sobrevida livre de doença, leucovorin e (36%). No entanto, implantação
livre de recidiva e global. fluorouracil eventos adversos de cateter de
graves foram longa
Sobrevida após recidiva Comparações diretas semelhantes (16% permanência
também foi comparada entre entre XELOX e vs. 20%,
esses grupos e entre XELOX FOLFOX (ajustado respectivamente).
e FOLFOX. para o uso de
bevacizumabe)
demonstrou que não
houve diferença
significante, com SG
em 5 anos de 78,7%
para XELOX e 79,6%
para FOLFOX
25
Regimes Oxaliplatina Ácido folínico 5-FU Frequência
85 mg/m² nas semanas

500mg/m² D1 semanal 500 mg/m² D1 semanal
FLOX 1, 3 e 5, com intervalos 3 ciclos
por 6 semanas por 6 semanas
de 8 semanas
400 mg/m² bolus D1 e

200 *mg/m² D1 e D2, 2 Cada 2
FOLFOX 4 85 mg/m² D1 D2 seguido de 600
dias antes do 5-FU semanas
mg/m², D1 e D2
*N Eng J Med. 2004; 350(23): 23-43, J Clin Oncol 2009; 27(19):3109
• Também podem ser utilizados os esquemas descritos para estádio II:

Ambas as drogas: D1
mg/m2
consecutivas)
Quimioterapia Paliativa
Características Tratamento Paliativo
Esquema a base de fluoropirimidina (oral ou venosa) e oxaliplatina: XELOX é

alternativa* ao FOLFOX em primeira e segunda linha, até progressão clínica ou
toxicidade inaceitável
Câncer colorretal estadio III irressecável Se tumor for All RAS selvagem e BRAF selvagem, anti-EGFR pode ser
ou estadio IV adicionado ao tratamento de primeira linha, sendo:
• Panitumumabe ao FOLFOX
• Cetuximabe ao FOLFIRI
*Ver abaixo em “Observações”

dor Estudo ção
XELOX FOLFOX N=4.363 pacientes, Metanálise de 5 estudos relataram SG e não Perfis diferentes SIM
de 8 ECRs 8 ECRs houve diferença entre os
(n=2.194) (n=2.169) agrupados, com esquemas (OR=1,04; IC95% Trombocitopenia,
câncer colorretal 7 abertos e 1 0,90-1,20), sem síndrome mão-pé e
metastático duplo-cego; a heterogeneidade diarreia mais
maioria de frequente com
qualidade XELOX
metodológica
baixa
26
Fonte de Neutropenia mais
financiamento frequente com
não declarado FOLFOX
Anemia, náusea e
vômitos ocorreram e
forma semelhante
Cetuxima Bevacizu Câncer colorretal ECR de fase 3 Sem diferenças significantes Toxicidade NÃO
be + mabe + avançado ou para SG ou sobrevida livre de semelhante
FOLFOX FOLFOX metastático, sem Aberto progressão para a coorte As análises
ou ou tratamento prévio, inicial (KRAS selvagem) 8 mortes (1,4%) de subgrupo
Financiado relacionadas ao NÃO
FOLFIRI FOLFIRI KRAS selvagem parcialmente
(análise posterior de Análise ainda precoce, com tratamento com justificam a
pelo fabricante medianas estimadas de SG bevacizumabe e 7 incorporação
All RAS), do cetuximabe
candidatos a de 62,2 meses (49,4-a não (1,2%) com do esquema
FOLOX ou alcançado) com cetuximabe cetuximabe
FOLFIRI, sem bevacizumabe e 64,7 meses associado
metástases em (51,6- a não alcançado) com ao FOLFOX
SNC ou neuropatia cetuximabe para
periférica grau II ou pacientes All
Análise de subgrupo de RAS
mais. pacientes All RAS selvagem selvagem,
A escolha entre também não demonstrou uma vez que
FOLFOX e FOLFIRI diferenças entre foi
foi a critério do bevacizumabe vs. cetuximabe marginalment
paciente e do(a) (ambos associados à e significante
médico(a) quimioterapia com FOLFOX e
assistente ANTES ou FOLFIRI) CONTRADIT
da randomização Análise de subgrupo por ÓRIA a
quimioterapia, demonstrou outras
ECOG 0 ou 1 evidências
benefício marginal (HR, 0.83;
95% CI, 0.71–0.98) do diretas
FOLFOX+cetuximabe em (demonstran
relação ao do a
FOLFOX+bevacizumabe, fragilidade
mas não do FOLFIRI das análises
de subgrupo)
Cetuxima FOLFOX Pacientes com ECR fase 2 Sem benefício em SG Aumento de Não
be + câncer colorretal (medianas de 22,8 vs. 18,5 toxicidade cardíaca
FOLFOX metastático, sem (OPUS) meses, p=0,39, com e sem G3/4 (8/170 com Estudo fase
tratamento prévio cetuximabe, respectivamente) cetuximabe e 0/168 2, análise de
ABERTO subgrupo,
sem)
ECOG 0-2 Financiado sem
pela indústria Neutropenia 30% benefício em
vs. 34%; rash 11% SG, aumento
Análise de vs. 0,6% e diarreia de toxicidade
subgrupo para 8% vs. 7% com e
KRAS WT sem cetuximabe
(57% da
amostra total)
Cetuxima CAPOX/F Adenocarcinoma ECR fase 3 Nos 729 pacientes KRAS WT, Cetuximabe Não
be + OLFOX metastático ou não houve diferença em aumentou a
CAPOX/F contínuo localmente (COIN) sobrevida livre de doença (8,6 incidência de Análise de
OLFOX ou avançado, não meses em ambos os braços) eventos adversos subgrupo,
ABERTO sem
intermitent tratado previamente ou em SG (medianas de 17,9 cutâneos (rash,
e Análise de meses sem e 17 meses com desordens das benefício em
ECOG 0-2 subgrupo para cetuximabe) unhas, síndrome SG, aumento
KRAS WT mao-pe) e de toxicidade
(57% da gastrointestinais
amostra total) (diarreia,
estomatite), além de
Financiado anemia, letargia e
parcialmente hipomagnesemia.
pela indústria
Cetuxima FLOX Adenocarcinoma ECR fase 3 Em pacientes KRAS WT ou Houve tendência a Não
be + metastático ou KRAS/BRAF WT, não houve mais diarreia com
FLOX localmente (NORDIC VII) diferenças entre os grupos cetuximabe (17% Análise de
avançado, não para SG vs. 10%), sem subgrupo,
ABERTO sem
tratado previamente significância
Análise de Medianas de 22 meses (17,9- estatística benefício em
ECOG 0-2 subgrupo para 26,1) para FLOX e 20,1 (14,5- SG, aumento
25,7) para FLOX+cetuximabe Mais eventos de toxicidade
cutâneos com
27
KRAS WT cetuximabe (29%
(61%) vs. 22%, p<0,01)
Financiado
pela indústria
Cetuxima FOLFOX Pacientes com ECR fase 3 Mediana de seguimento Incidência global Não
be + câncer colorretal, global de 20,7; análise ainda semelhante:
FOLFOX metastático (New EPOC) precoce para SG, com
somente para o mediana de 39,1 meses Pré-operatorio: 47%
ABERTO com cetuximabe vs.
fígado, com lesões (23,6-não alcançado) para
ressecáveis ou com Financiado grupo com cetuximabe e não 40% sem
ressecção provável parcialmente alcançada (32-não cetuximabe
subótima pela indústria alcançado) sem cetuximabe Pós-operatório: 28%
(HR para morte com com vs. 21% sem
ECOG 0-2 cetuximabe de 1,49 (0,86– cetuximabe
KRAS selvagem 2,60; p=0,16)
Lesão primária SLP mediana de 14,1 meses

ressecada (R0) ou (11,8-15,9) com cetuximabe e
potencialmente 20,5 (16,8-26,7) sem
ressecável cetuximabe
Esquemas
Regime Irinotecano Oxaliplatina Ácido folínico 5-FU Frequência
20mg/m² de D1 a Cada 28 dias, 6

5FU + AF 425mg/m² de D1 a D5
D5 ciclos
Irinotecano A cada 3
350 mg/m2
(monoterapia) semanas
400 mg/m²bolus d1,

180 mg/m² a seguido de 2400-3000
FOLFIRI 400 mg/m² Cada 2 semanas
cada 2 semanas mg/m² (infusão
contínua 46 horas)
200 mg/m² D1 e 400 mg/m² bolus D1 e

FOLFOX 4 85 mg/m² D1 D2, 2h antes do 5- D2 seguido de 600 Cada 2 semanas
FU mg/m², D1 e D2
400 mg/m² bolus D1; 5-

mFOLFOX6: 85mg/m² D1 Fluorouracil – 2400
400 mg/m² D1 cada 2 semanas
mg/m2 BIC 46 horas de
infusão D1
8 semanas (total
500 mg/m² D1 em
85 mg/m² (D1-D15- 500 mg/m² 6 semanas 3 ciclos: 6
FLOX 6 semanas
D29) consecutivas) meses
consecutivas)
tratamento)
125 mg/m²
IFL 20mg/m² semanal 500mg/m² semanal por
Semanal por 4 cada 6 semanas
por 4 semanas 4 semanas
semanas
• A capecitabina também pode ser usada em monoterapia em primeira linha,

no contexto de doença metastática:
Capecitabina 1250 mg/m² BID Diário, por 14 dias
28
A cada 3 semanas, até progressão ou toxidade
Ann Oncol. 2002 Apr;13(4):566-75 // Jpn J Clin Oncol. 2004 Jul;34(7):400-4.
Observações:
Oncologistas clínicos devem considerar os seguintes aspectos antes de adotar

XELOX rotineiramente como alternativa ao FOLFOX:
• A dose apropriada da capecitabina ainda não está bem definida:
o A dose comumente aplicada em ECRs europeus (1.000 mg/m 2 duas

vezes ao dia, por 14 de cada 21 dias) quando adicionada à oxaliplatina
(130 mg/m2 no dia 1 do ciclo de 3 semanas) foi inaceitavelmente tóxica
no ECRs norte-americano TREE-1 trial;
o Redução da dose de capecitabina no ECR TREE-2 para 850 mg/m2

duas vezes ao dia melhorou marcadamente o perfil de segurança;
o Parece haver grandes diferenças regionais quanto à toxicidade da

capecitabina e de outras fluoropirimidinas. Essas diferenças podem ser
em parte baseadas em variabilidade farmacocinética população-
específica (por exemplo, pacientes asiáticos parecem tolerar
fluoropirimidinas melhor do que não-asiáticos). No entanto, diferenças
em estilo de vida ou dieta (como ingesta de folato) podem também
contribuir;
• Um acesso central é frequentemente necessário por outras razões, que não o

fluorouracil infusional, em pacientes com câncer de cólon metastático:
o Devido ao fato de vários pacientes relatarem dor local quando a

oxaliplatina é infundida em via periférica, muitos centros optam por
infundi-la em acesso central;
o Reconhecendo que o câncer de cólon metastático é uma doença

crônica, progressiva, com necessidade de múltiplos esquemas
quimioterápicos sequenciais, muitos pacientes irão necessitar de acesso
29
central em algum momento do tratamento simplesmente por falta de
acessos periféricos adequados.
Bevacizumabe – NÃO RECOMENDADO

• Em associação com irinotecano:
São citados, habitualmente, 3 estudos dessa associação, em primeira linha. O

estudo BICC-C [J Clin Oncol. 2007;25(30):4779 e J Clin Oncol. 2008;26(4):689] não
realiza a avaliação de eficácia do bevacizumabe por incluir a droga nos dois braços.
Dessa forma, o estudo avalia qual seria a maneira mais adequada de se associar
bevacizumabe a esquemas de irinotecano e não a eficácia do bevacizumabe. Os
outros 2 estudos [Oncology. 2010;78(5-6):376 e N Engl J Med. 2004;350(23):2335]
apresentam resultados distintos e conflitantes. Além disso, apresentam falhas
sistemáticas que tendem a superestimar o efeito da droga.
• Em associação com oxaliplatina:
Também para essa situação são descritos frequentemente 3 estudos. O estudo

BEAT não avalia a eficácia da droga uma vez que se trata de um registro de acesso
expandido à medicação. O estudo TREE [J Clin Oncol. 2008;26(21):3523] foi um
estudo inicialmente planejado para avaliar a tolerabilidade da oxaliplatina em três
esquemas distintos: mFOLFOX6, bFOL, CAPEOX (TREE1). Em resposta aos dados
de eficácia do bevacizumab que estavam sendo publicados à época do final do
recrutamento, o protocolo foi modificado para a avaliação da segurança da adição de
bevacizumabe (TREE2). Nesse estudo, o desfecho primário é de segurança (aumento
de 15% na incidência de eventos grau 3/4, com poder de 80%) e o cálculo amostral
foi para este desfecho. A primeira coorte (TREE1) não atingiu o recrutamento
necessário, mas, o TREE2 sim. Eram necessários 70 pacientes em cada braço, no
TREE1 foram incluídos apenas 50 e, no TREE2, 74 pacientes. Trata-se de um estudo
aberto, sem análise por intenção de tratar e com grupos não semelhantes no início do
trial. Com essas limitações, os dados quanto a eficácia do bevacizumabe são muito
imprecisos e impossíveis de quantificar. Na discussão do artigo encontra-se a
seguinte frase: “Devido ao fato do estudo não ter sido desenhado para a comparação
entre TREE1 e TREE2, essa análise estatística não foi realizada”.
30
Mediante as limitações descritas dos estudos anteriores, o ensaio clinico mais
adequado para a avaliação do bevacizumabe em associação à oxaliplatina é
provavelmente o NO16966 [J Clin Oncol. 2008;26(12):2013]. Esse estudo, entretanto,
foi originalmente idealizado para comparar o esquema padrão FOLFOX-4 com o
esquema XELOX. Após outros dados indicarem um possível ganho do bevacizumabe
associado à quimioterapia baseada em irinotecano, o protocolo NO16966 foi
modificado para um desenho com randomizaçao fatorial 2x2, com objetivos co-
primários. A sobrevida livre de progressão foi de 9,4 meses para o grupo com
bevacizumabe versus 8 meses para o controle (HR para morte de 0,83; IC97,5% 0,72
a 0,95; P=0,0023). Apesar disso, a sobrevida global foi de 21,3 meses para
bevacizumabe mais quimioterapia e 19,9 meses para placebo mais quimioterapia.
Essa diferença não foi nem clinicaemente significativa (menos de um mês e meio),
nem estatisticamente significante (HR 0,89; IC97,5% 0,76 a 1,03; P=0,077).
Além das incertezas quanto à eficácia, a não inclusão dessa medicação
também se baseia na segurança dos pacientes, mediante os riscos de toxicidades
graves descritas e reafirmadas em distintas metanálises [Acta Oncologica, 2010; 49:
287–297 e JAMA. 2011;305(5):487-494].
Observação:
A indicação do tratamento paliativo baseada somente em elevação de marcador
tumoral não é recomendada.
Referências:
Schmoll H-J, Twelves C, Sun W, et al. Effect of adjuvant capecitabine or fluorouracil, with or without oxaliplatin, on survival outcomes
in stage III colon cancer and the effect of oxaliplatin on post-relapse survival: a pooled analysis of individual patient data from four
randomised controll. Lancet Oncol. 2014;15(13):1481-1492. doi:10.1016/S1470-2045(14)70486-3.
Guo Y, Xiong B-H, Zhang T, Cheng Y, Ma L. XELOX vs. FOLFOX in metastatic colorectal cancer: An updated meta-analysis. Cancer
Invest. 2016;34(2):94-104. doi:10.3109/07357907.2015.1104689.
Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz H-J, et al. Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall
Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA.
2017;317(23):2392-2401. doi:10.1001/jama.2017.7105.
Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546. doi:10.1093/annonc/mdq632.
Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for
treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet. 2011;377(9783):2103-2114.
doi:10.1016/S0140-6736(11)60613-2.
31
Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and
oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin
Oncol. 2012;30(15):1755-1762. doi:10.1200/JCO.2011.38.0915.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver
metastasis: The New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611. doi:10.1016/S1470-2045(14)70105-6.
Clark JW, Grothey A. Systemic chemotherapy for nonoperable metastatic colorectal cancer: Treatment recommendations.
UpToDate. 2015.
32
CÂNCER DO CANAL ANAL
Tratamento Curativo
Doença localizada (M0)

Radioterapia + Quimioterapia com:
Regime
MMC+ 5FU Mitomicina 10 mg/m² no D1
Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) de D1 a D4 a cada 28 dias, por 2 ciclos
concomitantes com a primeira e última semana da radioterapia
Regime
CDDP + 5FU Cisplatina 75 mg/m² no D1
Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) de D1 a D4a cada 3 semanas, por 3
ciclos concomitantes com a primeira e última semana da radioterapia
Observação:
• A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em pacientes com

contra-indicações ao uso da Cisplatina: idosos acima de 70 anos, insuficiência
renal ou cardiopatia.
Tratamento Paliativo
Doença Disseminada (M1)
Cisplatina 75 mg/m² no D1 Cada 3-4 semanas, até

CDDP + 5FU Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) de D1 a progressão da doença ou
D4 toxicidade proibitiva
33
CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS
(ADENOCARCINOMA OU CEC)
Tratamento neoadjuvante
Não há papel definido para quimioterapia neoadjuvante no câncer de pulmão não

pequenas células. Os resultados descritos em ensaios clínicos individuais e na
metanáliseb são marginais e inconsistentes. Esses resultados não dão suporte para
QT neoadjuvante em detrimento da abordagem cirúrgica inicial seguida de
quimioterapia adjuvante.c
Tratamento adjuvante
A quimioterapia adjuvante baseada em platina esta geralmente indicada para

pacientes com doença ressecada estadios II e III e pode ser útil em pacientes
selecionados com estadio IB*. A quimioterapia não esta indicada no estadio IA devido
a seu potencial malefício. Na metanálise LACEd os resultados em relação ao risco de
morte em 5,2 anos por estadio são os seguintes:
• Estadio IA: HR 1,40 (95% CI 0,95-2,06)
• Estadio IB: HR 0,93 (95% CI 0,78-1,10)
• Estadio II: HR 0,83 (95% CI 0,73-0,95)
• Estadio III: HR 0,83 (95% CI 0,72-0,94)
*se pacientes com bom performance status (PS) e Tumor>4cm.
b
Burdett S, Stewart LA, Rydzewska L. A systematic review and meta-analysis of the literature:
chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2006
Sep;1(7):611-21.
c
Bradbury PA, Shepherd FA. Chemotherapy and surgery for operable NSCLC. Lancet. 2007 Jun
9;369(9577):1903-4.
d
Pignon JP1, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by
the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.
34
Recomenda-se, portanto, o uso de quimioterapia adjuvante nos moldes dos seguintes
estudos:
Droga Dose Frequência
ESTUDO ANITAe
Cisplatina 100 mg/m² D1 a cada 4
Vinorelbine 30 mg/m² semanas
4 ciclos de 28 dias Semanal x 16
JBR – 10f
Cisplatina 50 mg/m² D1+D8 (4 ciclos)
Vinorelbina 25 mg/m² D1, D8, D15,
Ciclos de 28 dias – 4 ciclos D22 (16 doses)
IALTg
Cisplatina 80-100 mg/m² D1
Etoposídeo 100-120 mg/m² D1 a D3
Ciclos de 21 dias – 4 ciclos

Cisplatina 75 mg/m² D1
Vinorelbina 30 mg/m² D1 e D8
Tratamento paliativo
DOENÇA NÃO RESSECÁVEL LOCALMENTE AVANÇADA: ESTÁDIOS IIIA-

N2 OU ESTÁDIO IIIB.
Quimioterapia associada à radioterapia
e
Douillard JY1, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in
patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine
International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006
Sep;7(9):719-27.
f
Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-
small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2589-97
g
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients with
Completely Resected Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2004;350:351-60
35
Por grandes limitações metodológicas (número de pacientes, mudanças na definição
de estádio III, melhorias na avaliação pré-operatória, heterogeneidade da população
estudada) o melhor esquema terapêutico para ser associado à RT não esta
claramente definido. Os esquemas terapêuticos mais amplamente utilizados e
estudados (mesmo que em estudos fase II) são os seguintes:
Cisplatinah 50 mg/m² D1, D8, D29, D36
Etoposídeo 50 mg/m² D1-D5 e D29 – D33
Carboplatinai AUC 2 Semanalmente durante a RTX
Paclitaxel 45 mg/m²
Seguido de consolidação com

Carboplatina AUC 6 D1
Paclitaxel 200 mg/m² D1
Fazer 2 ciclos a cada 21 dias

após o término da QT/RT
Doença avançada com metástase à distância
Características 1ª linha Manutenção 2ª linha
Docetaxel
Quimioterapia a base de
Não escamoso platina (cisplatina* com Pemetrexede Imunoterapia** (para
paclitaxel ou gencitabina) pacientes com PD-L1
≥50%)
Quimioterapia a base de
Escamoso platina (cisplatina* com - Docetaxel
paclitaxel ou gencitabina)
h
Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT 3rd, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest
radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group
phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol. 2002;20(16):3454.
i
Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel
and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally
advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol. 2005;23(25):5883
36
Imunoterapia** (para
pacientes com PD-L1
≥50%)
Quimioterapia a base de Docetaxel
ALK positivo platina (cisplatina* com -
paclitaxel ou gencitabina) Crizotinibe***
Gefitinibe ou Afatinibe
EGFR mutado
Quimioterapia a base de - Docetaxel
(exons 19 ou 21) platina (cisplatina* com
paclitaxel ou gencitabina)
*Cisplatina poderá ser substituída pela carboplatina em pacientes com
contraindicação ao uso da cisplatina: idosos >70 anos, insuficiência renal ou
cardiopatia
**Para pacientes com perfil semelhante àqueles incluídos nos estudos (DEFINIR
OBSERVAÇÕES
CRITÉRIOS PARA SUSPENSÃO DA IMUNOTERAPIA)
***Pacientes atualmente em segunda linha de tratamento, podem receber a droga
em terceira linha, quando da progressão, contanto que tenham perfil semelhante
àqueles incluídos nos estudos
Observação: Imunoterapia não está indicada para pacientes com EGFR mutado.
Primeira linha de tratamento
Primeira linha para tratamento de DOENÇA AVANÇADA COM METÁSTASE À

DISTÂNCIA para pacientes sem mutação EGFR:

A cada 21 dias – máximo 6 ciclos
Gencitabinaj 1000 a 1250 mg/m² D1, D8
Cisplatina 75 a 100 mg/m² D1
Vinorelbinai 25 a 30 mg/m² D1-D8
Cisplatina 75 a 100 mg/m² D1
Etoposideok 100 a 120 mg/m² D1 a D3
Gencitabina 800 a 1200 mg/m² D1 e D8
Vinorelbina 25 mg/m² D1 e D8
A cada 21 dias –máximo 6 ciclos
j
Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K et al. Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus
carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-
small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):317-23.
k
Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT 3rd, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy
in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase II study,
SWOG 9019. J Clin Oncol. 2002;20(16):3454.
37
• Primeira linha para tratamento de doença avançada com metástase à
distância para pacientes com mutação de EGFR
Sumário da evidência para tratamento de PRIMEIRA LINHA de CA de pulmão

metastático de células não pequenas metastático, com mutação EGFR.
Terapia Comparador Especificidade Tipo de SG Toxicidade (G3/4) Reco

Estudo menda
ção
Gefitinibe Carboplatina ECR fase III, aberto, Estudo de não Não Eventos adversos mais comuns Sim
+ paclitaxel randomizado Todos os inferioridade, foram rash cutâneo e acne (66,2%
IPASSl pacientes eram asiáticos, não aberto, dos pacientes) e diarreia (46,6%) no
fumantes ou exfumantes, sem patrocinado grupo getitinibe e efeitos
tratamento prévio. pelo fabricante neurotóxicos (69,9%) e neutropenia
febril (67,1%) no grupo carboplatina
PFS 9,5 meses x 6,3 meses + paclitaxel.
para o grupo com mutação
EGFR.
Afatinibem Cisplatina + CPNPC EGFR mutado, sem ECR fase III, Não Semelhante nos dois grupos Sim
pemetrexede tratamento prévio. ECOG 0 a 1 randomizado,
LuxLung 3 sem
Ganho em SLP 11,1 meses x cegamento
6,9 meses. Resposta objetiva
56% x 23%
Afatiniben Gencitabina CPNPC EGFR mutado, sem ECR fase III, Não 6,3% no grupo afatinibe versus 8,0% Sim
+ cisplatina tratamento prévio – somente randomizado, no grupo comparador.
Lux Lung 6 pacientes asiáticos, SP: 0 a 1 sem
cegamento
Melhora da qualidade de vida
63% vs 33%
PFS 11,0 meses x 5,6 meses.
Resposta objetiva 67% x 23%
l
IPASS – Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947
m
Lux-Lung 3 - Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.Phase III study of afatinib or cisplatin plus
pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.J Clin Oncol.
2013;31(27):3327
n
Lux Lung 6 - Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line
treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations
(LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22
38
• Quimioterapia de MANUTENÇÃO
Sumário das evidências para manutenção de MANUTENÇÃO em CA de pulmão

metastático de células não pequenas.
Terapia Comparador Especificidade Tipo de Estudo SG Toxicidade (G3/4) Recomendação
Pemetre- Placebo + CPNPC não ECR fase III3 Sobrevida Pemetrexede vs. placebo: Sim
xede melhor cuidado escamoso, estadio mediana de
manuten- de suporte IIIB ou IV, sem Duplo-cego 13.9 meses Anemia: 6.4% vs. 0.6% (p <0,05) Ganho em SG
ção + tratamento prévio com (mais relevante
Placebo Graus 3-4: 9% vs. 1% (p < em pacientes
melhor (nem adjuvância), controlado pemetrexede 0,0001)
cuidado após indução vs. 11 com com RP ou RC),
de completa com 4 Financiado pelo placebo (p = à custa de
ciclos de fabricante 0,0195) toxicidade
suporteo aceitável
pemetrexede +
cisplatina com SG em 2 anos
documentação de 32%
radiográfica de (pemetrexede)
doença estável ou vs. 21%
resposta objetiva (placebo)
ECOG 0 ou 1
Segunda linha de tratamento
Pacientes em bom estado geral que experimentem progressão de doença podem

receber quimioterapia paliativa em segunda linha. Esquemas de quimioterapia com
mais de uma droga não foram mais benéficos que monoterapia (sobrevida global, HR
0,92; IC 95% 0,79 a 1,08; Di Maio et al).
Docetaxelp 75 mg/m² A cada 21 dias
Docetaxel 30 mg/m² Semanal – máximo 6

ciclos
o
Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus
placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3
study. Lancet. 2009. 24;374(9699):1432–40.
p Fossella FV1, DeVore R, Kerr RN, Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or
ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-
containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group.
J Clin Oncol. 2000; 18(12):2354-62
39
O uso de docetaxel semanal reduz risco de neutropenia grau 3 e 4. Não modifica
sobrevida global, taxa de resposta ou toxicidades clinicamente significativas (como
neutropenia febril).
Sumário da evidência para tratamento de SEGUNDA LINHA de CA de pulmão

metastático de não pequenas células.
Terapia Comparador Especificidade Tipo de SG Toxicidade Recomendação

Estudo (G3/4)
Nivoluma Docetaxel CA pulmão escamoso IIIB ou ECR fase Mediana de Menor com Com critérios
beq IV, com recorrência da doença III5 9,2 meses (IC nivolumabe
após 1 linha de tratamento 95% de 7,3- (7%) do que Benefício discreto (3
contendo platina; ECOG 0-1; Aberto 13,3) com com docetaxel meses) em sobrevida
meta em SNC somente se nivolumabe e (55%) global, portanto, justifica-se
Financiado recomendar somente para
tratada e estável, manutenção pelo de 6 meses
prévia (incluindo TKI anti- (IC95% 5,1- subgrupo (PDL1+) com
fabricante maior probabilidade de se
EGFR) era permitida 7,3) com
Análise docetaxel beneficiar
Exclusão: mais de uma linha interina
de tratamento prévio, doença Menor toxicidade global
autoimune, doença pulmonar Maior toxicidade
intersticial sintomática, imunomediada
imunossupressão sistêmica,
tratamento prévio com Muito alto custo
docetaxel ou terapia alvo
Com critérios
Nivoluma Docetaxel CA pulmão não escamoso, ECR fase Mediana de Menor com Benefício discreto (2,8
ber não pequenas células, IIIB ou III6 12,2 meses nivolumabe meses) em sobrevida
IV, com recorrência da doença (IC95% de 9,7 (10%) do que global, portanto, justifica-se
após pelo menos 1 linha de Aberto a 15,0) com com docetaxel recomendar somente para
tratamento contendo platina Financiado nivolumabe e (54%) subgrupo (PDL1+) com
(88% em segunda linha; 12% pelo de 9,4 (IC95% maior probabilidade de se
em terceira); ECOG 0-1; meta fabricante de 8,1-10,7) beneficiar
em SNC somente se tratada com Menor toxicidade global
e estável, manutenção Análise docetaxel Maior toxicidade
prévia (incluindo TKI anti- interina imunomediada
EGFR) era permitida p=0,002
Muito alto custo
Pembroli Docetaxel CA pulmão não pequenas ECR fase Medianas de 13% pembro2 Com critérios
zumabe células (70% não escamoso), III7 10,2-para
em 2 com PD-L1 ≥1% (sendo 40% dose de 2 mg; 16% pembro10
com PD-L1 ≥50%) Aberto 12,7 meses
dosess 35% docetaxel Aumento da mediana de
Análise (10-17,3) para SG de 6,7 meses com
ECOG 0 ou 1 dose de 10
interina pembro2, mas com
~85% sem mutação EGFR mg/kg e 8,5 incerteza na estimativa
Financiado (7,5-9,8) para (análise interina), portanto,
~90% sem translocação ALK pelo o docetaxel justifica-se recomendar
fabricante somente para subgrupo
70% em segunda linha, 20% SG PDL1>50
em TERCEIRA e 10% em ≥4ª (PDL1+) com maior
linha 14,9 meses probabilidade de se
(10,4-não beneficiar
alcançado)
para dose de Menor toxicidade global
2 mg/kg e 8,2 Maior toxicidade
meses (6,4- imunomediada
q
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell
Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135. doi:10.1056/NEJMoa1504627.
r
Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-
Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-1639.
s
Herbst RS, Baas P, Kim D-W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-
positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet
(London, England). 2016;387(10027):1540-1550
40
10,7) para
docetaxel
Crizotini Pemetrexede Pacientes com CPNPC ECR fase Mediana de Mediana de Sim
bet ou docetaxel doença localmente avançada 38 sobrevida tempo para
ou metastática, com mutação global 20,3 piora dos Para pacientes com perfil
de ALK Aberto meses sintomas do estudo, devido à
(IC95%, 18,1 (tosse, melhora da qualidade de
Todos os pacientes haviam Financiado vida em linha avançada de
pela a não dispneia ou dor
recido uma linha anterior de alcançado) torácica) 5,6 doença, apesar de não
tratamento baseada em indústria haver ganho em SG
com meses vs 1,4
platina. Análise crizotinibe vs. meses (p <
91% apresentavam ECOG 0 interina 22,8 meses 0,001)
ou 1, 95% eram (IC95%, 18,6
a não EA graus 3-4
adenocarcinoma e 95% elevação dos
metastático alcançado)
com níveis de
docetaxel aminotranferas
es em 16% vs
64% 2%
mudaram
para
crizotinibe
Drogas não recomendadas em primeira linha
ERLOTINIBE- NÃO RECOMENDADO
JUSTIFICATIVA - O erlotinibe foi testado no tratamento do câncer de pulmão

metastático em dois ensaios clínicos que o compararam com esquemas de
quimioterapia à base de platina. São 2 pequenos ensaios com aproximadamente 150
e 170 pacientes e com limitações metodológicas importantes: estudos abertos e com
análises interinas. Apesar de ser responsável por maior sobrevida livre de progressão,
em nenhum desses estudos foi demonstrado ganho em sobrevida global.
Referências:
a. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for
patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL,
CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.Lancet Oncol.
2011;12(8):735. b) Lancet Oncol. 2012;13(3):239-42.
b. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line
treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung
cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012
Mar;13(3):239-46.
t
Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, et al. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic
lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. 2014;106(2):djt378.
41
PEMETREXEDE – NÃO RECOMENDADO
Justificativa: Em um único estudo de não inferioridade, o esquema com cisplatina e

pemetrexede foi comparado ao clássico esquema de cisplatina e gencitabina [J Clin
Oncol. 2008;26(21):3543]. Nessa comparação direta, o esquema experimental não foi
inferior ao de referência, apresentando mediana de sobrevida muito próxima ao grupo
controle e um perfil de toxidade aceitável. Os dados sobre a possível maior eficácia
do pemetrexede também são retirados desse ensaio clínico e, portanto, existe
incerteza quanto às estimativas, mediante as limitações. A análise não planejada (de
um estudo de não-inferioridade) descreveu ganhos somente em subgrupos (por
histologia), no limite da significância estatística. O ganho clínico, além de impreciso,
parece pouco relevante, por ser menos de 2 meses (ex.: no adenocarcinoma –
medianas de sobrevida de 12,6 versus 10,9 meses, para pemetrexede e gencitabina,
respectivamente; HR = 0,84; 95% CI, 0,71 a 0,99; P =0,03).
O exposto acima também justifica a não inclusão do esquema utilizado no estudo

Paramount (uso de pemetrexede e platina em primeira linha, seguido de manutenção
com pemetrexede).
Referência
Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with
cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung
cancer.J Clin Oncol 2008; 26(21):3543-51
PEMBROLIZUMABE – NÃO RECOMENDADO

Um ECR fase III (KEYNOTE-024), aberto, financiado pelo fabricante, incluiu 305
pacientes com câncer de pulmão não pequenas células com expressão de PD-L1
≥50%, sem mutação de EGFR ou ALK. Mais de 80% dos pacientes tinha histologia
não escamosa e mais de 98% não tinha metástases cerebrais. A maioria dos
pacientes não tinha recebido tratamento sistêmico prévio neoadjuvante (>98%) ou
adjuvante (>96%).
Os pacientes receberam pembrolizumabe ou quimioterapia dupla (4 a 6 ciclos)
com platina, à escolha do investigador (comparador heterogêneo, sendo um entre
cinco esquemas possíveis: cisplatina ou carboplatina + pemetrexede, cisplatina ou
42
carboplatina + gencitabina ou carboplatina + paclitaxel). Foi permitido crossover do
grupo QT para pembrolizumabe, se progressão, com base em resultados prévios de
um estudo fase I sugerindo atividade do pembrolizumabe em pacientes em linhas
subsequentes de tratamento.
Não houve um seguimento mínimo determinado para a análise interina, o que
não garante a randomização. O tempo mediano de seguimento foi de 11,2 meses
(intervalo de 6,3 a 19,7) e a duração mediana de tratamento foi de 7 meses (1 dia a
18,7 meses) no grupo do pembrolizumabe e 3,5 meses (de 1 dia a 16,8 meses) no
grupo da quimioterapia. A mediana de ciclos de tratamento foi de 10,5 (1 a 26) com
pembrolizumabee e 4 com quimioterapia (1 a 6). No grupo da quimioterapia, 43,7%
dos pacientes recebeu pembrolizumabe após progressão.
Na análise interina publicada, a sobrevida livre de progressão mediana foi de
10,3 meses (IC95% de 6,7 a não alcançada) com pembrolizumabe e 6 meses (4,2-
6,2) com quimioterapia. O estudo é imaturo para avaliar o desfecho em questão (o
que introduz incertezas quanto à magnitude do possível benefício estimado). Quanto
à sobrevida global, os dados são ainda mais imaturos, uma vez que nem as medianas
foram atingidas ainda, com censura de mais de 60% da amostra no momento da
segunda análise interina, quando 108 mortes tinham ocorrido. Em 6 meses, a taxa de
sobrevida global foi estimada em 80,2% (72,9-85,7) com pembrolizumabe e 72,4%
(64,5-78,9) com quimioterapia.
Quanto à toxicidade, eventos adversos relacionados ao tratamento de graus 3,
4 ou 5 ocorreram em 26,6% dos participantes tratados com pembrolizumabe e 53,3%
com quimioterapia. Mas, eventos adversos graves relacionados ao tratamento
ocorreram em proporção semelhante entre os grupos (21,4% com pembrolizumabe e
20,7% com quimioterapia).
Este estudo não demonstrou de forma robusta (análise interina, desfecho
substituto, amostra pequena) benefícios do pembrolizumabe em desfechos de
interesse ao paciente que justifiquem sua inclusão na primeira linha de tratamento.
Referência:
KEYNOTE 024- Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus
Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-
1833
CRIZOTINIBE PRIMEIRA LINHA– NÃO RECOMENDADO
43
Um ECR de fase III, aberto e financiado pelo fabricante (PROFILE 1014), comparou
o tratamento com crizotinibe ao tratamento com quimioterapia (pemetrexede+platina)
em pacientes com CPNPC avançado, ALK-positivo, não tratados previamente e com
ECOG 0 ou 1. Na análise interina publicada, o seguimento mediano foi de 17,4 meses
no grupo crizotinibe e 13,7 meses no grupo quimioterapia. A sobrevida global (SG)
mediana ainda não havia sido alcançada em qualquer dos grupos, dada a precocidade
da análise para este desfecho. Para o desfecho substituto de sobrevida livre de
progressão, a mediana foi de 10,9 vs. 7 meses, para crizotinibe e quimioterapia
respectivamente (HR de 0,45, IC95% de 0,35-0,6). Houve crossover de 70% do grupo
quimioterapia para o grupo crizotinibe, quando da progressão da doença, conforme
definido pelo protocolo.
A taxa estimada de SG em um ano foi de 84% vs. 79% (não foi estatisticamente
significante). O crizotinibe foi associado a maior redução de sintomas do câncer e
maior melhora da qualidade de vida do que a quimioterapia. Mas estes são desfechos
subjetivos, cuja validade é menor em estudo aberto. Os eventos adversos mais
comuns para o grupo crizotinibe foram problemas de visão, diarreia, náusea e edema.
E para o grupo quimioterapia foram náusea, fadiga, vômitos e diminuição do apetite.
Conclusão: Devido às limitações metodológicas consideráveis (estudo único, análise

interina, aberto, financiamento do fabricante) que introduzem vieses e aumentam a
incerteza quanto à magnitude do benefício observado somente em desfecho
substituto (aumento da SLP em cerca de 4 meses), a mesma não pode ser
recomendada para incorporação, até o momento, para incorporação.
Referência
PROFILE 1014 Solomon BJ, Mok T, Kim D-W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-
positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.
44
Drogas não recomendadas em segunda linha
PEMETREXEDE, SEGUNDA LINHA – NÃO RECOMENDADO

JUSTIFICATIVA: O papel do pemetrexede em segunda linha de pulmão foi avaliado
em um único estudo de não-inferioridade, no qual a análise deixa incerteza sobre a
possibilidade de inferioridade do pemetrexede se comparado ao docetaxel. Quando
analisada a não-inferioridade com o método tradicional o valor de p é 0,226, porém
quando analisada com o método de retenção de efetividade é p=0,047. Quanto à
qualidade de vida, 474 pacientes foram avaliados (pemetrexede, n=227; docetaxel,
n=247). Não houve diferença significante na distribuição de pacientes que relatavam
mudança na escala ASBI de QoL. Quanto ao controle de sintomas, entre os 472
pacientes que foram avaliados pela escala LCSS não houve diferenças.
• Anorexia: 55,6% versus 60,9%;
• Fadiga: 54,8% versus 56,7%;
• Tosse: 63,6% versus 64,4%;
• Dispneia: 63,6% versus 59,9%;
• Hemoptise: 70,3% versus 73,2%;
• Dor: 64,0% versus 62,1%.
Mediante a incerteza da eficácia, a mesma qualidade de vida e o mesmo controle de
sintomas, o possível ganho em menor toxidade não justifica a inclusão da medicação
como tratamento padrão.
Descrição da toxicidade do pemetrexede no câncer de pulmão:
neutropenia Neutropenia alopecia Hospitalização Infecção

febril por outros EA +neutropenia
Intervenção 5,3% 1,9% 6,4 6,4 3,3%
Controle 40.2% 12,7% 37,7 10,5 0%
RAR 34,9 10,8 31,3 4,1 ##
NNH 3 9 69 24 ##
45
BEVACIZUMABE - NÃO RECOMENDADO
JUSTIFICATIVA: Em metanálise, a adição de bevacizumabe aumentou a taxa de

resposta e sobrevida livre de progressão em câncer de pulmão metastático de não
pequenas células, escamoso, porém com aumento de toxicidade hematológica e não
hematológica, com benefício indefinido na sobrevida.
Referência
Botrel TEA, Clark O, Clark L, Paladini L, Faleiros E, Pegoretti B. Efficacy of bevacizumab (Bev) plus
chemotherapy (CT) compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-
small cell lung cancer (NSCLC): systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2011
Oct;74(1):89–97.
46
CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS
Doença limitada
Tumor limitado a um hemitorax e linfonodos regionais que podem ser envolvidos em

um campo de RT:
Etoposídeo 100 a 120 mg/m² nos D1 a D3 Cada 21 dias, por no

EP
Cisplatina 75 mg/m² no D1 máximo 6 ciclos
Ciclofosfamida 1000mg/m² D1
CAV Doxorrubicina 50mg/m² D1 Cada 21 dias
Vincristina 2mg D1
Se disfunção renal, neuropatia ou contraindicação à hidratação, a cisplatina pode ser

substituída por Carboplatina AUC 5 EV no D1, e Etoposide 100 mg/m² EV, do D1 ao
D3, a cada 3 semanas.
Doença extensa ou disseminada

EP
Cisplatina/Iri Irinotecano 60mg/m² D1, 8, 15 Cada 28 dias, por no

notecano Cisplatina 60 mg/m² no D1 máximo 6 ciclos
CAV Doxorrubicina 50mg/m² D1 Cada 21 dias
Vincristina 2mg D1
Segunda linha
(Ambos os estadios)
47
Cada 21 dias, por no

Topotecano 1 a 1,5mg/m² D1-5
máximo 6 ciclos

EP
Cada 21 dias, por no
CAV Doxorrubicina 50mg/m² D1
máximo 6 ciclos
Vincristina 2mg D1
Cisplatina/ Irinotecano 60mg/m² D1, 8, 15 Cada 28 dias, por no

Irinotecano Cisplatina 60 mg/m² no D1 máximo 6 ciclos
Observação
A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em pacientes com contra-
indicações ao uso da Cisplatina: idosos acima de 70 anos, insuficiência renal ou
cardiopatia
48
CÂNCER DE PRÓSTATA
Para o tratamento adequado do câncer de próstata é importante que se faça a
classificação de risco:
Tabela de classificação risco para câncer de próstata localizado

Nível de risco PSA Gleason Estadio
escore clínico
Baixo risco <10 ng/ml e ≤6 E T1-T2a
Risco intermediário 10-20 ng/ml ou 7 Ou T2b
Alto risco >20 ng/ml ou 8-10 Ou ≥T2c
Tratamento:
Câncer de
próstata
Localizado Metastático
Risco Hormonioterapia
Baixo risco Alto risco
intermediário primeira linha
(inibidor central
podendo ser
associado a
docetaxel ou
cirurgia ou cirurgia + antiandrogênico
cirurgia ou radioterapia+ 6 radioterapia + de 2ª geração)
radioterapia meses de hormonioterapia
hormonioterapia por 3 anos
(inibidor central + (central)
periférico)
Observação 1- Adjuvância após a cirurgia, em casos de T3 e/ou margens positivas

– sem hormonioterapia.
Observação 2- Nos tumores de baixo risco não utilizar hormonioterapia (nem
isoladamente nem associada a RT)
Observação 3- Nos casos de hormonioterapia concomitante à radioterapia é
aceitável o inicio da HT 2 meses antes da RT
49
Tratamento do câncer de próstata localizado de baixo risco.
Para pacientes de baixo risco com doença localizada o tratamento adequado é a

abordagem local com radioterapia isolada ou cirurgia. A discussão quanto à melhor
abordagem local não está nos objetivos desse protocolo. Entretanto, vale ressaltar o
papel possivelmente deletério do tratamento hormonal isolado para pacientes com
doença localizada que não são candidatos nem a RT nem a cirurgia.
Uma análise de 19.271 pacientes com câncer de próstata comparou os resultados de

pacientes tratados primariamente com hormonioterapia a aqueles abordados de
maneira conservadora, apenas com observação. Os homens tratados com terapia
hormonal tiveram aumento na mortalidade específica (HR 1,17, 95% CI 1,03-1,33) e
não houve diferença em sobrevida global (HR 1,00, 95% CI 0,96-1,05). Uma
conclusão semelhante também pode ser observada em outra publicação, com 2.313
homens, na qual o uso de hormonioterapia foi preditor de mortalidade.
Tratamento de tumor localmente avançado de risco intermediário e

alto
Para pacientes de risco intermediário:

As opções de abordagem cirúrgica ou radioterápica parecem se sobrepor quanto à
eficácia. Entretanto, para esse grupo de pacientes, um estudo randomizado
demonstrou ganho em sobrevida global (HR 1,8 IC95%: 1,1-2,9; p=0,01) para o uso
de hormonioterapia por 6 meses concomitante à RT.
O uso da hormonioterapia concomitante à RT para pacientes de risco intermediário

deve ser realizado mediante o esquema:
• 2 meses antes da RT + 2 meses durante a RT + 2 meses após a RT
As medicações usadas foram:

• Bloqueador central: gosserrelina 3,6 mg SC ou leuprolide 7,5mg IM
• Bloqueador periférico: flutamida 250mg três vezes ao dia
50
Para pacientes de alto risco:
Da mesma forma que na doença de risco intermediário, a abordagem inicial com
cirurgia ou radioterapia pode ser realizada. Se realizada a radioterapia para pacientes
de alto risco, ela deve ser feita associada a hormonioterapia por pelo menos 3 anos.
Um estudo do grupo EORTC comparou a RT isolada a combinação de RT com
bloqueio central. O beneficio em sobrevida global para o grupo tratado com HT
concomitante foi expressivo. Sobrevida 39,8% (95% CI 31,9-47,5) para o grupo de
radioterapia isolada e de 58,1% (49,2-66,0) para os pacientes submetidos a terapia
combinada (HR 0,60, 95% CI 0,45-0,80, p=0,0004)
• Gosserelina 3,6 mg/SC a cada 4 semanas ou goserelina 3,6 mg SC ou

leuprolide 7,5mg IM
Referência: N Engl J Med 1997; 337:295-300/// Lancet Oncol. 2010;11(11):1066.
Adjuvância para pacientes submetidos a prostatectomia
A radioterapia adjuvante para pacientes com estadiamento pT3 ou margens

comprometidas foi comparada à observação em 2 grandes ensaios clínicos EORTC
e SWOG e ficou demonstrado aumento do tempo livre de progressão em ambos e da
sobrevida global no SWOG (mediana 15,2 versus 13,3 anos, HR 0,72, 95% CI 0,55-
0,96). (Referência: Lancet. 2012;380(9858):2018 /// J Urol. 009;181(3):956.)
O papel da combinação da RT com hormonioterapia no cenário da adjuvância (pós-

operatório) é incerto. No momento existem 2 estudos em andamento RTOG 9601 e
RTOG 0534 para tentar definir essa indicação da hormonioterapia. Portanto, mediante
as evidências atuais concordamos com a recomendação do UptoDate: “Nós não
recomendamos a utilização de hormonioterapia concomitante à RT adjuvante, exceto
no contexto de um ensaio clínico”.
Recorrência bioquímica:
Recorrência bioquímica após prostatectomia:
51
• PSA sérico ≥ 0,2 ng/ml confirmado por um segundo PSA sérico tambem ≥0,2
ng/ml (Referência: J Urol. 2007;177(2):540.)
Recorrência bioquímica após radioterapia:

• Aumento de 2 ng/ml ou mais acima do nadir de PSA (Referência: Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2006;65(4):965)
Para homens com grande probabilidade de recidiva confinada ao leito prostático, a

terapia de resgate (cirurgia ou radioterapia) pode resultar em aumento de sobrevida
livre de progressão.
Já para homens que apresentem parâmetros que os coloquem em risco de doença

sistêmica, a terapia hormonal teoricamente poderia trazer benefícios. Entretanto, o
tratamento de pacientes com recorrência bioquímica não foi testado em ensaios
clínicos randomizados e muitas incertezas ainda existem nessa situação. Não ficou
determinado ainda o melhor momento para se iniciar o tratamento sistêmico, como
também não se definiu a melhor forma de tratamento (terapia hormonal combinada ou
monoterapia) ou se a terapia deve ser contínua ou intermitente. Mediante tantas
incertezas, entendemos que tanto o tratamento contínuo quanto intermitente, em
monoterapia com agonista LHRH, podem ser realizados:
• Leuprolide;
• Goserelina;
• Buserelina.
Terapia hormonal inicial (primeira linha)
Apesar de HT ser uma medida paliativa para uma doença incurável, mais de 90% dos
pacientes tratados apresentam normalização do PSA e 80% a 90% apresentam
resposta objetiva. Essa atividade pode melhorar qualidade de vida, dor óssea, e outras
complicações (fratura patológica, compressão medular e obstrução uretral). A clássica
metanálise [Ann Intern Med. 2000;132(7):566] demonstrou eficácia similar entre todos
52
os agonistas GnRH, e também entre eles e a orquiectomia, mas inferioridade do uso
isolado de antiandrogênios:
• Gosserrelina;
• Leuprorelina;
• Busserrelina.
OBS: Para pacientes com risco da reação de “flare” (dor óssea, sintomas urinários,
risco de compressão medular) o uso de antiandrógenos de primeira geração (como
bicalutamida) uma semana antes e três semanas após o início dos sintomas deve ser
realizado.
Quanto ao bloqueio combinado em terapia inicial:

Ainda existe muita controvérsia sobre esse uso, uma vez que os maiores ensaios
clínicos apresentam resultados conflitantes (N Engl J Med. 1989;321(7):419. N Engl J
Med. 1998;339(15):1036) e a metanálise sobre o assunto só apresenta resultados
positivos quando são excluídos 7 ensaios que usaram ciproterona. Não
recomendamos, portanto, o uso de HT combinada em primeira linha para pacientes
metastáticos [Lancet. 2000;355(9214):1491].
a) Foi incorporado o uso de docetaxel em primeira linha associado a terapia de

privação androgênica, para pacientes selecionados;
b) Foi incorporado o uso de antiandrogênico de segunda geração (abiraterona),
em associação a terapia de privação androgêncica em primeira linha, para
pacientes selecionados e com contraindicação à QT;
c) Não foi incorporado o uso de antiandrogênicos de segunda geração de forma
sequencial;
d) Fica mantida a indicação de antiandrgênico de segunda geração para
pacientes que receberam; de forma sequencial; deprivação hormonal com
inibidor LHRH e posteriormente docetaxel.
53
Recomendações
Características Tratamento
Pacientes sensíveis à castração e com alto risco/alto volume de

doença (perfil dos ECRs CHAARTED/LATITUDE), definido como 2
• Docetaxel associado à castração
de 3 dos seguintes:
• Abiraterona SOMENTE para
• Escore de Gleason de 8 ou mais
pacientes com contraindicação à
• Pelo menos 3 lesões ósseas quimioterapiau
• Presença de metástase visceral mensurável
Pacientes resistentes à castração, com ECOG 0 ou 1, oligo ou

assintomáticos, com uso prévio de antiandrogênico de primeira Antiadrogênico de segunda geração
geração, sem doença visceral, sem uso (OU INDICAÇÃO CLÍNICA) (abiraterona OU enzalutamida)
de docetaxel (perfis dos ECRs PREVAIL e COU-AA-302)
Pacientes que progridem após QT com docetaxel, com ECOG 0 ou Antiadrogênico de segunda geração
1, oligo ou assintomáticos, SEM uso prévio de antiandrogênico de (abiraterona OU enzalutamida)
segunda geração (perfis dos ECRs AFFIRM e COU-AA-301)
aCONTRAINDICAÇÕES (bula nacional): em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao
docetaxel ou ao polissorbato 80; em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm3; em pacientes
com insuficiência hepática severa
Uso sequencial de antiandrogênicos de segunda geração
Característica Recomendação
NÃO RECOMENDADO o uso sequencial de

antiandrogênicos de segunda geração
A sequência ABIRATERONA-ENZALUTAMIDA poderá
ser discutida (caso a caso), somente em pacientes
SEM uso prévio de docetaxel, SE:
Pacientes resistentes à castração, com uso prévio
• Ainda com o perfil dos estudos PREVAIL e
de um antiandrogênico de SEGUNDA GERAÇÃO,
COU-AA-302: ECOG 0-1, sem metástases
sem doença visceral, com ou sem uso prévio de
viscerais, oligo/assintomáticos, etc.
docetaxel
• E RESPONSIVO à abiraterona por pelo menos
6 meses
A sequência ENZALUTAMIDA-ABIRATERONA não

está recomendada
u
CONTRAINDICAÇÕES (bula nacional):19 em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas
ao docetaxel ou ao polissorbato 80; em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm3; em
pacientes com insuficiência hepática severa.
54
Terapia Compa Especificidade Tipo de SG Toxicidade (G3/4) Recomendação
rador Estudo
Docetaxel Soment N=790 homens, com câncer de ECR fase Aumento da SG Com docetaxel: Sim, para os
(6 ciclos) e TPA próstata sensível à castração 31 mediana em pacientes com
+ Terapia com evidência de metástase cerca de 1 ano Neutropenia 12,1% ECOG 0-1 e alta
de óssea (CHARTE com docetaxel carga de doença,
ED trial) Neutropenia febril
privação (57,6 meses vs. 6,1% por ser o perfil
androgêni ECOG 0-2 (70% com ECOG 0) 44 meses) mais bem
ABERTO
ca (TPA) Mediana de idade de 63-64 (de 36 Qualquer evento G3 representado no
com a 91) Financiad em 16,7%; G4 em estudo e por
castração o pelo 12,6% e G5 em análise de
medicam 65% com ALTO VOLUME DE fabricante 0,3% subgrupo dos
entosa ou DOENÇA (definido como a pacientes com
cirúrgica, presença de metástase visceral, Análise de baixo volume não
com ou ≥1 metástase óssea fora do qualidade de vida sugerir benefício
sem esqueleto axial ou ≥4 lesões, ou demonstrou que
antiandro combinação destes) docetaxel piorou a
gênicos qualidade de vida
não- 60% com escore de Gleason ≥8 transitoriamente
esteroidai (nos primeiros 3
73% dos pacientes NÃO meses) mas que em
s receberam terapia local com seguimentos
intenção curativa posteriores foi igual
ou melhor do que o
grupo sem
docetaxel
TPA TPA e Pacientes (mediana de 67-68 ECR fase Mediana de Toxicidade maior Sim, para o perfil
(cirúrgica placebo anos, variando de 33 a 92) com 32 seguimento de com abiraterona: de pacientes
ou s câncer de próstata metastático 30,4 meses incluídos (alto
medicam corresp (sem diferenciação (LATITUD 63% no grupo da risco) e com
entosa) e ondente neuroendócrina ou de pequenas E) Análise interina abiraterona contraindicação
abiratero s células) recentemente precoce, após ao docetaxel,
Duplo- 406 mortes (48% 48% no grupo
na (1000 diagnosticado (≤3 meses da cego placebo devido ao custo
mg/dia) e randomização), com fatores de dos eventos
prednison alto risco (pelo menos 2 de 3): Financiad necessários para Hipertensão 22% RAR de 17% em
a (5 escore de Gleason ≥8, pelo menos o pelo análise final), com vs. 10% e 3 anos, NNT de 6,
mg/dia) 3 lesões ósseas e metástases fabricante SG mediana não hipocalemia 10% mediana de
viscerais mensuráveis; alcançada com vs. 4%, para tempo de
abiraterona vs. abiraterona vs. tratamento com
ECOG 0 a 2 (sem citar a 34,7 meses com placebo, abiraterona de 24
proporção de pacientes em cada placebo (o ECR respectivamente meses
grupo); foi aberto e o
crossover Custo adicional
permitido a partir direto de R$
de então) 253.440/paciente;
R$ 1.520.640/vida
SG em 3 anos de prolongada
66% (abiraterona)
vs. 49% (placebo)
Enzalut Placebo N=1.717 pacientes não ECR fase Análise interina Eventos adversos Sim, somente
amida previamente tratados com 33 após 540 (70% graves: 32% para perfil de
quimioterapia (mediana de 71-72 do planejado para enzalutamida vs. pacientes
anos, variando de 42-93), com (PREVAIL análise final) 27% placebo (NNH incluídos (ECOG
adenocarcinoma de próstata ) mortes e mediana de 20) 0 ou 1,
metastático, progressão de PSA Duplo- de seguimento de assintomático ou
(só PSA em cerca de 40%) e/ou 22 meses, SG Tempo mediano de minimamente
cego tratamento de 16,6
radiológica, após orquiectomia ou mediana sintomático, com
LHRH Financiad estimada em 32,4 vs. 3,9 meses e uso prévio de
o pelo e 30,2 meses tempo mediano antiandrogênico
Cerca de 85% com uso de fabricante para os grupos para início da QT de de primeira
antiandrogênico prévio enzalutamida e 28 vs. 10 meses, geração), ou seja,
placebo, para enzalutamida e que não têm
ECOG 0 (cerca de 70%) ou 1 placebo,
respectivamente; indicação clínica
Assintomático ou minimamente HR 0,706 respectivamente de quimioterapia
sintomático (IC95%: 0,596-
0,837), p<0,0001
Excluídos: paciente com
antecedente de convulsão ou
patologia que predispõe a
convulsão; dor moderada ou
grave derivada do câncer da
próstata
55
Doença visceral em torno de 12%
(Pacientes francamente
sintomáticos, com indicação
clínica de QT, mas SEM
CONDIÇÕES CLÍNICAS de
recebê-la não estão
contemplados neste estudo)
Abirate Placebo + N= 1.088 pacientes com câncer de ECR fase Após ocorrência Eventos adversos Sim, somente
rona + prednison próstata metastático (mediana de 34–6 de 96% dos graves 38% vs. 27% para perfil de
prednis a 70-71 anos, variando de 44-95), eventos (NNH de 10) pacientes
ona com progressão de PSA e/ou (COU-AA- planejados e incluídos (ECOG
radiológica (osso ou partes moles) 302) mediana de Eventos adversos 0 ou 1,
seguimento de levando à morte em assintomático ou
ECOG 0 ou 1 Duplo- 24 (4,4%) e 15
cego 49,2 meses, (IIQ minimamente
47-51,8), SG (2,8%) pacientes, sintomático, com
Sem sintomas ou minimamente para abiraterona e
sintomáticos (BPI-SF 0-1 ou 2-3) Financiad mediana de 34,7 uso prévio de
o pelo vs. 30,3 meses e placebo, antiandrogênico
Terapia prévia com fabricante mediana de respectivamente de primeira
antiandrogênico tempo para QT foi Mediana de duração geração, sem
de 25,2 vs. 16,8 do tratamento de metástases
Excluídos: pacientes com meses (P<0,001), viscerais), ou
metástases viscerais 13,8 (abiraterona)
para abiraterona vs. 8,3 meses seja, que não têm
(Pacientes francamente e placebo, (placebo) indicação clínica
sintomáticos, com indicação respectivamente de quimioterapia
clínica de QT, mas SEM Taxa de SG final
CONDIÇÕES CLÍNICAS de de 35% vs. 29%
recebê-la não estão (NNT de 17)
contemplados neste estudo)
Enzalut Placebo N=1.199 pacientes, randomizados ECR fase Estudo Maior frequência de Sim
amida 2:1, com câncer de próstata 37,8 interrompido na fadiga, diarreia,
metastático resistente à castração, análise interina ondas de calor, Para o perfil de
que progrediu (cerca de 40% com (AFFIRM) pré-planejada cefaleia e dor pacientes
progressão somente de PSA) (após 520 mortes musculoesquelética incluídos no ECR
Duplo-
após o uso de 1 (em torno de cego - 80% dos no grupo da
73%) ou 2 linhas de quimioterapia eventos enzalutamida
(com pelo menos uma linha Financiad planejados)
contendo docetaxel) oe Convulsões em
analisado Mediana de SG cinco pacientes
ECOG 0 ou 1 pelo de 18,4 meses (0,6%) no grupo da
fabricante (IC 95% 17,3 a enzalutamida e em
Cerca de 25% com metástases não alcançado) nenhum paciente no
viscerais para grupo placebo
Era recomendado manter o enzalutamida vs.
13,6 meses (IC Alguns ganhos em
tratamento até progressão qualidade de vida8
radiológica confirmada com 95% 11,3 a 15,8)
com placebo para os pacientes
necessidade de outra terapia tratados com
antineoplásica sistêmica enzalutamida
Abirate Placebo Paciente (mediana de 69 anso, ECR fase Análise interina Maior incidência de Sim
rona variando de 39-95) com câncer de 39,10 após 534 eventos artralgia, infecção
próstata metastático, que (67% do total de de trato urinário, Para o perfil de
progrediu (PSA e/ou radiográfica (COU-AA- eventos retenção hídrica, pacientes
em parte mole ou osso) após o 301) planejados), edema, hipertensão, incluídos no ECR
uso de quimioterapia com Duplo- mediana de hipocalemia e
docetaxel (70% após uma linha de cego seguimento de desordens
QT e 30% após 2 linhas) 12,8 meses cardíacas com
Financiad abiraterona
90% ECOG 0 ou 1 o pelo Mediana de SG
fabricante de 14,8 vs. 10,9
Metástase visceral em cerca de meses, p<0,001
20% (abiraterona vs.
placebo,
respectivamente)
56
Considerações sobre o uso sequencial de abiraterona e enzalutamida:
Não há ensaios clínicos randomizados avaliando a eficácia e a segurança do uso

sequencial dos antiandrogênicos de segunda geração. Dados de estudos
observacionais sugerem resistência cruzada relevante e utilidade clínica limitada
desta abordagem.
• Séries retrospectivas
Uma série, com 38 pacientes1 que progrediram após quimioterapia e enzalutamida,

demonstrou declínio de ≥50% do PSA em somente 3 pacientes (8%) e ≥30% em 7
(18%) com o uso da abiraterona. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP),
a partir do início da abiraterona, foi de somente 2,7 meses (IC95% 2,3-4,1) e a de
sobrevida global (SG) foi de 7,2 meses. O perfil dos pacientes era um pouco pior do
que os pacientes do COU-AA-301, mas, ainda assim, 68% com ECOG 0-1 e 74% sem
metástases viscerais. Dentre os 17 (45%) pacientes considerados não-responsivos à
enzalutamida, somente 1 teve resposta à abiraterona.
Em situação semelhante, uma série, de 30 pacientes 2que progrediram após
quimioterapia e enzalutamida, demonstrou declínio de PSA ≥50% em somente 3% e
≥30% em 11% dos pacientes. A SLP mediana foi de 3,6 meses e a SG de 11,6 meses.
De 9 pacientes que não responderam à enzalutamida, somente 2 tiveram redução de
PSA ≥30% com abiraterona. Nesta série, as características dos pacientes também
eram piores do que as do ECR AFFIRM, mas, ainda assim, 70% tinham ECOG 0 ou
1 e 70% não tinham metástases viscerais.
Em outra situação, uma coorte retrospectiva, com 35 pacientes 3 que
progrediram após quimioterapia e abiraterona, demonstrou declínio de PSA ≥50%
em 29%, mediana de SLP de 4 meses (IC95% 2,0-6,0) e mediana de SG de 7,1 meses
(IC95% 6,2-8,1) com o uso de enzalutamida. A resistência cruzada completa não foi
observada e 3 de 19 (16%) pacientes que não responderam à abiraterona alcançaram
declínio de PSA ≥50% com enzalutamida.
Um outro estudo avaliou 10 séries de casos agrupadas4, com 602 pacientes
que receberam enzalutamida após progressão com quimioterapia e abiraterona,
demonstrando taxa de resposta agrupada de 22,% (IC95% 19,3%-34%), variando de
17% a 40% entre as séries. Em respondedores à abiraterona, a taxa de resposta
57
>50% com enzalutamida variou de 26% a 34%. Nos que não responderam à
abiraterona, a taxa de resposta à enzalutamida foi menor, varinando de 13% a 20%.
A mediana de SLP foi de 3,1 meses (de 1,4 a 4,9) e a mediana ponderada de SG foi
de 8,3 meses (variando de 2,85 a 10,6). A toxicidade foi pouco relatada nas séries de
caso (sendo a maioria publicada somente como resumo de congresso), tendo sido
mais comumente relatada a fadiga, com alguns casos de eventos grau 3 ou 4. A
mediana de duração do tratamento com enzalutamida foi de 3,2 a 4,4 meses. Os
autores concluíram que o uso de enzalutamida no perfil incluído de pacientes só
parecia encorajador para pacientes que responderam à abiraterona (mesmo assim,
com baixas taxas de resposta, em torno de 30%).
Uma análise post hoc5 do ECR COU-AA-302 avaliou o re-tratamento com
antiandrogênicos, abiraterona (n=55) ou enzalutamida (n=33) em pacientes que
haviam progredido com a abiraterona (incluídos no COU-AA-302). De forma global,
as respostas ao tratamento subsequente com abiraterona ou enzalutamida foram
modestas. A mediana de tempo para progressão do PSA foi de 3,9 meses (de 2,6 a
não estimado) para abiraterona e 2,8 meses (de 1,8 a não estimado) para
enzalutamida. A redução de ≥50% do PSA ocorreu em 44% (abiraterona) e 67%
(enzalutamida), mas, este desfecho substituto não se correlacionou a outros
desfechos de maior interesse ao paciente, como a taxa de melhora de sintomas
clínicos que foi baixa, de 12% (enzalutamida) a 18% (abiraterona), e a melhora
radiográfica, que foi rara (1 paciente em cada grupo). Como 68% dos pacientes
avaliados haviam recebido quimioterapia, os autores concluíram que, dado ao
limitado benefício clínico com enzalutamida ou abiraterona subsequente, a
quimioterapia não sensibilizou a doença à terapia antiandrogênica.
• Coorte prospectiva
Uma coorte prospectiva6 avaliou 214 pacientes com câncer de próstata metastático
que progrediu após pelo menos 24 semanas (cerca de 5 meses) de abiraterona, dos
quais 145 (68%) não haviam recebido quimioterapia prévia. Nesta coorte, a principal
razão para descontinuação da abiraterona foi progressão da doença (n=140, 65%).
Outras razões incluíram eventos adversos (8%), decisão do paciente (3,7%), morte
(3,3%), violação de protocolo (1,4%) e outros (4,2%).
58
A duração mediana do tratamento com a abiraterona prévia foi de 54 semanas
(60 para os tratados previamente com quimioterapia e 52 para os não tratados). A
duração mediana da enzalutamida subsequente foi de 5,7 meses (IIQ de 2,8-11) para
a população geral avaliada (semelhante entres os que tinham ou não recebido
quimioterapia prévia (5,5 e 5,9 meses, respectivamente).
O desfecho primário avaliado foi SLP radiológica, cuja mediana global foi de
8,1 meses (IC95% de 6,1-8,3), o que foi semelhante entre os que receberam ou não
quimioterapia. Dos 141 eventos de progressão de doença, 72% foram progressão
radiográfica e 28% foram mortes que ocorreram antes da progressão radiográfica. Os
dados de SG ainda estavam imaturos para análise e a mediana de SG não havia sido
atingida para a população global (estimada em 18 meses (IC95% de 13 a não
alcançado) para pacientes que receberam quimioterapia e não atingida para pacientes
sem quimioterapia prévia).
Na população global, 199 de 214 (93%) dos pacientes experimentaram eventos
adversos relacionados ao tratamento: fadiga (27%), redução de apetite (13%), astenia
(9%), náusea (8%) e constipação (5,6%). Destes, 93 (46,7%) experimentaram pelo
menos um evento de grau 3 ou maior. No entanto, somente 18 (8,4%) foram
considerados, pelos investigadores, como possivelmente ou provavelmente
relacionados à enzalutamida. E 81 de 199 (40,7%) pacientes experimentaram pelo
menos um evento adverso grave, dos quais 8 (10%) os investigadores consideraram
possivelmente relacionados à enzalutamida. Setenta pacientes (33%) relataram
eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento com enzalutamida e,
destes, 22 (31,4%) foram considerados pelos investigadores como possivelmente ou
provavelmente relacionados à enzalutamida. A toxicidade foi a principal razão para
interrupção do tratamento em 17 (8%) dos 214 pacientes.
Os autores do estudo concluíram que a enzalutamida demonstrou atividade
antitumoral em alguns pacientes com câncer de próstata metastático que progrediu
após pelo menos 24 semanas de abiraterona, também sugerindo grau importante de
resistência cruzada entre os dois agentes.
Referências:
59
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2013;24(7):1807-1812. doi:10.1093/annonc/mdt136
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activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant
prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol Off J Eur Soc Med
Oncol. 2013;24(7):1802-1807. doi:10.1093/annonc/mdt138
3. Schrader AJ, Boegemann M, Ohlmann C-H, et al. Enzalutamide in castration-
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abiraterone acetate treatment in prostate cancer: a pooled analysis of 10 case
series. Clin Genitourin Cancer. 2015;13(3):193-198.
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Signaling-directed Therapy after Treatment with Abiraterone Acetate and
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Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1):10-13.
doi:10.1016/j.eururo.2017.03.007
6. de Bono JS, Chowdhury S, Feyerabend S, et al. Antitumour Activity and Safety
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Cancer Previously Treated with Abiraterone Acetate Plus Prednisone for ≥24
weeks in Europe. Eur Urol. 2017. doi:10.1016/j.eururo.2017.07.035
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8. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic,
Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360.
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9. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in Metastatic
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60
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resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a
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2015;16:152-160. doi:10.1016/S1470-2045(14)71205-7
12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in
prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367:1187-1197.
doi:10.1056/NEJMoa1207506
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related event, pain, and quality of life in men with castration-resistant prostate
cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol.
2014;15:1147-1156. doi:10.1016/S1470-2045(14)70303-1
Terapia hormonal de segunda linha
A retirada da terapia de deprivação androgênica (agonista de GnHR) parece contribuir

para desfechos desfavoráveis; portanto a manutenção da medicação deve ser feita
além do acréscimo de antiandrógenos. Não existem dados que demonstrem com
clareza a superioridade de um antiandrógeno sobre outro, portanto, a escolha entre
eles deve considerar o perfil de efeitos colaterais e os custos:
• Flutamida (250mg tid)
• Bicalutamida (50mg mid)
• Ciproterona (100 a 200mg/dia para pacientes em terapia de deprivação
hormonal)
Docetaxel
61
O clássico estudo (J Clin Oncol. 2008;26(2):242.) que comparou (docetaxel 75mg/m²
a cada 21 dias) com docetaxel (30mg/m2 semanalmente) e mitoxantrona (12mg/m² a
cada 21dias) demonstrou ganhos do esquema de docetaxel em dose alta, à custa de
toxicidade hematológica importante:
Sobrevida 3a Mediana de sobrevida Neutropenia grau III e

grau IV
Docetaxel 75 18,6% 19,2m 32%
Docetaxel 30 16,6% 17,8m 2%
Mitoxantrona 13,5% 16,3m 22%
Com o objetivo de atingir o mesmo resultado com eficácia semelhante, um ensaio

clínico randomizado avaliou o esquema de 75mg/m² com o esquema alternativo de
50mg/m² a cada 14 dias. (Lancet Oncol. 2013;14(2):117.)
O esquema quinzenal foi associado a menor toxidade hematológica (neutropenia febril

14% x 4%; NNH=10).
Recomendamos, portanto, o uso de docetaxel nos seguintes regimes:

75mg/m² a cada 21 dias
50 mg/m² a cada 14 dias
OBS: Não encontramos indicação para docetaxel em esquema semanal já que esse
esquema não é superior à mitoxantrona.
Atualização 2017
Cabazitaxel: não recomendado:

rador Estudo
Cabazitaxel Mitoxan N=755 pacientes com câncer ECR de fase Após Toxicidade do Não
(25 mg/m2) trona + de próstata (mediana de 67- 317 seguimento cabazitaxel foi maior:
+ prednis 68 anos, IIQ 61-73) mediano de 18 (5%) pacientes Ganho marginal
prednisona ona metastático que progrediu (TROPIC) 12,8 meses, as tratados com em mediana de
após ou durante o uso de medianas de cabazitaxel e 9 (2%) SG (cerca de 2
Aberto meses), à custa
docetaxel (30% durante e SG foram de com mitoxantrona
45% em menos de 3 meses Financiado 15,1 (IC95% morreram em 30 dias de toxicidade
da última dose) pelo 14,1-16,3) e da última infusão (a proibitiva, alto
fabricante 12,7 meses causa mais comum de custo
91-93% ECOG 0-1 (11,6-13,7), morte do grupo
para cabazitaxel foi
62
cabazitaxel e neutropenia e suas
Tratamento continuado até no mitoxantrona, consequências
máximo 10 ciclos respectivament clínicas)
Doença visceral em cerca de e
82% de neutropenia
25% e 8% de neutropenia
Excluídos pacientes com febril G3 ou mais
neuropatia periférica grau 2 com cabazitaxel vs
ou mais, outras doenças 58% e 1% com
graves e pacientes com dose mitoxantrona
cumulativa de docetaxel
menor do que 225 mg/m2
Cabazitaxel Cabazit Pacientes com câncer de ECR fase 3 A mediana de Taxas de 39,7% C20 e Não
20 mg/m2 axel 25 próstata metastático que de não- SG foi de 13,4 54,5% para C25
(C20) mg/m2 progrediu após docetaxel inferioridad meses para A dose de 20
(C25) e18 C20 e 14,5 mg/m2 é não-
(Acesso somente ao para C25 ineferior à dose
abstract) (diferença de 25 em termos
(PROSELIC dentro da de eficácia e
A) margem de menos tóxica, no
não entanto, não pode
Financiado ser recomendada
pelo inferioridade)
por não ter sido
fabricante comparada
diretamente às
opções vigentes
Além disso,
mantém alto custo
Referências:
1. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for
metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a
randomised open-label trial. Lancet (London, England). 2010;376(9747):1147-1154.
doi:10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
2. Eisenberger M, Hardy-Bessard A-C, Kim CS, et al. Phase III Study Comparing a Reduced
Dose of Cabazitaxel (20 mg/m(2)) and the Currently Approved Dose (25 mg/m(2)) in
Postdocetaxel Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer-PROSELICA. J
Clin Oncol. 2017;35(28):3198-3206. doi:10.1200/JCO.2016.72.1076.
63
CÂNCER DE RIM
Estadios I e II
Definido como tumores confinados ao rim sem acometimento de linfonodos regionais
ou metástases á distância. A indicação é a ressecção cirúrgica com objetivo de
controle da doença em longo prazo ou cura.
Para tumores estadios I e II de crescimento lento, se o paciente não é candidato à

cirurgia (idade avançada ou comorbidades) o acompanhamento é uma alternativa.
Estadio III
São tumores que se estendem para vasos maiores ou invadem a glândula adrenal ou
tecidos periféricos, mas que não invadem além da fascia Gerota. Pode haver
metástases para linfonodos regionais, mas não há metástases à distância.
O cuidado padrão para pacientes candidatos à cirurgia é a nefrectomia radical que
pode ser realizada com propósitos curativos.
Para pacientes não candidatos à cirurgia, pode ser considerada a radioterapia para
paliação de sintomas.
Para tumores ressecados estádios I, II, ou III não existe indicação de terapia sistêmica
adjuvante.
Estádio IV
A ressecção de metástases à distância, principalmente quando solitárias ou só
pulmonares, é recomendável.
Deve-se realizar nefrectomia, mesmo quando doença em estádio IV em pacientes

selecionados, pois esta abordagem cirúrgica aumenta a SG (11 versus 8 meses)
Referência: N Engl J Med. 2001; 345(23):1655.

64
Para melhor definição do tratamento sistêmico dos pacientes com carcinoma renal é
importante classifica-los conforme o seguinte escore de sobrevida:
Performance física de Karnofsky < 80
Ausência de nefrectomia (intervalo livre de doença ausente)
LDH>1,5 VR
Cálcio “corrigido”>10ng/dl
Hemoglobina abaixo do valor normal
0 FR = baixo risco = sobrevida aproximada de 24 meses

1 FR = risco intermediário = sobrevida aproximada de 12 meses
2 ou mais FR= risco alto = sobrevida aproximada de 5 meses
Tratamento do carcinoma renal metastático de risco baixo ou intermediário, em

pacientes que já foram submetidos a nefrectomia:
• Pazopanibe
Esquema: 800mg/dia continuamente
Referência: N Engl J Med. 2013 Aug;369(8):722-31.
O pazopanibe foi inicialmente comparado a placebo, com resultados
satisfatórios. O primeiro estudo fase III importante que avaliava o pazopanibe envolvia
pacientes portadores de adenocarcinoma renal metastático de células claras, com
ECOG≤1, sem metástases em sistema nervoso central ou hipertensão arterial
descontrolada ou história de acometimento cardiovascular. O comparador foi placebo.
Não foi encontrado ganho de sobrevida e, portanto, não recomendávamos a droga.
Posteriormente, outro estudo o comparou ao sunitinibe. A eficácia foi
semelhante, mas a qualidade de vida e os efeitos colaterais foram favoráveis ao
pazopanibe. Entretanto trata-se de um estudo aberto patrocinado pelo fabricante do
pazopanibe.
Referências
Stemberg CN, Davis ID. Mardisk J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell
carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28(6):1061-8
65
Stemberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, et al. A randomised, double-blind phase III study of pazopanib
in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: Final overall survival results and safety
update. European Journal of Cancer 49 (2013) 1287–1296
Sunitinibe – NÃO RECOMENDADO

O sunitinibe foi avaliado em comparação com interferon alfa para tratamento, em
primeira linha, de câncer de rim metastático de células claras, em pacientes com
estado geral ECOG 0 a 1. Não foram incluídos pacientes com metástase cerebral,
hipertensão fora de controle e comprometimento cardiovascular. Houve ganho em
sobrevida livre de progressão, mas não de sobrevida global. O perfil de toxicidade da
droga é preocupante, pior do que dos pacientes em uso de interferon alfa. Mediante
o perfil de toxicidade descrito e a incerteza quanto ao real impacto em sobrevida
global, a medicação não deve ser considerada como padrão.
Referências
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma.
N Engl J Med. 2007;356(2):115-24.
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P. Overall survival and updated results for sunitinib compared with
interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27(22):3584-90.
Sorafenibe - NÃO RECOMENDADO

O sorafenibe foi avaliado em primeira linha em um estudo fase II, que tinha como
braço controle o interferon. As medianas da sobrevida livre de progressão foram: 5,7
versus 5,6meses; p=0,504.
Referência:
J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289
Bevacizumabe - NÃO RECOMENDADO

Estudo comparando pacientes com câncer metastático de rim de células claras, já
submetidos a nefrectomia ou nefrectomia parcial, em tratamento com bevacizumabe
associado a interferon alfa, comparado com interferon alfa isolado. Todos os pacientes
tinham que apresentar bom status performance.
66
Não houve ganho de sobrevida global. Mediante a ausência de benefício em
sobrevida global, não se recomenda que a combinação (intereferon associado ao
bevacizumabe) seja incluída no protocolo de tratamento dos tumores renais
Referência
Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of
metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet.
2007;370(9605):2103-11
Escudier B, Bellmunt J, Négier S et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients
with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol.
2010;28(13):2144
Tabela resumo dos principais ensaios clínicos de tratamento sistêmico para câncer renal estadio IV de
risco baixo e intermediário:
Referência droga controle Tx de resposta SLP SG
J Clin Oncol. Beva + IFN IFN 30,6%x 12,4% 10,2m x 5,4m 23,3m x 21,3m
2010;28(13):2144
J Clin Oncol. sunitinibe IFN 47x12% 11mx5m 26,4x21,8m
2009;27(22):3584
European Journal of pazopanibe Placebo 30% x3% 9,2m x 4,2m 22.9mx20,5m
Cancer 49 (2013) 1287–
1296
N Engl J Med. pazopanibe sunitinibe 33%x29% 10,5m x 10,2m 28,4x29,3m
2013Aug;369(8):722-31.
“J Clin Oncol. 2009; sorafenibe IFN xxx 5,6 x 5,7m xxx
27:1280-1289”
Tratamento do carcinoma renal metastático de alto risco em primeira linha em

pacientes que já foram submetidos a nefrectomia.
• Temsirolimus
Esquema: 25 mg IV/ semanalmente
Referência: N Engl J Med. 2007;356(22):2271.
Em um único estudo fase III, com dados analisado pelo patrocinador, os resultados
do tratamento com temsirolimus foram os seguintes:
67
o Sobrevida global: 10,9 meses versus 7,3 meses; [HR] para mortalidade
0,73, 95% CI 0,58-0,92);
o Sobrevida livre de progressão: mediana: 6 versus 3 meses.
Tratamento de segunda linha para pacientes que progrediram com terapia

prévia:
Sorafenibe: NÃO RECOMENDADO

O estudo randomizado TARGET avaliou o papel do sorafenibe em portadores de
câncer renal já tratados com INTERFERON. Foi demonstrado ganho em SLP (5,5
versus 2,8 meses, HR 0,44, 95% CI 0,35-0,55), mas não em SG (mediana 17,8 versus
15,2 meses HR 0,88, 95% CI 0,74-1,04).
Referência: J Clin Oncol. 2009;27(20):3312
Everolimus – NÃO RECOMENDADO

Não apresentou ganhos em sobrevida global no único estudo que foi testado em
segunda linha (mediana de sobrevida 14,8 versus 14,4 meses, HR 0,87). Nesse
ensaio clínico foram avaliados pacientes que haviam falhado o tratamento que incluía
TKI.
Referência: Lancet. 2008;372(9637):449. /// Cancer. 2010;116(18):4256.
Nivolumabe – NÃO RECOMENDADO
Sumário da evidência:
dor Estudo ção
Nivoluma Everolimo Pacientes (com 18 anos ou ECR fase Tratamento mantido Modificação de Não
be mais) carcinoma de células 31 enquanto observado dose permitida para
(n=411) renais avançado, com benefício clínico everolimo, mas não (Análise
(n=410) componente de células claras, ABERTO (mesmo se permitida para interina de
que tiveram progressão da progressão) nivolumabe estudo único,
Financiad aberto,
doença durante ou após 1 o pelo
(72%) ou 2 (28%) regimes Análise interina Atraso de dose do financiado
fabricante precoce para SG, nivolumabe em 51% pelo
terapêuticos antiangiogênicos do
prévios com mediana de 25 e do everolimo em fabricante,
nivolumab meses (IC95% de 66% com
KPS ≥70 (94% ≥80) e 21,8- não alcançado) comparador
vs. 19,6 (17,6-23,1), Evento adverso em inadequado)
Nefrectomia prévia 88% para nivolumabe e 19% com
everolimo, nivolumabe e em
respectivamente 37% com everolimo
68
MSKCC predominantemente Sobrevida livre de Mais comuns G3 e
favorável (35%) ou intermediário progressão 4: fadiga (2%) com
(49%) semelhantes nivolumabe e
anemia (8%) com
Exclusão: metástases Tratamento everolimo
cerebrais, doença autoimune subsequente em 55%
ativa ou condições que do grupo nivolumabe Duas mortes
requeriam imunossupressão (everolimo 26% e relacionadas ao
sistêmica axitinibe 24%) e em everolimo (choque
63% do grupo séptico e isquemia
everolimo (axitinibe mesentérica)
36%, pazopanibe
16%)
O ECR avaliado é uma evidência de muito baixa qualidade metodológica, segundo

critérios validados de avaliação da qualidade da evidência. Devido a limitações
metodológicas, há incerteza na magnitude do benefício estimado. Devido à incerteza
do benefício, é muito limitada a avaliação do risco-benefício ou do custo-benefício
desta abordagem.
O câncer renal metastático é uma doença de prognóstico ruim. Mesmo para a primeira
linha de tratamento utilizada comumente (pazopanibe), ainda não foi demonstrado
benefícios em sobrevida global ou em qualidade de vida.
Não há evidências de que o paciente que progride após tratamento com uma linha
de tratamento paliativo (mesmo se terapia alvo) vá se beneficiar, em termos de
sobrevida global ou qualidade de vida, de uma segunda linha de tratamento, em
detrimento do melhor cuidado de suporte.
Em uma coorte americana, quase 70% dos pacientes receberam o melhor cuidado de
suporte após uma única linha de tratamento e, similarmente, em uma coorte sueca,
cerca de 65% dos pacientes receberam uma linha só de tratamento para câncer renal
metastático.
Portanto, os resultados deste ensaio clínico, devido às suas limitações metodológicas

(análise interina de estudo único, aberto, financiado pelo fabricante), não são
suficientes para determinar o real benefício clínico do uso do nivolumabe no
tratamento do câncer renal metastático, em segunda linha.
69
CÂNCER DE OVÁRIO- TUMORES EPITELIAIS
Estadio IA ou IB GIII ou IC, II, III e pacientes OU carcinoma de células claras

Carboplatina/Paclitaxel Cada 21 dias, 6 a 8 ciclos
Carboplatina AUC 5 a 6 no D1

Cisplatina/ Paclitaxel Cada 21 dias, 6 a 8 ciclos
Cisplatina 75 mg/m² no D1
Carboplatina AUC 6 D1
Carboplatina/ paclitaxel Paclitaxel 80 mg/m² EV: D1, D8 e Cada 21 dias
D15
Ciclofosfamida/ Ciclofosfamida 600mg/m² D1

Cada 21 dias, 6 a 8 ciclos
Carboplatina Carboplatina AUC 5 a 6 no D1

Ciclofosfamida/ Cisplatina Cada 21 dias, 6 a 8 ciclos
Observação:
Tratamentos com Paclitaxel 175 mg/m² no D1 ou Carboplatina AUC 5 a 6 no D1, a
cada 21 dias, por no máximo 6 a 8 ciclos, ou Paclitaxel 80-90 mg/m² semanal, podem
ser utilizados isoladamente em alguns casos.
A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em pacientes com

contraindicações ao uso da Cisplatina: idosos acima de 70 anos, insuficiência renal
ou cardiopatia.
Tratamento Neoajuvante
Estadios III e IV
70

Carboplatina/ Paclitaxel Cada 21 dias, 6 ciclos

Cisplatina/Paclitaxel Cada 21 dias, 6 ciclos
Observação
cardiopatia.
Doença metastática ou recorrente. Colocar comentário platino sensível x platino

resistente p 21
PRIMEIRA LINHA

Carboplatina/Paclitaxel Cada 21 dias, 6 ciclos
Ciclofosfamida/Cisplatina Cada 21 dias, 6 ciclos
Mitomicina 7mg/m² no D1
Mitomiclina/Irinotecano Ciclos de 15 dias
Irinotecano 120mg/m² no D1
Paclitaxel 90 mg/m² Semanal
Gemcitabina 1000mg/m² no D1 e D8
Carboplatina/Gemcitabina Cada 21 dias, 6 ciclos
Observação
Caso o paciente não tenha respondido após 2 (dois) ciclos de tratamento, este deverá
ser descontinuado. O máximo de linhas a serem tentadas em caso de ausência de
resposta é de duas linhas. A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em
71
pacientes com sua contraindicação, como idosos acima de 70 anos, insuficiência renal
ou cardiopatia.
SEGUNDA LINHA
Para casos de câncer de ovário platino-taxano resistentes: nos casos em que existe
recidiva comprovada da doença antes de 6 meses de tratamento ou nos casos em
que após 6 meses de tratamento e após 2 (duas) tentativas com platina-taxano houve
progressão da doença:
Droga Dose e esquema Frequência
Topotecano 1 a 1,5 mg/m² de D1 a D5 Cada 21 dias
Gemcitabina 1000 mg/m² nos D1, D8, D15 Cada 28 dias
Doxorubicina lipossomal 40mg/m² Cada 21 dias
Docetaxel 35 mg/m² Semanal
Semanalmente por 3
Paclitaxel 80mg/m²
semanas a cada 4
Drogas não recomendadas
• Bevacizumabe
Uma metanálise* com inclusão de 4 estudos com um total de 3.621 pacientes foi
avaliada. Desses 4 estudos o GOG 0218 [N Engl J Med 365: 2473-2483] e o ICON7
[N Engl J Med 365: 2484-2496] avaliaram pacientes em adjuvância já o estudo
OCEANS [J Clin Oncol 30: 2039-2045] e o estudo AURELIA [Presented at The
American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, June.2012, pp.
1-5] avaliaram pacientes em quimioterapia paliativa com doença sensível e
resistente a platina, respectivamente. A avaliação da qualidade metodológica foi
considerada ótima pelos autores da metanálise, entretanto o estudo AURELIA sequer
havia sido publicado e o ICON7, que foi descrito como cego na metanálise, na verdade
não o é, o que compromete sua qualidade. Posteriormente, a publicaçao do estudo
AURELIA não descreveu ganho em sobrevida global [J Clin Oncol 32:1302-
72
1308.2014]. Essa metanálise encontrou ganho de sobrevida marginal (HR: 0,87, CI:
0,77 a 0,99, P = 0,026), mas com perfil de toxicidade preocupante. No estudo ICON
7, ocorreram 5 mortes relacionadas ao tratamento sendo que 4 delas foram no grupo
experimental: perfuração intestinal, perfuração intestinal recorrente, neutropenia febril,
hemorragia intracraniana.
Na própria metanálise, a toxidade descrita é preocupante:

• Sangramento (exceto no SNC) (RR, 3,63; CI95%: 1,81 a 7,29; P =0,000),
• Hipertensão grau ≥ 2 (RR 4,90; CI95%: 3,83 a 6,25; P = 0,000)
• Tromboembolismo arterial (RR 2,29; CI95%: 1,33 a 3,94; P = 0,003)
• Perfuração do TGI (RR 2,90; CI95% 1,44 a 5,82; P = 0,003)
• Proteinuria grau III ≥3 (RR: 6,63; CI95%: 3,17 a 13,88; P = .000)
Finalmente, uma outra metanálise**, que incluiu os mesmos quatro estudos, não
encontrou ganho em sobrevida global. Apesar dessa inconsistência quanto à
eficácia, a análise dos efeitos colaterais da medicação foi semelhante.
Em resumo: incerteza quanto ao benefício (metanálises de metodologia

semelhantes, com resultados contraditórios); consistência quanto ao perfil de efeitos
colaterais graves. Assim, não recomendamos a inclusão do bevacizumabe para o
câncer de ovário com os dados disponíveis no momento.
Referências
*Zhou M, Yu P, Qu X, Liu Y, Zhang J (2013) Phase III Trials of Standard Chemotherapy with or without
Bevacizumab for Ovarian Cancer: A Meta- Analysis. PLoS ONE 8(12): e81858. doi:
10.1371/journal.pone.0081858]
**Ye Q, Chen HL. Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer: a meta-analysis from four phase III
randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet 2013; 288(3):655-66
• Olaparibe
A indicação para tratamento em câncer epitelial de ovário baseia-se em ensaio clínico
randomizado, duplo-cego, publicado em 2012, que incluiu 265 mulheres portadoras de
tumor epitelial de ovário ou trompas, tratadas por duas vezes (primeira e segunda
73
linha) com platina e cujo tumor albergava mutação do gene BRCA. As mulheres foram
randomizadas para receberem olaparibe (Lynparsa®) ou placebo. O período mediano
de acompanhamento foi de 37 meses. Após este período, ficou demonstrado que os
dois grupos, ou seja, o que recebeu olaparibe e o que recebeu placebo, apresentaram
o mesmo tempo de sobrevida (mediana de 29 meses), não havendo, portanto,
benefício do olaparibe no sentido de reduzir a mortalidade por este tipo de câncer. O
tempo de progressão radiológica, ou seja, tempo transcorrido do início das
observações até que surgissem alterações em exames radiológicos, sugerindo
progressão da doença, foi significativamente maior no grupo de mulheres que recebeu
olaparibe em relação àquelas que receberam placebo (8,4 meses versus 4,8 meses;
p <0,001). Este suposto benefício, no entanto, não teve impacto sobre o tempo de
vida das pacientes.
O uso do olaparibe associa-se a eventos adversos. Podem ocorrer náuseas, vômitos,

diarreia e mucosites. Eventos adversos graves ocorreram em 18% das pacientes que
usaram olaparibe contra 9% das que usaram placebo. O olaparibe associa-se a
aumento do risco de displasia de medula óssea, que pode ser fatal.
Numa análise após o término do estudo (post hoc), o que aumenta a possibilidade de
viés, os autores concluíram que o uso de olaparibe pode aumentar o tempo de
duração da remissão da doença, até que a paciente necessite de novo ciclo de
quimioterapia. Entretanto, esta evidência mostra-se frágil, em função dos vieses
citados.
Referências: Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G et al. Olaparib
Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-
92.
74
CÂNCER DE OVÁRIO - TUMORES ESTROMAIS (CÉLULAS DA
GRANULOSA)
Tratamento Inicial
Estágio I de alto risco (comprometimento da cápsula, tumor pouco diferenciado

ou qualquer IC):
Considerar quimioterapia baseada em platina:
Carboplatina/ Paclitaxel 175 mg/m² no D1

Paclitaxel Carboplatina AUC 5 a 6 no D1

Cisplatina/ Paclitaxel Cada 21 dias, 6 ciclos
Bleomicina 30 U D1, D8, D15

BEP x 5 dias Etoposideo 100mg/m² D1-5 Cada 21 dias, 3 - 4 ciclos
Cisplatina 20mg/m² D1-5

BEP x 3 dias Etoposideo160mg/m² D1-3 Cada 21 dias, 3 - 4 ciclos
CAP Adriblastina 50mg/m² D1 Cada 21 dias, 3 - 4 ciclos
Cisplatina 80mg/m²
Vincristina 1,2mg/m² (Máx. 2mg)

D1
VAC Cada 28 dias, 6 ciclos
Actinomicina 0,5mg D1 -5
Ciclofosfamida 150mg/m² D1-D5
Estágio II a IV
Considerar quimioterapia baseada em platina e paclitaxel ou BEP
Carboplatina/Paclitax Paclitaxel 175 mg/m² no D1

el Carboplatina AUC 5 a 6 no D1

75
Cisplatina 80mg/m²
Vincristina 1,2mg/m² (Máx. 2mg)
D1
VAC Cada 28 dias, 6 ciclos
Actinomicina 0,5mg D1 -5
Doença metastática ou recidivada, independente da histologia:

• Quimioterapia baseada em platina.
Pacientes que realizaram quimioterapia baseada em platina em primeira linha deverão
submeter-se a novo regime baseado em platina, diferente do utilizado previamente.
Paclitaxel 175 mg/m² no D1 Cada 21 dias, 6 a 8

Carboplatina/ Paclitaxel
Carboplatina AUC 5 a 6 no D1 ciclos

Cisplatina/ Paclitaxel Cada 21 dias, 6 ciclos

Cisplatina 80mg/m²
Vincristina 1,2mg/m² (Máx. 2mg) D1
VAC Actinomicina 0,5mg D1 -5 Cada 28 dias, 6 ciclos
76
CÂNCER DE OVÁRIO – TUMORES GERMINATIVOS
Indicações para quimioterapia:
• Tumor de seio endodérmico, carcinoma embrionário e coriocarcinoma –
estágios I a IV;
• Disgerminoma - estágio I B a IV;
• Teratoma imaturo estágio I, graus 2 e 3, ou estágios II a IV.

Cisplatina 80mg/m²
Tratamento de resgate
• Doença recorrente platina-sensível: Recorrência 8 semanas após o final da

quimioterapia baseada em platina:
Etoposide 75mg/m² D1-5

VIP (VP16) Cada 21 dias, 4 ciclos
Ifosfamida 1200mg/m² D1-5
Mesna 720-1200mg/m² D1-5
Vimblastina 0,11mg/Kg D1-D2
VeIP Ifosfamida 1,2g/m² D1-D5 Cada 21 dias, 4 ciclos
Cisplatina 20mg/m² D1-D5
Paclitaxel 250mg/m², em infusão 24
horas
TIP Ifosfamida 1200mg/m² D2-6 Cada 21 dias, 4 ciclos
Mesna 1200mg/m² D2-6
77
• Doença recorrente platina-resistente: Recorrência em menos de 8 semanas
após o final da quimioterapia baseada em platina.
o Recomendação: quimioterapia de alta dose.
78
CÂNCER DE ESÔFAGO
Primeira linha
Semanal (concomitante à
Cisplatina 50 mg/m²
radioterapia)
Cisplatina 75 mg/m² no D1 Cada 3-4 semanas, por 4 ciclos

Cisplatina/Fluorouracil Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) de (associado ou não à
D1 a D4 radioterapia)
Carboplatina AUC 2 EV Semanalmente concomitante a

Carboplatina e paclitaxel
Paclitaxel 50 mg/m² EV RT (por 5 semanas)
Segunda linha
Paclitaxel Paclitaxel 90mg/m² Semanal
Paclitaxel 90mg/m² Semanal (associado ou não à

Paclitaxel / Carboplatina
Carboplatina AUC 2 radioterapia)
Tratamento curativo
Primeira linha
• Radioterapia associada a quimioterapia (sem cirurgia): considerada para
pacientes com câncer de terço superior de esôfago, com vistas a preservar
a laringe, ou naqueles sem condição cirúrgica;
• Tumores em terços médio e inferior do esôfago e tumores ressecáveis: o
tratamento cirúrgico é a modalidade de tratamento padrão. O tratamento
definitivo é com radioterapia associada a quimioterapia.
79
Cada 3-4 semanas, por 4 ciclos
Cisplatina/Fluorouracil Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) de
(associado à radioterapia)
D1 a D4
Segunda linha
Paclitaxel 90mg/m² Semanal
Cisplatina 30mg/² em D1, D8, D22 e D29+

Cisplatina / Irinotecano Associados à radioterapia
Irinotecano 65mg/² em D1, D8, D22 e D29
Observação
cardiopatia.
Primeira linha

Associado ou não à
Cisplatina/Fluorouracil Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) de
radioterapia
D1 a D4
Paclitaxel 50mg/m²
Paclitaxel/Carboplatina Semanal
Carboplatina AUC 2
Paclitaxel 200mg/m²
Paclitaxel/Carboplatina Cada 3 semanas
Carboplatina AUC 5-6
Paclitaxel 50mg/m²
Paclitaxel/Cisplatina Semanal
Cisplatina 50 mg/m²
80
Segunda linha
Cisplatina 30mg/² em D1, D8, D22 e D29+ Associados à

Cisplatina/Irinotecano
Irinotecano 65mg/² em D1, D8, D22 e D29 radioterapia
Observação
cardiopatia.
81
CÂNCER DE ESTÔMAGO E JUNÇÃO ESÔFAGO-GÁSTRICA
Tratamento neoadjuvante/adjuvante
Esquema a base de fluoropirimidina (oral ou venosa) e sal de platina (cisplatina, carboplatina,

oxaliplatina), com ou sem antracíclico:
• ECF é o padrão (número limitado de ciclos), neo/adjuvante
• Justificar a omissão do antracíclico (CF)
Câncer gástrico ou • Justificar quando houver preferência pela oxaliplatina (em detrimento da cisplatina) e/ou
JEG, sem evidência de pela capecitabina (em detrimento da fluoropirimidina venosa, com ou sem folinato) de
metástases acordo com o perfil do paciente e os efeitos colaterais antecipados de cada droga
o ECX por analogia ao ECF
o CAPOX: para pacientes com dissecção D2, KPS ≥70
o FOLFOX: por analogia ao CAPOX
• Esquema FLOT (neo/adjuvância) não incorporado - aguarda publicação
*ADJUVANTE isolada para: estadios II-IVA, dissecção D2 (pelo menos 15 linfonodos dissecados).
Terapia Compar Especificidade Tipo de SG Toxicidade Recomend
ador Estudo (G3/4) ação
CAPOX Observaç Adenocarcinoma ECR fase 31 Mediana de seguimento Somente 67% Sim (para
adjuvant ão gástrico sem de 62,4 meses (IIQ 54-70); dos pacientes quimiotera
e evidência de (CLASSIC) análise precoce para SG randomizados pia
metástases, ABERTO (medianas não atingidas), para adjuvante
ressecção a D2, com SG global em 5 anos quimioterapia em
KPS ≥70 Financiado estimada em 78% (74-82) receberam todos detrimento
pelo com adjuvância e 69% os 8 ciclos de
Estudo conduzido fabricante (64-73) com observação planejados observaçã
na Coreia do Sul, o)
China e Taiwan Intervalo livre de doença Eventos adversos
(também em análise (neutropenia, Benefício
precoce, sem medianas) náusea, vômito, relevante
parece oferecer RAR de trombocitopenia, em SG
15% em 5 anos anorexia) levaram (RAR em 5
a modificação da anos de
dose em 90% dos 9%, NNT
pacientes de 12)
ECF pré Observaç Adenocarcinoma ECR fase 3 Amostras desequilibradas Eventos adversos Sim (para
e pós- ão gástrico ou de para características de com a quimiotera
operatór JEG, estadio II ou (MAGIC) base, sendo melhor quimioterapia pia
io mais, sem ABERTO prognóstico nos pacientes semelhantes no adjuvante
evidência de do grupo que recebeu pré e pós- em
doença Financiado ECF (maior proporção de operatório detrimento
metastática ou de parcialmente pacientes submetidos a de
doença pela indústria procedimentos Hematológicos observaçã
localmente potencialmente curativos cerca de 25% o)
avançada (79% vs. 70%) no grupo Não
inoperável que recebeu Benefício
hematológicos relevante
quimioterapia, além de cerca de 12%
82
maior proporção e em SG
tumores T1/2 (52% vs. (RAR em 5
37%) e doença N0/N1 anos de
(84% vs. 71%)) 13%, NNT
de 7)
SG em 5 anos estimada
em 23% sem e 36% com
quimioterapia (RAR de
13%; NNT de 7)
FOLFOX FOLFOX Pacientes Estudo Amostras desequilibradas Toxicidade Não
perioper adjuvant chineses, com prospectivo para características de semelhante entre
atório e (n=37) câncer gástrico não base, sendo mais tumores os grupos Estudo
(n=33) localmente randomizado2 proximais (melhor não-
avançado (T3 ou (coorte) prognóstico) com FOLFOX randomizad
T4) ressecável, perioperatório o, grupos
com ou sem Pacientes diferentes
acometimento alocados por SG em 4 anos de 78% vs.
linfonodal preferência 51% (p=0,031) para
perioperatório e adjuvante,
ECOG 0 ou 1 respectivamente
FLOT ECF/EC Adenocarcinoma Análise Sem dados de SG Mais náusea e Não
perioper X do estômago ou interina de publicados vômitos com
atório periopera JEG (tipo I a III), estudo aberto ECF/ECX e mais Análise
tório estadio clínico de fase 2/3,3 FLOT associado a maior neutropenia com interina,
≥cT2 ou linfonodo avaliando o proporção regressão FLOT sem
positive (cN+), desfecho de patológica completa (16%; resultados
sem metástases resposta IC95% 10–23) do que publicados
patológica ECF/ECX (6%; 3–11; de SG
ECOG 0–1 p=0,02) (somente
resumo de
congresso)
Observações: quando a quimioterapia adjuvante está indicada, ainda não está

estabelecido qual é o melhor esquema, por não haver nenhuma comparação
direta (head-to-head) das opções atuais. Os resultados com capecitabina e
oxaliplatina (CAPOX, do estudo CLASSIC) ou cisplatina (XP, do estudo ARTIST), não
são maduros como os resultados do ECF (do estudo MAGIC). Portanto, estes
esquemas não podem ser recomendados com a mesma força. Ademais, não está
claro se os resultados do CAPOX ou do XP se traduzem de forma semelhante para
pacientes não asiáticos.
Doença irressecável ou metastática
Primeira Linha
Cisplatina 80-100 mg/m² no D1

CF Cada 4 semanas
Fluorouracil 800-1000 mg/m² (infusão contínua) de D1 a D4
83
ECF Fluorouracil 200 mg/m² por 21 dias (infusão contínua) Cada 3 semanas
Epirrubicina 50 mg/m² no D1
CPT11(Irinotecano + Cisplatina 30 mg/m² no D1 , D8 e D15

Cada 4 semanas
CDDP) Irinotecan 65mg/m² nos D1, D8 e D15
docetaxel 60mg/m² D1 +
DCF modificado cisplatina 60mg/m² D1+ Cada 21 dias
5FU 600mg/m² D1-D5 por 5 dias consecutivos
Docetaxel 75mg/m² EV D1+

DCF Caad 21 dias
Cisplatina 75mg/m² + 5Fluorouracil750mg/m²/dia D1-D5
TRASTUZUMABE:
• Inclusão para HER2 3+
(5% a 20% dos tumores gástricos apresentam hiperexpressão de HER2)
JUSTIFICATIVA - O estudo de Bang et al. apresenta limitações graves que

comprometem seus resultados. O estudo foi randomizado mas não foi cego, o braço
controle não recebeu terapia padrão (DCF ou ECF) mas apenas CF.
É importante salientar que os pacientes incluídos nesse estudo não haviam recebido
quimioterapia prévia para câncer metastático. Foram excluídos também pacientes
com ICC (FEVE <50%), HAS descontrolada >180/100, angina, arritmias, doença
valvar ou síndromes disabsortivas.
Nas análises de subrgupo de pacientes HER 0+, 1+ ou 2+, não foi encontrado
benefício substancial. Já para pacientes HER2 3+ o ganho em sobrevida foi
significativo: 17,9 meses versus 12,3 meses (HR=0,58 (IC:0,41-0,81)).
Referência: Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al.
Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-
positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label,
randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687–97.
84
Cisplatina 80mg/m2 5Fluorouracil800mg/m²/dia D1-D5
CFT Cada 21 dias
Trastuzumabe*
*Trastuzumabe 8 mg/kg (dose ataque), seguido por 6 mg/kg, a cada 21 dias.
Segunda linha
Quimioterapia em segunda linha:
Taxanos ou irinotecano em monoterapia. (Grau de recomendação A; Nível de
Evidência 1B)

Docetaxel 60mg/m2 a cada 21d
Ou 150mg/m2 a cada 14d
Irinotecano
Ou 80 mg/m² D1, D8 e D15 a cada 28
Paclitaxel dias.
Observação
cardiopatia.
Atualização 2017
Esquema a base de fluoropirimidina (oral ou venosa) e oxaliplatina, com ou sem

antracíclico:
• ECF é o padrão, mas ECX é opção, devido ao uso por tempo indeterminado (até
progressão) da fluoropirimidina
Câncer gástrico ou de JEG
estadio III irressecável ou • EOF/EOX: Justificar quando houver preferência pela oxaliplatina (em detrimento
estadio IV da cisplatina) de acordo com o perfil do paciente e os efeitos colaterais
antecipados de cada droga
• CF/FLP: Justificar a omissão do antracíclico
• Esquemas presentes no atual protocolo estão mantidos (com exceção do ELF)
85
dor Estudo ção
ECF/ECX EOF/EOX Adenocarcinoma, ECR fase 3,5 Tanto capecitabina foi não- Toxicidade Esquemas
carcinoma de de não inferior à fluorouracil (HR para hematológica da recomendad
células escamosas inferioridade morte 0,86; IC95% 0,80-0,99) oxaliplatina é os a base de
ou indiferenciado do (tanto quanto a oxaliplatina à menor, mas a fluoropirimidi
esôfago, JEG ou comparando - cisplatina (HR 0,92; 0,80- neurotoxicidade é na e platina,
estômago, 2x2 - as 1,10) maior quando com
localmente fluoropirimidi comparada à antracíclico
avançado nas quanto as Mediana de seguimento de cisplatina
(inoperável) ou platinas) 17,1 meses (850 eventos Devido às
metastático ocorreram) Perfil de toxicidade diferenças de
(REAL-2) diferente entre as custo, sem
ECOG 0-2 Mediana de SG com fluoropirimidinas diferenças
Aberto capecitabina 10,9 vs. em eficácia,
fluorouracil 9,6 meses e SG a escolha
Financiado em em 1 ano de 44,6% (40,1-49)
parte pelos pelos
vs. 39,4% (35-44), esquemas
fabricantes respectivamente mais caros
Medianas de SG com deve ser
oxaliplatina de 10,4 meses vs. justificada
10 com cisplatina e SG em 1 (pelo perfil do
ano de 43,9% (39,4-48,4) vs. paciente e a
40,1% (35,7-44,4), toxicidade
respectivamente esperada)
FLO FLP Adenocarcinoma de Estudo fase 36 Medianas de SG sem Sem diferenças Não
JEG ou estômago, diferença significante: 10,7 relevantes entre os
localmente ABERTO (8,5 a 13,9) meses para FLO esquemas na Sem
avançado e 8,8 (7,7 a 12,0) para FLP incidência de benefício em
Financiado SG, aumento
(inoperável) ou pelo fabricante (p=0,506) neutropenia,
metastático trombocitopenia ou do custo
SG em 2 anos foi 14% (7,6% infecções.
ECOG 0-2 a 20,4%) com FLO e 16% Incidência de
(9,0% a 23,0%) com FLP eventos G3 e 4 foi
relativamente baixa
em ambos os
grupos
FOLFIRI ECX Adenocarcinoma de ECR fase 37 Sem diferenças para SG: 9,49 A toxicidade global Não
JEG ou estômago, meses (8,77-11,14) para com ECX foi maior
localmente ABERTO FOLFIRI e 9,72 meses (8,54- do que com Sem
avançado 11,27) para ECX FOLFIRI (84% vs. benefício em
Financiado SG ou
(inoperável) ou pelo fabricante 69%; p<0,001),
metastático Também sem diferenças devido a maior qualidade de
quanto à sobrevida livre de toxicidade vida, maior
ECOG 0-2 (sendo progressão ou qualidade de hematológica custo
82% ECOG 0 ou 1) vida.
FOLFOX - não recomendado:
• Nenhum ECR fase III, somente estudos fase II:
o Um fase II comparativo usou anti-EGFR8 associado a três esquemas

diferentes: ECF, IC ou FOLFOX. As medianas de SG foram 11,6 meses
(IC95% 8,1-13,4), 8,6 (6,0-12,4) e 11,8 (8,8-13,9), respectivamente.
Referências:
1. Noh SH, Park SR, Yang H-K, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer
after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2014;15(12):1389-1396. doi:10.1016/S1470-2045(14)70473-5.
2. Li Z-Y, Koh CE, Bu Z-D, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX: improved outcomes
86
in Chinese patients with locally advanced gastric cancer. J Surg Oncol. 2012;105(8):793-799.
doi:10.1002/jso.23009.
3. Al-Batran S-E, Hofheinz RD, Pauligk C, et al. Histopathological regression after neoadjuvant
docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil
or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction
adenocarcinoma (FLOT4-AIO. Lancet Oncol. 2016;17(12):1697-1708. doi:10.1016/S1470-
2045(16)30531-9.
4. Lee J, Lim DH, Kim S, et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus
capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected
gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012;30(3):268-
273. doi:10.1200/JCO.2011.39.1953.
5. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced
esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358(1):36-46. doi:10.1056/NEJMoa073149.
6. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal
adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.
doi:10.1200/JCO.2007.13.9378.
7. Guimbaud R, Louvet C, Ries P, et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in
advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Fédération Francophone de
Cancérologie Digestive, Féd. J Clin Oncol. 2014;32(31):3520-3526.
doi:10.1200/JCO.2013.54.1011.
8. Enzinger PC, Burtness BA, Niedzwiecki D, et al. CALGB 80403 (Alliance)/E1206: A
Randomized Phase II Study of Three Chemotherapy Regimens Plus Cetuximab in Metastatic
Esophageal and Gastroesophageal Junction Cancers. J Clin Oncol. 2016;34(23):2736-2742.
doi:10.1200/JCO.2015.65.5092.
87
CÂNCER DE FÍGADO
Quimioterapia adjuvante e neoadjuvante
Não há indicação de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante.
Quimioterapia paliativa
• Sorafenibe 400mg 12/12hs contínuo (Grau de recomendação A; Nível de

Evidência 1B)
Pacientes incluídos foram rigorosamente selecionados. Mediante os resultados do

estudo, com pequeno ganho em eficácia, admitimos que a medicação deve ser
benéfica para o restrito grupo que preencha os seguintes critérios (os mesmos do
ensaio clínico original):
o Doença avançada (sem indicação de terapia cirúrgica ou locorregional)
o ECOG ≤2
o Classificação de CHILD A*
o Parametros hematológicos adequados
o Plaquetas ≥60×109 por litro;
o Hemoglobia ≥8.5 g por decilitro;
o RNI ≤2,3 ou tempo de protrombina ≤6 segundos acima do controle;
o Função hepática adequada;
o Albumina ≥2.8 g por decilitro;
o Bilirrubina ≤3 mg por decilitro;
o Aminotransferases inferiores a cinco vezes o valor de referência;
o Função renal adequada (creatinina inferior a 1,5 vezes o valor de
referência)
*Classificação de CHILD:
Encefalopatia
Nenhuma (1 ponto)
Grau 1: Humor alterado ou confusão mental (2 pontos)
Grau 2: comportamento inapropriado, sonolência (2 pontos)
Grau 3: Claramente confuso/ torporoso (3 pontos)
88
Grau 4: comatoso/ irresponsível (3 pontos)
Ascite
Ausente (1 ponto)
Leve (2 ponto)
Moderada (3 pontos)
Bilirubina
< 2 mg/dL (1 ponto)
2-3 mg/dL (2 pontos)
> 3 mg/dL (3 pontos)
Albumina
> 3.5 g/dL (1 pontos)
2.8-3.5 g/dL (2 pontos)
< 2.8 g/dL (3 pontos)
Alteração de provas de coagulação
Menos que 4 segundos acima do controle do tempo de protrombina ou RNI < 1.7
(1 point)
4-6 segundos acima do controle do tempo de protrombina ou RNI 1.7-2.3 (2
pontos)
Mais que 6 acima do controle do tempo de protrombinaou INR > 2.3 (3 pontos)
• CHILD A= 5 a 6 pontos
• CHILD B= 7 a 9 pontos
• CHILD C= 10 a 15 pontos
Referência: Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in
advanced hepatocellular carcinoma N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.
Discussão: Estudo com limitação metodológica considerável. O término do estudo foi

precoce (após análise interina planejada). Para o cálculo amostral foram consideradas
necessárias 424 mortes. A diferença em sobrevida de menos de 3 meses (2,8 meses)
foi encontrada quando ocorreram 321 (75%) mortes (143 no grupo sorafenibe e 178
no grupo placebo). Esse benefício em sobrevida global, encontrado em grupo de
pacientes com perfil muito restrito (cirróticos com ótima condição clínica e laboratorial
– descrita nos critérios de inclusão) pode estar superestimado devido ao término
precoce do estudo. Mediante a incerteza do real benefício da medicação, o seu uso
89
deve ser individualizado e revisto mediante as particularidades de cada paciente
obedecendo rigorosamente os critérios de inclusão do estudo.
90
CÂNCER DE VIAS BILIARES
Gemcitabina 1000mg/m ² Semanal

5FU + AF Cada 28 dias
Gencitabina 1.000 mg/m² EV D1 e
Gemcibina/cisplatina D8 cada 21 dias
Cisplatina 25 mg/m² EV D1 e D8
91
CARCINOMA NEUROENDÓCRINO BEM DIFERENCIADO
Octreotida 100-200 microgramas 2 vezes/dia 6 semanas
Posterior ao esquema acima,

Octreotida LAR 20 mg/m2 a cada 4 semanas até
progressão 6 semanas
A octreotida pode ser substituída pela lanreotida. As evidências apontam para

eficácia semelhante de lanreotida e octreotida no controle de sintomas de tumores
neuroendócrinos inoperáveis
Referências
Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine
tumors. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
Ruszniewski P, Wymenga M, Toole O, Arnold R. Rapid and Sustained Relief from the Symptoms
of Carcinoid Syndrome : Results from an Open 6-Month Study of the 28-Day Prolonged-Release
Formulation of Lanreotide. 2004:244-251.
Ruszniewski P, Valle JW, Lombard-bohas C, et al. Patient-reported outcomes with lanreotide

Autogel / Depot for carcinoid syndrome : An international observational study. Dig liver Dis.
2016;48:552-558.
Michael M., Garcia-Carbonero R., Weber M.M., Lombard-Bohas, Toumpanakis C. HRJ. The
Antiproliferative Role of Lanreotide in Controlling Growth of Neuroendocrine Tumors : A
Systematic Review. Oncologist. 2017;22:1-14.
Faiss BS, Pape U, Bo M, et al. Their Combination for Therapy of Metastatic Neuroendocrine
Gastroenteropancreatic Tumors — The International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group.
2003;21(14):2689-2696.
Vinik AI, Wolin EM, Liyanage N, Gomez-Panzani E, Fisher GA. EVALUATION OF LANREOTIDE
DEPOT/AUTOGEL EFFICACY AND SAFETY AS A CARCINOID SYNDROME TREATMENT
(ELECT): A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED TRIAL. Endocr Pract.
2016;22(9):1068-1080.
92
CÂNCER DE PÂNCREAS
Tratamento Adjuvante
Estadio: T1- 3, N0-1, M0 com doença ressecada:
• Radioterapia + Quimioterapia com:
Na primeira e última semanas

Fluorouracil 500 mg/m² de D1 a D3
de radioterapia
Semanal durante a
Fluorouracil 500 mg/m²
radioterapia
Fluorouracil 500 mg/m² Semanais durante a

Fluorouracil/Ácido folínico
Ácido folínico 20mg/m² radioterapia
Gemcitabina 1000 mg/m² nos D1, D8 e D15 Ciclos de 28 dias, por 6 meses
Doença localmente avançada – irressecável
• Radioterapia + Quimioterapia com:
Na primeira e última
Fluorouracil 500 mg/m² de D1 a D3
semanas de radioterapia
Gemcitabina 1000 mg/m² nos D1, D8 e D15 Ciclos de 28 dias
• Quimioterapia exclusiva (s/ radioterapia) com os mesmos esquemas utilizados

para o tratamento da doença metastática (M1) - vide abaixo.
93
Gemcitabina 1000 mg/m² nos D1, D8 e D15 Ciclos de 28 dias
Fluorouracil/Ácido Fluorouracil 425 mg/m² D1-5

Ciclos de 28 dias
folínico Ácido folínico 20mg/m²
• FOLFIRINOX:

Oxaliplatina 85 mg/m² D1
Leucovorin 400 mg/m² D1
Irinotecano 180 mg/m² D1
5-FU em bolus 400 mg/m² D1
Seguido de 5-FU 2400mg/m² Em 46 horas
A cada 15 dias
o Recomendação apenas para pacientes que apresentem o mesmo perfil

dos pacientes incluídos no estudo de Conroy et al.: ≤75 anos de idade
com PS entre 0 e 1 e nível de bilirrubina ≤1,5, sem quimioterapia prévia.
Observação: tanto o irinotecano quanto a oxaliplatina são off label para o tratamento
de câncer de pâncreas.
Referência: Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic
pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817–1825; Gourgou-Bourgades S et al. J Clin Oncol
2013;31(1):23-9
94
• Capecitabina e Nabpaclitaxel
rador Estudo
Capecitab Gencita Pacientes com ECR fase 31 Medianas de SG Maior toxicidade Não
ina + bina adenocarcinoma ductal de 28 meses global com
gencitabi de pâncreas com (ESPAC-4) (23,5-31,5) com e capecitabina Diferença muito
na ressecção (R0 ou R1), 25,5 meses (22,7- pequena e
ABERTO Diarreia 5% vs. 2% marginalmente
sem evidência de 27,9) sem
metástases à distância, capecitabina (HR significante em SG,
Síndrome mão-pé aumento de toxicidade
peritoneal ou hepática ou 0,82; 0,68-0,98), 7% vs. 0%
ascite maligna p=0,032 e de custo
(adjuvante) Neutropenia 38%
vs. 24%
ECOG 0-2 (97% ECOG
0 ou 1) Sem diferenças
significantes nas
taxas de eventos
adversos graves
Nab- Gencita Pacientes com ECR fase 32 Crossover não Eventos adversos Não
paclitaxel bina adenocarcinoma permitido mais frequentes
+ metastático de ABERTO com nabpaclitaxel Diferença de SG
gencitabi pâncreas, sem Medianas de SG foram neutropenia, clinicamente
Financiado estimadas em 8,5 insignificante (menos
na quimioterapia prévia para pelo fabricante leucopenia, fadiga e
doença metastática (1ª meses (7,89- neuropatia periférica de 2 meses), aumento
linha), podiam ter 9,53) com e 6,7 de toxicidade, aumento
recebido fluorouracil ou (6,01-7,23) sem Sepse (todos os de custo
gencitabina como radio- nabpaclitaxel graus) e
sensibilizadores na pneumonite mais
SG em 2 anos de frequentes com
adjuvância (se há pelo 9% (6-13) com e
menos 6 meses da nabpaclitaxel (5%
4% (2-7) sem vs. 2% e 4% vs. 1%,
randomização) nabpaclitaxel respectivamente)
KPS ≥70 (92% KPS≥80)
Neoplasia de ilhotas ou
doença localmente
avançada foram
excluídos
Referências:
1. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and
capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer
(ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet (London, England).
2017;389(10073):1011-1024. doi:10.1016/S0140-6736(16)32409-6.
2. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-
paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703.
doi:10.1056/NEJMoa1304369.
95
CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIREÓIDE
Estádios T4a e T4b
Doxorrubicina 25 mg/m² Semanal concomitante à radioterapia
Paclitaxel 90 mg/m² Semanal
96
CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO
Tratamento Neoadjuvante
Paclitaxel 50-90 mg/m² (semanal) ou 175mg/m² / Cisplatina

Paclitaxel/Cisplatina Cada 21 dias
75/mg²
Cisplatina, 75 mg/m² EVD1
5-FU 750 mg/m²/dia EV, do D1 ao D5
Docetaxel, 75 mg/m² EV no D1
DCF Cada 21 dias
G-CSF, 300 mcg/dia SC, do D6 ao D11 por 3 ciclos
Seguido de radioquimioterapia com cisplatina 30 mg/m² EV

semanalmente administrada concomitantemente à RT
• Após cirurgia de ressecção da doença localmente avançada, quimioterapia
concomitante à radioterapia:
Cada 21/28 dias, 4

Cisplatina 75/mg²
ciclos
5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D4 Cada 21/28 dias, 4

Fluoruracil/Cisplatina
Cisplatina 75/mg² ciclos
• Tumor irressecável: quimioterapia associada à radioterapia ou exclusiva
5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D4 Cada 21/28 dias, 4

Fluoruracil/Cisplatina
Cisplatina 75/mg² ciclos
Paclitaxel 50-90 mg/m² (semanal) ou 175mg/m²

Paclitaxel/Cisplatina Cada 21 dias
Cisplatina 75/mg²
Paclitaxel 90/mg² Semanal
Docetaxel 30/mg² no D1, D8 e D15 A cada 4 semanas
97
Metotrexato 40/mg² Semanal
Observação
A Cisplatina pode ser substituída em casos selecionados (idoso, IRC, cardiopatas)
pela Carboplatina AUC 4-5, a cada 21 dias.
Cetuximabe: NÃO RECOMENDADO
• Na doença locorregional avançada associado à RT:
O estudo que avaliou o cetuximabe [N Engl J Med. 2006;354(6):567/// Lancet Oncol.

2010;11(1):21] neste contexto é aberto (não cego) e coube ao patrocinador a coleta e
análise dos dados. O desfecho primário é um desfecho substituto (duração do controle
locorregional). O braço comparador foi radioterapia isolada e não o padrão atual, que
seria RT concomitante a quimioterapia a base de platina. Apesar dos critérios de
inclusão permitirem pacientes com performance física igual ou superior a 60, a maioria
dos pacientes apresentava KPS igual ou superior a 80 (93% no grupo cetuximabe e
90 no grupo RT isolada), o que demonstra que pacientes com performance física
limitada estão subrepresentados nesse trabalho e que pacientes com boa
performance física receberam tratamento menos eficaz que o padrão (radioterapia
isolada e não radioterapia concomitante a quimioterapia). É importante ressaltar que
numa análise de subgrupo (não planejada e sem poder para encontrar diferenças) o
ganho de sobrevida global com cetuximabe foi encontrado apenas em pacientes com
KPS entre 90 e 100, que seriam candidatos a quimioterapia concomitante. No
subgrupo de pacientes com KPS pior, entre 80 e 60, não houve diferença quanto à
sobrevida global e foi demonstrada uma tendência a malefício para o grupo que
recebeu o anticorpo monoclonal. Como não existe comparação direta de RT e
cetuximabe versus RT e quimioterapia a base de platina, não nos parece adequado
assumir o cetuximabe como padrão nessa situação.
98
• Na doença metastática, associado à quimiopterapia
Ensaio cínico [N Engl J Med. 2008;359(11):1116] que apresenta erro sistemático

grave, que pode superestimar os benefícios encontrados: estudo aberto no qual o
patrocinador realizou a análise estatística dos dados. A terapia de manutenção,
oferecida apenas para o grupo experimental, pode ter sido responsável pela
diferença encontrada. Os efeitos colaterais são relevantes:
Sepse Reação Anorexia Hipomagnesemia

cutânea
Intervenção 4 9 5 5
Controle 1 1 1 1
RAR 3 8 4 4
NNH 33 13 20 20
99
LINFOEPITELIOMA
Tratamento curativo
• Combinado com a radioterapia:

Cisplatina Cisplatina 100 mg /m² D1, D22 e D43
Cisplatina Cisplatina 30 mg /m ² Semanal
• Após 2 a 3 semanas da radioterapia, iniciar quimioterapia adjuvante:

5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D4
Fluoruracil/Cisplatina Cada 28 dias
Cisplatina 80 mg /m²
Bleomicina 15mg D1
BEC Epirrubicina 500mg/m² D1 Cada 21 dias
Cisplatina 60 mg /m² D1
Bleomicina 30mg nos D1, D8 e D15

BFP 5- Fluorouracil 650 mg/m² no D1 Cada 21 dias, 3-4 ciclos
Cisplatina 20mg/m² D1 a D5
Primeira linha
• Usar uma das combinações acima, que não tenha sido usada anteriormente.
Segunda linha
Paclitaxel 80 mg /m² Semanal
100
Observação: A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em pacientes
com contra-indicações ao uso da Cisplatina: idosos acima de 70 anos, insuficiência
101
TIMOMA
Estádios III e IVA

Primeira linha
Regime de primeira linha Dose e esquema Frequência
Cisplatina 50mg/m² no D1+

Doxorrubicina/Cisplatina/Ciclofosfamida Doxorrubicina 50mg/m² no D1+ Cada 21 dia, por 6 ciclos
Segunda linha
Regime de segunda linha Dose e esquema Frequência
Ifosfamida 1,2g/m² D1-D5 Cada 21 dias
Observação
cardiopatia.
102
CÂNCER DE BEXIGA, PELVE RENAL E URETER
• Indicado para doença localmente avançada: T2-4 e/ou N+
Metotrexato 30mg/m² nos D1, D15 e D22+

Vimblastina 3mg/m² D2, D15 e D22+
M-VAC Ciclos de 28 dias, 3 ciclos
Doxorrubicina 30mg/m² no D2
Gemcitabina 1000mg/m² nos D1, D8 e D15+

GC Ciclos de 28 dias, 3 ciclos
Estudo randomizado fase III (n=405 pacientes) utilizando cisplatina e gemcitabina

(GC) como quimioterapia paliativa demonstrou equivalência em taxas de resposta,
tempo para progressão e sobrevida global em pacientes com câncer de bexiga
metastático quando comparado com o esquema M-VAC. Outras duas séries
retrospectivas demonstraram bom perfil de segurançca para o esquema GC sem
aparente perda de eficácia. Após discussão, a Câmara Técnica de Oncologia, apesar
de não haver estudo randomizado em quimioterapia neoadjuvante, tendo em vista a
menor toxicidade, adicionou o esquema CG como arsenal em quimioterapia
neoadjuvante.
Referência: von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus
methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results
of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18:3068-3077.
Cancer. 2008 Nov;113(9):2471-7.
Urology. 2012;79(2):384
Não existem dados consistentes para dar suporte ao uso rotineiro de quimioterapia
adjuvante para neoplasia de bexiga. Mediante os benefícios descritos da
103
quimioterapia neoadjuvante baseada em platina, a extrapolação desses dados para o
manejo de pacientes deve ser feita após avaliação dos casos individualmente
(principalmente para os casos de alto risco - T3 ou T4 ou acometimento linfonodal -
e bons candidatos a quimioterapia - ECOG<2, clearence de creatinina >60 mL/min,
nenhuma perda auditiva, neuropatia periférica ≤1, função cardíaca adequada).
Carcinoma papilar não invasivo de alto grau, in situ e estadio I
• Tratamento adjuvante com instilação de BCG intravesical.
Tratamento Curativo - doença localmente avançada ou pacientes

inoperáveis
• Quimioterapia associada à radioterapia:
A cada 2 semanas, 3
Cisplatina 100mg/m² D1 e D22
ciclos
Cisplatina 50mg/m² Semanal
Referência: J Clin Oncol. 1996 Nov;14(11):2901-7.
Tratamento Paliativo - doença metastática

Vimblastina 3mg/m² D2, D15 e D22+
M-VAC Ciclos de 28 dias, 3 ciclos
Doxorrubicina 30mg/m² no D2

VAC Vimblastina 3mg/m² D2, D15 e D22+ Ciclos de 28 dias, 3 ciclos
104
Gemcitabina 1000mg/m² nos D1, D8 e D15+
GC Ciclos de 28 dias, 3 ciclos
Observação
cardiopatia.
Quimioterapia de segunda linha
Vinflunina – NÃO RECOMENDADO

A vinflunina foi aprovada para uso de câncer de bexiga em segunda linha no Brasil
pela ANVISA. O estudo que deu suporte ao uso do medicamento nesta situação
clínica tem um viés que compromete sua conclusão. A análise global, planejada
previamente, não mostrou diferenças de sobrevida para os pacientes. Então os
autores excluíram seletivamente pacientes e procederam uma análise “ajustada” por
critérios de inclusão de pacientes. Apenas nesta análise houve ganho de sobrevida
para os pacientes. Devido a esta limitação metodológica grave, que compromete a
interpretação dos resultados do estudo, não recomendamos o medicamento.
Comentário: não há ainda avaliação do Ministério da Saúde ou CONITEC.
Referência: Bellmunt J, Theodore C, Demkov T, Komyakov B, Sengelov L, Daugaard G, et al. Phase

III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-
containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin
Oncol. 2009 ;27(27):4454-61.
105
CÂNCER DE PÊNIS
• Estadio IV - quimioterapia seguida de cirurgia ou radioterapia:

Cisplatina / 5-Fluoruracil Cada 21-28 dias
Observação
Neste caso, a quimioterapia deve ser seguida de cirurgia ou radioterapia, sendo esta
última opção para os pacientes que não são bons candidatos a cirurgia.
106
CÂNCER DE TESTÍCULO
• Estadio clínico I de alto risco (presença de invasão vascular ou predomínio de

carcinoma embrionário):

BEP x 5 dias Etoposideo 100mg/m² D1-5 Cada 21 dias, 2 -3 ciclos

BEP x 3 dias Etoposideo160mg/m² D1-3 Cada 21 dias, 2 -3 ciclos

PVB Vimblastina 12mg/m² D1 Cada 21 dias, 2 -3 ciclos
Bleomicina 30 mg D1, D8, D15
Tratamento curativo
• Estágio clínico II a III:
Etoposida 100mg/m² D1-D5

EP (VP16+CDDP) Cada 21 dias, 3-6 ciclos

BEP x 5 dias Etoposideo 100mg/m² D1-5 Cada 21 dias, 3-6 ciclos

BEP x 3 dias Etoposideo160mg/m² D1-3 Cada 21 dias, 3-6 ciclos
107
PVB Vimblastina 12mg/m² D1 Cada 21 dias, 3-6 ciclos
OBS: Como a dose máxima de Bleomicina é 30 mg, existe a possibilidade de se omitir

essa droga em casos selecionados.
Tratamento curativo de resgate
Doença recidivada:

BEP x 5 dias Etoposideo 100mg/m² D1-5 Cada 21 dias, 3-6 ciclos

PVB Vimblastina 12mg/m² D1 Cada 21 dias, 3-6 ciclos
Vimblastina 12mg/kg D1
VIP Ifosfamida 1,2g/m² D1-D5 Cada 21 dias, 4 ciclos
Cisplatina 20mg/m² D1-D5
Paclitaxel 250mg/m², em infusão 24 horas

Ifosfamida 1200mg/m² D2-6
TIP Cada 21 dias, 4 ciclos
Mesna 1200mg/m² D2-6
OBS: A substituição de Cisplatina por Carboplatina é deletéria para o paciente e deve

ser evitada.
108
CÂNCER DE VULVA
• Estádios clínicos III e IVA
Cisplatina 50mg/m² no D1+ Concomitantemente com D1

Cisplatina / 5-Fluoruracil
5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D4 e D22 da radioterapia
Mitomicina-C 10mg/m² no D1 Concomitantemente a

Mitomicina-C / 5-Fluoruracil
5-Fluorouracil 800mg/m² de D1 a D4 radioterapia
• Estadio IVB

Cisplatina / 5-Fluoruracil Cada 28 dias
Mitomicina-C 10mg/m² no D1
Mitomicina-C / 5-Fluoruracil Cada 28 dias
Recorrência local em área não-irradiada
Mitomicina-C 15mg/m² no D1 Concomitantemente com D1

Mitomicina-C / 5-Fluoruracil
5-Fluorouracil 750mg/m² de D1 a D5 e D42 da radioterapia
Observação
cardiopatia.
109
Tratamento Curativo - doença localmente avançada ou pacientes
inoperáveis
• Quimioterapia associada à radioterapia.
110
CÂNCER DE COLO DE ÚTERO
Tratamento curativo
• Estadios IB2 a IVA:
Cisplatina 40 mg/m²/semanal semanal
Cisplatina 40 mg/m²/semanal associada a

Gencitabina 125 mg/m² EV, durante 6
semanas (iniciando no primeiro dia da RT
externa), seguida de braquiterapia (30-35
Gy).
Cisplatina e gemcitabina Cada 28 dias
Seguida de 2 ciclos adicionais adjuvantes

de Cisplatina 50 mg/m² EV, no D1 e
Gencitabina 1.000 mg/m² EV, nos D1 e
D8,
• Para casos com linfonodos pélvicos para-aórticos positivos, margens cirúrgicas

vaginal e/ou paramétrios positivos:
o Radioterapia associada a Cisplatina 40mg/m² semanal.
Primeira linha
Cisplatina 50mg/m² no D1 Cada 21 dias
5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D5+

5-Fluorouracil /Cisplatina Cada 28 dias11
Cisplatina 20mg/m² de D1 a D5
111
5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D5+
5-Fluorouracil /Cisplatina Cada 28 dias11
Cisplatina 100mg/m² de D1
Ifosfamida 2 g/m² no D1
Ifosfamida /Cisplatina Cada 21 dias
Cisplatina 50mg/m² D1
Observações:
• Esquemas de quimioterapia com cisplatina são considerados de primeira linha
para pacientes que não tiveram exposição prévia a cisplatina;
• A associação de Cisplatina + Ifosfamida com a bleomicina não tem benefício
comprovado
• A Cisplatina poderá ser substituída pela Carboplatina em pacientes com
contra-indicações ao uso da Cisplatina: idosos acima de 70 anos, insuficiência
Segunda linha
Paclitaxel 90 mg/m2 Semanal11
Paclitaxel 175mg/m² no D1+

Paclitaxel / Carboplatina Cada 21 dias11
5-Fluorouracil 1000mg/m² de D1 a D5+ Cada 21 dias, 6

Paclitaxel /Cisplatina
Cisplatina 100mg/m² de D1 ciclos
112
CÂNCER DE ENDOMÉTRIO
• Estágios I alto risco e II e III: quando indicado tratamento adjuvante, cosiderar:
Doxorrubicina 60mg/m² Cada 21 dias por 8 ciclos (último

Doxorrubicina /Cisplatina
Cisplatina 50mg/m² de D1 ciclo só com Cis)
• Doença hormônio-resistente ou insensível à hormonioterapia:
Doxorrubicina Doxorrubicina 60mg/m² Cada 21 dias
Doxorrubicina 50mg/m²
Doxorrubicina /Cisplatina Cada 21 dias
Cisplatina 100mg/m² de D1
Paclitaxel 90 mg/m2 Semanal
Paclitaxel 175mg/m² no D1+

Paclitaxel / Carboplatina Cada 21 dias
Observação
A doença com histologia serosa-papilífera é responsável por 3% a 10% dos tumores
de endométrio e representa fator adverso, com altas taxas de recorrências, mesmo
em estadios patológicos precoces. Estes tumores têm comportamento clínico
semelhante ao câncer de ovário, e poderá ser considerada a quimioterapia adjuvante
com carboplatina e paclitaxel para pacientes com estádio superior a IA.
113
NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL (NTG)
Escore da WHO
Escore Prognóstico da TNM para NTG
Fator Prognóstico 0 1 2 4
Idade (anos) < 39 = 39 - -
Gestação precedente Mola Aborto A Termo -
Intervalo (meses)* <4 4a6 7 a 12 >12
βHCG (mUI/ml) <1.000 1.000 a 10.000 10.000 a 100.000 >100.000
Maior massa tumoral (cm) - 3a5 >5 -
Local das metástases - Pulmão, Rim Baço, Fígado TGI, Cérebro
Nº de drogas
quimioterápicas usadas em - - Droga única 2 ou mais drogas
tratamentos anteriores
Classificação da WHO:
Baixo risco: menor ou igual a 4
Risco intermediário: 5 a 7
Alto risco: maior que 7
Tratamento curativo
• NTG de baixo risco
Metotrexate 0,4 mg/kg, via endovenosa de D1 a D5 Semanal
Metotrexate 40mg/m², IM Semanal
Actinomicina-D 1,25mg/m² no D1 Cada 14 dias
114
• NTG de risco intermediário ou alto
Etoposideo 100mg/m² no D1+

Metotrexato 300mg/m² no D1+
Actinomicina-D 0.5mg no D1+
EMA-CO ciclos, até normalização do
Ácido folínico 15mg no D2+
βHCG
Vincristina 1mg/m² (máximo 2mg) no D8+
Tratamento de resgate
• Pacientes resistentes ao metotrexato ou à actinomicina-D
Etoposideo 100mg/m² no D1+

Metotrexato 300mg/m² no D1+
Actinomicina-D 0,5mg no D1+
EMA-CO ciclos, até normalização do
Ácido folínico 15mg no D2+
βHCG
Vincristina 1mg/m² (máximo 2mg) no D8+
• Pacientes resistentes a EMA-CO
Etoposideo 100mg/m²
D1 Metotrexato 300mg/m²
Actinomicina-D 0,5mg
EMA-EP Ácido folínico 15mg, a cada 12h, por 4 doses Cada 2-3 semanas
D2 Etoposideo 100mg/m²
Metotrexato 100mg/m² Actinomicina-D 0.5mg
Etoposido 150mg/m²
D8
Cisplatina 75 mg/²
Observação: O tratamento quimioterápico deve ser continuado por 1 (um) a 2 (dois)

ciclos após normalização do βHCG.
115
MELANOMA
Tratamento paliativo – doença metastática

Dacarbazina 250mg/m² de D1 a D5 Cada 21 dias
Dacarbazina 1000 mg/m² Cada 21 dias
Atualização 2017
a) O uso de quimioterapia citotóxica clássica (ex.: dacarbazina) fica inalterado;

b) Foram incorporadas 2 possibilidades de tratamento em primeira linha;
c) Ipilimumabe em segunda linha fica restrito a processo de decisão
compartilhada;
d) O uso sequencial de imunoterpia e terapia alvo (ou vice-versa) não foi
incorporado.
Recomendações
Características 1ª linha 2ª linha
Imunoterapia* com anti-PD-L1

BRAF (pembrolizumabe, nivolumabe)
selvagem QT citotóxica (dacarbazina,
temozolomida, nitrosureia) Avaliar indicação de segunda linha sistêmica em processo
de decisão compartilhada (toxicidade; QoL)
COMBO inibidores BRAF+MEK (risk- Após QT citotóxica: ipilimumabe
sharing)
Após outros tratamentos: QT citotóxica (dacarbazina,
Imunoterapia* com anti-PD-L1 temozolomida, nitrosureia, platina+taxano)
BRAF mutado (pembrolizumabe, nivolumabe)
QT citotóxica (dacarbazina,
temozolomida, nitrosureia)
*Indicada para pacientes com perfil semelhante aos incluídos nos estudos (ECOG 0 ou 1, etc.)
Observações mas SEM metástases cerebrais.
116
Sumário da evidência - drogas novas
Sumário da evidência, tratamento de primeira linha, melanoma metastático.
Terapia Compara- Especificidade Tipo de SG Toxicidade (G3/4) Recomendaçã

dor Estudo o
Ipilimu Placebo+d Melanoma estadio IIIc, ECR fase Mediana1 de 56,3% com ipi+dac Sim
mabe + a-carbazina N3 (irressecável) ou 31,2 11,2 meses
dacarba estadio IV, ECOG 0 ou com 27,5% com plac+dac Ganho
zina 1, primeira linha Duplo-cego ipilimumabe+da marginal na
(p<0,001) mediana de
Financiado c e 9,1 meses
Exclusão: metástases com sobrevida
cerebrais, melanoma pelo global de 2
fabricante placebo+dac
ocular ou de mucosa, meses, à custa
doença autoimune Sobrevida em 5 de aumento
anos2 de 18,2% relevante de
(13,6%-23,4%) toxicidade grau
com ipi+dac e 3/4
8,8% (5,7%-
12,8%) com Ganho em SG
placebo+dac em 5 anos com
(p=0,002) RAR de 9,4%.
NNT de 11
Alto custo
Nivolum Dacarbazin Melanoma estadio III ou ECR fase Mediana ainda Nivolumabe 11,7% e Incerteza do
abe a IV metastático SEM 33 não atingida dacarbazina 17,6% benefício
mutação de BRAF para (análise interina
(n=210) (n=208) Financiado nivolumabe Eventos adversos não planejada,
PRIMEIRA LINHA pelo (análise interina sérios G3/4: 5,8% dados imaturos
fabricante não planejada, com nivolumabe e quanto à
ECOG 0 ou 1 5,9% com
Duplo cego dado imaturo) e sobrevida),
EXCLUSÃO: de 10,8 meses dacarbazina recomendado
(somente
metástases cerebrais, até a com Interrupção de somente para
melanoma uveal, análise dacarbazina tratamento por pacientes com
doença autoimune grave interina não toxicidade: 6,8% com PD-L1 positivo
SG em 1 ano e BRAF
Critério de positividade planejada) de 72,9% (65,5 nivolumabe e 11,7%
definido no estudo: pelo com dacarbazina selvagem
a 78,9) para
menos 5% das células nivolumabe e Sem benefício em
tumorais coradas para 42,1% (33 a qualidade de vida4
PD-L1 de superfície 50,9); HR 0,42
celular de qualquer (IC99% 0,25-
intensidade 0,73; p<0,001)
Nivolum Nivolumab Melanoma estadio III ECR fase Medianas de 59% com a Incertezas
abe+Ipili e+placebo irressecável ou IV 35 seguimento combinação; 21% (dados ainda
mumab (n=316) OU diferentes (38 com nivolumabe e imaturos para
e Ipilimumab PRIMEIRA LINHA Financiado meses da 28% com ipilimumabe análise de SG)
e+placebo pelo combinação,
(n=314) ECOG 0 ou 1 fabricante Interrupção do Sem diferenças
(n=315) 35,7 do
1/3 dos pacientes eram nivolumabe e tratamento por relevantes
Duplo cego eventos adversos em entre nivo+ipi
BRAF mutado 18,6 do
ipilimumabe) 39% com a vs. nivo, com
Cerca de ¼ dos combinação, 12% aumento
pacientes eram PD-L1 Estimativas das com nivo e 16% com importante da
positivos, (definido medianas de ipi toxicidade e do
como pelo menos 5% sobrevida: não custo, portanto,
das células positivas) e atingida com 2 mortes relacionadas NIVOLUMABE
11% era indeterminado nivo+ipi; 37,6 ao tratamento no será
meses (IC95% grupo da combinação recomendado
Exclusão: presença de e 1 morte em cada
metástases cerebrais 29,1-não em
alcançada) com braço de monoterapia monoterapia
ativas (somente 3,6%
dos pacientes tinham nivo; 19,9 para pacientes
qualquer metástase com o perfil
117
cerebral), ECOG >1, meses (16,9 a incluído no
melanoma ocular e 24,6) com ipi estudo
doença autoimune (porém,
Taxas de SG excluindo
em 3 anos: pacientes com
58% (nivo+ipi); metástases
52% (nivo); cerebrais, por
34% (ipi) terem sido
subrepresenta
dos nos
estudos)
Pembrol Ipilimumab ECOG 0 ou 1; 35-38,5% ECR fase Mediana de Eventos adversos G 3 Devido à
izumabe e (até 4 BRAF mutado (mas 36 seguimento de a 5 atribuídos à droga incerteza do
(em 2 ciclos) tratamento prévio com 7,9 meses experimental (pelo benefício
esquem inibidor de BRAF não foi Aberto investigador, em (análise interina
as: 10 exigido para pacientes Análise interina estudo aberto) com dados
Financiado precoce, ainda
mg/kg com baixa carga de pelo ocorreu em 13,3% imaturos
IV a doença); 80% PD-L1 sem medianas (P2), 10,1% (P3) e quanto à
fabricante de SG (estudo
cada 2 positivo (pelo menos 19,9% (ipilimumabe) sobrevida; taxa
semana 1% das células foi de censura
s – P2 - tumorais); 65-67% em interrompido) Pembrolizumabe P3 e muito desigual
ou a PRIMEIRA LINHA; 8- P2: colite 1,4% e em estudo
Taxas em 1 ano 2,5% e hepatite 1,1%
cada 3 10% de metástases de 74,1% (P2), aberto),
semana cerebrais e 1,8% recomendado
68,4% (P3) e
s – P3) 58,2% Ipilimumabe: colite somente para
EXCLUSÃO: pacientes com
metástases cerebrais (ipilimumabe) 7,0% e hipofisite 1,6%
PD-L1 positivo
ativas, melanoma uveal, Hipo e hipertiroidismo
doença autoimune foram mais frequentes
Critério de positividade nos grupos
de PD-L1 definido no pembrolizumabe
estudo: pelo menos 1% Colite e hipofisite
das células tumorais foram mais comuns
coradas para PD-L1 de no grupo ipilimumabe
membrana
Vemuraf Dacarbazin Melanoma estágio IIIC ECR fase Após mediana Taxa de supensão de Não
enibe a ou IV, com mutação de 37 de seguimento tratamento ou recomendado,
BRAF V600E desigual (13,4 redução de dose foi devido às
960 mg, 1000 mg Aberto meses para de 38% com limitações
2 vezes por m2 de Expectativa de vida de 3 vemurafenibe e vemurafenibe e 16% metodológicas
ao dia, superfície meses ou mais Financiado
pelo 9,2 para no grupo da relevantes, que
via oral corporal, dacarbazina) dacarbazina (NNH=5) levam à
via ECOG 0 ou 1 fabricante
incerteza
intravenosa Os critérios de exclusão Medianas de Câncer de pele quanto ao
, a cada 3 foram: metástases para SG (com secundário (CEC) benefício
semanas SNC (exceto se pacientes ocorreu em 40 (12%) marginal em
definitivamente tratadas censurados no pacientes no grupo do sobrevida
há mais de 3 meses, crossover) de vemurafenibe vs. 1 global,
sem progressão); sem 13,6 paciente (<1%) no especialmente
necessidade (vemurafenibe) grupo da dacarbazina considerando-
corticosteroides versus 9,7 se a maior
(dacarbazina) toxicidade
Crossover permitido a meses, com
partir de análise interina deste
significância tratamento em
estatística relação à
limítrofe (HR dacarbazina.
0,81; IC 95%
0,67-0,98) Não há dados
sobre
qualidade de
vida.
Vemuraf Vemurafeni Melanoma estágio IIIC ECR fase Mediana de Eventos adversos Sim
enibe + -be + ou IV, com mutação de 38,9 seguimento de graves ocorreram em
placebo BRAF V600 18,5 meses 37% dos pacientes Ganho de
sobrevida
118
cobimet com vemur+cobimet e global cerca de
inibe Primeira linha Encobrime Mediana de SG em 28% dos 5 meses na
n-to de de 22,3 para pacientes com mediana e de
ECOG 0 ou 1 alocação vemur+cobi vs. vemur+placebo (NNH 10% na taxa
Pacientes com não 17,4 meses de 11) em 5 anos
metástases cerebrais relatado para (NNT de 10), à
tratadas previamente vemur+placebo Maior incidência de custa de
Financiado eventos de grau maior
eram elegíveis se pelo SG em 2 anos aumento
tivessem pelo menos 3 que 3 no grupo da relevante de
fabricante de 48,3% vs. combinação
semanas de doença 38%, eventos
estável Crossover respectivament adversos
não e graves (NNH
permitido, de 11)
nem o RAR 10,3%,
tratamento NNT de 10 Alto custo
após (Porém,
progressão cobimetinibe
não está no
rol)
Dabrafe- Dacarbazin Melanoma estágio IIIC Análise No momento da Ocorreram cânceres Não
nibe a ou IV, com mutação de interina de análise interina, secundários no grupo
BRAF V600 ECR fase 30 haviam dabrafenibe (12 Análise
(Radomiza- 310 morrido, sem ceratoacantoma ou interina, sem
ção 3:1) Primeira linha diferença CEC de pele, 4 ganho em SG,
Aberto significante carcinomas de células maior
ECOG 0 ou 1 toxicidade e
Financiado entre os basais de pele, 1
Pacientes com grupos: 11% no micose fungoide, 2 cânceres
pelo secundários
metástases cerebrais fabricante grupo novos melanomas
foram excluídos, exceto dabrafenibe e primários) e nenhum Alto custo
se tratadas e estáveis 14% no grupo com dacarbazina
há pelo menos 3 meses dacarbazina
(HR 0,61; Redução de dose por
IC95% 0,25- toxicidade ocorreu em
1,48) 28% do grupo
dabrafenibe (3%
44% de interrupção) e 17%
crossover da com dacarbazina (3%
dacarbazina de interrupção)
para
dabrafenibe
Dabrafe- Dabrafenib Melanoma estágio IIIC ECR fase Primeira Toxicidade Sim
nibe + e + placebo ou IV, com mutação de 311,12 publicação: semelhante
trametin BRAF V600 mediana de SG Ganho de
ibe Duplo-cego de 25,1 meses 32% vs. 30% de sobrevida de
Primeira linha (IC95% 19,2- eventos grau 3 para cerca de 6
Financiado combinação vs. meses na
ECOG 0 ou 1 pelo não
alcançado) monoterapia, mediana e 12%
fabricante respectivamente na taxa em 3
Pacientes com para
metástases cerebrais Manutençã dabra+tramet e anos (NNT de
Câncer de pele 9), sem
foram excluídos, exceto o do de 18,7 meses secundário G3 em 3%
se tratadas tratamento (15,2-23,7) para impacto
e 9% para relevante em
definitivamente e após dabra+placebo combinação vs.
estáveis há pelo menos progressã (dado não toxicidade
monoterapia,
12 semanas o foi atualizado na respectivamente Alto custo
permitida, publicação de
assim 2017)
como
crossover SG em 3 anos
de 44% vs.
(12% de 32% para
crossover dabra+tramet e
do placebo dabra+placebo,
para respectivament
trametinibe e (HR 0,75;
)
119
IC95% 0,58-
0,96), NNT de 9
Sumário da evidência, tratamento de segunda linha, melanoma metastático.
Terapia Compara Especificidade Tipo de Estudo SG Toxicidade (G3/4) Recomendaçã

dor o
Pembrolizu Ipilimuma ECOG 0 ou 1; 35-38,5% Análise de subgrupo Mediana de Atribuídos à droga Não
mabe (em 2 be (até 4 BRAF mutado (mas de ECR fase 36 seguimento de experimental (pelo
esquemas: ciclos) tratamento prévio com 7,9 meses investigador, em Pacientes em
10 mg/kg IV inibidor de BRAF não foi Aberto estudo aberto): segunda linha
a cada 2 exigido para pacientes Análise interina 13,3% (P2), 10,1% representavam
Financiado pelo precoce, ainda 30% da
semanas – com baixa carga de fabricante (P3) e 19,9%
P2 - ou a doença); 80% PD-L1 sem medianas (ipilimumabe) amostra e na
cada 3 positivo; 33-35% em Positividade de PD- de SG (estudo análise deste
semanas – segunda linha; 8-10% L1 definido como foi Pembrolizumabe P3 subgrupo não
P3) de metástases cerebrais pelo menos 1% das interrompido) e P2: colite 1,4% e houve benefício
células tumorais de 2,5% e hepatite significante em
EXCLUSÃO: metástases Taxas em 1 1,1% e 1,8% SG para
membrana ano de 74,1%
cerebrais ativas, segunda linha
melanoma uveal, doença (P2), 68,4% Ipilimumabe: colite
autoimune (P3) e 58,2% 7,0% e hipofisite
(ipilimumabe) 1,6%
Mais hipo e
hipertireoidismo
com
pembrolizumabe
Pembrolizu Quimioter Melanoma estágio IIIC ECR fase 213 Medianas de 26% com QT, 11% Não
mabe (em apia ou IV, com progressão 13,4 meses com P2 e 14% com
doses de 2 (carboplati confirmada dentro de 14 (KEYNOTE-002) para P2, 14,7 P10 Estudo fase 2,
mg/kg – P2 na+paclita semanas da última dose meses para sem benefício
Aberto Mais comuns com significante em
– e 10 xel, de ipilimumabe (mínimo P10 e 11
mg/kg – paclitaxel, de 2 doses, 3 mg/kg a Financiado pelo meses para a QT: anemia, fadiga, SG, amostra
P10) dacarbazi cada 3 semanas), fabricante quimioterapia, neutro e leucopenia heterogênea e
na ou tratamento prévio com sem com grande
Com P2: fadiga, percentual de
temozolo inibidores de BRAF e significância anasarca e myalgia
mida) MEK (se BRAF mutado) estatística exposição
Com P10: prévia ao braço
Segunda linha ou mais 48% de hipopituitarismo, comparador
(69% a 77% em 3ª linha crossover da colite, diarreia,
ou mais) QT para redução de apetite,
pembro hiponatremia e
Cerca de 50% já tinha
recebido QT prévia pneumonite
ECOG 0 ou 1
Exclusão: metástases
cerebrais ativas,
meningite
carcinomatosa, doença
autoimune
Nivolumabe Quimioter Melanoma estágio IIIC ECR fase 314 Sem diferença Maior toxicidade Não
apia ou IV irressecável, significante com a QT: 32% vs.
(dacarbazi ECOG 0 ou 1, que Aberto entre PFS 9% Sem benefício
na ou progrediram após (medianas de em SG ou PFS,
Financiado pelo amostra
carboplati ipilimumabe e, se BRAF fabricante 3,1 vs. 3,7
na+paclita mutado, inibidores de meses com QT heterogênea
xel) BRAF e MEK e nivo, (70% com 2 ou
respectivament mais linhas
50% PD-L1 positivo e, HR=1) ou prévias; 50%
em SG recebeu QT
Exclusão: metástases prévia), alto
cerebrais ativas, (mediana de 16
vs. 14 meses) custo
melanoma ocular
primário, toxicidade
grave a ipilimumabe
prévio
120
Ipilimumabe Ipilimuma Melanoma estágio IIIC ECR fase 315 Comparações 10% a 15% nos Ipilimumabe
+ GP 100 be + ou IV irressecável, em para ipi+GP, grupos com em
placebo pacientes tratados Duplo-cego ipi+placebo e ipilimumabe e 3% monoterapia
ou GP 100 previamente com uma ou Financiado pelo GP+placebo: no grupo com pode ser
+ placebo mais linhas de fabricante GP100 + placebo recomendado
quimioterapia citotóxica Medianas de (NNH de 15 para em relação à
(n=676 (dacarbazina, O ipilimumabe não SG de 10 ipilimumabe em vacina GP100
pacientes temozolomida, foi comparado a meses (8,5- monoterapia)
randomiza fotemustina, tratamentos usuais 11), 10,1 A associação
dos 3:1:1) carboplatina) ou do melanoma meses (8-13,8) Houve 14 mortes ipilimumabe +
interleucina 2 metastático já e 6,4 meses (2,2%) relacionadas GP 100 não
tratado (5,5-8,7) ao tratamento, ofereceu
ECOG 0 ou 1 sendo a metade melhora da SG
Taxas de SG delas associadas a em relação a
Exclusão: melanoma em 2 anos de eventos adversos ipilimumabe
ocular primário, doença 21,6%, 23,5% imuno-mediados (8 sozinho e foi
autoimune, metástases e 13,7% (NNT mortes com mais tóxico
em SNC não tratadas de 11 para ipi+GP100, 4 mortes
ipilimumabe com ipi+placebo e 2 A toxicidade do
em mortes com ipilimumabe foi
monoterapia) GP100+placebo) alta
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metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2526. doi:10.1056/NEJMoa1104621.
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advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a
randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):375-384.
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metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi:10.1056/NEJMoa1003466.
Interleucina – NÃO RECOMENDADO

Justificativa: diversas metanálises e estudos clínicos mostram que o tratamento com
interleucina em doses altas ou com a bioquimioterapia (combinação de interleucina e
quimioterapia, algumas vezes com interferon) não é eficaz em aumentar a sobrevida
e trazem efeitos deletérios na qualidade de vida.
Referência: Sasse AD, Sasse EC, Clark LG, Ulloa L, Clark OA. Chemoimmunotherapy versus
chemotherapy for metastatic malignant melanoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(1):CD005413.
Vemurafenibe – NÃO RECOMENDADO

Justificativa: O vemurafenibe é uma medicação oral testada em primeira linha para
pacientes com melanoma metastático e mutação de BRAF V600E. Houve ganho
122
marginal de sobrevida (mediana de 1,5 meses) comparado à dacarbazina. Os
resultados descritos foram atingidos numa análise interina com tempo mediano de
seguimento muito precoce: 3,8 meses para vemurafenibe e 2,3 meses para o grupo
controle. Os próprios autores descrevem que havia um número muito pequeno de
pacientes acompanhados por mais de sete meses, não sendo possível a elaboração
da curva de Kaplan-Meier e que seria necessário um seguimento maior dos pacientes.
Diante das incertezas resultantes dos problemas metodológicos do estudo e a
precocidade dos resultados, o FDA recomendou que o seguimento fosse de, no
mínimo, dois anos após o início do estudo.
A toxidade da medicação também pode ser percebida pela proporção de pacientes

em cada grupo que necessitou de redução de dose ou que teve o tratamento
suspenso. No grupo que recebeu vemurafenibe a taxa de suspensão de tratamento
ou redução de dose foi de 38% e no grupo da dacarbazina foi de 16% (NNH=5).
Referência: Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved
survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364(26):2507-
16.
Ipilimumabe – NÃO RECOMENDADO

Justificativa - Ipilimumabe é um é um anticorpo monoclonal contra CTLA-4 que foi
testado para pacientes com melanoma metastático virgens de tratamento com ganho
de sobrevida (aproximadamente dois meses: 11,2m versus 9,1m), às custas de
toxicidade. No grupo ipilimumabe foi observado 56,3% de eventos graus III ou IV
contra 27,5% no grupo dacarbazina. Não há avaliação de qualidade de vida.
Reações
Reações
imuno Rash
Dano Toxidade 3/4 imuno Hepatite Diarréia
relacionadas cutaneo
relacionadas
G3e4
IPILIMUMABE 56,3 77 38,1 31,6 36,4 24,7
CONTROLE 27,5 38,2 4,4 2,4 24,7 6,8
NNH 4 3 3 4 9 6
123
O esquema usado foi uma combinação de ipilimumabe 10mg/kg combinada com
dacarbazina 850mg/m2, por quatro infusões, nas semanas 1,4,7 e 10 (fase de
indução), seguidas de dacarbazina apenas. Para pacientes com doença estável ou
resposta objetiva e boa tolerância, a terapia de manutenção era oferecida:
ipilimumabe a cada 12 semanas.
O estudo apresenta limitação metodológica (mudança do desfecho primário após o
início do estudo) que pode comprometer a nálise dos dados
O medicamento não está aprovado pela ANVISA para primeira linha no tratamento
do melanoma.
Referência: Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M DJ, Garbe C, et al. Ipilimumab plus
dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Segunda linha de tratamento do melanoma (casos serão avaliados

individualmente)

Ipilimumabe 3 mg/kg Um vez por semana
Intervalo de 3 semanas, máximo de 4 aplicações
O ipilimumabe mostrou ganhos de sobrevida, quando comparado à vacina

peptídica de glicoproteína 100, para pacientes previamente tratados com
dacarbazina: 10 meses x 6,4 meses (HR 0,68; p<0,001). Os pacientes desse único
estudo randomizado foram selecionados de acordo com algumas características, que
podem ser úteis para definição do melhor candidato para o tratamento:
• Expectativa de vida de, pelo menos, quatro meses;
• ECOG de 0 ou 1,
• Função renal, hepática e hematológica normais;
• Não apresentar metástases cerebrais,
• Não ter doença auto-imune,
• Não apresentar melanoma primário ocular ou de mucosas
124
• Sem tratamento sistêmico nos 28 dias anteriores ao início do tratamento com
ipilimumabe.
Quanto à toxidade o ipilimumabe foi responsável por aumento significativo de efeitos

adversos, principalmente eventos imunomediados (60% x 32%= NNH: 3). Diarreia
aconteceu em aproximadamente 30% dos pacientes do grupo experimental (NNH:10).
Além disso, o ipilimumabe esteve relacionado a 10 casos de óbito, 5 deles por colite.
Mediante essa estreita janela terapêutica, os casos devem ser avaliados
individulmante. O ipilimumabe está aprovado pela ANVISA para esta indicação
Referência: Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved
survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
• Não há estudos que comprovem eficácia da dacarbazina em segunda linha
Algumas considerações:
O Ministério da Saúde diz o seguinte sobre o uso de ipilimumabe e vemurafenibe em

melanoma: “visto não haver evidência de claro benefício global, em termos de
sobrevida, o Ministério da Saúde não recomenda o uso do vemurafenibe (inibidor da
tirosinoquinase contra BRAF) e do ipilimumabe (anticorpo monoclonal anti-CTLA-4)
para pacientes com melanoma disseminado”.
O custo do ipilimumabe supera os R$ 65.000,00 (sessenta e cinco mil reais) por

infusão em um paciente típico, perfazendo um custo superior a R$ 250.000,00
(duzentos e cinquenta mil reais) para as quatro aplicações (cálculo baseado em preço
de fábrica).
Referência: Ministério da Saúde, 2013, PORTARIA Nº 357, DE 8 DE ABRIL DE 2013 Diretrizes

Diagnósticas e Terapêuticas para o tratamento do Melanoma. Disponível em
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/prt0357_08_04_2013.html
125
SARCOMA DE PARTES MOLES
• Sarcomas de alto grau (III e IV), de extremidades e maiores que 5 cm no maior
diâmetro
Doxorrubicina 60-75mg/m² de D1 Cada 21 dias, 6 ciclos
Doxorrubicina 75 mg/m² D1 +
Doxorrubicina/
Ifosfamida 2000 mg/m² D1 a D5 Cada 21 dias, 6 ciclos
Ifosfamida/ Mesna
Mesna 1800mg/m² de D1 a D5
Tratamento paliativo (Doença irressecável ou metastática)

Primeira linha
Doxorrubicina 60-75mg/m² de D1 Cada 21 dias, 6 ciclos
Ifosfamida 2000 mg/m² D1 a D5

Ifosfamida/ Mesna Cada 21 dias
Mesna 1800 mg/m² D1 a D5
Doxorrubicina 75 mg/m² D1 +
Doxorrubicina/
Ifosfamida 2000 mg/m² D1 a D5 Cada 21 dias, 6 ciclos
Ifosfamida/ Mesna*
Mesna 1800mg/m² de D1 a D5
Segunda linha
Gemcitabina/ Gemcitabina 900mg/m² de D1, D8

Cada 21 dias, 6 ciclos
Docetaxel Docetaxel 100mg/m² no D8
Gemcitabina 1000mg/m² de D1, D8, D15 Cada 21 dias
Dacarbazina 1000 mg/m² Cada 21 dias
126
OSTEOSSARCOMA
Tratamento neoajuvante
Doxorrubicina/ Doxorrubicina 25 mg/m² de D1a D3+

Cada 21 dias, 3ciclos
Cisplatina* Cisplatina 100 mg/m² no D1

Cisplatina/ Cisplatina 100 mg/m² no D1 Cada 21 dias, 3ciclos
Metotrexato Metotrexato 4g/ m²
* Após a cirurgia, completar o tratamento quimioterápico com mais 3 ciclos deste mesmo esquema .

Cada 21 dias, 6 ciclos
Cisplatina Cisplatina 100 mg/m² no D1
Ifosfamida 2000 mg/m² D1 a D3 Cada 21 dias, 4 a 6

Ifosfamida/ Mesna
Mesna 1200 mg/m² D1 a D3 ciclos
Doxorrubicina/ Doxorrubicina 25 mg/m² de D1a D3+ Cada 21 dias, 6

Cisplatina Cisplatina 100 mg/m² no D1 ciclos
Ifosfamida 2000 mg/m² D1 a D3 Cada 21 dias, 4 a 6

Ifosfamida/ Mesna**
Mesna 1200mg/m² de D1 a D3 ciclos

127
SARCOMA DE KAPOSI
Vincristina 2mg no D1+

Vincristina / Cada 21 dias, por 6
Vimblastina 5mg/m² no D1, a cada 7
Vimblastina meses
ou 14 dias, associados ou alternados
Doxorrubicina Cada 21 dias, por 6
30 mg/m²
lipossomal meses
Cada 15 dias, por 6
meses
128
TUMOR DE SÍTIO PRIMÁRIO DESCONHECIDO
Etoposídeo 100 a 120 mg/m² nos D1 a

EP Cada 21 dias
D3 Cisplatina 305 mg/m² no D1 a D3
Carboplatina AUC 6 no D1+
CDBCA + PCT Cada 21 dias
Paclitaxel 175-200mg/m² no D1
Gemcitabina/ Gemcitabina 1250 mg/m² no D1e D8+
Cada 21 dias
Cisplatina Cisplatina 100 mg/m² no D1

129
REGRAS DE AUTORIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA
CONTROLE DE EFEITOS ADVERSOS E ADJUVANTES
RELACIONADOS A TRATAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS
Fonte: Ans – Rol 2018
54.1- TERAPIA PARA ANEMIA RELACIONADA AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS

COM ESTIMULADORES DA ERITROPOIESE
1. Cobertura obrigatória de Agentes Estimuladores da Eritropoiese para os casos

de sintomas decorrentes de anemia relacionada a tratamento de quimioterapia,
nos casos de concentrações decrescentes de hemoglobina e níveis inferiores
a 10g/dL, quando a transfusão for contra-indicada.
OBS: Se o paciente não apresentar resposta após 12 semanas do uso do

medicamento, este deverá ser descontinuado.
Referência:
American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical
Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients
With Cancer – 2010
54.2-TERAPIA PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DE INFECÇÕES

RELACIONADAS AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS
1. Cobertura obrigatória de antibióticos (medicamentos antibacterianos,

antifúngicos e antivirais) na profilaxia primária (visa evitar o desenvolvimento
de doenças em pacientes com exposição prévia ao agente infeccioso) ou
secundária (visa evitar a recidiva) de infecções relacionadas ao uso de
antineoplásico, em pacientes de risco intermediário ou alto.
1. Cobertura obrigatória de antibióticos (medicamentos antibacterianos,

antifúngicos e antivirais) no tratamento de infecções relacionadas ao uso de
antineoplásico.
Referência:
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) – Prevention and
Treatment of Cancer-Related Infections. 2012; 10:1412-1445 J Natl Compr Canc
Netw.
54.3- TERAPIA PARA DIARRÉIA RELACIONADA AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS
1. Cobertura obrigatória de antidiarréico para pacientes com diarréia relacionada

ao uso de antineoplásicos que tenham este efeito colateral previsto em bula.
130
54.4- TERAPIA PARA DOR RELACIONADA AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS
1. Cobertura obrigatória de analgésicos, opiáceos e derivados, de acordo com

prescrição médica, para pacientes com dor relacionada ao uso do
antineoplásico que tenham este efeito colateral previsto em bula.
54.5- TERAPIA PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DA NEUTROPENIA

RELACIONADA AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS COM FATORES DE
CRESCIMENTO DE COLÔNIAS DE GRANULÓCITOS
1. Cobertura obrigatória na profilaxia da neutropenia febril relacionada ao uso de

antineoplásico, em pacientes que estejam utilizando quimioterapia citotóxica ou
terapia mieloablativa, quando preenchido pelo menos um dos seguintes
critérios:
a. Na profilaxia primária da neutropenia febril de pacientes com alto risco (>

20% de risco para neutropenia febril);
b. Na profilaxia primária da neutropenia febril de pacientes com risco
intermediário (> 10% e < 20% de risco para neutropenia febril) em que este
risco seja determinado por fatores inerentes ao paciente e que sejam
inalteráveis e que a intenção do tratamento seja curativa;
c. Na profilaxia secundária da neutropenia febril de pacientes que já
apresentaram episódio anterior de neutropenia febril e que a intenção do
tratamento seja curativa.
2. Cobertura obrigatória para os casos de neutropenia febril relacionados ao uso

de antineoplásico, quando o paciente já estiver em uso de Fatores de
crescimento de Colônia de Granulócitos e forem preenchidos todos os critérios
do grupo I e um dos critérios do grupo II:
Grupo I
a. Uma medida de temperatura ≥ 38,30◦C ou ≥38,0◦C por mais de 1h;
b. Neutropenia ≤ 500 neutrófilos/mcL ou < 1000 neutrófilos/mcL com
probabilidade de queda até ≤ 500 neutrófilos/mcL ao longo das 48h seguintes.
Grupo II
a. Paciente já estiver em uso de Fatores de Crescimento de Colônia de
Granulócitos;
b. Paciente ainda não fez uso de Fatores de Crescimento de Colônia de
Granulócitos e apresenta fatores de risco para complicações associadas à
infecção.
OBS: O uso de Fatores de Crescimento de Colônia de Granulócitos é contra-indicado

para pacientes em tratamento concomitante com quimioterápicos e radioterapia.
131
Referência:
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) - Myeloid Growth
Factors. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7:64-83
54.6 - TERAPIA PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DA NÁUSEA E VÔMITO

RELACIONADOS AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS
➢ Profilaxia/Prevenção de náuseas, vômitos relacionados a agentes

antineoplásicos
1. Cobertura obrigatória para a prevenção de náuseas ou vômitos relacionados
ao uso de antineoplásicos, conforme o risco emetogênico calculado e como
descrito na tabela a seguir:
Alto potencial emetogênico Moderado potencial Beixo potentencial emetogênicos

(>90%) emetogênico (30-90%) (10 a 30%)
Adulto Adulto Adulto
1. Antagonista dos 1. Antagonista dos 1. Corticosteroides ou cloridrato
receptores de NK1 receptores de NK1 de metoclopramida
2. Corticosteroides 2. Corticosteroides Opcional
3. Antagonista do 3. Antagonista do receptor Benzodiazepinico
receptor 5-HT3 5-HT3 Inibidor da bomba de prótons ou
Opcional Opcional antagonista de receptor H2
Benzodiazepinico Benzodiazepinico
Inibidor da bomba de prótons Inibidor da bomba de prótons ou
ou antagonista de receptor antagonista de receptor H2
H2
Esquema pediátrico Esquema pediátrico Esquema pediátrico
1. Antagonista do 1. Antagonista do receptor Nenhuma recomendação devido à
receptor 5-HT3 5-HT3 falta de estudos. Adotar protocolo
2. Corticosteroides Corticosteroides similar ao de adultos, com ajuste de
dose.
➢Náuseas e vômitos antecipatórios

1. Cobertura obrigatória de alprazolan e/ou lorazepan para náuseas e vômitos
antecipatórios associado ao uso de antineoplásicos.
➢ Tratamento de Náuseas e vômitos

1. Cobertura obrigatória para o tratamento de náuseas ou vômitos relacionados
ao uso de antineoplásicos, conforme o risco emetogênico calculado e como
descrito de modo escalonado a seguir:
a. Caso a profilaxia para náuseas e vômitos não tenha sido efetiva e o paciente
apresente sintomas, deve-se incluir mais uma droga ao esquema anterior,
preferencialmente de uma classe diferente das já utilizadas;
c. Se permanecerem os sintomas após a inclusão de mais uma droga, ajustar as

doses dos medicamentos, substituir as drogas já utilizadas ou incluir mais uma
droga;
132
b. Se permanecerem os sintomas após o ajuste das doses, substituição das
drogas ou a inclusão de mais uma droga, avaliar a utilização de terapia
antiemética profilática de alto risco de emetogenicidade para o próximo ciclo.
Tratamento de resgate para náuseas e vômitos
1. Cobertura obrigatória de metoclopramida e/ou dolasetrona e/ou ondansetrona

e/ou granisetrona e/ou haloperidol e/ou dexametosana e/ou prometazina e/ou
olanzapina para o tratamento de resgate de náuseas e vômitos associado ao
uso de antineoplásicos.
133
Tabela de risco emetogênico para antineoplásicos.
Medicamento Forma Mínimo: Baixo: 10% Moderado: Alto: 90%

Menos de - 30% 30% - 90% ou mais
10% apresentam apresentam apresentam
apresentam vômitos vômitos vômitos
vômitos
AC, com doxorrubicina ou INJETÁVEL 5
epirrubicina+ ciclofosfamida
Aldesleucina (>12MUI/m2) INJETÁVEL 4
Aldesleucina (=2MUI/ m2) INJETÁVEL 2
Alemtuzumabe INJETÁVEL 4
Alfainterferona (<5MUI/ m2) INJETÁVEL 1
Alfainterferona (>5<10MUI/ m2) INJETÁVEL 2
Alfainterferona (=10MUI/ M2) INJETÁVEL 4
Altretamina INJETÁVEL 4
Amifostina (> 300mg/ m2) INJETÁVEL 4
Amifostina ≤300mg/m2) INJETÁVEL 2
Asparginase INJETÁVEL 1
Azacitidina INJETÁVEL 3
Bendamustina INJETÁVEL 3
Bevacizumabe INJETÁVEL 1
Bleomicina INJETÁVEL 1
Bortezomibe INJETÁVEL 2
Bussulfano INJETÁVEL 4
Cabazitaxel INJETÁVEL 2
Capecitabina ORAL 2
Carboplatina INJETÁVEL 4
Carmustina (>250 mg/m²) INJETÁVEL 5
Carmustina (=250 mg/m²) INJETÁVEL 4
Catumaxumabe INJETÁVEL 2
Cetuximabe INJETÁVEL 1
Ciclofosfamida ORAL 3
Ciclofosfamida (>1500 mg/m²) INJETÁVEL 5
Ciclofosfamida (=750 mg =1500 INJETÁVEL 4
mg/m²)
Cisplatina (<50 mg/m²) INJETÁVEL 4
Cisplatina (=50mg/m2) INJETÁVEL 5
Citarabina (< 100mg/m2) INJETÁVEL 1
Citarabina (> 200mg/ m2) INJETÁVEL 4
Citarabina (100 -200mg/ m2) INJETÁVEL 2
Cladribina (2-Clorodeoxiadenosina) INJETÁVEL 1
Clofarabina INJETÁVEL 3
Clorambucila ORAL 1
Dacarbazina INJETÁVEL 5
Dactinomicina INJETÁVEL 4
Dasatinibe ORAL 1
Daunorrubicina INJETÁVEL 3
Decitabina INJETÁVEL 1
Denileukin diftitox INJETÁVEL 1
Dexrazoxano INJETÁVEL 1
Docetaxel INJETÁVEL 2
Doxorrubicina lipossomal INJETÁVEL 2
Doxorrubicina (=60mg/ m2) INJETÁVEL 3
Doxorubicina (> 60mg/ m2) INJETÁVEL 5
Epirrubicina (=90mg/ m2) INJETÁVEL 5
Epirrubicina (≤90mg/ m2) INJETÁVEL 3
Eribulina INJETÁVEL 2
Erlotinibe, Cloridrato de ORAL 1
Estreptozocina INJETÁVEL 5
Etoposídeo INJETÁVEL 2
Floxuridina INJETÁVEL 2
Fludarabina ORAL/INJ 1
134
Fluorouracila INJETÁVEL 2
Fotemustina (150 -200mg/ m2) INJETÁVEL 2
Gefitinibe ORAL 1
Gencitabina INJETÁVEL 2
Hidroxiuréia ORAL 1
Idarrubicina INJETÁVEL 4
Ifosfamida (< 10mg/ m2) INJETÁVEL 3
Ifosfamida (=10g/ m2) INJETÁVEL 5
Ipilimumabe INJETÁVEL 1
Irinotecano INJETÁVEL 3
Ixabepilone INJETÁVEL 2
Lapatinibe, Ditosilato de ORAL 1
Lomustina INJETÁVEL 3
Mecloretamina INJETÁVEL 5
Melfalano ORAL/INJ 4
Metotrexate (=50 g/ m2) INJETÁVEL 1
Metotrexato ORAL 4
Metotrexato (> 250mg/ m2) INJETÁVEL 5
Metotrexato (> 50mg até 250mg/ m2) INJETÁVEL 2
Mitomicina INJETÁVEL 2
Mitoxantrona INJETÁVEL 2
Nelarabina INJETÁVEL 1
Ofatumumabe INJETÁVEL 1
Oxaliplatina INJETÁVEL 3
Paclitaxel INJETÁVEL 2
Panitumumabe INJETÁVEL 2
Pegaspargase INJETÁVEL 1
Peginterferon INJETÁVEL 1
Pemetrexede INJETÁVEL 2
Pentostatina INJETÁVEL 2
Pralatrexate INJETÁVEL 2
Rituximabe INJETÁVEL 1
Romidepsina INJETÁVEL 2
Sorafenibe ORAL 2
Sunitinibe, Malato de ORAL 2
Temozolomida ORAL/INJ 3
Tensirolimo INJETÁVEL 2
Tioguanina ORAL 1
Tiotepa INJETÁVEL 2
Topotecana, Cloridrato de ORAL/INJ 2
Trabectedina INJETÁVEL 4
Trastuzumabe INJETÁVEL 2
Tretinoína ORAL 1
Trióxido de arsênio INJETÁVEL 3
Valrubicina INJETÁVEL 1
Vinblastina INJETÁVEL 1
Vincristina INJETÁVEL 1
Vinorelbina INJETÁVEL 1
➢ Cálculo de risco para associações de antineoplásicos
Para os pacientes que estejam em uso de outros antineoplásicos associados, sejam

eles orais ou venosos o cálculo de risco deve ser realizado como descrito abaixo:
a. identificar e pontuar o antineoplásico mais emetogênico
b. somar 1 ponto para cada outro de nível 3 ou 4
c. somar 1 ponto para um ou mais de nível 2
135
OBS: Para os medicamentos que não estejam nas listas apresentadas acima, a
indicação do nível de risco deve ser feita pelo médico assistente baseado na literatura
médica.
Referências:
1. Diretrizes em Antieméticos MASCC/ESMO 2011- Multinational Association of
Supportive Care in Cancer.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) – Antiemesis
2012
3. ASCO Guidelines – Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical
Practice Guideline Update – 2011
54.7- TERAPIA PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DO RASH CUTÂNEO

RELACIONADO AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS
1. Cobertura obrigatória de antibióticos (tópicos e/ou via oral) e/ou corticóide

tópico com ou sem antibiótico para pacientes com rash cutâneo relacionado ao
uso de antineoplásicos.
54.8- TERAPIA PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DO TROMBOEMBOLISMO

RELACIONADO AO USO DE ANTINEOPLÁSICOS
1. Cobertura obrigatória de heparina fracionada, não fracionada ou de baixo peso
molecular e/ou antagonistas de vitamina K e/ou aspirina na profilaxia do
tromboembolismo, em pacientes ambulatoriais, com diagnóstico de mieloma
múltiplo, em uso de agentes antiangiogênicos e quimioterapia.
2. Cobertura obrigatória de heparina fracionada, não fracionada ou de baixo peso

molecular e/ou antagonistas de vitamina K na profilaxia secundária ou
tratamento do tromboembolismo com diagnóstico prévio de tromboembolismo
venoso ou tromboembolismo pulmonar.
3. Cobertura obrigatória de inibidores de trombina e/ou inibidor indireto de

trombina para pacientes incluídos nos itens 1 e/ou 2 e que apresentem
trombocitopenia induzida por heparina.
Referências
Regulamentação de Tratamentos Anti-Neoplásicos da Unimed do Brasil – Unimed do Brasil –

Padronização de Condutas na Prescrição de Quimioterapia em Oncologia. Belo Horizonte,

Assessoria Médica, Unimed – Minas Gerais, 2004
Cancer Care Ontario - https://www.cancercare.on.ca/ (Accessado 01, 2011).
Instituto Nacional do Câncer http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/inca/portal/home (Accessado

01, 2011).
136
Nice issues final guidance on trastuzumab (Herceptin) for early breast cancer. National Institute for
Health and Clinical Excellence. August 2006
Gustavo Ismael, MD, Sofia Braga, MD. Trastuzumab (Herceptin) for early-stage Breast cancer.
Hematology Oncology Clinics of North America. 21 (2007) 239-256
Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et. All. Efficacy and safety of Tratuzumab as a single agent in first
line treatment of HER2- Overex pressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002, 20:7 19-26
Yeon CH, Pegram MD. Anti erbB-2 antibody trastuzumab in the treatment of HER2- amplified breast
cancer. Invest New Drugs 2005, 23: 391-49
Piccart- Gebhart MJ, Pocter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in
HER2- positive breast cancer. New Engl J Med 2005; 353(16): 1659-72.
Tounigand C, André T, Achille E, Liedo G, Flesh M, Mery Mignard D. Folfiri followed by FOLFOX 6 or
reverse sequence in advanced colorectal cancer. A randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 2004;
22: 229-239
Andre, Thierry, Boni, Corrado, Mounedji-Boudiaf, Lamia; Navarro, Matilde; Tabernero, Josep; Hickish,
Tamas; Topham, Clare; Zaninelli, Marta; Clingan, Philip; Bridgewater, John; Tabah-Fisch, Isabelle; de
Gramont, Aimery. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Ácido folínico as Adjuvant Treatment for Colon
Cancer. The New England Journal of Medicine, V 350 (23), 3 June 2004, pp 2343-2351
Giacchetti S, perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to
chronomodulated fluorouracil-Ácido folínico as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2000; 18: 136-47
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of
adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer, Lancet 1995; 345:939-44
Sargent D, Wieand S, Goldberg R, et al. 3 Year DFS vs. 5-year OS as an endpoint for adjuvant colon
cancer studies: data from randomized trials. Rockville, Md. Food and Drug Administration, November
2003. (Acessed May 10, 2004, at http://www.fda.gov/cder/drug/cancerendpoints/sargent/index.htm.)
Cancer Network (NCCN). Guidelines available online at

www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp (Accessado 01, 2010).
National Comprehensive Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert
Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. AU Goldhirsch A; Ingle JN; Gelber
RD; Coates AS; Thurlimann B; Senn HJ SO Ann Oncol. 2009 Aug;20(8):1319-29
137
ANEXO
ESQUEMAS QUIMIOTERÁPICOS – NOMES COMERCIAIS
CMF
Ciclofosfamida Genuxal
Metotrexato Biometrox, Metotrexin, Miantrex, Metrotex, Fauldmetro
Fluorouracil Killit, Fluoro-uracil, Fauldfluor
FEC
Epirrubicina Farmorrubicina, Rubina
FAC
Doxorrubicina Adriblastina, Biorrub, Doxo-Big, Fauldoxo, Itarrubicina, Rubex,

Rubidox
CDDP + VNB
Platiran, Cisplatyl, Bioplatino, Platistine, Platinil, Tecnoplatin,
Cisplatina
Fauldcispla
Vinorelbina Norelbin, Navelbine
CDDP + VP16
Cisplatina
FauldcisplaPlatiran, Cysplatil
Vepesid, Nexvep, Etopos, Etoposido, Etoposida, Etosid, Eunades,

Etoposido
Oncosideo, VanoxidVepesid, Nexvep, Etopos
VCA ou CAV
Oncovin, Vincizina, Vincristex, Fauldvincri, Aracytin,
Vincristina
FauldcitaincristitaOncovin
138
Adriblastina, Biorrub, Doxo-Big, Fauldoxo, Itarrubicina, Rubex,
Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina
PCT + CDDP
Taxol, Paclitax, Anzatax, Biopaxel, Itaxel, Oncotaxel, Parexel,
Paclitaxel
Taclipaxol, TaxilanTaxol, Paclitax

Cisplatina
FauldcisplaPlatiran, Cisplatyl
PCT + CBDCA
Paclitaxel
Taclipaxol, Taxilan
Carboplatina Paraplatin, Platicarb, Fauldcarbo, Platamine CS, Biocarbo, Tecnocarb
CP
Ciclofosfamida (C) Genuxal

Cisplatina (P - Pratiran)
PEB
Cisplatina

Etoposido
Oncosideo, Vanoxid
Bleomicina Blenoxane
CDDP + IFM
Cisplatina
Fauldcispla
Ifosfamida Holoxane
MTX + ACT – D
Metotrexate Biometrox, Metotrexin, Miantrex, Metrotex, Fauldmetro
Actinomicina D Cosmegen, Dactinomicina
EMA – CO
Etoposido
Oncosideo, VanoxidVepesid, Nexvep, Etopos
139
Vincristina Oncovin, Vincizina, Vincristex, Fauldvincri, Aracytin, Fauldcitaincristita
EMA-EP
Etoposido
Oncosideo, Vanoxid

Cisplatina
Fauldcispla
CAP

Doxorrubicina
Rubidox
Cisplatina
Fauldcispla
M-VAC
Vimblastina Velban, Bedford VLB, Fauldblastina

Doxorrubicina
Rubidox

Cisplatina
Fauldcispla
PE ou CDDP + VP16
Cisplatina Platiran, Cisplatyl, Bioplatino, Platistine, Platinil, Tecnoplatin,
Fauldcispla
Etoposido Vepesid, Nexvep, Etopos, Etoposido, Etoposida, Etosid, Eunades,

Oncosideo, Vanoxid
VIP
140
Etoposido
Oncosideo, Vanoxid
Ifosfamida Holoxane

Cisplatina
Fauldcispla
DTIC + ADM
Dacarbazina Dacarb, DacarbazinaDetimedac, Fauldacar

Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina
PCV
Procarbazina oral (sem cobertura contratual) -Natulan
Citostal oral (sem cobertura contratual)

Vincristina
CHLO
Clorambucil oral (sem cobertura contratual) - Leukeran
PAM + DXMTZ
Alkeran oral (Melfalano) Alkeran
Dexametasona oral (sem cobertura contratual)
CTX + DXMTZ
Dexametasona oral (sem cobertura contratual)
VAD
Vincristina
Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina
141
ABVD
Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina
Bleomicina Blenoxane, Bleocyn, Bonar, Tecnomicina
Dacarbazina Dacarb, Dacarbazina
Vimblastina Velban, Bedford VLB, Fauldblastina
R-CHOP
Rituximabe Mabthera

Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina
Vincristina Oncovin Vincizina, Vincristex, Fauldvincri, Aracytin, Fauldcitaincristita
Metilprednisolona oral (sem cobertura contratual)
ESHAP
Vepesid, Nexvep, Etopos, Etoposido, Etoposida, Etosid,
Etoposido
Eunades, Oncosideo, Vanoxid
AracytinCitarabina Aracytin, Fauldcita

Cisplatina
Metilprednisolona oral (sem cobertura contratual)
5FU +AF
Fluoruracila Killit, Fluoro-uracil, Fauldfluor
Ácido Folínico Ácido folínico, Fauldleuco, Calciforin, Isovorin,

Legifol CS, Prevax, Calfolin, Rescuvolin
AC + T (Paclitaxel/Taxol)
Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina

Paclitaxel
Taclipaxol, Taxilan
AC + T (Docetaxel/Taxotere)
142
Doxorrubicina
RubidoxAdriblastina
Docetaxel Taxotere
FLOX e FOLFOX4
Ácido folínico, Fauldleuco, Calciforin, Isovorin, Legifol CS,

Ácido Folínico
Prevax, Calfolin, Rescuvolin
Oxaliplatina Eloxatin
IFL e FOLFIRI
Irinotecano Camptosar, Tecotecan, Irenax

Ácido Folínico
MMC+ 5FU
Mitomicina Mitocin
GC
Gemcitabina Gemzar

Cisplatina
TIP
Paclitaxel
Taclipaxol, Taxilan
Ifosfamida Holoxane

Cisplatina
ELF
143
Etoposídeo Vepesid, Nexvep, Etopos

Ácido Folínico
ECF
Epirrubicina Farmorrubicina, Rubina

Cisplatina
Fauldcispla Platiran, Cysplatil
Observação: informações apenas a título de orientação.
144

Protocolo Oncologia Unimed 2018

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Grupo de Avaliação de Tecnologia em Saúde

O tratamento neoadjuvante no câncer de mama tem por objetivos:

O uso de quimioterapia neoadjuvante não exclui o uso do mesmo esquema como

Regime Dose e esquema Frequência

Doxorrubicina 60mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

Epirrubicina 75mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

Ciclofosfamida 600 mg/m² em D1 e D8+

Fluorouracil 500 mg/m² no D1+

Fluorouracil 500 mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

Doxorrubicina 50 mg/m² ou Epirrubicina

Doxorrubicina 60 mg/m² no D1+

QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM PACIENTES HER2 POSITIVO: ACTH

Trata-se do mesmo esquema AC+T, citado acima, com acréscimo de trastuzumabe

Sem benefício de terapia adjuvante:

• Tumor < 0,5 cm;

Habitualmente entende-se que o beneficio da quimioterapia adjuvante ultrapassa seu

Terapia adjuvante indicada

• Tumor de 0,6 – 1,0 cm com características alto risco

Regime Dose e esquema Frequência

Ciclofosfamida 600 mg/m² em D1 e D8+

Doxorrubicina 60mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

Epirrubicina 75mg/m² no D1+ Cada 21 dias, por 4 a 6

Fluorouracil 500 mg/m² no D1+

Fluorouracil 500 mg/m² no D1+

Doxorrubicina 60 mg/m² no D1+

Docetaxel 75 mg/m²D1 + Ciclofosfamida

• Bisfosfonato: não recomendado como tratamento adjuvante.

Mulheres com CA de mama ressecado, em tratamento adjuvante Não recomendado

Doxorrubicina 60 mg/m² no D1+

TCH (para pacientes com contraindicação a antracÍclicos)

Docetaxel 75 mg/m² no D1+

• Trastuzumabe – não recomendado no tratamento adjuvante para tumores

Características Adjuvância com TH (trastuzumabe e taxano)

Não há ensaios clínicos randomizados avaliando esta abordagem. Todos os ensaios

A mediana de seguimento foi de 4 anos. A sobrevida livre de doença invasiva em

• O tempo habitual para se iniciar a QT deve ser entre 4 a 6 semanas após a

• A substituição de Doxorrubicina por Epirrubicina, seja em tratamento

Monoquimioterapia ou poliquimioterapia podem ser indicadas, de acordo com

Quimioterapia com agente único

Droga Dose e Frequência

Paclitaxel 135-175 mg/m² (cada 21 dias)

Paclitaxel 90 mg/m² semanal

Docetaxel 60-100 mg/m² (cada 21 dias)

Docetaxel 35 mg/m² semanalmente

Gemcitabina 1000mg/m² D1, D8, D15 (a cada 28 dias)

Mitoxantrona 12 mg/m² (cada 21 dias)

Vinorelbina 25-30 mg/m² nos D 1, 8 e 15 (ciclos cada 21-28 dias).

Doxorrubicina 20 mg/m² semanalmente

Epirrubicina 20 mg/ m2 semanalmente

capecitabina 2000-2500 mg/m² por 14 dias a cada 21 dias

Regime Dose e esquema Frequência

Fluorouracil 500 mg/m² no D1+

Fluorouracil 500 mg/m² no D1+

Doxorrubicina 60mg/m² no D1+

Epirrubicina 75mg/m² no D1+

Fluorouracil 425 mg/m² D1 e D8 +

Gemcitabina 1000 mg/m² D1 e D8 +

Carboplatina + Carboplatina 300 mg/m² no D1

Gemcitabina + Cisplatina 75 mg/m² no D1

Carboplatina + Docetaxel 35 mg/m² semanal

Cisplatina + Cisplatina 75 mg/m² no D1

Cisplatina + Cisplatina 30mg/m² D1 e D8 + Gencitabina 750

Capecitabina+ Capecitabina 1000mg/m² por 14dias + docetaxel