RESENHA DOR

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Diretor e redator do Resenha DOR: Leonardo Avila | Tradução livre e

comentários: Leonardo Avila #julho1

Resenha DOR: Resenhas de artigos científicos sobre dor.

Título Original do artigo: Central sensitization: Implications for the diagnosis and
treatment of pain.

Revista científica publicada: PAIN.

Ano de publicação do artigo: 2011.

Sensibilização central:
Representações neuraisImplicações para
e a matriz o diagnóstico
corporal e
cortical:
tratamento da dor.
implicações para a medicina esportiva e futuras direções

Nota do tradutor - Leonardo Avila:

 Com frequência utilizo a frase “saber sobre anatômica – ênfase na periferia - e
biomecânica não é mais o suficiente” para o manejo adequado da dor. Cabe ressaltar
que essa fala não é excludente enquanto ao desuso e/ou não emprego de uma análise
minuciosa de componentes estruturais periféricos (anatomia e biomecânica) em nossa
prática clínica. Além disso, cabe ressalta que o sistema musculoesquelético per si não
fornece todas as respostas, sendo necessário integrarmos os sistema neuro-
musculoesquelético. Desta forma, trago à tona o convite sobre a necessidade de
análise de outras dimensões além do patoanatômico, concomitante a avaliação da
integridade dos sistemas nervoso periférico e central.
Nesse review o autor (Clifford J Woolf) traz a necessidade de entendermos
melhor o fenômeno neurofisiológico da sensibilização central e sua contribuição para
a dor.

Att., Leonardo Avila - @dorecoluna

Considerações: 1) Primeiramente, as traduções dos artigos científicos são

livres e no decorrer do processo comentários e/ou adequações do texto são realizados.
2) Além disso, comentários explícitos constam ao longo do texto na e/ou posterior ao
texto “nota do tradutor” (quando necessário).

Declaração de conflito de interesse:

Sou fã incondicional e estudioso, em parte autodidata, do assunto neurociência

e dor.

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 Sensibilização central: Implicações para o diagnóstico e
tratamento da dor.

Em 1983, publiquei um estudo indicando que muitas características da

hipersensibilidade à dor que acompanhavam a lesão ou inflamação do tecido periférico
eram o resultado direto de um aumento da sinalização sensorial no sistema nervoso
central [255]. Uma amplificação central durante a angina havia sido postulada há
exatamente 100 anos por W. Allen Sturge MD, que em um artigo de 1883 no periódico
Brain previa uma possível "comoção do coração" que de alguma forma contribuía para
as características clínicas de dor cardíaca isquêmica. No entanto, a importância desse
insight clínico permanece em grande parte inativa por um século, exceto em um estudo
de voluntários humanos sobre hiperalgesia secundária que foi reconhecida pelos
autores como sugestiva de uma possível contribuição central para a disseminação da
sensibilidade à dor [101]. O que eu encontrei em um estudo pré-clínico sobre relações
de resposta de estímulo na medula espinhal foi que a atividade aferente induzida por
lesão periférica desencadeou um aumento duradouro na excitabilidade dos neurônios
da medula espinhal, alterando profundamente o ganho do sistema somatossensorial
[255]. Essa facilitação central se manifestou como uma redução no limiar (alodinia), um
aumento na responsividade e efeitos posteriores prolongados a estímulos nocivos
(hiperalgesia) e uma expansão do campo receptivo que permitia a entrada de tecido
não lesionado para produzir dor (hiperalgesia secundária). 256; 273; 51; 268].
Revisei recentemente as circunstâncias em torno da descoberta da plasticidade
sináptica dependente da atividade na medula espinhal que gera hipersensibilidade à
dor pós-lesão [259], e que se tornou chamada de “sensibilização central” [272], bem
como o estado atual de compreensão dos mecanismos celulares e moleculares
responsáveis por esta forma de plasticidade neuronal [147]. O que eu gostaria de
abordar especificamente nesta revisão são as implicações clínicas do fenômeno. O
que a sensibilização central nos ensinou sobre a natureza e os mecanismos da dor em
pacientes e quais são as implicações da sensibilização central para o diagnóstico e
terapia da dor? Antes de fazer isso, é importante primeiro entender exatamente o que
representa a sensibilização central, como ela mudou nossa compreensão geral dos
mecanismos da dor, bem como rever os dados substanciais sobre a sensibilização
central derivados de estudos sobre a dor experimental em voluntários humanos.

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O que é sensibilização central?

Antes da descoberta da sensibilização central, a visão predominante sobre a dor no

sistema nervoso central era em grande parte o “relé” (retransmissão do sinal recebido,
ampliando-o consideravelmente) neural passivo transmitido por potenciais de ação
codificados, informações sobre o início, duração, intensidade, localização e qualidade
dos estímulos nocivos periféricos, muito parecido com um fio telefônico, de um site
para outro. Mais especificamente, a via do SNC foi vista como constituindo conexões
anatômicas particulares na medula espinhal, tronco cerebral, tálamo e córtex (a "via da
dor"), ligando o influxo sensorial gerado em aferentes primários de alto limiar com
aquelas partes do córtex que levam para a consciência de sensações dolorosas. A
teoria do portão da dor proposta por Melzack e Wall em 1965 havia destacado que
esse sistema de revezamento sensorial poderia ser modulado na medula espinhal por
controles inibitórios [163], e progressos consideráveis haviam sido feitos no início dos
anos 80 na identificação de tais circuitos inibitórios [18]. Na verdade, juntos, a
descoberta de encefalinas e endorfinas [109; 98], controles inibitórios nocivos difusos
[150], estimulação transcutânea de nervos [224], e a redescoberta da acupuntura [25],
geraram uma ênfase muito maior naquele tempo em controles inibitórios endógenos
do que aqueles fatores que poderiam aumentar a excitação, e assim produzir
hipersensibilidade à dor. No entanto, houve uma exceção, relacionada à descoberta de
sensibilização periférica na década de 1970 [178]. E Perl [33; 177; 20] identificaram
neurônios sensoriais de alto limiar específico sintonizados para responder apenas a
estímulos nocivos, daí seu nome nociceptors [265], um termo cunhado primeiramente
por Sherrington com base em seus estudos sobre reflexos de flexão evocados por
estímulo nocivo. Além disso, primeiro Perl e outros mostraram que os terminais
periféricos do nociceptor poderiam ficar "sensibilizados" após a lesão, reduzindo seu
limiar, principalmente ao calor, e somente no local da lesão onde o terminal era exposto
a moduladores inflamatórios, a zona de hiperalgesia primária [ 178; 146; 138; 41; 23].
Embora esse fenômeno seja claramente um importante contribuinte para a
hipersensibilidade à dor inflamatória [22], ele não pode explicar a alodinia tátil dinâmica,
a somação temporal da dor ou a hiperalgesia secundária. Alguma outra explicação foi
necessária sobre a base neurobiológica para esses sintomas, o que acabou por ser

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uma função sináptica aumentada desencadeada dentro do SNC por estímulos
nociceptivos [257; 237; 268].

A constatação de que as sinapses estavam sujeitas a uma forma de plasticidade

dependente do uso, que poderia aumentar sua força ou eficácia, ganhou terreno
gradualmente no início dos anos 80. O fenômeno havia sido descrito pela primeira vez
no SNC como uma potenciação pós-tetânica de entrada sináptica IA mono-sináptica
para os neurônios motores por Lloyd em 1949 [155], que poderia se espalhar para
outras sinapses em neurônios motores [21]. Isto foi seguido pela descoberta de windup
em neurônios do corno dorsal por Mendell e Wall em 1965 [164], onde a estimulação
repetida de baixa freqüência de um nervo a força de fibra C constante foi encontrada
para induzir um aumento progressivo no disparo potencial de ação ao longo do curso
do estímulo. Um avanço transformador foi a primeira descrição de potenciação de
longo prazo (LTP) no hipocampo por Bliss e Lomo em 1973, onde uma breve entrada
coincidente de alta frequência produziu um aumento persistente na eficácia sináptica,
abrindo a porta para um extenso e ainda em curso estudo sobre os mecanismos
moleculares da plasticidade sináptica. A LTP foi registrada pela primeira vez na medula
espinhal em 1993 [182], onde representa um componente particular do fenômeno geral
da sensibilização central [113; 122; 114]. Em 1976, Kandel e seus colegas
descreveram uma sensibilização do reflexo de retirada de guelras no caramujo-do-mar
Aplysia, que foi associado a uma facilitação da sinapse entre os neurônios sensoriais
e motores [29]. No entanto, esses dados foram interpretados como refletindo memória
e aprendizado, em vez de um modelo invertebrado de hipersensibilidade à dor, embora,
é claro, os dois fenômenos convergem nesse e em outros sistemas-modelo, embora
também existam diferenças [274; 122].
O que eu encontrei em meus estudos pré-clínicos originais de 1983 e subsequentes
com colegas do University College London, foi que um breve (~10-20 segundos), de
baixa frequência (1-10Hz) de potenciais de ação no SNC gerados por estimulação
elétrica ou ativação natural de nociceptores aumentou a eficácia sináptica em
neurônios nociceptivos no corno dorsal da medula espinhal e isso durou dezenas de
minutos após o término do estímulo condicionador [255; 244; 256; 267; 50; 245; 273;
51; 272; 263; 230; 264]. Esse fenômeno diferia do windup, que representava um
aumento progressivo da produção durante o curso de um trem de estímulos idênticos

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(tecnicamente chamado de potenciação homossináptica); Em vez disso, a
sensibilização central preocupava-se com a facilitação que se manifestava após o
término dos estímulos condicionantes, e que, uma vez desencadeada, permanecia
autônoma por algum tempo, ou exigia apenas um nível muito baixo de entrada de
nociceptores para sustentá-la. Além disso, a sensibilização central representou uma
condição onde a entrada em um conjunto de fibras sensoriais do nociceptor (entrada
de condicionamento) amplificou as respostas subsequentes a outras fibras não
nociceptoras ou nociceptoras não estimuladas (a entrada do teste; essa forma de
facilitação é denominada potenciação heterossináptica para distingui-la) da
potenciação homossináptica onde a entrada de teste e condicionamento são os
mesmos) [231]. A forma clássica da LTP no hipocampo é homossináptica, com
mudanças na eficácia restrita a sinapses ativadas, uma plasticidade convergente e,
embora essa seja uma característica de alguns aspectos da sensibilização central
[190], a maioria de seus atributos clinicamente relevantes se relaciona com sua
componentes heterossinaptica divergentes [147]. A base neurobiológica subjacente
para a sensibilização central é que, para a maioria dos circuitos centrais, as
propriedades do campo receptivo dos neurônios, definidas pelo disparo dos potenciais
de ação, são apenas a “ponta do iceberg”. A maior parte da entrada sináptica para os
neurônios é subliminar [262- 263], atuando subliminarmente porque a entrada sináptica
é muito fraca ou a excitabilidade da membrana é restringida por entradas inibitórias.
Aumento da força sináptica pelo aumento pré-sináptico de uma liberação do
transmissor excitatório ou na resposta pós-sináptica ao transmissor [264; 271; 231;
129; 247; 130; 133; 154; 46; 100; 151–152; 227] ou reduzir a inibição [208; 168; 12;
103; 180; 165; 226] ou aumentar a excitabilidade da membrana pode recrutar essas
entradas normalmente subliminares para potenciais de ação supra-limiar, produzindo
mudanças profundas nas propriedades funcionais [270]. Mais recentemente, percebeu-
se que além da plasticidade sináptica dependente de atividade, mudanças na microglia,
astrócitos, junções comunicantes, excitabilidade da membrana e transcrição gênica
podem contribuir para a manutenção da sensibilização central [234; 189; 43; 48; 88;
104; 205; 44; 47; 186]. As figuras 1 e 2 resumem o processamento sensorial em
circunstâncias normais e as mudanças que resultam da indução da sensibilização
central.

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Uma implicação importante desses primeiros estudos científicos básicos foi a
possibilidade de que a dor que experimentamos possa não refletir necessariamente a
presença de um estímulo nocivo periférico. Aprendemos com a nossa experiência
cotidiana interagindo com o ambiente externo para interpretar a dor como refletindo a
presença de um estímulo prejudicial periférico, e de fato isso é crítico para sua função
de proteção. A sensibilização central introduz outra dimensão, em que o SNC pode
alterar, distorcer ou amplificar a dor, aumentando seu grau, duração e extensão
espacial de uma maneira que não mais reflete diretamente as qualidades específicas
dos estímulos nocivos periféricos, mas sim os estados funcionais particulares de
circuitos no SNC. Com a descoberta da sensibilização central, a dor conceitualmente
pelo menos se tornou "centralizada" em vez de ser exclusivamente orientada
perifericamente. Nesse sentido, a sensibilização central representa um
desacoplamento da relação de resposta clara ao estímulo que define a dor nociceptiva.
A dor nociceptiva reflete a percepção de estímulos nocivos. Na ausência de estímulos
potencialmente prejudiciais, não há dor nociceptiva. No entanto, após a descoberta da
sensibilização central, ficou claro que um estímulo nocivo, embora suficiente, não era
necessário para produzir dor. Se o ganho no campo de neurônios no “caminho da dor”
no SNC fosse aumentado, eles poderiam agora começar a ser ativados por limiares
mais baixos, entradas inócuas, isto é, inofensivas. Em consequência, a dor poderia,
nessas circunstâncias, tornar-se o equivalente a uma percepção ilusória, uma
sensação que tem a qualidade exata daquilo que é evocado por um estímulo nocivo
real, mas que ocorre na ausência de tal estímulo injurioso, ou seja, lesivo. Isso não
significa que a dor não é real, apenas que não é ativada por estímulos nocivos. Essa
dor não pode mais ser denominada nociceptiva, mas reflete um estado de
hipersensibilidade induzida à dor, com quase exatamente o mesmo perfil de “sintoma”
do encontrado em muitas condições clínicas. Isso levantou a questão imediata e óbvia,
a sensibilização central foi um contribuinte para a hipersensibilidade à dor?
Essas noções geralmente não eram muito bem recebidas inicialmente, particularmente
por médicos clínicos que acreditavam que a dor na ausência de patologia (causa
patoanatômica – estrutural) se devia simplesmente a indivíduos que buscavam
afastamento do trabalho ou remuneração relacionada ao seguro, pessoas que
procuravam drogas (analgésicos) opioides e pacientes com distúrbios psiquiátricos;
isto é, simuladores, mentirosos e histéricos. Que uma amplificação central da dor possa

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ser um fenômeno neurobiológico (fisiológico) “real”, que contribui para diversas
condições clínicas de dor, pareceu-lhes improvável, e a maioria dos clínicos preferiu
usar rótulos diagnósticos frouxos como distúrbio psicossomático ou somatoforme para
definir condições de dor que eles não eram (ainda não são) capazes de entender.
Podemos agora 30 anos após, com base em dados de muitos estudos em voluntários
humanos e pacientes, abordar que a sensibilização central, é definida
operacionalmente como uma amplificação da sinalização neural dentro do SNC que
provoca hipersensibilidade à dor, é um fenômeno real ou não, e pode avaliar sua
contribuição relativa para distúrbios da dor inflamatória, neuropática (e nociplástica) e
disfuncional em pacientes [258; 53].

Figura 1: Sensação normal. O sistema somatossensorial é organizado de forma que os neurônios

sensoriais primários altamente especializados que codificam (transdução – primeira fase da nocicepção)
os estímulos de baixa intensidade só ativam as vias centrais que levam a sensações inócuas, enquanto
estímulos de alta intensidade que ativam os nociceptores apenas ativam as vias centrais que levam à
dor e as duas vias paralelas não se cruzam funcionalmente. Isso é mediado pelas fortes entradas
sinápticas entre as entradas e vias sensoriais particulares e os neurônios inibitórios que focalizam a
atividade nesses circuitos dedicados.

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Figura 2: Sensibilização central. Com a indução da sensibilização central nas vias somatossensoriais
com aumento da eficácia sináptica e reduções na inibição, ocorre uma amplificação central aumentando
a resposta da dor a estímulos nocivos em amplitude, duração e extensão espacial, enquanto o
fortalecimento de sinapses normalmente ineficazes recruta entradas subliminares tais que entradas
sensoriais de baixo limiar podem agora ativar o circuito de dor. As duas vias sensoriais paralelas
convergem.

Sensibilização Central em voluntários humanos

A primeira demonstração clara de sensibilização central em voluntários humanos veio

de um estudo psicofísico de La Motte e colaboradores sobre a hiperalgesia cutânea
secundária que é provocada pela injeção intradérmica de capsaicina (que ativa o
receptor TRPV1). Encontraram dor localizada intensa por alguns minutos no local da
injeção, seguida imediatamente por três zonas de hiperalgesia; uma pequena zona
de hiperalgesia térmica perto do local da injeção com duração de 1 a 2 horas, uma
zona intermediária de alodinia tátil dinâmica espalhando-se além da área de
hiperalgesia térmica e durando várias horas, e a maior zona fora do local da injeção;
que permaneceu presente por até 24 horas [145]. Os investigadores mostraram então
que a hiperalgesia mecânica secundária exigia um influxo sensorial para o SNC porque
a anestesia local antes da injeção de capsaicina a bloqueava. Além disso, como a

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sensibilidade à dor atravessou uma faixa tensa que impedia a circulação na pele, eles
concluíram que não era devido a uma disseminação local da capsaicina ou de qualquer
mediador inflamatório periférico. Uma demonstração ainda mais direta de que a
sensibilização central dependente de atividade foi responsável pela alodinia tátil e
hiperalgesia secundária em humanos veio de um segundo estudo de La Motte, desta
vez com Torebjork em 1992 [233]. Eles novamente usaram a injeção intradérmica de
capsaicina para induzir uma área de alodinia tátil (zona intermediária) que durou 2
horas. Experimentos de bloqueio de nervos revelaram que enquanto a capsaicina e a
dor térmica eram transportadas pelas fibras C, a alodinia mecânica foi transferida para
o SNC por fibras mielinizadas de baixo limiar. A parte mais elegante do estudo foi a
constatação de que a estimulação elétrica intraneural de fibras mecanoceptivas Aβ
únicas que provocavam uma sensação tátil não dolorosa antes da injeção de
capsaicina, começou a produzir dor se o campo receptivo das fibras caísse na zona de
hiperalgesia mecânica secundária. A anestesia com lidocaína no território de inervação
cutânea da fibra estimulada não reverteu a dor, mostrando que esta não era de origem
periférica. Eles concluíram que a dor evocada por palpar a área da pele ao redor de
uma dolorosa injeção intradérmica de capsaicina “é devido a mudanças reversíveis no
processamento central de entrada mecanoreceptora de fibras mielinizadas que
normalmente evocam sensações táteis não dolorosas”.

Outro estudo inicial, desta vez por Koltzenburg e Torebjork, usando óleo de mostarda
(que ativa o TRPA1) como estímulo da dor, junto com bloqueios nervosos diferenciais,
confirmou que a alodinia mecânica evocada por escovação era mediada por fibras Aβ
de baixo limiar que normalmente codificam sensações táteis dolorosas [140]. Ao
contrário da capsaicina, no entanto, o óleo de mostarda evocou alodinia tátil exigiu uma
entrada contínua de baixo nível de nociceptores C para sustentá-lo, indicando que
diferentes fibras sensoriais podem ter diferentes ações centrais, algumas curtas e
outras duradouras, e de fato estudos posteriores mostraram diferenças na duração da
alodinia tátil após o óleo de capsaicina e mostarda [139], cujo significado não foi
apreciado na época, porque não ficou claro, então, que esses irritantes atuavam em
receptores de TRP bastante diferentes.

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Essa sensibilização central poderia causar uma propagação da sensibilidade à dor em
territórios nervosos periféricos, o dogma neurológico para o diagnóstico de uma doença
do sistema nervoso central, em vez do periférico, foi demonstrado por Max e colegas
usando o modelo de capsaicina intradérmica em voluntários, juntamente com bloqueios
de nervos radiais ou ulnar para identificar claramente o território do nervo individual
[192]. Complementando isso, um estudo comparando a hiperemia cutânea induzida
por lesão cutânea constatou que as alterações no fluxo sanguíneo da pele induzidas
pela lesão haviam desaparecido quando a hiperalgesia mecânica secundária atingiu o
pico, e as duas não estavam correlacionadas no tempo ou no espaço, confirmando que
mecanismos periféricos não contribuem para a hiperalgesia secundária [198]. Ainda
mais dramático, talvez, foi a demonstração relativamente recente de que a capsaicina
intradérmica induz hiperalgesia contralateral e alodinia que é retardada em sua
manifestação e reduzida em extensão comparada à hiperalgesia secundária ipsilateral,
mas presente na maioria dos indivíduos [206], uma forma talvez de “hiperalgesia
terciária” que não pode ser de origem periférica. A sensibilidade dolorosa que
percebemos então, pode ser determinada pelo estado de excitabilidade dos neurônios
no SNC.

A amplificação central da entrada do teste de fibra do nociceptor Aδ demonstrou

contribuir para hiperalgesia secundária, novamente usando o modelo de capsaicina
intradérmico [279], ressaltando a identidade diferente dos sinais aferentes que induzem
a sensibilização central como um estímulo condicionado (fibras C) daqueles que
provocam alodinia (Aβ) ou hiperalgesia (Aδ), uma manifestação clara adicional de
facilitação heterossináptica. Em uma veia semelhante, outro estudo descobriu que a
hiperalgesia induzida em resposta à capsaicina intradérmica foi na verdade mediada
por aferentes insensíveis à capsaicina, mostrando que as entradas de teste e
condicionamento neste cenário são bastante diferentes [87], enquanto a hiperalgesia
secundária provocada por capsaicina intradérmica foi demonstrada por outros
pesquisadores, restrita a estímulos mecânicos, sem correlação entre a magnitude da
dor evocada pela capsaicina e a extensão da hiperalgesia secundária pontuada ou tátil
[237]. Além disso, a somação temporal na zona de injeção de capsaicina (como modelo
de facilitação homosináptica/windup) foi mecanisticamente independente do
desenvolvimento de hiperalgesia secundária, porque enquanto o ganho da relação

11
estímulo-resposta na zona secundária foi aumentado, a do windup não foi alterada,
embora a dor real tenha sido aumentada [158]. Uma conclusão semelhante foi feita
após um estudo em que injeções repetidas de capsaicina intradérmica foram relatadas
como produzindo uma dor progressivamente decrescente, presumivelmente devido à
dessensibilização, enquanto a alodinia e a hiperalgesia continuaram a aumentar [254].
Dois estudos mais recentes usando estimulação de alta frequência como estímulo para
imitar condições que desencadeiam a LTP, descobriram que enquanto ocorrem
mudanças no sítio condicionado (sítio homotópico), elas são acompanhadas por um
desenvolvimento de hipersensibilidade à dor no heterotópico adjacente não estimulado
(redução no limiar, dor evocada por estímulos táteis leves e resposta exagerada a
estímulos de picada de agulha [136; 240], e ambos os grupos de pesquisadores
concluíram que a facilitação heterossináptica predomina neste modelo de
sensibilização central, exatamente como ocorre com a baixa frequência de entradas
que imitam a gama de disparo natural dos nociceptores. Generalizando, parece claro
que as mudanças heterossinápticas são uma característica importante da
apresentação da sensibilização central.

Além das mudanças nas medidas subjetivas da dor, as consequências da

sensibilização central também podem ser detectadas usando biomarcadores objetivos.
Estes incluem alterações a longo prazo nos reflexos de abstinência nociceptiva [24] e
aumentos nas amplitudes potenciais relacionadas com eventos corticais [240].
Imagens de fonte magnética revelam um aumento na excitabilidade dos neurônios no
córtex somatossensorial (S1-2) evocado pela estimulação de baixo limiar Aβ dentro da
zona induzida pela capsaicina da hiperalgesia secundária [17], enquanto a
magnetoencefalografia detecta mudanças nos padrões de processamento cerebral
[159] e ressonância magnética funcional , alterações nos sinais BOLD no córtex, ambos
durante a hiperalgesia secundária [16]. Outro estudo de ressonância magnética
encontrou alterações no tronco cerebral que são aparentemente específicas à
sensibilização central, além das mudanças no córtex somatossensorial primário (S1)
que estão relacionadas à intensidade da dor [153].

Enquanto a maioria dos estudos analisou os efeitos dos estímulos de condicionamento

da pele na sensibilidade de dor na pele, a dor muscular experimental produzida por

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injeções de solução salina hipertônica produz mudanças duradouras na sensibilidade
térmica na área de dor referida [203], enquanto estimulação nociceptiva sustentada de
pontos gatilho miofasciais induz uma sensibilização central generalizada [273; 275].
Curiosamente, em modelos pré-clínicos, os aferentes de condicionamento muscular e
articular têm uma ação mais duradoura na produção de sensibilização central do que
os da pele [244]. Uma abordagem reversa mostrou que a capsaicina cutânea aumenta
a sensibilidade da pressão do ponto-gatilho miofascial em músculos segmentados
relacionados [211]. O condicionamento de estímulos nociceptivos originados nas
vísceras, como a exposição do esôfago inferior ao ácido, também induz a
sensibilização central, levando a hipersensibilidade viscerossistêmica
(hipersensibilidade à dor no esôfago superior) e hipersensibilidade viscerossomática
(alodinia na parede torácica) [193] por potenciais evocados esofágicos [194], e está
associado a um aumento da somação temporal [196]. Um estudo recente reproduziu
este modelo esofágico de sensibilização central usando infusões de ácido e capsaicina,
mostrando também hipersensibilidade térmica e mecânica à dor no reto após a
estimulação esofágica [27], indicando quão difundidos são os efeitos da sensibilização
central no trato gastrointestinal. Essas alterações podem estar relacionadas
mecanisticamente a síndromes de dor clínica generalizada [95].

Uma área emergente de interesse considerável é a utilidade da sensibilização central

experimental em voluntários humanos para testar a eficácia em drogas de ação central.
Drogas com eficácia em modelos pré-clínicos, como os antagonistas do receptor
NMDA [271], podem ser testadas em estudos de prova de fase 1b em seres humanos
[212]. A cetamina inibe a somação temporal central [8] e a hiperalgesia mecânica
secundária [142] provocada pela estimulação elétrica nociceptiva repetitiva em seres
humanos, bem como a hiperalgesia primária e secundária após uma lesão
experimental por queimaduras [116], condicionamentos viscerais [253; 251] e tópicos [
6] ou intradérmica [204] capsaicina, mas não a dor nociceptiva mediada por fibras A
delta [181]. A ação da cetamina na dor experimental pode ser detectada por fMRI [210].
Atividade semelhante é encontrada para i.v. dextromethophan [115]. Coletivamente,
esses dados apoiam fortemente o papel do receptor NMDA na sensibilização central
dependente da atividade aguda [147]. No entanto, os estudos também indicam a falta
de índice terapêutico entre a redução da sensibilização central e a indução de efeitos

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colaterais psicotomiméticos. Outra classe de drogas que tem sido extensamente
estudada em modelos experimentais humanos de sensibilização central são os
gabapentanóides. A gabapentina oral em doses semelhantes às utilizadas para a dor
neuropática crônica, quando administrada a voluntários humanos, reduziu a alodinia
táctil e diminuiu a hiperalgesia secundária mecânica provocada pela capsaicina
intradérmica [92]. Mesmo a administração única de gabapentina teve um efeito anti-
hiperalgésico na hiperalgesia secundária induzida por capsaicina e reduziu as
assinaturas de sensibilização central de fMRI [110]. Em outro estudo, a gabapentina
reduziu sensitivamente a sensibilidade cutânea evocada, mas não a dor muscular
[201]. Dois estudos analisaram a eficácia da pregabalina na sensibilização central
humana experimental, uma provocada por estímulos elétricos [49] e a outra pela
capsaicina intradérmica [246]. Ambos os estudos de dupla ocultação demonstraram
eficácia para a pregabalina em termos de alodinia táctil experimental e hiperalgesia
secundária. Estes dados sugerem que um componente importante do mecanismo de
ação da gabapentina ou da pregabalina é uma redução da sensibilização central [238].
Muitos outros fármacos de ação central com eficácia analgésica em pacientes reduzem
a sensibilização central pré-clinicamente, incluindo duloxetina, milnaciprano e
lamotrigeno [118; 170; 15], mas não foram testados para essa ação em seres humanos.
Drogas que não mostraram eficácia em estudos humanos de sensibilização central
dependente de atividade são antagonistas do receptor NK1 [252] [49] e inibidores COX-
2 [35; 250; 49]. Um inibidor de COX-2 tem eficácia, embora se a sensibilização central
é desencadeada pela inflamação periférica [225], como previsto pelos modelos pré-
clínicos [189].

Curiosamente, embora o gênero tenha sido descrito como importante para as

diferenças na sensibilidade à dor nociceptiva, um estudo sobre a hiperalgesia
secundária induzida pelo calor e pela capsaicina não revelou uma diferença de gênero
[119]. No entanto, dados recentes mostram que a sensibilidade à dor, incluindo
hiperalgesia secundária e alodinia evocada por escova, é hereditária, com uma
contribuição genética estimada em 50% para a variância da dor [172]. Os polimorfismos
genéticos envolvidos na suscetibilidade diferencial à hiperalgesia secundária não foram
investigados de forma abrangente, embora alguns candidatos estejam começando a

14
ser identificados em estudos de sensibilização central experimental [228]. Esta é uma
área que requer grandes pesquisas.

As seguintes conclusões podem ser feitas a partir deste levantamento dos estudos
publicados de hipersensibilidade experimental à dor em voluntários humanos. A
sensibilização central é um fenômeno robusto, prontamente induzido em voluntários
humanos em resposta a diversas formas de ativação de nociceptores (estimulação
elétrica, capsaicina, óleo de mostarda, ácido, calor, queimadura UV, solução salina
hipertônica). Geralmente, essa plasticidade dependente de atividade se manifesta
imediatamente, mas seus efeitos persistem por muitas horas além do estímulo indutor
de condicionamento, retornando, no entanto, de volta à linha de base, indicando sua
reversibilidade completa usual. O fenômeno pode ser provocado pelo condicionamento
da pele, músculos ou órgãos viscerais, e tipicamente se apresenta como alodinia tátil
dinâmica e hiperalgesia pontual, mas também por pressão aumentada e, em alguns
casos, sensibilidade térmica, espalhando-se do local de condicionamento para locais
vizinhos não estimulados e até mesmo para regiões muito remotas. Embora exista um
aspecto homossináptico (homotópico) do fenômeno, sua principal manifestação é
heterossináptica (heterotópica) e, por essa razão e sua reversibilidade, talvez seja
impreciso equiparar a sensibilização central com a LTP como fenômenos no córtex
especificamente associados com memória de longo prazo. Como a sensibilização
central pode ser induzida em quase todos os indivíduos e detectada usando medidas
subjetivas e objetivas de desfecho e é sensível a intervenções farmacológicas, é uma
ferramenta útil para determinar a atividade de drogas na hipersensibilidade à dor
causada centralmente.
Globalmente, os dados obtidos em estudos com voluntários humanos demonstram que
a indução de facilitação central dependente de uso em vias centrais nociceptivas
aumenta a sensibilidade à dor e pode, portanto, contribuir para síndromes clínicas de
dor. Estudos experimentais em voluntários humanos estão necessariamente restritos
ao uso de informações condicionantes não prejudiciais e, portanto, limitam-se a estudar
apenas os componentes dependentes de atividade da hipersensibilidade à dor
provocados por estímulos sensoriais, e não aquelas que se manifestam após
inflamação ou lesão nervosa, que pode ter diferentes mecanismos, cursos de tempo e
apresentações [269; 171; 121; 160; 261; 189; 123; 229; 97; 53; 242]. A experiência

15
limitada com lesão experimental humana mais grave indica que a sensibilização central
também contribui para a hiperalgesia tardia presente neste modelo [58; 176].

Sensibilização central e o fenótipo de dor clínica

Quais características do fenótipo clínico podem ser contribuídas ou geradas

exclusivamente pela sensibilização central? Enquanto os estudos experimentais
humanos revisados acima indicam que se um paciente tem alodinia tátil dinâmica,
hiperalgesia secundária de pressão / pontada, somação temporal e efeitos sensoriais,
a sensibilização central pode estar envolvida. Qualquer experiência sensorial maior em
amplitude, duração e extensão espacial do que seria esperado de um input periférico
definido sob circunstâncias normais, qualifica-se como potencialmente refletindo uma
amplificação central devido a excitação aumentada ou inibição reduzida. Essas
alterações poderiam incluir uma redução no limiar, uma resposta exagerada a um
estímulo nocivo, dor após o término de um estímulo e uma disseminação da
sensibilidade ao tecido normal. No entanto, como não podemos medir diretamente o
influxo (input - entrada) sensorial, e como as alterações periféricas podem contribuir
para a amplificação sensorial, assim como a sensibilização periférica, a
hipersensibilidade à dor por si só não é suficiente para fazer um diagnóstico irrefutável
da sensibilização central. Uma complicação adicional é que, como o input periférico
comumente é o gatilho da sensibilização central, uma redução na sensibilidade à dor
produzida pelo direcionamento de um gatilho periférico com um anestésico local não
exclui a amplificação central, mas pode indicar um papel de input periférico na
manutenção [140]. No entanto, existem algumas características dos sintomas do
paciente que têm maior probabilidade de indicar uma contribuição central em vez de
periférica para a hipersensibilidade à dor. Estes incluem dor mediada por fibras Aβ de
baixo limiar (determinadas pelo bloqueio do nervo ou estimulação elétrica), uma
disseminação da sensibilidade da dor a áreas sem patologia demonstrável, após
sessões, aumento da somação temporal e a manutenção da dor por estímulos de baixa
frequência que normalmente não evocam qualquer dor em curso. Para avaliar como a
sensibilização central pode se apresentar em pacientes, precisamos de uma
fenotipagem detalhada de diferentes coortes de pacientes para capturar exatamente
quais mudanças ocorrem na sensibilidade, onde e quando [93; 188; 86; 9; 11; 197; 55].

16
Idealmente, isso deve ser combinado com medidas objetivas de atividade central, como
fMRI, para que possam ser estabelecidos critérios diagnósticos claros para determinar
a presença de sensibilização central em pacientes. A utilidade dos critérios
diagnósticos para a presença de sensibilização central não seria apenas uma visão
dos mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela produção de dor, mas ainda mais
na definição de possíveis estratégias de tratamento. Se a dor de um paciente em
particular é primariamente resultado de atividade anormal em nociceptores, como em
pacientes com eritromelalgia primária [74], a terapia ótima requerida provavelmente
será diferente de um paciente cuja alodinia tátil e hiperalgesia secundária sejam
inteiramente mantidas por sensibilização central a mudanças na eficácia sináptica na
medula espinhal. Esta é a razão para uma abordagem baseada em mecanismos para
o diagnóstico e tratamento da dor [266; 258]. De fato, a resposta a um tratamento
experimental, tal como o antagonista do receptor de NMDA, cetamina, pode ele próprio
ser um diagnóstico potencial para a presença de sensibilização central.

Quais síndromes clínicas a sensibilização central contribui?

Dadas as ressalvas sobre a falta de critérios diagnósticos absolutos para identificar a

presença de sensibilização central em pacientes, um número bastante grande de
estudos, no entanto, supostamente identificou esse fenômeno neurofisiológico como
contribuindo para o fenótipo de dor dos pacientes. Vou rever brevemente estes, com
base na doença.

Artrite Reumatoide (AR)

Pacientes com AR, a doença articular inflamatória prototípica, têm sensibilidade extra-
articular que está correlacionada com a extensão da doença articular [141], mas se
isso é o resultado de sensibilização periférica ou central, não foi estudado. Um estudo
sobre artrite crônica juvenil relatou maior sensibilidade a estímulos nocivos tanto em
articulações como em áreas remotas em pacientes com e sem doença ativa, sugerindo
a possibilidade de que a doença, quando ativa, estabeleça um estado de sensibilização
central autônoma [107].

17
Osteoartrite (OA)

Esta doença articular degenerativa com degeneração característica da cartilagem e

alteração óssea é uma causa muito comum de dor crônica, particularmente em idosos.
O grau de dor nem sempre se correlaciona com a extensão do dano articular ou com
a presença de inflamação ativa, aumentando a possibilidade de que possa haver um
componente central na dor [26]. O suporte é o aumento do grau e duração da dor e
hiperalgesia secundária evocada pela injeção intramuscular de solução salina
hipertônica em pacientes com OA em comparação aos controles [13]. Pacientes com
dor pré-operatória alta e baixo limiar de dor têm um risco maior de dor persistente após
a artroplastia total do joelho para OA, o que foi interpretado como reflexo da
sensibilização central [157]. Outro estudo com 62 pacientes mostrou que a dor de
origem neural central (limiares de dor com pressão reduzida generalizada) impactaram
negativamente na capacidade funcional do joelho [117]. Pacientes com OA têm um
limiar de dor mais baixo e têm hiperalgesia pontuada em áreas de dor referida, o que
está associado a uma maior ativação no tronco cerebral, como detectado por fMRI,
representando um possível biomarcador para alterações centrais [99]. A duloxetina,
inibidor da recaptação de amina atuante centralmente que reduz a sensibilização
central em modelos pré-clínicos [124; 15], reduz significativamente a dor mais do que
o placebo em um ECR em 231 pacientes com dor na OA do joelho [45], indicando que
drogas voltadas à sensibilização central são eficazes nesta população de pacientes.
Em um recente estudo de fenotipagem em 48 pacientes com OA dolorosa do joelho e
24 controles pareados por idade, os pacientes tiveram limiares de dor com pressão
reduzida tanto nas áreas articulares quanto nas remotas, e aumentaram a somação
temporal. Enquanto o grau de sensibilização se correlacionou com a dor, não se
correlacionou com os achados radiológicos, levando à conclusão de que a
sensibilização central é um importante contribuinte para a dor na OA do joelho [7].
Coletivamente, esses dados sugerem intrigantemente que a dor da OA, uma patologia
periférica, tem um importante componente central, e isso claramente merece mais
estudos para entender sua extensão, mecanismo e implicações terapêuticas.

18
Disfunção temporomandibular (DTM)

Ao contrário da OA, a fisiopatologia dessa síndrome é muito menos compreendida. No

entanto, descobriu-se que a DTM está associada a um aumento na sensibilidade
generalizada à dor após a contração isométrica dos músculos orofaciais [166], e a
sensibilidade bilateral generalizada [78] e térmica [175] à dor é relatada em mulheres
com DTM miofascial controles pareados por idade, o que foi interpretado como
sugestivo de sensibilização central generalizada. Além disso, uma maior dor referida é
provocada pelos pontos-gatilho mais frequentes encontrados nesses pacientes, do que
nos controles [77].
Quanto a outros tipos de dor facial, a alodinia mecânica é uma característica importante
da inflamação perirradicular (periodontite perirradicular) com limiar reduzido também
em dentes não inflamados contalaterais, refletindo a sensibilização central [132]. Após
a extração de um terceiro molar, evidências de sensibilização central poderiam ser
detectadas por pelo menos uma semana (resposta aumentada à picada intraoral
repetitiva e à estimulação elétrica, pós-estimulação e hiperalgesia extra-oral) [126].

Fibromialgia (FM)

Uma das primeiras sugestões de que pacientes fibromiálgicos possam ter generalizado
a sensibilização central veio de um estudo psicofísico que identificou ampla redução
nos limiares de dor térmica e mecânica, bem como maiores potenciais evocados por
laser cerebral [90], um achado replicado logo após [156]. Outro pequeno estudo inicial
usando cetamina, mostrou um componente dependente de NMDA para a fibromialgia
e sugeriu que os pontos sensíveis podem representar hiperalgesia secundária devido
à sensibilização central [209]. Apoiando isso, Arendt-Nielson e seus colegas
descobriram em um pequeno estudo que os pacientes com fibromialgia tinham limiares
de pressão mais baixos e somação temporal aumentada à estimulação muscular, e
que as injeções de solução salina hipertônica intramuscular provocavam uma dor mais
duradoura e mais generalizada. Em um estudo relacionado, eles descobriram que a
dor referida, somação temporal, hiperalgesia muscular e dor muscular em pacientes
com fibromialgia foram todos atenuados pela cetamina [96]. Em 2001, Staud e Price
iniciaram uma série de estudos sobre fibromialgia, mostrando primeiramente a

19
somação temporal e após sensações da dor provocada por estímulos térmicos
cutâneos repetitivos e estímulos mecânicos repetitivos aos músculos [221]. Em um
segundo estudo, eles descobriram que a somação temporal ocorreu em forças
substancialmente mais baixas e com menor frequência de estimulação em pacientes
com fibromialgia do que em controles, e que as sensações dolorosas após as
sensações foram maiores em amplitude e mais prolongadas [215]. O aumento da dor
experimental em pacientes com fibromialgia mostrou contribuir para a variância da dor
clínica [220]. Esses pesquisadores mostraram que a manutenção da dor induzida
experimentalmente em pacientes com fibromialgia requer estimulação
significativamente menos frequente do que em controles normais, e concluiu que essa
sensibilidade aumentada para inputs de frequência muito baixa contribui para a dor
persistente nesses pacientes [218]. Um estudo posterior mostrou que a somação
temporal da dor e sua manutenção eram generalizadas e poderiam ser igualmente
provocadas pelas mãos ou pelos pés, levando à conclusão de que a sensibilização
central nesses pacientes foi generalizada através do neuroeixo [219]. Em um estudo
de fMRI foi encontrado uma ativação dependente de estímulo e frequência em várias
regiões do cérebro em pacientes com fibromialgia e controles, incluindo tálamo
ipsilateral e contralateral, tálamo medial, S1, bilateral S2, ínsula média e posterior,
córtex cingulado rostral e médio-anterior. As temperaturas de estímulo necessárias
para evocar níveis equivalentes de atividade cerebral foram, no entanto,
significativamente menores em pacientes com fibromialgia, sugerindo que os
mecanismos neurais aumentados na fibromialgia não são o resultado de um aumento
seletivo nos níveis corticais [216]. Staud e Price então projetaram experimentos para
ver se a sensibilização periférica pode contribuir para o aumento da somação temporal
da dor térmica em pacientes com fibromialgia e concluiu que isso não acontece, com
base nos limiares térmicos [214]. Recentemente, eles descobriram que usar injeções
de anestésico local, entretanto, que a entrada periférica do músculo parece ser
importante na manutenção da sensibilização central em pacientes com FM [217]. Isso
significaria que a fibromialgia pode ter contribuições tanto periféricas quanto centrais,
cuja extensão pode variar de paciente para paciente. Certamente aferentes musculares
parecem ter uma capacidade potente em estudos pré-clínicos [244] e humanos
experimentais [275] para induzir sensibilização central.

20
Um estudo quantitativo de testes sensoriais em 85 pacientes com fibromialgia e 40
controles pareados constatou que os pacientes apresentavam limiares alterados de
calor e frio e uma tolerância reduzida à dor, bem como um limiar de reflexo nociceptivo
reduzido, uma medida de excitabilidade central [65]. O último achado foi
suficientemente diferente dos controles, que os autores sugerem que ele poderia ser
usado como uma medida diagnóstica de sensibilização central, identificando pacientes
para os quais drogas de ação central podem ser particularmente benéficas. Outros
estudos confirmaram o aumento da sensibilidade generalizada em pacientes com FM
a pressão e estímulos térmicos [179]; [94; 173] e à estimulação elétrica da pele e do
músculo, com potenciais evocados corticais aumentados [66]. Os dados gerais
parecem apoiar um papel importante para a sensibilização central na geração dos
sintomas da FM, e o sucesso dos tratamentos de ação central, como pregabalina ou
duloxetina no tratamento dessas condições, pode refletir uma redução na
sensibilização central nesses pacientes.

Distúrbios Musculoesqueléticos Diversos

A dor cervical crônica resultante do efeito chicote está associada à redução dos limiares
de dor no tecido não lesionado [57; 222]. A injeção de anestésico local em pontos-
gatilho miofasciais nesses pacientes resulta em um aumento imediato na amplitude de
movimento e elevação dos limiares de dor por pressão, o que foi sentido como uma
reflexão da manutenção dinâmica da sensibilização central por gatilhos aferentes [85].
Pacientes com síndrome do impacto do ombro também mostram sensibilidade
muscular disseminada e um aumento no número de pontos-gatilho [105]. Uma
hipersensibilidade à dor mecânica generalizada (bilateral) é observada em pacientes
com epicondilalgia unilateral (cotovelo de tenista) interpretada como indicadora de
sensibilização central, possivelmente induzida por um gatilho periférico [75]. A
hiperalgesia tecidual profunda generalizada semelhante também pode ser
demonstrada em pacientes com lombalgia irradiante crônica com hérnia de disco
intervertebral [173]. Coletivamente, esses dados indicam que diversas desordens
musculoesqueléticas são caracterizadas por uma disseminação da sensibilidade
dolorosa ao tecido não lesionado profundo e que inputs periféricos de baixo nível
podem mantê-los.

21
Cefaleia

A primeira sugestão de que as cefaleias têm um componente importante mediado pela

sensibilização central veio de um estudo de cefaleias do tipo tensional espontânea que
descobriu que, mesmo na ausência de dor de cabeça, a sensibilidade do músculo
pericraniano aumentava nos pacientes em comparação com os controles. Durante a
cefaleia, a sensibilidade muscular aumentou e o limiar térmico da dor diminuiu na
região temporal, mas permaneceu normal na mão, o que foi interpretado como
indicando que a sensibilização central segmentar contribuiu para a dor em pacientes
frequentes de cefaleia do tipo tensional [120]. Isso foi seguido pela observação de
Bernstein e colaboradores de que a alodinia cutânea se desenvolveu em 79% dos
pacientes durante crises de enxaqueca e, às vezes, além da área de dor referida [36-
37]. Esse achado foi repetido em vários estudos desde então [161; 135; 207; 52].
Embora a alodinia cefálica e extra-cefálica esteja bem descrita, dor corporal
espontânea e alodinia também foram relatadas como ataques de enxaqueca
precedentes [56]. Os limiares de dor cutânea evocados por laser são reduzidos durante
os ataques de enxaqueca e os potenciais evocados corticais aumentam [62]. Nenhuma
alteração nos limiares de dor térmica é encontrada na cefaleia do tipo tensional crônica,
mas há sensibilidade pericraniana [63; 80] e hiperalgesia dos músculos do ombro e do
pescoço [81]. Sugeriu-se que o estímulo nociceptivo dos músculos contribui para a
indução da sensibilização central na cefaleia do tipo tensional [79], como muito foi
sugerido para a FM. Em pacientes com cefaleia em salvas, o limiar do reflexo de flexão
nociceptiva é reduzido no lado sintomático [191]. Em um estudo populacional em
cefaleias primárias em 523 pacientes, evidências de hipersensibilidade à dor foram
encontradas em pessoas com dor do tipo tensional, com maior distúrbio em indivíduos
com cefaleias crônicas ou mais frequentes, implicando que a sensibilização central
pode contribuir para a cronificação da cefaleia [30 ], algo que é apoiado por dados
epidemiológicos [31]. Em um estudo prospectivo longitudinal sobre se o aumento da
sensibilidade à dor é uma causa ou um efeito, um estudo em 100 indivíduos descobriu
que os indivíduos tinham limiares normais antes do desenvolvimento de cefaleia, mas
isso diminuiu naqueles que desenvolveram cefaleia do tipo tensional crônica, sugerindo
que a hipersensibilidade à dor é uma consequência de cefaleia tipo tensional frequente,

22
e não um preditor ou fator de risco [32], uma descoberta interpretada como mostrando
que a sensibilização central desempenha um papel na cronificação das cefaleias do
tipo tensional. Curiosamente, um estudo em pacientes com enxaqueca crônica e
cefaleia do tipo tensional crônica, encontrado em ambas as coortes reduziu o limiar
para pressão, picada, piscar e o reflexo de flexão nociceptiva, bem como proporções
de windup mais elevadas [83], possivelmente refletindo um papel da sensibilização
central na cronificação de diferentes tipos de cefaleia.

Dor neuropática

A primeira demonstração de uma provável contribuição da sensibilização central para

a dor neuropática veio de um estudo de Campbell e colaboradores, que mostrou que
um bloqueio de condução isquêmica de grandes fibras mielinizadas reduziu
especificamente a alodinia tátil dinâmica [42], um achado que foi logo replicado [140].
Desde então, estudos cuidadosos de fenotipagem de condições como a síndrome do
túnel do carpo revelaram uma sensibilidade bilateral aumentada e uma disseminação
extraterritorial dos sintomas em pacientes com compressão de nervo unilateral ou
único, apoiando uma contribuição da sensibilização central [61; 76; 82; 278]. Além
disso, a cetamina reduz a dor neuropática periférica estabelecida [125] e a dor crônica
do membro fantasma [73], indicando que a atividade contínua e a plasticidade sináptica
dependente do receptor de NMDA podem contribuir para a manutenção da dor
neuropática. Os antidepressivos tricíclicos, os inibidores duplos de captação e os
ligantes alfa (2) -delta do canal de cálcio, todos fármacos de ação central que
normalizam a atividade neural aumentada, são os atuais tratamentos de primeira linha
para a dor neuropática [72], reforça a importância do componente central da dor
neuropática.

Síndrome da dor regional complexa (SDRC)

Uma característica proeminente da SDRC do tipo 1 crônica é a hiperestesia tátil e a

hiperalgesia de pressão [241], que pode ser registrada como ativação aumentada de
S1 (área somatossensorial primária) [243]. Há também hiperalgesia térmica em
pacientes com SDCR aguda 1, também no lado ipsilateral ao membro doente, pode ter

23
um componente periférico devido à inflamação asséptica em curso, mas a presença de
hipersensibilidade contralateral na ausência de qualquer alteração inflamatória aponta
para um envolvimento do sistema nervoso central [108]. Em um pequeno estudo
randomizado controlado por placebo, a cetamina intravenosa reduziu a dor da SDCR
[200].

Dor pós-cirúrgica

Este é um grupo muito heterogêneo compreendendo dor aguda pós-operatória e dor

persistente de múltiplas causas, incluindo dor neuropática induzida por cirurgia [131;
1]. Na fase aguda, a dor incisional (proveninente a incisão cirúrgica) está associada a
uma hiperalgesia pontual secundária que é sensível à cetamina [223], sem
disseminação na sensibilidade térmica [143] indicando indução de sensibilização
central. Existe considerável controvérsia sobre se o tratamento preventivo visando a
sensibilização central é superior ao tratamento pós-operatório no tratamento da dor
aguda pós-operatória ou sua transição para dor crônica [260; 68; 128; 60; 149; 70–71;
102; 54, 236]. Surpreendentemente, devido a numerosos problemas técnicos
relacionados com o desenho, condução e interpretação de tais estudos, isto acaba por
ser uma questão difícil de resolver [167; 134]. Este não é o lugar para revisar a literatura
completa sobre analgesia preventiva, no entanto minha opinião pessoal sobre os dados
disponíveis é que parece haver um pequeno sinal para o tratamento analgésico pré-
versus pós-operatório em alguns contextos, mas é provável que não seja clinicamente
relevante. Parece claramente importante, porém, que os pacientes tenham analgesia
completa estabelecida na recuperação de um anestésico geral ou anestesia regional
adequada durante a cirurgia, e que isso seja mantido até que a cicatrização cirúrgica
esteja bem avançada [19; 277; 14]. O plano de tratamento para o controle da dor pós-
operatória pode potencialmente incluir drogas com ação na sensibilização central como
cetamina [184], pregabalina [162; 34], gabapentina [202] e duloxetina [106], que no
número limitado de ensaios atualmente disponíveis mostram alguma eficácia, mas são
necessários mais ensaios clínicos randomizados para avaliar sua utilidade no
tratamento da dor aguda pós-operatória ou na redução do risco de desenvolver dor
crônica [59].

24
Síndromes de Hipersensibilidade da Dor Visceral

A hipersensibilidade à dor é uma característica de vários distúrbios comuns do trato

gastrointestinal, incluindo síndrome do intestino irritável (SII), dor torácica não cardíaca
e pancreatite crônica, que parecem ter um componente central de sensibilização. A
maioria dos doentes com SII tem hipersensibilidade retal e somática [249]. A
estimulação sigmoide repetitiva em pacientes com SII induz hiperalgesia retal e
referência viscerossomática [169]. A anestesia retal local reduz a dor retal e somática
em pacientes com síndrome do intestino irritável, apoiando a possibilidade de que a
hiperalgesia visceral e a hiperalgesia cutânea secundária na síndrome do intestino
irritável seja o resultado da sensibilização central mantida dinamicamente pelo input do
TGI. Pacientes com dor torácica não cardíaca têm hipersensibilidade esofágica [195],
com tolerância reduzida a distensão repetida, aumento do tamanho da dor referida e
maior propensão a mostrar hiperalgesia secundária após infusão de ácido em esôfago
inferior [69], todos interpretados como refletindo a consequência da sensibilização
central. A pancreatite crônica está associada à hiperalgesia generalizada por pressão
profunda [39; 174] e os pacientes apresentam hiperalgesia secundária em maior grau
e extensão espacial induzida por estimulação experimental repetitiva, sugerindo
sensibilização central aumentada [67], que é reduzida por uma denervação
esplâncnica torascópica [38]. O que pode refletir que a entrada visceral do pâncreas
mantém a sensibilização central.
No trato urológico, a hipersensibilidade à dor é uma característica da cistite intersticial,
prostatite crônica, endometriose e vulvodínia, condições cuja patofisiologia e etiologia
é, no entanto, pouco compreendida. Embora se suponha que a sensibilização central
contribua [137], não há muitos dados disponíveis e poucos estudos foram realizados.
Homens com prostatite crônica têm maior sensibilidade à dor no períneo [276; 239],
enquanto mulheres com vulvodínia têm alodinia pós-capsaicina e hiperalgesia
secundária aumentadas em comparação aos controles [84].

Co-morbidades das condições de dor caracterizadas por hipersensibilidade à dor

A dor pode ser definida como nociceptiva quando é gerada por estímulos nocivos,
inflamatórios quando produzidos por lesão tecidual e / ou ativação de células imunes,

25
e neuropática, quando se deve a uma lesão do sistema nervoso. E quanto às condições
de dor, quando não há estímulo nocivo, inflamação ou dano ao sistema nervoso?
Existem várias síndromes comuns que apresentam hipersensibilidade à dor, mas
nenhum fator etiológico claro, ou seja, são consideradas “inexplicáveis” e que podem
refletir não uma patologia periférica, mas uma disfunção primária do sistema nervoso.
Estes incluem fibromialgia, cefaleia do tipo tensional, doença da articulação
temporomandibular e síndrome do intestino irritável, os quais podem ter uma
contribuição específica para o seu fenótipo por sensibilização central, como detalhado
acima. Se uma sensibilidade aumentada do SNC ou uma maior propensão para
desenvolver sensibilização central é uma característica comum dessas síndromes,
seria de se esperar que houvesse co-ocorrência aumentada ou co-morbidade das
diferentes condições. Também é possível que uma capacidade aumentada de produzir
ou manter a sensibilização central seja o principal defeito em algumas dessas
síndromes.
Em um estudo com quase 4.000 gêmeos para comorbidade de fadiga crônica, dor
lombar, síndrome do intestino irritável, cefaleia de tensão crônica, doença da
articulação temporomandibular, depressão maior, ataques de pânico e transtorno de
estresse pós-traumático, foram encontradas associações que excederam em muito as
esperadas por acaso, e a conclusão foi que essas condições compartilham uma
etiologia comum [199]. Outro grande estudo epidemiológico com 44.000 indivíduos
incluindo gêmeos para co-morbidade com dor crônica generalizada, encontrou co-
ocorrência com fadiga crônica, dor nas articulações, sintomas depressivos e síndrome
do intestino irritável, levando à conclusão de que associações entre dor crônica
generalizada e suas co-morbidades podem incluir fatores genéticos [127]. Ainda outro
estudo em 2299 sujeitos para quatro síndromes inexplicadas; dor crônica de
disseminação ampla, dor orofacial crônica, intestino irritável e fadiga crônica,
novamente descobriram que a ocorrência de síndromes múltiplas era maior que a
esperada por acaso [2]. Esses achados epidemiológicos sugerem fortemente que pode
haver uma base mecanicista comum para essas diversas condições, e que pode ter
um componente hereditário.
Estudos menores encontraram co-morbidade entre fibromialgia e as seguintes
condições: enxaqueca em mulheres mas não em homens [111], cefaleia primária [64],
sintomas de fadiga crônica [89], lúpus eritematoso sistêmico [213], síndrome do

26
intestino irritável [144], artrite reumatoide [183], síndrome pré-menstrual [3], urticária
crônica [235] e síndrome da dor miofascial cervical [40]. A co-morbidade também foi
demonstrada para dor nas costas e desordens temporomandibulares [248], enxaqueca
e desordens temporomandibulares [91], síndrome do intestino irritável e dispepsia
funcional, fibromialgia e dor pélvica crônica [185] e, finalmente, entre enxaqueca e
síndrome do intestino irritável, fadiga crônica e fibromialgia [232]. Há também uma
sobreposição entre distúrbios urológicos como dor pélvica crônica, cistite intersticial,
síndrome da bexiga dolorosa, prostatite crônica e vulvodínia com fibromialgia, fadiga
crônica, disfunção temporomandibular e síndrome do intestino irritável, e mais
especificamente entre vulvodínia, fibromialgia e síndrome do intestino irritável [10].
A esmagadora conclusão desses diversos estudos epidemiológicos é que a
hipersensibilidade à dor crônica na ausência de inflamação ou lesão nervosa resulta
em síndromes aparentemente fenotipicamente diferentes, dependendo do tecido /
órgãos afetados. No entanto, a semelhança geral das alterações de sensibilidade pode
refletir uma contribuição comum da sensibilização central, e isso pode explicar a alta
co-morbidade inesperada das diferentes síndromes aparentemente diferentes. Para
testar se realmente existem síndromes centrais de sensibilização, precisaremos de um
conjunto claro de critérios diagnósticos e biomarcadores para o fenômeno. Se esta
hipótese estiver correta, as implicações podem ser que as estratégias de tratamento
direcionadas para normalizar a hiperexcitabilidade no SNC possam ter uma eficácia
compartilhada para as diferentes manifestações da síndrome de sensibilização central.

Conclusões

A dor clínica não é simplesmente a consequência de uma "ativação" do "sistema de

dor" na periferia por uma patologia específica, mas reflete, em grande parte, o estado
de excitabilidade dos circuitos nociceptivos centrais. A indução de aumentos da função
sináptica dependentes da atividade nesses circuitos, desencadeados e mantidos por
entradas dinâmicas de nociceptores, desloca a sensibilidade do sistema de dor de
modo que inputs normalmente inócuos possam ativá-lo e as respostas perceptivas a
entradas nocivas sejam exageradas, prolongadas e disseminadas amplamente. Essas
mudanças sensoriais representam a manifestação da sensibilização central, e a
extensa medicina experimental e as investigações clínicas nos últimos vinte anos,

27
revelaram ser um componente importante da hipersensibilidade à dor que muitos
pacientes apresentam. Embora tenham sido feitos progressos consideráveis no
desencadeamento do mecanismo celular e molecular responsável [148], ainda há
muito a ser aprendido, particularmente quais contribuintes genéticos e ambientais
aumentam o risco de desenvolver sensibilização central em sistemas específicos,
exatamente o que desencadeia e sustenta o fenômeno, e o que é responsável em
alguns indivíduos pela sua persistência. No entanto, a identificação da contribuição da
sensibilização central para muitas condições de dor clínica “inexplicável” forneceu uma
explicação mecanicista e ofereceu um alvo terapêutico.

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