RESENHA DOR

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Diretor e redator do Resenha DOR: Leonardo Avila | Tradução livre e

comentários: Leonardo Avila maio #2

Resenha DOR: Resenhas de artigos científicos sobre dor.

Título Original do artigo: Cognitive and emotional control of pain and its disruption in
chronic pain

Revista científica publicada: Nature reviews Neuroscience.

Ano de publicação do artigo: 2013.

O controle cognitivo eneurais

Representações emocional
e adamatriz
dor e sua interrupção
corporal na dor
cortical:
crônica
implicações para a medicina esportiva e futuras direções

Nota d
1 Edição:

Sejam bem-vindos(as) a edição número #2 de maio/2020 do ResenhaDor.

Apreciem a resenha livre e notas do tradutor.

Att., Leonardo Avila Doutorando em Neurociências | @dorecoluna

2 Considerações:

Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres e ao longo do texto

comentários e/ou adequações, como atualizações, foram realizados.

3 Declaração de conflito de interesse:

Sou fã incondicional e estudioso, em parte autodidata, do assunto neurociência

e dor.

2
Ressonância magnética funcional em tempo real e controle da dor

A RM funcional em tempo real (rtfMRI) fornece feedback direto sobre a ativação de

uma área específica do cérebro, permitindo que, por exemplo, uma pessoa aprenda a
controlar a atividade nessa região do cérebro. O feedback da RtfMRI foi recentemente
usado para treinar com sucesso controles (pessoas) saudáveis para modular a
ativação de seu próprio córtex cingulado anterior (CCA), a fim de alterar sua
experiência de dor. Os participantes receberam várias estratégias cognitivas em que
eles poderiam manipular a atividade no CCA com base em estudos anteriores que
mostraram ativação desta região. Os participantes acabaram aprendendo a controlar
a atividade no CCA, e quanto mais controle eles desenvolveram, mais eles foram
capazes de diminuir a intensidade do estímulo experimental à dor. Importante, usando
o mesmo paradigma, pacientes com dor crônica foram capazes de diminuir o nível de
dor e controlar a ativação do seu CCA. Assim, o rtfMRI poderia potencialmente ser
usada como uma ferramenta para ajudar os pacientes a ativar diretamente os sistemas
moduladores da dor e controlar melhor sua dor. No estudo acima, os sujeitos tiveram
que tentar modificar a atividade em uma região específica do cérebro para modificar a
dor. No entanto, como é sabido, várias regiões do cérebro estão envolvidas nos
processos cognitivos e controle emocional da dor, ao treinar indivíduos para controlar
a atividade de múltiplas regiões associadas a uma tarefa específica, a aplicação dessa
habilidade à modulação da dor, pode maximizar o controle cognitivo da dor.
Paralelamente à crescente compreensão dos circuitos subjacentes à psicologia da
modulação da dor, em que evidências recentes mostram que a dor crônica pode levar
a alterações anatômicas e alterações funcionais nesse mesmo circuito, resultando não
apenas em dor, mas também em alterações cognitivas e afetivas. Nas culturas
orientais, o poder da mente de controlar o estado físico com o uso de práticas como
meditação e yoga foi reconhecido por séculos. Hoje, as pessoas no mundo ocidental
começaram a adotar essas técnicas para reduzir o estresse e controlar a dor, e muitos
que sofrem de dor agora reconhecem os potenciais efeitos terapêuticos de abordagens
psicológicas. De acordo com os relatórios dos pacientes, novas estudos experimentais
mostram que intervenções como meditação não apenas diminuem a dor, mas também
têm poderosos efeitos protetores na massa cinzenta do cérebro e na conectividade
dentro dos circuitos modulatórios da dor. A riqueza de novos estudos mostrando as

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alterações no cérebro de pacientes com dor crônica agora podem ser integrados ao
nosso maior entendimento dos circuitos cerebrais envolvidos na modulação psicológica
da dor, permitindo-nos a hipótese de um ciclo de feedback negativo entre o circuito
modulador da dor e o processamento da dor, levando não apenas ao aumento da dor
crônica, mas também a déficits cognitivos e emocionais que são comórbidos com a dor
(Figura 1).

Figura 1. Loops (sequência) de feedback entre dor, emoções e cognição.

A dor pode ter um efeito negativo nas emoções e na função cognitiva. Por outro lado, um estado emocional negativo
pode levar ao aumento da dor, enquanto um estado positivo pode reduzir a dor (intensidade da dor). Da mesma
forma, estados cognitivos, como atenção e memória, podem aumentar ou diminuir a dor (tolerância a dor).
Obviamente, emoções e cognição também podem interagir reciprocamente. O sinal de menos se refere a um efeito
negativo e o sinal de mais se refere a um efeito positivo.

Regiões do cérebro envolvidas na experiência da dor

Diversas vias no SNC estão envolvidas no processamento da dor. Estudos de imagem

do cérebro humano revelam redes corticais e subcorticais frequentemente ativadas
pela dor, incluindo regiões sensoriais, límbicas e associativas. As áreas do cérebro
mais comumente ativadas por estímulos nocivos nos estudos de imagem do cérebro
humano são o córtex somatossensorial primário (S1), córtex somatossensorial
secundário (S2), córtex cingulado anterior (CCA), ínsula, córtex pré-frontal (PFC),
tálamo e cerebelo (Figura 2). A ativação neural nessas áreas é consistente com
estudos anatômicos e eletrofisiológicos que mostram possíveis conectividades

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nociceptivas aferentes a essas regiões. Outras regiões também foram mostradas por
apresentar entradas nociceptivas através de estudos anatômicos e eletrofisiológicos, e
esses resultados foram confirmados por estudos de imagem cerebral. Essas regiões,
incluem o núcleo accumbens e amígdala, provavelmente recebem entrada nociceptiva
através projeções espinobraquiais-amígdala, bem como a substância cinzenta
periaquedutal (PAG), que recebe entradas nociceptivas através de vias
espinoreticulares.

Figura 2. As vias aferentes da dor incluem diversas regiões do cérebro.

Informações nociceptivas aferentes entram no cérebro a partir da medula espinhal através de tratos, em que o
espinotalâmico é o principal. As informações nociceptivas do tálamo são projetadas para a ínsula, o córtex cingulado

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anterior (CCA), o córtex somatossensorial primário (S1) e o córtex somatossensorial secundário (S2), enquanto as
informações da amígdala (AMY) são projetadas para os gânglios da base (BG).

Como é de se esperar, as múltiplas vias cerebrais relacionadas à dor são importantes

para diferentes aspectos da experiência da dor. A dor envolve sensações com
qualidades como picadas, ardor ou dor e tem locais e durações identificáveis. No
entanto, o que faz a dor "doer" é geralmente o componente afetivo da experiência, ou
seja, o quão desagradável ela é. Isto é, o desagrado que motiva o indivíduo a se
envolver em um comportamento, seja para fugir, lutar ou paralisar. Em alguns casos,
uma “sensação dolorosa pode ser experimentada como prazerosa”, como uma
massagem profunda e, nesse caso, cria um estado motivacional positivo. Estudos de
imagem cerebral e lesão implicam diferentes regiões cerebrais nesses diferentes
aspectos da experiência de dor. Os córtices somatossensoriais (S1 e S2) codificam
informações sobre características, como localização e duração da
dor. Alternativamente, o CCA e a ínsula, que há muito são considerados componentes
da parte límbica (emocional) do cérebro, são mais importantes para codificar os
aspectos emocionais e motivacionais de dor. Pacientes com lesões nessas regiões
mostram respostas emocionais alteradas à dor, e estudos de imagem e estimulação
mostram uma relação entre emoção e aspectos motivacionais da percepção da dor e
ativação neural no CCA e ínsula. Mesmo assim, a quantidade de evidências implica a
ínsula na sensação e no efeito da dor, com a porção anterior sendo particularmente
importante para a experiência subjetiva da dor.

Alguns estudos mostram que um estímulo nocivo ao corpo não é necessário para a
experiência de dor ou para a ativação das vias da dor. Vários estudos descobriram que
simplesmente observar outro indivíduo com dor ativa algumas regiões do cérebro
relacionadas à dor sendo essa ativação mais forte quando se observa um ente querido
com dor ao invés de um estranho. A ativação dessas regiões na ausência de um
estímulo de dor poderia induzir um estado de 'priming' no cérebro, no qual um estímulo
nocivo dado depois do preparo emocional, pode fazer com que o sujeito provoque uma
experiência de dor aprimorada. Isto é exatamente o que foi encontrado em um estudo
no qual os autores criaram um estado de empatia positiva ou negativa para alguém
com dor. Quando os indivíduos estavam positivamente empáticos com o indivíduo com
dor, sua própria experiência de dor foi aprimorada. Da mesma forma, respostas

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aprimoradas à dor foram relatadas em estudos pré-clínicos. Em outro estudo, os
autores produziram evidências intrigantes de que ratos são influenciados pelo estado
de dor de um companheiro de gaiola. Quando os ratos veem companheiros de gaiola
com dor, eles mostram comportamentos de dor aumentados – um fenômeno que os
autores chamam de “contágio emocional”.

A empatia é um estado cognitivo e emocional complexo que pode envolver alterações

na atenção, emoções e expectativas. No entanto, manipulações cognitivas mais
simples, como imaginar ou antecipar uma experiência dolorosa também pode levar à
ativação dos caminhos da dor. Um estudo descobriu que imaginar um movimento
doloroso da mão em um braço amputado ativa as vias de dor, envolvendo S1, ínsula e
tálamo. Da mesma forma, vários estudos têm mostrado que quando um indivíduo está
antecipando o início da dor, as regiões cerebrais relacionadas à dor importantes para
a sensação de dor, o efeito da dor e a modulação da dor são ativados, incluindo os
córtices somatossensitivos, CCA, ínsula, PFC e PAG.

Juntos, esses achados indicam que as regiões do cérebro recebem aferências através
de múltiplas rotas e que, pelo menos nas regiões superiores do cérebro, não existe
uma 'linha marcada' entre as entradas nociceptivas periféricas e a representação
cortical final dessa entrada. Essa ideia é consistente com a evidência de vários circuitos
moduladores descendentes, que aprimoram ou reduzem o sinal aferente em várias
regiões do neuroeixo, desde o córtex até a medula espinhal.

Atenção e emoção influenciam a dor de maneira diferente

Durante séculos, houve relatos anedóticos de indivíduos aparentemente

experimentando pouca ou nenhuma dor em situações que, comumente, deveriam ser
excruciantes. A literatura descreve soldados gravemente feridos que sentiram pouca
dor no campo de batalha, e que reagiram fortemente a dor aos pequenos
procedimentos quando voltaram para casa. Cabe salientar que no ocidente
tradicionalmente a medicina ignora o papel da mente na modulação da dor e concentra-
se em tratamentos fundamentados no raciocínio biomédico da dor. No entanto, existe
uma ênfase crescente em abordagens mente-corpo para o controle da dor, com muitos

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pacientes com dor crônica voltando-se para terapias comportamentais, yoga,
meditação, hipnose e procedimentos de relaxamento para reduzir sua dor. Essas
técnicas são complexas, mas a maioria tem um componente cognitivo, como foco
atencional e um componente emocional. Evidências crescentes mostram que essas
terapias podem reduzir a dor crônica e aguda. Sabe-se que fatores atencionais e
emocionais modulam a percepção da dor na clínica e no ambiente laboratorial. No
entanto, a natureza e os mecanismos dessas modulações diferem. Concentrar-se na
dor aumenta a sensação de intensidade percebida. Em contrapartida, um estado
emocional negativo aumenta a sensação desagradável da dor sem alterar a
intensidade da mesma (Figura 3).

Estudos de imagem do cérebro humano examinando os efeitos da distração no

processamento da dor mostram que quando uma pessoa se concentra na dor, a
atividade evocada pela dor em áreas corticais incluindo S1 (córtex somatossensorial
primário), ínsula e CCA (córtex cingulado anterior), é mais forte do que quando uma
pessoa está distraída da dor. No entanto, alguns desses estudos usaram estímulos
distrativos que também alteram a excitação ou estado emocional, para que os efeitos

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moduladores possam ser causados por fatores emocionais. Os estudos que variaram
a direção da atenção enquanto controlavam o estado emocional constatou que a
atividade evocada pela dor era modulada apenas pela direção atencional na ínsula e
S1, o que é consistente com o papel dessas regiões na sensação.

Estudos de neuroimagem avaliando os efeitos de estados emocionais no

processamento da dor também mostram que estados emocionais negativos produzidos
ao visualizar rostos, músicas, ou odores desagradáveis alteram a ativação cortical de
forma mais consistente no CCA. A modulação da atividade no CCA está de acordo com
as evidências de que essa região é particularmente importante para a sensação de dor
desagradável.

Diferentes sistemas modulatórios estão envolvidos no controle atencional e

emocional da dor

A descoberta de que a atenção e a emoção têm efeitos diferentes na percepção da dor

e que são capazes de alterar a ativação evocada pela dor em diferentes regiões
corticais sugere que sistemas moduladores distintos podem estar subjacentes às
influências atencionais e emocionais da dor. As vias modulatórias da dor mais
comumente estudadas envolvem projeções da substância cinzenta periaquedutal
(PAG) do mesencéfalo para os núcleos do tronco encefálico, incluindo a medula rostral
ventromedial (RVM) e o locus coeruleus, no corno dorsal da medula espinhal. Essas
vias envolvem opioides endógenos, noradrenalina e serotonina, e têm ações inibitórias
e excitatórias nos neurônios aferentes de projeção da medula espinhal. Outputs
oriundos de regiões do prosencéfalo, incluindo o córtex cingulado anterior (CCA), o
córtex pré-frontal (PFC) e a amígdala atingem a PAG, sugerem que esses sistemas
descendentes poderiam ser ativados por fatores psicológicos. Os opioides são
analgésicos particularmente poderosos, e sua ação analgésica funciona em várias
regiões nessas vias descendentes, incluindo CCA, PAG, RVM e corno dorsal da
medula espinhal.

Vários estudos que envolveram a distração da dor, mas utilizaram procedimentos de

distração que provavelmente aumentaram a excitação e/ou emoções negativas,
mostraram a ativação desse circuito no tronco cerebral (PAG). No entanto, quando a

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emoção e a excitação foram dissociadas da atenção, foi o aumento da emoção
negativa que foi associado à ativação do circuito CCA-PAG. Além disso, essa ativação
correlacionou-se com aumentos negativos relacionados ao humor na atividade
evocada pela dor no ACC (Figura 3). Por outro lado, quando os indivíduos
intencionalmente direcionaram sua atenção ao estímulo ou para longe de um estímulo
doloroso, as alterações relacionadas à atenção na atividade evocada pela dor na ínsula
se correlacionavam com a atividade no córtex parietal superior (área de Brodmann 7
(BA7). Essa região faz parte do sistema de orientação top-down proposto por Corbetta
e Shulman, que para atenção visual envolve os campos oculares frontais e o córtex
parietal superior. Partes do BA7 projetam-se para o S1, S2 e ínsula, fornecendo uma
via corticocortical direta para a modulação atencional da dor, e as vias descendentes
da ínsula para a amígdala fornecem um possível componente descendente para a
modulação atencional da dor (Figura 3). Observe que, além de um sistema de atenção
top-down, existe um circuito atencional orientado de bottom-up, especializado em
detectar estímulos salientes ou inesperados, envolvendo o córtex temporoparietal e o
córtex frontal inferior (amplamente lateralizado para o hemisfério direito). Esse circuito
pode ser diferenciado quando a dor é apresentada em diferentes contextos emocionais.

Antecipação do alívio da dor ativa vias descendentes

A antecipação do alívio da dor é um dos principais contribuintes para a analgesia por

placebo. Os estudos de imagem cerebral da analgesia por placebo relacionados à
expectativa constatam que, imediatamente antes da apresentação de um estímulo
nocivo, quando um indivíduo recebe um placebo “analgésico” e espera uma redução
da dor, há ativação da via CCA-PAG. Curiosamente, isso envolve regiões cerebrais
semelhantes às ativadas quando um estado emocional positivo reduz a dor. Além
disso, o tratamento com placebo altera a atividade opióide endógena em partes dessa
via, incluindo o PAG, CCA e PFC. Evidências adicionais de que essa via CCA-PAG
está envolvida na analgesia por placebo vêm de descobertas que mostram que a
naloxona (um antagonista dos opióides μ) modula as respostas induzidas por placebo
na PAG e na RVM e abole o acoplamento entre a atividade rostral, CCA e PAG. Há
também evidências comportamentais de que a naloxona reduz a analgesia por placebo
relacionada à expectativa em humanos e condiciona a analgesia por placebo em

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roedores. Assim, parece que as vias modulatórias descendentes envolvidas na
analgesia com placebo podem se sobrepor àquelas envolvidas na modulação
emocional da dor. Por outro lado, os circuitos envolvidos na modulação atencional da
dor, incluindo o córtex parietal superior e a ínsula, não parecem ser ativados durante a
analgesia por placebo relacionada à expectativa. Essa independência da analgesia
placebo da modulação atencional da dor foi confirmada em um estudo que mostra
reduções aditivas na dor causada pelo placebo e pela distração, indicando que a
analgesia placebo não depende do redirecionamento ativo da atenção. A constatação
de que fatores emocionais, antecipação e atenção alteram o processamento da dor é
importante no contexto terapêutico. Um paciente que recebe farmacoterapia pode ter
uma resposta aprimorada ou diminuída, dependendo de suas expectativas, estado
emocional ou foco de atenção.

Efeitos da dor crônica na modulação da dor

Pacientes com dor crônica frequentemente relatam que estímulos que deveriam ser
inócuos são de fato dolorosos para eles. Isso pode variar do movimento articular
normal, causando dor em pacientes com artrite, ao toque de roupas contra a pele,
causando dor em queimação em pacientes com lesões nos nervos. Em estudos de
laboratório, pacientes com várias síndromes de dor crônica, incluindo artrite, dor nas
costas, fibromialgia, síndrome do intestino irritável (SII) e vestibulitis vulvar, apresentam
classificações mais altas de dor e respostas neurais evocadas pela dor do que
controles saudáveis quando são apresentados estímulos experimentais à dor. Até
estímulos que não são dolorosos em pessoas saudáveis, mas são percebidos como
dolorosos pelos pacientes, produzem um padrão de ativação relacionado à dor no
cérebro. O aumento da ativação das vias da dor pode surgir da sensibilização periférica
e/ou central nas vias nociceptivas ascendentes, mas há evidências de que parte da
amplificação pode surgir de anormalidades nos sistemas moduladores descendentes.
A evidência perceptiva de anormalidades na modulação descendente da dor em
pacientes com dor crônica vem de estudos de modulação condicionada da dor. Nesses
paradigmas, um estímulo teste (ex. algômetro) é avaliado na ausência e presença de
um segundo estímulo doloroso (condicionante) aplicado a uma região remota do corpo.
Em um sistema nociceptivo funcionando normalmente, a quantidade de dor
experimentada no local do teste primário será reduzida quando o segundo estímulo

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nocivo for apresentado (classicamente denominado contra-irritação ou "dor inibindo a
dor"). Estudos em roedores anestesiados mostram uma alça moduladora espino-
tronco-espinhal que reduz a ativação nociceptiva aferente, denominada controle
inibitório nocivo difuso. No entanto, em humanos conscientes, os mecanismos
supraespinhais também contribuem para a modulação condicionada da dor. Diversos
estudos já examinaram a modulação condicionada da dor em pacientes com dor
crônica, com paradigmas variados e resultados mistos. No entanto, uma recente
metanálise concluiu que a modulação condicionada da dor é prejudicada em
populações com dor crônica. Esse comprometimento em um sistema que normalmente
reduz a dor pode contribuir para a percepção aprimorada da dor observada em
pacientes com dor crônica. Estudos de ressonância magnética cerebral em pacientes
com dor crônica também apoiam a ideia de que os sistemas moduladores da dor
endógena podem ser disfuncionais nesses pacientes. Em resposta a estímulos
experimentais à dor, pacientes com distúrbios crônicos da dor, incluindo fibromialgia,
SII e dor de coluna, apresentam padrões de ativação anormais nas regiões do cérebro
envolvidas na regulação da dor, incluindo o CCA e o córtex frontal.

Alterações estruturais nos sistemas moduladores da dor na dor crônica

Atualmente, existem inúmeras evidências sugerindo que pacientes com dor crônica
podem ter alterações anatômicas em regiões envolvidas na modulação cognitiva e
emocional da dor, como o PFC dorsolateral e medial, o CCA e a ínsula. Por exemplo,
há menos massa cinzenta no cérebro de pacientes com dor crônica de coluna do que
no cérebro de controles saudáveis com a mesma idade, especialmente no PFC
dorsolateral. A perda de massa cinzenta também foi relatada em pacientes que sofrem
de outros distúrbios crônicos da dor, como fibromialgia, dor de cabeça, SII, síndrome
da dor regional complexa (SDRC) e osteoartrite. Embora reduções de substância
cinzenta sejam encontradas em múltiplos regiões, as regiões mais comuns para
manifestar tais reduções são a ínsula, CCA e PFC. Além das mudanças na substância
cinzenta, alterações na substância branca têm sido reveladas. Esses estudos sugerem
que vários tipos de dor crônica podem levar a alterações na substância. Para
determinar a histopatologia subjacente às alterações da substância cinzenta e branca,
várias linhas de evidências sugerem a possibilidade de que entradas nociceptivas

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excessivas podem prejudicar a estrutura e função da substância cinzenta, incluindo
possível perda neuronal relacionada à excito toxicidade. Estudos em ratos e
camundongos sugerem que um estado de dor crônica pode causar um quadro
neuroinflamatório supre espinhal, além de alterações na estrutura e função dendríticas
e sinápticas das regiões envolvidas no processamento da dor. Juntamente com os
dados anatômicos, os achados sugerem que pacientes com dor crônica podem sofrer
processos degenerativos ou pelo menos alterações funcionais em áreas cerebais
envolvidas na analgesia modulada cognitivamente.

A base neuroquímica da modulação cognitiva e emocional da dor

Recentemente, estudos tem mostrado que pacientes com dor crônica podem
apresentar a neuroquímica alterada nos sistemas cerebrais envolvidos na analgesia
modulada através de aspectos cognitivos e emocionais. Resultados de estudos que
usam espectrometria de ressonância magnética de prótons in vivo mostram aumentos
no glutamato e/ou diminuições do marcador neuronal N-acetil aspartato nos córtices
frontais de pacientes com dor de coluna crônica e fibromialgia. Esses achados
corroboram a ideia de que a redução da massa cinzenta em pacientes com dor crônica
pode estar relacionada a uma possível excito toxicidade. Um estudo usando
estimulação magnética transcraniana encontrou menor facilitação intracortical e menor
inibição intracortical em pacientes com fibromialgia do que em controles saudáveis,
sugerindo que há déficits na modulação intracortical envolvendo mecanismos
gabaérgicos e glutamatérgicos. Outros estudos mostraram alterações nos sistemas
opioidérgicos e dopaminérgicos em pacientes com dor crônica em modelos de
roedores com dor crônica. Estudos de imagem molecular usando tomografia por
emissão de pósitrons mostram reduções cerebrais na ligação dos receptores opioides
em pacientes com dor neuropática, artrite reumatoide e fibromialgia. Também foram
relatados decréscimos nos níveis de dopamina no cérebro de pacientes com
fibromialgia. Disfunção opioidérgicas também foram observadas no córtex e na
amígdala de camundongos com inflamação crônica ou lesão nervosa, o que está
relacionado a aumentos de comportamentos semelhantes à ansiedade. Tomados em
conjunto, esses estudos sugerem que alterações nos sistemas de neurotransmissores
podem significar que pacientes com dor crônica diminuem a disponibilidade de

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receptores ou aumentam a liberação endógena desses neurotransmissores. Em
ambos os casos, parece que os neuroquímicos importantes para a analgesia por
placebo não estão agindo da mesma maneira que em pessoas saudáveis. Juntos, a
evidência de funcionamento neuroanatômico e neuroquímico alterados em regiões do
cérebro envolvidas na modulação cognitiva da dor leva à predição de que pacientes
com dor crônica devem ter modulação cognitiva da dor reduzida ou alterada em
comparação com indivíduos saudáveis (Figura 4).

Figura 4. Alterações comumente identificadas no cérebro de pacientes com dor crônica

As três regiões corticais que comumente apresentam reduções na substância cinzenta são o córtex cingulado anterior
(CCA), o córtex pré-frontal (PFC) e a ínsula. Estudos também identificaram mudanças na integridade da substância
branca nessas regiões; tais alterações são manifestadas pela diminuição da anisotropia fracionada (FA), o que sugere
que há uma diminuição na saúde (“qualidade”) da substância branca. Os estudos de imagem molecular mostram
diminuições na ligação do receptor opióide em pacientes com dor crônica nas três regiões. Estudos usando
espectrometria de ressonância magnética de prótons in vivo mostram reduções crônicas relacionadas à dor do
marcador neuronal N-acetil aspartato (NAA) no córtex frontal e na ínsula. Finalmente, estudos com roedores

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mostram aumento da neuroinflamação no CCA e no PFC. As setas pretas mostram as vias descendentes da figura
3. Setas cinza mostram caminhos aferentes da dor.

Há evidências de que a interrupção dos sistemas modulatórios endógenos da

dor alteram a modulação cognitiva e emocional da dor em pacientes com dor
crônica?

Atualmente, existem evidências de que as deficiências observadas em pacientes com

dor crônica vão além da própria dor. Esses pacientes também apresentam alterações
nos domínios cognitivo e emocional, e alterações semelhantes são encontradas nos
modelos pré-clínicos de dor crônica. Por exemplo, pacientes com fibromialgia, quando
comparado a controles saudáveis, são menos capazes de reter novas informações. Foi
demonstrado que pacientes com dor de coluna, fibromialgia ou síndrome da dor
regional complexa apresentam déficits na tomada de decisão emocional quando foram
testados com a tarefa de jogo de Iowa. Estudos pré-clínicos confirmam déficits nas
tarefas de tomada de decisão emocional em modelos de dor crônica em roedores.
Déficits nessas tarefas também são observados em pacientes com distúrbios como
lesão cerebral traumática e esclerose múltipla que apresentam lesões em regiões do
cérebro implicadas na modulação descendente da dor, incluindo o PFC medial e o CCA
rostral. Além disso, as regiões cerebrais alteradas em pacientes com dor crônica estão
entre as ativadas durante as tarefas em que os pacientes apresentam desempenho
fraco. Assim, as alterações anatômicas observadas em pacientes com dor crônica
podem muito bem ser um fator subjacente ao seu desempenho alterado nas tarefas
cognitivas.
Se as alterações anatômicas relacionadas à dor crônica nas regiões do cérebro
envolvidas na cognição, nas emoções e na modulação da dor realmente tiverem uma
consequência funcional, seria de prever que os pacientes com dor crônica devessem
ter modificado a modulação psicológica da dor, incluindo possíveis alterações na
resposta ao placebo. Como alternativa, os pacientes podem ter modulação psicológica
normal da dor, mas podem estar usando circuitos cerebrais diferentes para conseguir
a modulação. Poucos estudos testaram esse conceito, mas há algumas evidências que
apontam para a diminuição da modulação psicológica da dor e o envolvimento de
novas vias nessa modulação. Por exemplo, em resposta ao relaxamento, pacientes

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com IBS demonstram modulação reduzida da dor induzida pela distensão retal e
ativação reduzida da ínsula. Por outro lado, esses pacientes demonstram modulação
mais acentuada da ativação neural induzida pelo estresse em vários locais do cérebro
envolvidos na modulação da dor, incluindo a ínsula e o PFC ventrolateral. Enquanto
alguns estudos encontram modulação da dor atencional similar entre pacientes com
fibromialgia e controles saudáveis, outros estudos observaram déficits na modulação
da dor atencional em pacientes com dor crônica e modulação afetiva anormal do
processamento cerebral somatossensorial em pacientes com fibromialgia. Em termos
de analgesia por placebo, um estudo realizado em pacientes com IBS (um tipo de dor
visceral crônica) encontrou uma redução da dor perceptiva relacionada ao placebo,
mas observou, ao contrário dos achados em indivíduos saudáveis, que o antagonista
dos receptores opióides naloxona não reduziu a resposta ao placebo, sugerindo que
qualquer resposta placebo mostrada em pacientes com SII não foi mediada por
opióides. Embora as evidências acumuladas sugiram que pacientes com dor crônica
possam ter modulação psicológica alterada e sistemas moduladores alterados no
cérebro, é necessário fazer comparações mais diretas entre pacientes com dor crônica
e indivíduos saudáveis para entender completamente como esses sistemas
moduladores podem ser afetados na presença contínua de dor.

O circuito modulador da dor alterado pode ser revertido em pacientes com dor
crônica?

Vários estudos revelam que, quando uma condição dolorosa, como osteoartrite do
quadril, dor de cabeça ou dor nas costas, é eliminada depois que um indivíduo sofre
de dor crônica há anos, as reduções de substância cinzenta podem ser revertidas.
Nesses estudos, as regiões cerebrais implicadas na modulação da dor, incluindo o PFC
e o CCA dorsolateral, reduziram a massa cinzenta nos pacientes, mas após o
tratamento bem-sucedido da dor, as reduções de massa cinzenta foram revertidas para
que as regiões cerebrais afetadas normalizassem em tamanho. Esses achados
sugerem que as reduções de substância cinzenta relacionadas à dor crônica não são
necessariamente causadas pela morte neuronal, mas por outras alterações no tecido
neuronal, como redução da densidade dendrítica ou sináptica e possíveis alterações
no tecido não neuronal. No entanto, a normalização anatômica das regiões cerebrais

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envolvidas na modulação psicológica da dor corresponde a reduções da dor crônica
após tratamento cirúrgico ou farmacológico. Se fatores cognitivos e emocionais podem
ativar intrinsecamente circuitos moduladores em regiões do cérebro que mostram
alterações anatômicas devido a dor crônica, os tratamentos psicológicos podem
reverter as alterações cerebrais associadas à dor crônica? Embora haja pouca
pesquisa disponível até o momento, algumas evidências sugerem que a resposta pode
ser "sim". A terapia cognitiva comportamental demonstrou aumentar a ativação neural
evocada pela dor no PFC dorsolateral e ventrolateral: ou seja, em regiões envolvidas
na modulação da dor. A meditação, alternativamente, reduz a atividade do PFC
evocada pela dor, mas aumenta a atividade no CCA rostral e na ínsula anterior: ou
seja, em áreas envolvidas na regulação cognitiva do processamento nociceptivo.
Embora não haja evidências diretas de que a ativação do circuito regulador da dor
tenha consequências funcionais a longo prazo, existem alguns estudos mostrando que
as pessoas que meditam apresentam córtices mais espessos nas regiões frontais,
incluindo PFC, CCA e ínsula. Os estudos ainda não abordaram o impacto dessas
terapias mente-corpo no cérebro de pacientes com dor crônica, mas as evidências
atuais sugerem que elas podem ter um efeito neuroprotetor.

Conclusões, implicações e limitações

Existem enormes diferenças interindividuais e intraindividuais na percepção da dor,

dependendo do contexto e significado da dor. As evidências apresentadas nesta
revisão mostram que grande parte dessa variação pode ser explicada pela interação
entre sinais nociceptivos aferentes para o cérebro e sistemas moduladores
descendentes que são ativados endogenamente por fatores cognitivos e emocionais.
Os sistemas moduladores descendentes envolvem regiões cerebrais importantes não
apenas para a dor, mas também para o funcionamento cognitivo e emocional em geral.
Assim, alterações na integridade anatômica e no funcionamento das regiões cerebrais
envolvidas no controle da dor e no funcionamento cognitivo e/ou emocional podem
explicar por que pacientes com dor crônica a longo prazo desenvolvem déficits
cognitivos, bem como distúrbios de ansiedade e depressão. Enquanto a relação
temporal entre dor, déficits cognitivos, ansiedade e depressão é difícil de determinar
na maioria dos pacientes com dor, estudos longitudinais em animais sugerem que

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alterações emocionais e cognitivas podem às vezes começar muito depois do início da
dor. Por exemplo, em um modelo pré-clínico (roedores) de dor neuropática, os animais
exibiram comportamento semelhante à ansiedade e déficits de atenção meses após a
lesão e o início da hipersensibilidade, que foi temporalmente coincidente com
alterações anatômicas no córtex frontal. Assim, há evidências crescentes de que a dor
pode ser prejudicial ao cérebro e que a própria dor a longo prazo pode diminuir a
capacidade do indivíduo de controlar endogenamente a dor e levar a muitas das
comorbidades que afetam os indivíduos com dor crônica. O velho ditado "sem dor, sem
ganho" provavelmente deve ser descartado em favor de "sem dor, cérebro saudável".
No entanto, é necessário cuidado ao interpretar os resultados dos estudos citados
nesta revisão, pois muitos deles envolvem amostras pequenas e nem sempre incluem
medidas abrangentes de controle. Além disso, a maioria dos estudos de imagem
cerebral é transversal, portanto, é difícil determinar as relações causais. Assim, estudos
longitudinais envolvendo grupos maiores, bem como estudos pré-clínicos com retro
tradução de observações clínicas, serão importantes para confirmar completamente a
hipótese de que a dor crônica pode alterar os sistemas moduladores da dor no cérebro.

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