E Book+Moderna+Neurocie?ncia+Da+Dor+2020+Completo

Sumário
1. Dor, placebo e o teste da eficácia do tratamento: revisão narrativa. British

Journal of Anesthesia. 2019.
2. Dor neuropática. Nature reviews. 2017.
3. Novos conceitos em dor. Best Practice & Research Clinical Rheumatology.
2019.
4. Modulação condicionada da dor. Support live and palliative care. 2015.
5. A validade discriminativa dos descritores “nociceptivo”, “neuropático periférico”
e “sensibilização central” como classificações de dor musculoesquelética
baseada em mecanismos. Clinical Pain. 2011.
6. Princípios gerais da Fisioterapia no tratamento da dor. IASP – Mechanisms and
Management of Pain for the Physical Therapist Second edition. 2016.
7. Entenda a dor para tratar a dor, a fim de tratar pacientes com dor. Clinical
Reasoning in Musculoskeletal Practice | Second Edition – Elsevier. Chapter 2.
2019.
8. Abordagem baseada em mecanismos de dor. Physical Therapy. 2018.
9. Reconhecimento e tratamento da Sensibilização Central em pacientes com dor
crônica: não se limite aos cuidados especializados. Journal Orthop. Sports
Physical Therapy. 2016.
10. O controle cognitivo e emocional da dor e sua interrupção na dor crônica. Nature
Reviews Neuroscience. 2013.
11. Fisiologia da dor visceral. Comprehensive Physiology. 2016.
12. Habituação à dor: uma perspectiva motivacional-etológica. PAIN. 2019.
13. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic primary pain. PAIN.
2019.
14. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic secondary
musculoskeletal pain. PAIN. 2019.
15. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic postsurgical or
posttraumatic pain. PAIN. 2019.
16. Chronic pain as a symptom or a disease: the IASP Classification of Chronic Pain
for the International Classification of Diseases (ICD011) PAIN. 2019.
17. A dor como doença: uma revisão. Journal of Pain Research. 2017
2
18. e IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic secondary visceral pain.
PAIN. 2019.
19. Movendo-se de maneira diferente na dor: Uma nova teoria para explicar a
adaptação à dor. PAIN. 2011.
20. Mecanismos neurobiológicos da dor pélvica. Biomed. Research International.
2014.
21. Transforma o atendimento à dor lombar nos EUA. PAIN. 2020.
22. Modulação condicionada da dor como um biomarcador de dor crônica: uma
revisão sistemática de sua validade concorrente. PAIN. 2019.
23. Mecanismos Celulares e Moleculares da Dor. Cell. 2009.
24. Plasticidade e reorganização estrutural na dor crônica. Nature reviews. 2015.
Prezado colega, agradeço seu interesse por conhecimento no campo da moderna
neurociência da dor. Principalmente pelo fato de obtê-lo através da aquisição e
posterior leitura da terceira edição do e-book intitulado “moderna neurociência
da dor | 2020/1.” Caso você tenha interesse em se manter atualizado ao longo de
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3
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4
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Espero receber o seu contato. Até breve,
Autor: Leonardo Avila | @doercoluna | www.dorecoluna.com.br
5
RESENHA DOR
Florianópolis | Santa Catarina | Brasil | @dorecoluna
Plataforma on-line: www.dorecoluna.com.br
Diretor e redator do Resenha DOR: Leonardo Avila | Tradução livre e

comentários: Leonardo Avila janeiro #1
Resenha DOR: Resenhas de artigos científicos sobre dor.
Título Original do artigo: Pain, placebo, and test of treatment efficacy: narrative
review.
Revista científica publicada: British Journal of Anesthesia
Ano de publicação do artigo: 2019.
Dor, placebo e o teste

Representações da eficácia
neurais do tratamento:
e a matriz corporal revisão
cortical:
narrativa.
implicações para a medicina esportiva e futuras direções
Nota do tradutor - Leonardo Avila:
6
Com frequência utilizo a frase “saber sobre anatômica – ênfase na periferia - e
biomecânica não é mais o suficiente” para o manejo adequado da dor. Cabe ressaltar
que essa fala não é excludente enquanto ao desuso e/ou não emprego de uma análise
minuciosa de componentes estruturais periféricos (anatomia e biomecânica) em nossa
prática clínica. Além disso, cabe ressaltar que o sistema musculoesquelético per si não
fornece todas as respostas, sendo necessário a integração dos sistema nervoso e
musculoesquelético, isto é, neuro-musculoesquelético. Desta forma, trago à tona o
convite sobre a necessidade de análise de outras dimensões além do patoanatômico,
concomitante a avaliação da integridade dos sistemas nervoso periférico e central.
Nessa edição do ResenhaDor trago a necessidade de entendermos melhor o
fenômeno da redução espontânea, isto é, natural das hérnias de disco lombares (HDL)
e o papel da inflamação nessa resposta fisiológica do organismo. Além disso, cabe
ressaltar a discussão entre o tratamento conservador versus o cirúrgico e a
necessidade de conscientização dos clínicos enquanto a ausência de causalidade
entre dor e os achados em exames de imagem.
Apreciem a resenha livre.
Att., Leonardo Avila - @dorecoluna
Considerações: 1) Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres

e no decorrer do processo comentários e/ou adequações do texto foram realizados. 2)
Além disso, comentários explícitos constam ao longo do texto e/ou posterior ao texto
“nota do tradutor” (quando necessário).
Declaração de conflito de interesse:
Sou fã incondicional e estudioso, em parte autodidata, do assunto neurociência

e dor.
Maiores informações acessem o meu instagram @dorecoluna
7
Sumário:
Na última década, os mecanismos subjacentes aos efeitos do placebo começaram a

ser identificados. Ao mesmo tempo, a resposta ao placebo parece ter aumentado em
ensaios farmacológicos e efeitos marcantes do placebo são encontrados em
neuroestimulação e ensaios clínicos que contemplam abordagens invasivas como as
cirurgias, colocando assim a questão de saber se as intervenções não farmacológicas
devem ser controladas por placebo em maior extensão. Nesta revisão narrativa, os
autores discutem como o conhecimento dos mecanismos do placebo podem ajudar a
melhorar o controle do placebo em ensaios farmacológicos e não farmacológicos.
Foram revisados os mecanismos psicológicos, neurobiológicos e genéticos
subjacentes à analgesia por placebo e foram delineados os problemas atuais e as
possíveis soluções para os desafios do controle do placebo em ensaios sobre
intervenções farmacológicas, neuroestimulação e cirúrgicas. Os autores
particularmente enfatizaram em como a percepção dos pacientes sobre a intervenção
terapêutica e suas expectativas em relação à eficácia do tratamento podem ajudar a
desenvolver controles mais precisos do placebo, além de explicar a contribuição do
placebo para a eficácia dos tratamentos ativos. Finalmente, foi discutido como são
necessárias investigações sistemáticas sobre os mecanismos do placebo em várias
condições de dor e tipos de tratamento, a fim de “personalizar” o controle do placebo
para a fisiopatologia e intervenções específicas, o que pode levar à identificação de um
tratamento mais eficaz para pacientes com dor. Em conclusão, esta revisão mostra que
é importante entender como a percepção e as expectativas dos pacientes influenciam
a eficácia dos tratamentos ativo e placebo, a fim de melhorar o teste de novos
tratamentos. É importante ressaltar que isso se aplica não apenas à avaliação da
eficácia do medicamento, mas também a ensaios não farmacológicos sobre cirurgias
e procedimentos de estimulação.
8
Pontos-chave do editor
1- A resposta ao placebo geralmente é alta nos estudos de dor. É necessário considerar uma ampla
gama de fatores (genéticos, psicológicos e biológicos) que podem impactar a resposta ao
placebo.
2- A expectativa do paciente de resposta analgésica pode ter um impacto significativo na eficácia

relatada.
3- A compreensão aprimorada dos mecanismos pode ajudar a melhorar o projeto de ensaios

clínicos para identificar novas intervenções potencialmente eficazes (farmacológicas e não
farmacológicas).
4- Ensaios clínicos futuros de analgesia poderiam então usar uma abordagem mais precisa para
controlar os componentes individuais da resposta placebo, de acordo com o tipo de dor e a
intervenção.
Os placebos são tipicamente conceituados como tratamentos inativos, como pílulas de

açúcar, injeções de solução salina ou cirurgias sham “falsas”, usadas como controle do
tratamento ativo “real” sob investigação em ensaios clínicos randomizados.1e3 Durante
a última década, no entanto, um campo de pesquisa independente focado na
compreensão do placebo emergiu em busco do entendimento enquanto aos
mecanismos por trás do placebo.3e6 Essa linha de pesquisa investiga como o contexto
do tratamento e a percepção dos pacientes de receber um tratamento contribuem para
a eficácia geral do tratamento e especifica mecanismos psicológicos e neurobiológicos
responsáveis pela analgesia por placebo.5e7 Os tratamentos farmacológicos devem
mostrar um efeito sobre e acima de uma resposta placebo em ECRs a serem
aprovados para uso humano. Essa prova de eficácia não é necessária no caso de
procedimentos cirúrgicos ou de neuroestimulação (Nota do tradutor: afirmação que nos
remete a uma série de reflexões). Ao mesmo tempo, respostas substanciais ao placebo
foram demonstradas em técnicas de neuroestimulação 8 e cirurgias, 9,10 que abriram a
discussão sobre quando e como os procedimentos com placebo deveriam ser usados
como controle.11 Além disso, a magnitude da resposta ao placebo nos ensaios clínicos
9
randomizados aumentou durante a década passada, o que pode potencialmente
contribuir para o crescente problema de mostrar uma vantagem do medicamento ativo
sobre o placebo.12e15 Neste artigo, os autores resumiram brevemente o conhecimento
atual dos mecanismos de analgesia por placebo e descrevendo em que medida esse
conhecimento pode ajudar a melhorar o teste de tratamentos farmacológicos, técnicas
de neuroestimulação e intervenções cirúrgicas.
Analgesia por placebo
Definições
O fenômeno placebo está relacionado à percepção dos pacientes ou à experiência

direta de um tratamento, que consiste na visualização, cheiro e ouvir (escuta)
informações verbais sobre o tratamento e integrar ativamente essas informações
sensoriais com memórias de experiências prévias e expectativas atuais.16,17 A resposta
ao placebo é medida como a mudança na dor observada após a administração do
tratamento com placebo.18,19 O efeito placebo, no entanto, é medido como a diferença
na dor entre um grupo e/ou condição não tratado vs outro grupo e/ou condição tratado
com placebo, separando assim as alterações no grupo placebo de flutuações
espontâneas na dor, regressão à média e outros fatores de confusão (Fig. 1). 3,19e21 O
efeito placebo bem controlado é geralmente avaliado em estudos com mecanismos
placebo, enquanto que a resposta descontrolada ao placebo geralmente é medida em
ensaios clínicos randomizados, embora existam vários ensaios clínicos controlados e
randomizados (ECRs) de três braços que incluem um grupo controle ativo, um placebo
e um grupo sem tratamento.
10
Fig. 1. O curso natural da dor e o curso da dor após os tratamentos. (a) O curso natural da dor ao longo do tempo. (b) "Redução
da dor" após um tratamento com placebo (linha tracejada). A resposta descontrolada ao placebo. (c) Redução da dor após nenhum
tratamento (l), tratamento com placebo (II) e tratamento ativo (III). O efeito placebo é a diferença nos níveis de dor em um grupo
e/ou condição tratado com placebo (II) e sem tratamento (I). A figura é inspirada em Fields e Levine.20
11
Magnitude e mecanismos
22e24
A magnitude dos efeitos da analgesia com placebo é altamente variável e parece
ser influenciada por experiências anteriores e sugestões verbais que acompanham a
administração do agente placebo. Se os pacientes forem informados de que "este
agente reduziu poderosamente a dor em alguns pacientes", eles experimentam efeitos
placebo maiores do que se lhes disserem que "esse agente pode ser um analgésico
ativo ou um agente placebo inativo".25,26 De fato, as sugestões verbais que
acompanham o tratamento podem aumentar o efeito do placebo e diminuir o efeito do
medicamento, por exemplo, anti-enxaqueca a ponto de não haver mais uma diferença
significativa entre o efeito dos dois tratamentos (ativo e placebo).27 Da mesma forma,
condicionamento prévio com um ativo o agente aumenta a magnitude da analgesia
placebo.3,28 Os níveis esperados de dor demonstraram ser responsáveis por até 77%
da variação nas classificações de dor pós-tratamento após a administração do
placebo.7,26 Além disso, fatores emocionais, como satisfação com o tratamento, o
sentimento de recompensa e os níveis reduzidos de ansiedade e estresse contribuem
29e31,
para os efeitos do placebo enquanto o medo pode bloquear esses efeitos.32 Os
estudos de imagem cerebral e suas meta-análises mostram que a
antecipação/expectativa da analgesia (placebo) está associada ao aumento da
atividade no cingulado anterior esquerdo, no córtex pré-central e lateral pré-frontal
direito e na substância cinzenta periaquedutal esquerda.33 O alívio da dor após a
administração do placebo está associado à diminuição da atividade nas regiões de
processamento da dor, incluindo tálamo medial, córtex somatossensorial primário e
secundário, ínsula dorsal posterior, ínsula média, ínsula anterior e córtex cingulado
dorsal anterior (dACC) com os efeitos mais consistentes no dACC, tálamo e a ínsula
anterior.33 Também foi demonstrado que a analgesia placebo reduz a nocicepção ao
nível da medula espinhal.34 Uma recente meta-análise de dados no nível do paciente
encontrou apenas um pequeno efeito de tratamentos com placebo na neuromatriz da
dor,35 enquanto outro estudo mostra que a expectativa, um elemento central dos efeitos
do placebo, influencia a neutromatriz da dor.36 Esses achados mistos em parte, deve-
se à meta-análise que investiga o efeito de tratamentos heterogêneos com placebo,
em oposição ao efeito placebo per se. Além disso, o entendimento de como a
12
modulação psicológica da dor e da medicação para a dor influencia a neuromatriz da
dor ainda é um tópico de investigações em andamento.37
Estudos de neurotransmissores mostraram que os efeitos da analgesia por placebo
podem ser mediados pela liberação de opioides endógenos. 28,38,39 Curiosamente, os
efeitos do placebo não mediados por opióides podem ser bloqueados pelo antagonista
do receptor canabinóide CB1.40 Além disso, alterando o significado da dor de negativa
a positiva por meio de sugestões verbais para alívio da dor (isquemia é aversiva versus
isquemia é benéfica para os músculos), os sistemas opióides e canabinóides são co-
ativados e, por sua vez, aumentam a tolerância à dor.41 Tomografia por emissão de
pósitrons (PET ) estudos apoiaram a suposição de que a recompensa e a liberação de
dopamina podem ser centrais para os efeitos do placebo42,43, mas o antagonista da
dopamina haloperidol parece não bloquear o efeito do placebo. 44,45 A investigação
genética também sugeriu o gene do catecol-O -metiltransferase (COMT), uma enzima
envolvida no metabolismo da dopamina e outras catecolaminas, para ser um potencial
locus genético da resposta ao placebo46e48, embora são necessárias mais
investigações para especificar o papel da genética nos efeitos do placebo. Por fim,
demonstrou-se que hormônios como ocitocina e vasopressina, envolvidos em
comportamentos pró-sociais (por exemplo, vínculos), aumentam o efeito placebo em
alguns contextos e populações.49,50
A maioria dos estudos com mecanismos placebo é realizada em voluntários saudáveis
expostos a dor experimental ou aguda. Os estudos de pacientes com dor crônica
incluem pacientes com síndrome do intestino irritável,26,51 enxaqueca,27 lombalgia,52 e
dor neuropática53,54 e, embora pareçam encontrar envolvimento semelhante de
expectativas, emoções e estruturas cerebrais, não foi capaz de replicar o envolvimento
de neurotransmissores.31,45,55 Isso aponta para a importância de investigar a magnitude
e os mecanismos dos efeitos do placebo sistematicamente em várias condições de dor.
Controle do placebo em ensaios farmacológicos
Problemas atuais
Novos tratamentos farmacológicos são testados em ECRs, incluindo um braço ativo e

um braço placebo para minimizar o viés no teste de novos tratamentos. 56 Atualmente,
13
no entanto, o ECR está enfrentando vários desafios e algumas das principais
suposições subjacentes ao ECR são questionadas.57e61 Primeiro, algumas meta-
análises mostraram que a magnitude da resposta ao placebo nos ensaios clínicos
randomizados aumentou durante a última década 12e14,62, enquanto outras meta-
análises não encontraram esse aumento.63 Grandes efeitos placebo podem dificultar a
demonstração de um estudo enquanto a superioridade do tratamento ativo sobre o
placebo e, assim, dificultar o desenvolvimento de novos medicamentos. 13,64e66 Como
os ECRs nessas meta-análises envolveram apenas um braço ativo e um braço
placebo, não é possível diferenciar a resposta do placebo das alterações da história
natural da doença. Portanto, é difícil saber se o efeito placebo aumentou ou se a história
natural da dor mudou, por exemplo, incluindo mais pacientes que relatam altos níveis
de dor na entrada do estudo e subsequentemente regridem para níveis mais baixos de
dor (regressão a média, história natural da doença etc.). No entanto, atualmente, o
aparente problema de uma resposta crescente ao placebo é abordado através da
identificação de respondedores de placebo por meio de testes psicológicos, análises
genéticas ou de ambos, e excluindo-os de ensaios clínicos, por exemplo, através da
introdução de placebo em que os respondedores de placebo são identificados no início
e subsequentemente removidos do estudo.47,65,67 Embora essas abordagens tenham
sido projetadas para reduzir a resposta ao placebo e melhorar a comparação droga
versus placebo (ou seja, sensibilidade do ensaio), elas não necessariamente
conseguem fazê-lo.68 Além disso, a avaliação ecológica a validade dessa abordagem
pode ser questionada58, pois uma população de estudo altamente selecionada torna
os achados menos aplicáveis à prática clínica. Segundo, um elemento central do ECR
e seu uso do controle placebo é que os pacientes e todos os que podem afetar o
resultado do estudo, sabendo que a alocação do tratamento está cega para a
administração de tratamentos ativos e placebo.56,69 Isso garante que a percepção e as
expectativas em relação aos dois tratamentos são mantidas constantes, de modo que
apenas a presença ou a ausência do ingrediente ativo difere entre os dois tratamentos.
No entanto, embora a maioria dos ensaios clínicos randomizados seja configurada para
ser duplo-cego e as diretrizes recomendem relatar o sucesso do cegamento,70,71
apenas alguns ensaios avaliam até que ponto o cegamento foi alcançado,72e74 e ainda
um número menos de ensaios clínicos testam diretamente como o cegamento pode ter
influenciado os resultados do estudo.75,76 Em estudos farmacológicos, é sabido que
14
pacientes e profissionais de saúde frequentemente identificam corretamente a
alocação de tratamento com base em, por exemplo, a experiência dos pacientes de
eventos adversos.58,77 Esse problema foi abordado por desenvolver os chamados
“placebos ativos” que provocam eventos adversos semelhantes aos do tratamento
ativo,76,77 mas mesmo nesses estudos não é atingido o duplo cego total.76 Terceiro,
uma suposição básica do ECR é que a resposta ao medicamento e a resposta ao
placebo é aditiva, portanto o efeito do tratamento ativo pode ser calculado subtraindo
a resposta do placebo da resposta total ao tratamento.78 No entanto, estudos e meta-
análises recentes têm buscado identificar a suposição de aditividade27,78e80, pois
descobriram que o efeito total do tratamento é menor que a resposta ativa mais a
resposta placebo, especialmente em respondedores com alto placebo, subestimando
potencialmente a eficácia do medicamento.78 No entanto, é interessante notar que o
placebo é alto, e os respondentes também tendem a ter a resposta mais alta aos
medicamentos,78 o que pode estar relacionado à circunstância de que os efeitos do
placebo parecem ter efeito por mecanismos semelhantes aos tratamentos ativos.3 Essa
noção pode pelo menos em parte explicar por que a remoção dos respondedores ao
placebo não melhora necessariamente a droga versus comparação com placebo.
Soluções potenciais
Embora o controle do placebo para intervenções não farmacológicas possa ser

desafiador, uma revisão recente mostrou que108-109 estudos clínicos usavam métodos
inteligentes para garantir que o procedimento ativo e o placebo fossem indistinguíveis,
criando assim percepções semelhantes das intervenções e expectativas iguais. Por
exemplo, os estudos usavam óculos ou cortinas opacas para obscurecer o campo de
visão, imitavam os sons dos dispositivos e as conversas entre a equipe operacional,
manipulavam a perna operada, além do uso do soro fisiológico durante a artroscopia
real e até imitavam o cheiro de substâncias usadas durante o procedimento ativo. Em
alguns ensaios, os pacientes foram operados por uma equipe cirúrgica em um hospital,
mas os cuidados e avaliações pós-operatórios foram realizados em outro hospital por
uma equipe cirúrgica que estava cega à alocação do tratamento. Em alguns ensaios,
até os cirurgiões ficaram cegos quando o dispositivo de implantação foi preparado pelo
fabricante para conter ou não o implante.103,104 Além disso, foi possível testar mais de
15
um elemento da cirurgia e investigar se ele possui benefícios terapêuticos. Por
exemplo, no estudo sobre desbridamento artroscópico e lavagem na osteoartrite do
joelho, houve dois debridamentos (dois braços) e somente lavagem, e ambos foram
comparados com o controle placebo (uma incisão na pele).105 Além disso, cegamento
e analgesia não eram necessariamente obstáculos para realizar um ensaio cirúrgico
controlado por placebo. A anestesia não foi mencionada como um problema em
nenhum dos estudos revisados, e apenas um estudo relatou um efeito adverso
causado pela anestesia e foi um hematoma no local da injeção.103 Além disso, os
cirurgiões geralmente não são contra o placebo cirúrgico 111, mas são fortemente
opostos. No que se refere aos pacientes, eles também se opõem ao engano, mas
consideram aceitável o tratamento com placebo e estão dispostos a participar de
ensaios cirúrgicos controlados por placebo.107,112,113 Ainda assim, muitos estudos sub
recrutaram ou tiveram que ser interrompidos prematuramente, porque poderiam não
recrutar mais de um paciente por mês. Isso ocorre devido à preferência do paciente e
ao fato de os ensaios cirúrgicos terem muitos critérios de exclusão e frequentemente
usarem critérios de inclusão adicionais, como presença ou ausência de certas
patologias nas ressonâncias magnéticas.103,107 Com relação às questões éticas, o
contra-argumento de Macklin110 a opinião de que a cirurgia é antiética, a menos que
possa ser usada para fins terapêuticos, é que muitas terapias não farmacológicas
nunca tiveram sua eficácia confirmada em um ECR 114,115 e não é ético consentir
pacientes em um tratamento potencialmente arriscado de eficácia não comprovada.
Um estudo controlado por placebo pode ser eticamente justificado quando os
resultados são subjetivos e apenas esse tipo de estudo pode fornecer uma prova
imparcial da eficácia do tratamento. Um estudo ético deve evitar enganar os pacientes
ou expô-los a riscos desnecessários, 11,102,116,117 o que é possível porque a cirurgia com
placebo tende a ser muito mais segura que a cirurgia ativa, porque o elemento
terapêutico crucial e alguns tratamentos adicionais são omitidos.104
Conclusões
Nessa revisão narrativa, os autores mostraram como a percepção dos pacientes sobre
uma intervenção é central para a compreensão moderna dos mecanismos do placebo.
Também foi ilustrado como o entendimento dos mecanismos do placebo pode não
16
apenas melhorar o entendimento do processamento da dor, mas também ajudar a
desenvolver um melhor controle de novos tratamentos. Em ensaios farmacológicos, o
controle do placebo pode ser melhorado, incluindo uma condição de controle sem
tratamento para avaliar com precisão o efeito placebo e testar se isso está aumentando
nos ensaios ao longo do tempo. Além disso, avaliando a percepção dos pacientes
sobre a intervenção e suas expectativas e emoções em relação à eficácia do
tratamento, pode ser possível calcular como isso a influência do resultado do
tratamento ativo, do tratamento com placebo e da interação entre os dois, o que pode
dar uma estimativa mais precisa da eficácia do tratamento. Também é crucial
reconhecer que os efeitos do placebo podem ser grandes em ensaios com
intervenções não farmacológicas e devem ser controlados mesmo que o procedimento
testado seja uma cirurgia ou uma neuroestimulação. Curiosamente, levando em
consideração a percepção dos pacientes sobre uma intervenção, é possível realizar
um controle placebo e cegamento adequados, onde os pacientes não conseguem
distinguir o ativo da intervenção placebo. Além disso, pode-se argumentar que é mais
ético usar o controle placebo para testar a eficácia dos tratamentos, para que os
pacientes recebam tratamento seguro e eficaz, em vez de continuar administrando o
tratamento em que a eficácia é questionável e os riscos podem ser substanciais.
Embora a pesquisa sobre o mecanismo placebo tenha percorrido um longo caminho
na última década, ainda existem vários problemas não resolvidos. Os efeitos do
placebo são investigados principalmente em voluntários saudáveis expostos a
estímulos experimentais à dor, mas, para utilizar o conhecimento dos mecanismos
placebo para melhorar os ensaios clínicos ou o tratamento de pacientes na prática
clínica, é essencial compreender os mecanismos específicos nas condições de dor
crônica e potencialmente as diferenças em mecanismos entre diferentes tipos de dor.
Da mesma forma, é importante mapear o efeito placebo em várias intervenções
farmacológicas e não farmacológicas, incluindo neuroestimulação e cirurgia, a fim de
entender como a eficácia dos tratamentos pode ser testada da melhor maneira
possível. Isso exigiria investigações sistemáticas e comparáveis dos mecanismos
psicológicos, neurofisiológicos e genéticos do placebo em diferentes tipos de dor e
intervenções. Como resultado disso, seria possível especificar e 'personalizar' o
controle placebo para cada tipo de dor e cada tipo de intervenção, o que permitiria um
teste mais preciso da eficácia do tratamento. Esse conhecimento levará à aprovação
17
de tratamentos mais eficazes e a uma melhor otimização desses tratamentos na prática
clínica, o que acabará por beneficiar pacientes com dor crônica.
18
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19
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila janeiro #2
Título Original do artigo: Neuropathic pain.
Revista científica publicada: Nature reviews.
Dor neuropática
Representações neurais e a matriz corporal cortical:
20
prática clínica. Além disso, cabe ressaltar que o sistema musculoesquelético per se
não fornece todas as respostas, sendo necessário a integração entre o sistema
nervoso e musculoesquelético, isto é, neuro-musculoesquelético. Desta forma, trago à
tona o convite sobre a necessidade de análise de outras dimensões além do
patoanatômico, concomitante a avaliação da integridade dos sistemas nervoso
periférico e central.
Nessa edição do ResenhaDor, opto por trazer uma revisão do estado da arte
sobre dor neuropática.
Considerações: 1) Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres

e no decorrer do processo comentários e/ou adequações do texto foram realizados. 2)
Além disso, comentários explícitos constam ao longo do texto e/ou posterior ao texto
“nota do tradutor” (quando necessário).
Declaração de conflito de interesse:

e dor.
21
Resumo
A dor neuropática é causada por uma lesão ou doença do sistema somatossensorial,

incluindo fibras periféricas (fibras Aβ, Aδ e C) e neurônios centrais, afetando 7-10% da
população em geral. Múltiplas causas de dor neuropática foram descritas e é provável
que sua incidência aumente devido ao envelhecimento da população global, aumento
da incidência de diabetes mellitus e melhora da sobrevida do câncer após
quimioterapia. De fato, desequilíbrios entre a sinalização somatossensorial
excitatória e inibitória, alterações nos canais iônicos e variabilidade na maneira como
as mensagens de dor são moduladas no sistema nervoso central têm sido implicadas
na dor neuropática. O ônus da dor neuropática crônica parece estar relacionado à
complexidade dos sintomas neuropáticos, aos maus resultados e às difíceis decisões
de tratamento. É importante ressaltar que a qualidade de vida é prejudicada em
pacientes com dor neuropática devido ao aumento de prescrições de medicamentos e
visitas a prestadores de serviços de saúde, bem como à morbidade da própria dor e da
doença incitante. Apesar dos desafios, o progresso no entendimento da fisiopatologia
da dor neuropática está estimulando o desenvolvimento de novos procedimentos de
diagnóstico e intervenções personalizadas, que enfatizam a necessidade de uma
abordagem multidisciplinar para o tratamento da dor neuropática.
Embora definições distintas de dor neuropática tenham sido usadas ao longo dos anos,
sua definição mais recente (2011) e amplamente aceita é a dor causada por uma lesão
ou doença do sistema somatossensorial. O sistema somatossensorial permite a
percepção do toque, pressão, dor, temperatura, posição, movimento e vibração. Os
nervos somatossensitivos surgem na pele, músculos, articulações e fáscia e incluem
termorreceptores, mecanorreceptores, quimiorreceptores, pruriceptores e nociceptores
que enviam sinais para a medula espinhal e, eventualmente, para o cérebro para
processamento adicional (BOX 1); a maioria dos processos sensoriais envolve um
núcleo talâmico que recebe um sinal sensorial que é então direcionado para o córtex
cerebral. Lesões ou doenças do sistema nervoso somatossensorial podem levar à
transmissão alterada e desordenada de sinais sensoriais na medula espinhal e no
cérebro; condições comuns associadas à dor neuropática incluem neuralgia pós-
herpética, neuralgia do trigêmeo, radiculopatia dolorosa, neuropatia diabética, infecção
22
pelo HIV, hanseníase, amputação, dor e acidente vascular cerebral com lesão
periférica (na forma de dor pós-AVC central (FIG. 1). Pacientes com neuropatia
periférica ou lesão do nervo central desenvolvem dor neuropática; por exemplo, um
grande estudo de coorte de pacientes com diabetes mellitus indicou que a prevalência
geral de sintomas de dor neuropática foi de 21% em pacientes com neuropatia clínica,
no entanto, a prevalência de dor neuropática aumentou em 60% naqueles com
neuropatia clínica grave1. É importante ressaltar que a dor neuropática é
mecanicamente diferente de outras condições de dor crônica, como dor inflamatória
que ocorre, por exemplo, na artrite reumatóide, na qual a causa principal é a inflamação
com eventos químicos alterados no local inflamação; essa dor é diagnosticada e
tratada de forma diferente2. A dor neuropática é tão associada ao aumento de
prescrições de medicamentos e visitas a prestadores de cuidados de saúde 3,4. Os
pacientes geralmente apresentam um conjunto distinto de sintomas, como queimação
e sensações elétricas, e dores resultantes de estímulos não dolorosos (como toque
leve, inócuo - alodinia); os sintomas persistem e tendem a se tornar crônicos e
respondem menos aos medicamentos para dor. Distúrbios do sono, ansiedade e
depressão são frequentes e graves em pacientes com dor neuropática, e a qualidade
de vida é mais prejudicada em pacientes com dor neuropática crônica do que naqueles
com dor crônica não neuropática que não provém de nervos “danificados” ou irritados
(sensíveis)3,5. Apesar do aumento das respostas ao placebo6,7, que resultam na falha
de vários novos fármacos em ensaios clínicos, o progresso recente em nossa
compreensão da fisiopatologia da dor neuropática fornece otimismo para o
desenvolvimento de novos procedimentos de diagnóstico e intervenções
personalizadas. Nessa revisão os autores apresentam as descrições atuais da
apresentação, causas, diagnóstico e tratamento da dor neuropática, com foco na dor
neuropática periférica, uma vez que nosso conhecimento é maior que o da dor
neuropática central.
BOX 1
Potencial de ação
• Um evento elétrico no qual o potencial de membrana de uma célula no sistema nervoso
aumenta e diminui rapidamente para transmitir sinais elétricos de célula para célula.
23
Alodinia
• Dor causada por um estímulo normalmente não doloroso.
Fibras Aβ
• Fibras nervosas sensoriais com uma espessa bainha de mielina, que isola o axônio da célula e
normalmente promove a condução de sinais de toque, pressão, propriocepção e vibração (35-
90 metros por segundo).
Fibras Aδ
• Fibras nervosas sensoriais com uma bainha de mielina, que isola o axônio da célula e promove
a condução de sinais de frio, pressão e dor (5 a 30 metros por segundo), que podem produzir
a experiência aguda da percepção dor.
Fibras C
• Fibras nervosas nociceptivas não mielinizadas que respondem ao calor e a uma variedade de
estímulos dolorosos, produzindo uma sensação de queimação duradoura devido a uma lenta
velocidade de condução (0,5–2 metros por segundo).
Quimiorreceptores
• Receptores que transduzem sinais químicos.
Síndromes regionais complexas da dor

• Também conhecidas como causalgia e distrofia simpático reflexa, as síndromes complexas
regionais da dor são condições caracterizadas pela presença de dor crônica e intensa
(geralmente em um braço, perna, mão ou pé), que piora com o tempo e se espalha (área
afetada). Essas condições geralmente são acompanhadas por uma mudança de cor ou
temperatura da pele onde a dor é sentida.
Modulação condicionada da dor

• Uma redução de um estímulo de teste doloroso sob a influência de um estímulo condicionador.
Alodinia mecânica dinâmica

• Um tipo de alodinia mecânica que ocorre quando a dor é provocada por um leve toque na pele.
24
Analgesia induzida por expectativa
• Redução da dor devido à antecipação, desejo e crença de hipoalgesia ou analgesia.
Hiperalgesia
• Uma experiência intensificada de dor causada por um estímulo nocivo.
Hipoalgesia
• Uma diminuição da percepção da dor causada por um estímulo nocivo.
Mecanorreceptores
• Um receptor sensorial que transduz estímulos mecânicos.
Nociceptores
• Receptor do sistema nervoso periférico responsável pela transdução e codificação de estímulos
dolorosos.
Sensação de calor paradoxal

• Uma sensação experienciada de calor provocada por um estímulo frio.
Dor provocada (evocada)

• Dor evocada pela aplicação de um estímulo.
Pruriceptores
• Receptores sensoriais que transduzem sensações de coceira.
Neurônios nociceptivos de segunda ordem

• Neurônios nociceptivos no sistema nervoso central que são ativados pelas fibras aferentes Aβ,
Aδ e C e transmitem informações sensoriais da medula espinhal para outros circuitos espinhais
e o cérebro (para centros superiores).
Dor estática
• Outro tipo de hiperalgesia mecânica naqueles com dor neuropática quando a dor é provocada
após a aplicação de pressão suave na área sintomática.
25
Somação temporal
• Fenômeno no qual aumentos progressivos na intensidade da dor são sentidos durante a
repetição de estímulos nociceptivos idênticos.
Termorreceptores
• Receptores sensoriais que respondem a mudanças de temperatura.
Figura 1. As alterações periféricas e centrais induzidas por lesão nervosa ou neuropatia periférica
Estudos pré-clínicos em animais mostraram que o dano a todas as fibras sensoriais periféricas (nomeadamente fibras
Aβ, Aδ e C; box 1) alteram a transdução e a transmissão devido à função alterada de canais iônicos. Essas alterações
afetam a atividade da medula espinhal, levando a um excesso de excitação associado a uma perda de inibição. Nas
vias aferentes ascendentes, os componentes sensoriais da dor são através da via espinotalâmica para as áreas medial
e lateral ventrobasal (1), que depois se projetam para o córtex somatossensorial, permitindo a localização e a
intensidade da dor (2). A medula espinhal também possui projeções espinoreticulares e o caminho da coluna dorsal
para o núcleo cuneado (cuneiforme) e núcleo gracilis (grácil) (3). Outras projeções límbicas retransmitem-se no
núcleo parabraquial (4) antes de entrar em contato com o hipotálamo e a amígdala, onde a função autonômica
central, o medo e a ansiedade são alterados (5). As vias eferentes descendentes da amígdala e do hipotálamo (6)
conduzem a substância cinzenta periaquedutal, o locus ceruleus, os núcleos A5 e A7 e a medula rostroventral
26
medial. Essas áreas do tronco cerebral se projetam para a medula espinhal através da noradrenalina descendente
(inibição por adrenoceptores α2) e, na neuropatia, há perda desse controle e aumento da excitação descendente da
serotonina por meio de receptores 5-HT3 (7). As alterações induzidas pela neuropatia periférica nas funções
periféricas e centrais são mostradas. Adaptado com permissão (REF. 38), Mecanismos e tratamento da
polineuropatia simétrica distal dolorosa do diabético, American Diabetes Association, 2013. Copyright e todos os
direitos reservados. O material desta publicação foi usado com a permissão da American Diabetes Association.
Epidemiologia
A estimativa da incidência e prevalência de dor neuropática tem sido difícil devido à

falta de critérios diagnósticos simples para grandes pesquisas epidemiológicas na
população em geral. Assim, a prevalência de dor neuropática na população de dor
crônica foi estimada principalmente com base em estudos8 realizados por centros
especializados com foco em condições específicas, como neuralgia pós-herpética9-10,
polineuropatia diabética dolorosa 1,11–13, dor neuropática pós-cirúrgica14, esclerose
múltipla15,16, lesão medular17, acidente vascular cerebral18 e câncer19,20. O recente
desenvolvimento de ferramentas simples de triagem na forma de questionários21
ajudou a realizar várias pesquisas epidemiológicas em diferentes países (Reino Unido,
Estados Unidos, França e Brasil ) e forneceu novas e valiosas informações sobre a
prevalência geral de dor neuropática4. Ao usar ferramentas de triagem, como a Douleur
Neuropathique 4 perguntas (DN4)22 ou a Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms
and Signs (LANSS), escala de dor23 (box 2), a prevalência de dor crônica com
características neuropáticas foi estimada em faixa de 7 a 10% 8,24. A dor neuropática
crônica é mais frequente em mulheres (8% versus 5,7% em homens) e em pacientes
>50 anos de idade (8,9% versus 5,6% em menores de 49 anos) e afeta mais
comumente a parte inferior das costas e os membros inferiores , pescoço e membros
superiores24. As radiculopatias dolorosas lombares e cervicais são provavelmente a
causa mais frequente de dor neuropática crônica. Consistente com esses dados, uma
pesquisa com >12.000 pacientes com dor crônica, com tipos (mecanismos) de dor
nociceptiva e neuropática, encaminhados a especialistas em dor na Alemanha, revelou
que 40% de todos os pacientes experimentam pelo menos algumas características da
dor neuropática (como sensações de queimação, dormência e formigamento);
pacientes com dor lombar crônica e radiculopatia foram particularmente afetados 25.
27
Mecanismos / fisiopatologia
A pesquisa no campo da dor concentrou-se no entendimento das alterações plásticas

no sistema nervoso após a lesão nervosa, identificando novos alvos terapêuticos e
facilitando a transferência de conhecimento de modelos animais para a prática clínica.
Abaixo, os autores descrevem brevemente as múltiplas causas da dor neuropática e
apresentam uma visão geral dos achados em animais e humanos que forneceram
informações sobre a fisiopatologia da dor neuropática.
Causas e distribuições
A dor neuropática central pode ocorrer devido a uma lesão ou doença da medula
espinhal e/ou cérebro. As doenças cerebrovasculares que afetam as vias
somatossensitivas centrais (dor pós-AVE) e doenças neurodegenerativas
(principalmente a doença de Parkinson) são distúrbios cerebrais que frequentemente
causam dor neuropática central26. Lesões na medula espinhal ou doenças que causam
dor neuropática incluem lesão medular, siringomielia e doenças desmielinizantes,
como esclerose múltipla, mielite transversa e neuromielite óptica 27. Por outro lado, a
patologia dos distúrbios periféricos que causam dor neuropática envolve
predominantemente as pequenas fibras C não mielinizadas e as fibras A mielinizadas,
ou seja, as fibras Aβ e Aδ5. A dor neuropática periférica provavelmente se tornará mais
comum por causa do envelhecimento da população global, aumento da incidência de
diabetes mellitus e aumento das taxas de câncer e por consequência da quimioterapia,
que afetam todas as fibras sensoriais (fibras Aβ, Aδ e C). Os distúrbios da dor
neuropática periférica podem ser subdivididos naqueles com distribuição generalizada
(geralmente simétrica) e naqueles com distribuição focal (FIG. 2). As neuropatias
periféricas generalizadas dolorosas clinicamente mais importantes incluem aquelas
associadas ao diabetes mellitus (box 3), pré-diabetes e outras disfunções metabólicas,
doenças infecciosas (principalmente infecção pelo HIV 28 e hanseníase29),
quimioterapia imunológica (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré) e distúrbios
inflamatórios, neuropatias e “canalopatias”, isso é, alterações nos canais iônicos,
hereditárias (como eritromelalgia herdada, um distúrbio no qual os vasos sanguíneos
são episodicamente bloqueados, tornam-se hiperêmicos e inflamados).
28
A topografia da dor nesses distúrbios normalmente abrange as extremidades distais,
geralmente chamadas de distribuição em "luvas e meias", porque os pés, panturrilhas,
mãos e antebraços são os mais afetados. Esse padrão de distribuição é característico
de neuropatias periféricas distais, dependentes do comprimento, envolvendo perda
sensorial progressiva distal-proximal, dor e, menos frequentemente, fraqueza distal.
Menos frequentemente, a dor tem uma distribuição proximal na qual o tronco, coxas e
parte superior do braço são particularmente afetados; esse padrão ocorre quando a
patologia envolve os gânglios sensoriais. Os distúrbios periféricos focais dolorosos são
causados por processos patológicos que envolvem um ou mais nervos periféricos ou
raízes nervosas. Esses distúrbios incluem neuralgia pós-herpética, neuropatia pós-
traumática, neuropatia pós-cirúrgica, polirradiculopatias cervical e lombar, dor
associada à infecção pelo HIV, hanseníase e diabetes mellitus, síndrome da dor
regional complexa tipo 2 e neuralgia do trigêmeo 30.
Figura 2.
Distribuição neuroanatômica dos sintomas de dor e sinais sensoriais nas condições de dor neuropática. Distribuição
da dor e sinais sensoriais em condições de dor neuropática central e periférica. * Às vezes, pode estar associado à
dor neuropática central. ‡ Às vezes pode estar associado à dor neuropática periférica.
29
Box 3: Dor neuropática e diabetes mellitus
A neuropatia crônica dolorosa em pacientes com diabetes mellitus varia de 10% a 26% 38. Embora fatores
de risco e mecanismos potenciais subjacentes à neuropatia tenham sido estudados extensivamente, a
etiologia da neuropatia diabética dolorosa não é completamente conhecida. No entanto, resultados de
estudos epidemiológicos sugeriram que pacientes com diabetes mellitus que desenvolvem neuropatia,
em comparação com aqueles que não o fazem, parecem ter diferentes funções cardiovasculares,
controle glicêmico, peso, taxas de obesidade, circunferência da cintura, risco de doença arterial periférica
e níveis plasmáticos de triglicerídeos. De fato, pacientes com diabetes mellitus apresentam alterações
nas vias periféricas e centrais da dor; outros contribuintes mecanicistas incluem instabilidade da glicose
no sangue, aumento do fluxo sanguíneo epineural do nervo periférico, microcirculação da pele do pé,
densidade alterada das fibras nervosas intra-epidérmicas, aumento da vascularização talâmica e
disfunção autonômica. Além disso, os níveis plasmáticos de metilglioxal (um subproduto da glicólise)
aumentam em pacientes com diabetes mellitus devido à glicólise excessiva e diminuição da degradação
pelo sistema glioxalase197. Esse metabólito ativa os nervos periféricos alterando a função dos canais de
sódio dependentes de tensão Nav1.7 e Nav1.8 197 e, portanto, pode ter um papel na neuropatia dolorosa.
Estudos em animais mostraram que o metilglioxal diminui a condução nervosa, aumenta a liberação de
peptídeos relacionados ao gene da calcitonina a partir dos nervos e leva à hiperalgesia térmica e
mecânica197. Notavelmente, as modificações dos canais de sódio dependentes do metilglioxal induzem
hiperalgesia associada ao diabetes que não se deve simplesmente a alterações nas fibras periféricas 197.
Alterações na sinalização da dor
A neuropatia periférica altera as propriedades elétricas dos nervos sensoriais, o que

leva a desequilíbrios entre a sinalização excitatória e inibitória central, de modo que os
interneurônios inibitórios e os sistemas de controle descendente são prejudicados. Por
sua vez, a transmissão de sinais sensoriais e os mecanismos de (des)inibição ou
facilitação são alterados no nível dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal.
De fato, estudos pré-clínicos revelaram várias alterações anatômicas, moleculares e
eletrofisiológicas da periferia até o sistema nervoso central (SNC) que produzem um
ganho de função, fornecendo insights sobre a dor neuropática e seu tratamento (box
4). Na periferia, medula espinhal e cérebro, um ganho de excitação e facilitação e uma
perda de inibição são aparentes. Essas mudanças deslocam as vias sensoriais para
um estado de hiperexcitabilidade, e uma sequência de mudanças ao longo do tempo
da periferia para o cérebro pode contribuir para que o estado de dor neuropática se
30
torne crônico. A atividade ectópica nas fibras aferentes primárias pode ter um papel
fundamental na fisiopatologia da dor neuropática após lesão nervosa periférica.
Pacientes com polineuropatia diabética dolorosa e lesão nervosa periférica traumática
apresentaram perda completa de dor espontânea e evocada ipsilateral quando tratados
com bloqueio de nervo periférico (com lidocaína, que bloqueia os canais de sódio
dependentes de voltagem)34. Da mesma forma, um bloqueio do gânglio da raiz dorsal
pela administração peridural intraforaminal de lidocaína resultou no alívio de sensações
dolorosas e não dolorosas em pacientes com dor no membro fantasma 35. Os estudos
de microneurografia também identificaram uma atividade espontânea - principalmente
nas fibras C - relacionada à dor, sugerindo um potencial mecanismo periférico para dor
neuropática36,37. No geral, a hiperexcitabilidade subjacente na dor neuropática resulta
de alterações na função e expressão do canal iônico, alterações na função neuronal
nociceptiva de segunda ordem e alterações na função interneuronal inibitória.
Box 4
Desafios na transposição de estudos em animais para alvos farmacológicos terapêuticos em humanos.
Traduzir e transpor o conhecimento de observações pré-clínicas em modelos animais para novas

terapias medicamentosas direcionadas na clínica tem sido um desafio. As diferenças entre os testes
comportamentais em animais e as características da dor neuropática em seres humanos, a falta de
dados de eficácia em longo prazo em modelos animais e a homogeneidade das linhagens genéticas
animais podem contribuir para esses desafios. No entanto, uma parte substancial do nosso
conhecimento dos mecanismos da dor neuropática é derivada de estudos em animais. Modelos animais
de dor neuropática utilizam lesões cirúrgicas da medula espinhal, nervos sensoriais cranianos e
periféricos, como ligadura, constrição ou transecção de partes ou ramos dos nervos 198. Esses modelos
animais exibem hipersensibilidade a estímulos externos, comumente a estímulos mecânicos avaliados
com os filamentos de von Frey (para medir a sensibilidade tátil), mas também podem incluir
hipersensibilidade a estímulos térmicos (especialmente ao frio). Medidas de resultados de nível mais
alto, sugestivas de recompensa do alívio da dor e refletindo a dor espontânea sentida pelos pacientes,
foram introduzidas recentemente na série de modelos animais de dor neuropática 199. Modelos de
neuropatia diabética também foram afetados pelos problemas de saúde dos animais, mas esse aspecto
está começando a ser abordado nos estudos mais recentes38. Notavelmente, os resultados de pesquisas
básicas muitas vezes levaram ao desenvolvimento de alvos terapêuticos específicos. Por exemplo, a
função alterada dos canais de sódio nos nervos periféricos danificados fornece informações sobre o uso
de bloqueio tópico dos canais de sódio dependentes de voltagem (como lidocaína107 e
carbamazepina186) para dor neuropática. Além disso, a suposição de atividade anormal do canal de sódio
31
levou ao uso de oxcarbazepina, que demonstrou ser mais eficaz em pacientes com o fenótipo de
“nociceptor irritável “186. Medicamentos como gabapentina e pregabalina 200 têm como alvo a subunidade
α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem que são superexpressos em pacientes com dor
neuropática. Quando administrada por via intratecal, a gabapentina inibiu a hipersensibilidade em
modelos animais 201, mas falhou em mostrar resultados positivos em humanos202.
Alterações nos canais iônicos
A neuropatia causa alterações nos canais iônicos (sódio, cálcio e potássio) nos nervos
afetados, que podem incluir todos os tipos de fibras aferentes que afetam a sinalização
sensorial da coluna vertebral e do cérebro. Por exemplo, o aumento da expressão e
função dos canais de sódio na extremidade da medula espinhal dos nervos sensoriais
(espelhado por uma expressão aprimorada da subunidade α2δ dos canais de cálcio)
leva ao aumento da excitabilidade, transdução de sinal e liberação de
neurotransmissores. De fato, o papel crucial dos canais de sódio é demonstrado pela
perda ou ganho de dor em humanos com alterações nos canais iônicos hereditárias31.
Ao mesmo tempo, também é evidente uma perda de canais de potássio que
normalmente modulam a atividade neural. Se uma fibra aferente for desconectada da
periferia devido a uma lesão, haverá perda sensorial. No entanto, os remanescentes
das fibras no local da lesão podem gerar atividade ectópica (por exemplo, aferentes
38.
das fibras do neuroma C) e, portanto, resulta em dor de uma área "entorpecida" As
demais fibras intactas são hiperexcitáveis, os chamados “nociceptores irritáveis”39.
Como resultado, o paciente pode sentir dores contínuas, dormência e dores evocadas.
As entradas alteradas na medula espinhal juntamente com a função aumentada do
canal de cálcio (através de maior expressão no terminal nervoso) resultam em aumento
da liberação de neurotransmissores (excitatórios) e transmissão sináptica excitatória
aprimorada no circuito nociceptivo.
Alterações nos neurônios nociceptivos de segunda ordem
A excitabilidade aumentada dos neurônios espinais produz respostas aumentadas a

muitas modalidades sensoriais, permitindo que fibras aferentes mecanossensíveis Aβ
e Aδ de baixo limiar ativem os neurônios nociceptivos de segunda ordem (que
transmitem informações sensoriais ao cérebro), expandindo seus campos receptivos,
32
de modo que um determinado estímulo excite mais neurônios nociceptivos de segunda
ordem, gerando a chamada sensibilização central40,41. Em particular, a descarga
contínua de fibras aferentes periféricas com liberação concomitante de aminoácidos e
neuropeptídios (ex.: subs. P) excitatórios leva a alterações pós-sinápticas nos
neurônios nociceptivos de segunda ordem, como excesso de sinalização devido à
fosforilação do N-metil-D-aspartato (NMDA) e receptores do ácido a-amino-3 hidroxi-
5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA). Essas mudanças de segunda ordem explicam
plausivelmente a alodinia física e são refletidas pela atividade neuronal talâmica
sensorial aprimorada, como sustentado por dados de estudos com animais (pré-
clínicos)42 e humanos (clínicos)43. A hiperexcitabilidade também pode ser causada por
uma perda de ácido γ-aminobutírico (GABA) - liberando interneurônios inibitórios que
também podem mudar para exercer consequentemente ações excitatórias nos níveis
espinhais44. Além disso, há alterações funcionais menos compreendidas nas células
não neuronais da medula espinhal, como microglia e astrócitos, que contribuem para
o desenvolvimento de hipersensibilidade45.
Alterações na modulação inibitória
Além das alterações nos neurônios de transmissão da dor, interneurônios inibitórios e

sistemas de controle modulador descendente são disfuncionais em pacientes com dor
neuropática. A disfunção do interneurônio contribui para o equilíbrio geral alterado entre
inibições e excitações descendentes; especificamente, a neuropatia leva a uma
mudança na excitação que agora domina. Consequentemente, o cérebro recebe
mensagens sensoriais alteradas e anormais. Projeções alteradas para o tálamo e
córtex e vias paralelas para as regiões límbicas são responsáveis por altos índices de
dor e problemas de ansiedade, depressão e sono, que são transmitidos como
mensagens dolorosas que dominam a função límbica. Áreas como o córtex cingulado
e a amígdala têm sido implicadas no estado contínuo de dor e comorbidades
associadas à dor neuropática46. As projeções dessas áreas do cérebro anterior
modulam os controles descendentes que vão da substância cinzenta periaquedutal (o
centro de controle primário para a modulação da dor descendente) até o tronco cerebral
e, em seguida, agem na sinalização espinal. De fato, numerosos estudos mostraram
que as vias excitatórias do tronco cerebral são mais importantes na manutenção do
33
estado de dor do que na indução. As inibições noradrenérgicas, mediadas por
receptores α2-adrenérgicos na medula espinhal, são atenuadas na dor neuropática e
a sinalização de serotonina aumentada através dos receptores de serotonina 5-HT2 e
5-HT3 tornando-se dominante. O sistema noradrenérgico medeia os controles
inibitórios nocivos difusos (DNICs), a contrapartida animal da modulação da dor
condicionada humana (CPM; FIG. 3), na qual uma dor inibe outra através de vias
descendentes. DNICs (e CPM) são perdidos ou pelo menos parcialmente
comprometidos naqueles com neuropatia. Os animais que recrutam inibições
noradrenérgicas reduziram acentuadamente a hipersensibilidade após neuropatia,
apesar dos níveis idênticos de danos nos nervos47, explicando a vantagem do uso de
medicamentos que manipulam o sistema monoamínico para aprimorar DNICs em
pacientes, bloqueando as facilitações descendentes.
Figura 3. Representação esquemática da modulação condicionada da dor
O paradigma da modulação condicionada da dor (CPM) é usado no cenário da pesquisa para avaliar a alteração da
dor percebida por um estímulo de teste sob a influência de um estímulo condicionador 203. Um estímulo de teste
34
pode ser uma estimulação de contato térmico (1), pressão mecânica (2), um estímulo elétrico (3) - para cada um,
pode ser usada uma estimativa do limiar da dor ou da magnitude do supra-limiar - ou reflexo de retirada nociceptivo
(4). Um estímulo de condicionamento típico consiste na estimulação por contato térmico (5) ou imersão em um
banho de água frio (6) ou quente (7). Outras modalidades também podem ser usadas. Durante uma avaliação de
CPM, primeiro é dado um estímulo de teste (pré-teste), depois o estímulo de condicionamento e o teste é repetido
(pós-teste) durante ou imediatamente após o condicionamento.
Mecanismos de modulação da dor
Alguns pacientes com dor neuropática são moderadamente afetados, enquanto outros
experimentam dor debilitante e incapacitante. Além disso, os pacientes mostram uma
grande variabilidade em resposta a tratamentos farmacológicos distintos (em termos
de tipo e dose) e não farmacológicos. Um fator chave nessa variabilidade pode ser a
maneira como a mensagem de dor é modulada no SNC. O sinal da dor pode ser
aumentado ou reduzido à medida que ascende na porta de entrada (corno dorsal da
medula), retransmitido para o SNC e chegando ao córtex cerebral (a área crucial para
a consciência – córtex pré-frontal). As várias vias e interferências podem,
consequentemente, modificar a suposta correlação entre a extensão da patologia
periférica e a extensão da síndrome da dor. A maioria dos pacientes com dor
neuropática expressa um perfil de modulação pró-nociceptiva da dor, ou seja, as
mensagens de dor são aumentadas no SNC48. Assim, a percepção da dor pode ser
desinibida, ou seja, aumentada devido à diminuição da inibição endógena
descendente, que é representada por CPM menos eficiente (box 1), facilitada pela
sensibilização das vias ascendentes da dor, representadas pela somação temporal
aumentada de estímulos dolorosos, ou ambos. A somação temporal é aumentada na
dor neuropática e não neuropática, mas os pacientes com dor neuropática apresentam
uma inclinação maior ao aumento48. A CPM demonstrou ser menos eficiente em
pacientes com várias síndromes dolorosas do que em controles saudáveis 49. A
perspectiva de aproveitar a modulação da dor parece promissora para uma abordagem
mais individualizada ao tratamento da dor. De fato, estudos mostraram que o perfil de
modulação da dor pode prever o desenvolvimento e a extensão da dor crônica no pós-
operatório50–52. Se esses achados forem confirmados por estudos maiores, podemos
especular que pacientes que expressam um perfil pró-nociceptivo facilitador possam
ser tratados com uma droga que reduz a facilitação (como gabapentinóides) e
35
pacientes que expressem um perfil pró-nociceptivo inibitório possam ser tratados com
um medicamento que aumenta a capacidade inibitória (por exemplo, inibidores da
recaptação de serotonina-noradrenalina)50. Pacientes que expressam CPM menos
eficiente e somação temporal aumentada podem precisar de uma combinação de
tratamentos. De fato, o nível de CPM prevê a eficácia da duloxetina (um inibidor seletivo
da recaptação de serotonina-noradrenalina) em pacientes; O CPM é restaurado com
duloxetina e tapentadol (um inibidor da recaptação da noradrenalina). Além disso, o
perfil alterado de modulação da dor de um paciente pode ser revertido para a
normalidade quando a dor é tratada, como exemplificado na cirurgia de artroplastia em
pacientes com osteoartrite; quando a articulação doente é substituída, a maioria dos
pacientes fica livre da dor e os processos periféricos e centrais normalizam 34,53,54.
Notavelmente, a modulação da dor é altamente influenciada pela analgesia induzida
pela expectativa, na qual as alterações devido a crenças e desejos dos pacientes e
profissionais de saúde55 afetam a resposta ao tratamento da dor neuropática. Em
ambientes laboratoriais, a analgesia induzida pela expectativa influencia a dor clínica
na síndrome do intestino irritável56–58, dor idiopática e neuropática59. Por exemplo,
Petersen et al.60,61 testaram analgesia induzida por expectativa em pacientes que
desenvolveram dor neuropática após toracotomia. Os pacientes receberam lidocaína
de maneira aberta (isto é, os pacientes foram informados: "O agente que você acabou
de receber é conhecido por reduzir poderosamente a dor em alguns pacientes") ou
oculto ("Esta é uma condição de controle para a medicação ativa") de acordo com um
protocolo previamente descrito62; os resultados mostraram uma grande redução da dor
em andamento, máxima dor e uma área de hiperalgesia nos indivíduos do grupo
aberto, reforçando achados anteriores (ou seja, quem foi informado sobre a “eficácia”
apresentou maior mudança nos desfechos investigados)59,60. Esses achados apontam
para um mecanismo inibidor da dor endógena clinicamente relevante, com implicações
para a fenotipagem de pacientes com dor neuropática em projetos e práticas de
ensaios clínicos. Tais efeitos devem ser reduzidos em ensaios clínicos e
intencionalmente aprimorados nas práticas clínicas diárias como estratégia para
otimizar o manejo da dor.
36
Diagnóstico, triagem e prevenção
Foi proposto um sistema para determinar o nível de certeza com o qual a dor em
questão é neuropática em oposição, por exemplo, à dor nociceptiva 5 (Fig. 4a). Se o
histórico do paciente sugere a presença de uma lesão ou doença neurológica e a dor
pode estar relacionada a tal (por exemplo, usando ferramentas de triagem validadas)
e a distribuição da dor é neuroanatomicamente plausível, a dor é denominada como
“provável” dor neuropática. A dor neuropática "provável" requer evidências de suporte
obtidas por um exame clínico de sinais sensoriais (por exemplo, testes sensoriais
quantitativos). A dor neuropática "definitiva" requer que um teste diagnóstico objetivo
confirme a lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial (por exemplo, testes
neurofisiológicos e biópsia de pele). Um achado mínimo de provável dor neuropática
deve levar ao tratamento. Com base no pressuposto de que qualidades características
indicativas de dor neuropática na percepção sensorial estão presentes, várias
ferramentas de triagem foram desenvolvidas para identificar condições de dor
neuropática ou componentes neuropáticos para síndromes de dor crônica63 (Box 2).
Esses questionários simples de serem relatados pelo paciente, por exemplo, o DN4 ou
Pain DETECT22,64, avaliam sintomas neuropáticos (descritores) característicos da dor
(como queimação, formigamento, sensibilidade ao toque, dor causada por pressão
leve, dor semelhante a choque elétrico, dor ao frio ou calor e dormência) e pode
distinguir entre dor neuropática e não neuropática com alta especificidade e
sensibilidade quando aplicada em pacientes com dor crônica. Outras ferramentas,
como o Inventário de Sintomas Neuropáticos da Dor (NPSI) 65, foram mais
especificamente desenvolvidos para a quantificação de sintomas e dimensões
neuropáticas e contribuíram para fenótipo adicional de pacientes individuais,
particularmente para ensaios clínicos.
37
Figura 4. Diagnosticando a dor neuropática:
O fluxograma resume as etapas clínicas no diagnóstico da dor neuropática, que envolve o histórico do paciente, o
exame do paciente e o acompanhamento com testes confirmatórios. Se a resposta for "não" após o exame, o paciente
ainda poderá ter “provável” dor neuropática. Nesses casos, testes de confirmação podem ser realizados se não forem
encontradas anormalidades sensoriais; por exemplo, em algumas condições hereditárias, anormalidades sensoriais
não são encontradas no momento do exame. * História de lesão ou doença neurológica relevante para a ocorrência
de dor neuropática. *A distribuição da dor do paciente reflete a lesão ou doença suspeita. *Sinais de perda sensorial
são geralmente necessários. No entanto, alodinia evocada pelo toque ou térmica pode ser o único achado no exame
clínico. *A dor neuropática "definitiva" refere-se a uma dor compatível com os descritores da dor neuropática e os
38
testes confirmatórios são consistentes com a localização e a natureza da lesão ou doença, embora isso possa não
implicar nenhuma causalidade. b Os testes confirmatórios para dor neuropática incluem testes sensoriais
quantitativos (nos quais o paciente fornece um relatório subjetivo sobre um estímulo preciso e reproduzível), testes
de reflexo intermitente (através dos quais o sistema aferente trigeminal é investigado, registrando as respostas
reflexas R1 e R2 registradas a partir do orbicular) e estudo da condução nervosa (que avalia a função das fibras não
nociceptivas dos nervos periféricos). Potenciais evocados somatossensoriais (N9 é gerado pelo plexo braquial e
N20 pelo córtex somatossensorial) e potenciais evocados a laser (LEPs), ambos registrados no couro cabeludo, são
ferramentas neurofisiológicas que investigam a função das fibras aferentes grandes e pequenas. A onda N1 LEP é
um componente lateralizado e gerado pelo córtex somatossensorial secundário, e o complexo negativo-positivo da
LEP (N2-P2) é um potencial gravado em vértice, gerado pelo córtex insular bilateralmente e pelo córtex
cingulado204. Uma biópsia de pele permite a quantificação das fibras nervosas intra-epidérmicas, o que fornece uma
medida da perda de fibras pequenas77. Finalmente, a microscopia da córnea avalia a inervação da córnea, que
consiste em pequenas fibras nervosas. Na maioria dos pacientes com dor neuropática, testes neurofisiológicos
padrão, como o reflexo de piscar, estudo de condução nervosa e potenciais evocados somatossensitivos, são
suficientes para mostrar os danos do sistema somatossensorial. No entanto, em pacientes com dano seletivo do
sistema nociceptivo, é necessária uma ferramenta específica nociceptiva, como LEPs, biópsia de pele ou
microscopia da córnea. Normalmente, os testes são realizados na sequência de crescente invasividade; isto é, testes
sensoriais quantitativos, reflexo de piscar, estudo de condução nervosa, potenciais evocados somatossensoriais,
LEPs, biópsia de pele e microscopia da córnea. SNAP, potencial de ação do nervo sensorial. Adaptado com
permissão da REF.77, Macmillan Publishers Limited. A imagem da inervação da córnea na parte b (painel esquerdo)
é reproduzida com permissão da REF.86, Elsevier.
Testes confirmatórios para danos nos nervos
Diferentes testes de diagnóstico psicofísicos e objetivos estão disponíveis para

investigar a função da via somatossensorial, incluindo avaliações clínicas mais simples
e a avaliação dos sinais sensoriais, bem como técnicas neurofisiológicas, biópsia de
pele e microscopia confocal da córnea (fig. 4b). Destes, avaliação sensorial, técnicas
neurofisiológicas e testes sensoriais quantitativos são rotineiramente utilizados.
Avaliação clínica dos sinais sensoriais
A dor neuropática se apresenta como uma combinação de diferentes sinais e

sintomas66. Toque, picada, pressão, frio, calor, vibração, somação temporal e pós-
sensações podem ser examinados na clínica, onde o paciente descreve a sensação
após a aplicação de um estímulo preciso e reproduzível67. Para avaliar uma perda
(sinais sensoriais negativos) ou um ganho (sinais sensoriais positivos) da função
39
somatossensorial, as respostas são classificadas como normais, diminuídas ou
aumentadas. Os tipos de dor evocada por estímulo (positivo) são classificados como
hiperalgésico, ou hiperalgesia (experimentando aumento da dor de um estímulo que
normalmente é percebido como menos doloroso) ou alodínico – alodinia -
(experimentando dor de um estímulo que normalmente não desencadeia uma resposta
à dor) e de acordo com o caráter dinâmico ou estático do estímulo.
Teste sensorial quantitativo
Os testes sensoriais quantitativos usam estímulos mecânicos e térmicos padronizados

para testar os sistemas nociceptivo aferente (Fibras Aδ e C) e não nociceptivo (Fibras
Aβ e Aα) na periferia e no SNC. Testes sensoriais quantitativos avaliam a perda e o
ganho de função de todas as diferentes classes de fibras aferentes (fibras Aβ, Aδ e C),
o que é uma vantagem distinta em relação a outros métodos68. A Rede de Pesquisa
Alemã em Dor Neuropática69 propôs uma bateria de testes sensoriais quantitativos que
consiste em 13 parâmetros para ajudar a identificar fenótipos somatossensitivos de
pacientes com dor neuropática. Esses testes térmicos e mecânicos incluem a
determinação de limiares de detecção para sensações de calor/frio, quente e paradoxal
e toque e vibração; determinação dos limiares de dor para estímulos de frio e calor,
picada e pressão; e determinação da alodinia e somação tempora da dor.
Recentemente, dados normativos de um grande banco de dados de indivíduos
saudáveis ajudaram a determinar o ganho ou a perda da função sensorial em pacientes
de mesma idade e sexo com dor neuropática70,71. Consequentemente, valores
patológicos de sinais positivos e negativos foram determinados para a maioria das
variáveis (FIG. 5).
40
Figura 5. Subgrupando pacientes com dor neuropática periférica com base em sinais sensoriais
Com base em dois conjuntos de dados bem estabelecidos (n = 902) (parte a) e controle (n = 233) (parte b) 69,
foram propostas três categorias de fenótipos de pacientes para dor neuropática: perda sensorial, hiperalgesia
térmica e hiperalgesia mecânica. Escores positivos indicam sinais sensoriais positivos (hiperalgesia) e escores
negativos indicam sinais sensoriais negativos (hipoestesia ou hipoalgesia). Os valores observados naqueles com dor
neuropática são significativamente diferentes dos participantes saudáveis quando o IC95% não ultrapassa a linha
zero, o que define a média dos dados de indivíduos normais. As inserções (à direita) mostram os valores da escala
de classificação numérica (NRS; 0–10) para alodinia mecânica dinâmica (DMA) em uma escala logarítmica e a
41
frequência da sensação de calor paradoxal (PHS) em uma escala de 0–3. Esses achados indicam que pacientes com
dor neuropática têm diferentes padrões de expressão de sinais sensoriais. Esses resultados do subgrupo sugerem que
diferentes mecanismos de geração de dor estão envolvidos na condição de dor. Além disso, o primeiro ensaio clínico
a mostrar estratificação fenotípica com base nesses perfis sensoriais possui poder preditivo para a resposta ao
tratamento186. Barras de erro padrão são a representação gráfica da variabilidade dos dados presentes no banco de
dados. CDT, limiar de detecção de frio; CPT, limiar de dor ao frio; HPT, limiar de dor por calor; MDT, limiar de
detecção mecânica; MPS, sensibilidade mecânica à dor; MPT, limiar de dor mecânica; PPT, limiar de dor à
pressão; QST, teste sensorial quantitativo; TSL, limite sensorial térmico; VDT, limiar de detecção de vibração;
WDT, limiar de detecção quente; WUR, taxa de conclusão. Reproduzido com permissão de REF.70, Baron, R. et
al., Dor neuropática periférica: um princípio organizador relacionado a mecanismos baseado em perfis sensoriais,
Pain, 158, 2, 261–272, http://journals.lww.com/ pain / Texto completo / 2017/02000 / Peripheral_neuropathic_pain
___ a_mechanism_related.10.aspx
Técnicas neurofisiológicas
Os potenciais evocados a laser (LEPs) são amplamente considerados a ferramenta

neurofisiológica mais confiável para avaliar as funções nociceptivas 67,72. Por exemplo,
estudos de condução nervosa, reflexos trigeminais e potenciais evocados
somatossensoriais - as técnicas neurofisiológicas mediadas por fibras Aβ - não
fornecem informações sobre as vias nociceptivas. No entanto, ainda são úteis para
identificar danos ao longo das vias somatossensoriais e são amplamente utilizados na
avaliação de doenças periféricas e do SNC que causam dor neuropática 73. Os
estímulos a laser ativam seletivamente os nociceptores Aδ e C nas camadas
superficiais da pele74.
As LEPs relacionadas à ativação da fibra Aδ foram padronizadas para aplicação clínica.
As respostas à estimulação são registradas no couro cabeludo e consistem em formas
de onda com diferentes latências. Nas doenças associadas ao dano à via nociceptiva,
as LEPs podem estar ausentes, reduzidas em amplitude ou atrasadas em latência 75 77.
Entre os potenciais evocados nociceptivos, os potenciais evocados por contato de calor
também são amplamente utilizados na avaliação da dor neuropática 78. Eletrodos
concêntricos também foram introduzidos para medir potenciais evocados relacionados
à dor e o envolvimento de pequenas fibras na dor neuropática 79. Entretanto, alguns
estudos sugerem que eletrodos concêntricos também ativam fibras Aβ não
nociceptivas; portanto, o registro do potencial evocado relacionado à dor não é
adequado para avaliar sistemas nociceptivos78.
42
Biópsia de pele
A biópsia de pele para avaliar a inervação epidérmica é considerada a ferramenta mais

sensível para o diagnóstico de neuropatias de fibras pequenas 80. A técnica é útil porque
a pele possui terminais de fibras C desmielinizados generalizados, com relativamente
poucas fibras Aδ mielinizadas que perdem a bainha de mielina e atingem a epiderme
como terminações nervosas livres não mielinizadas81,82. No entanto, a relação entre os
dados da biópsia de pele e a dor neuropática ainda não está clara. Um estudo em 139
pacientes com neuropatia periférica sugeriu que uma redução parcial das fibras
nervosas intra-epidérmicas, avaliada com biópsia de pele, está associada à dor
evocada83.
Microscopia confocal da córnea
Como técnica não invasiva in vivo, a microscopia confocal da córnea pode ser usada
para quantificar os danos às fibras nervosas da córnea (para pequenas fibras Aδ
mielinizadas e C não mielinizadas) em pacientes com neuropatias periféricas84,85. No
entanto, essa técnica tem várias limitações, como alto custo e disponibilidade reduzida
na maioria dos centros clínicos. Além disso, ainda não está claro se algumas condições
(como síndrome do olho seco e síndrome de Sjögren, doenças oculares ou cirurgia
ocular prévia) influenciam as variáveis confocais da córnea86. Nenhum estudo
investigou de maneira confiável a associação entre variáveis da microscopia confocal
da córnea e dor neuropática.
Prevenção
Dado que os tratamentos disponíveis para dor neuropática têm benefícios

significativos, porém modestos (consulte gerenciamento), intervenções que previnem
a dor neuropática podem ter um efeito substancial na saúde pública. De fato, o aumento
da atenção à prevenção tem o potencial de reduzir a incapacidade experimentada por
muitos pacientes com dor neuropática crônica. Levar um estilo de vida saudável e
educar sobre as condições de saúde causadoras de dor são componentes importantes
da prevenção, principalmente naqueles com maior risco de desenvolver dor
43
neuropática87. Programas de prevenção que combinam intervenções médicas e
comportamentais que se reforçam mutuamente podem levar a maiores benefícios
preventivos.
A identificação de fatores de risco é essencial para evitar o desenvolvimento de dor
neuropática em indivíduos em risco. As estratégias de prevenção primária (em
indivíduos geralmente saudáveis, mas em risco) incluem as vacinas 88,89 e subunidade
adjuvante90,91, as vacinas contra herpes zoster, que reduzem a probabilidade de
desenvolver infecções por herpes zoster em indivíduos com idade ≥50 anos 88-91 e,
portanto, reduza a probabilidade de neuralgia pós-herpética. A prevenção secundária
envolve a administração de intervenções preventivas a indivíduos que sofrem de uma
doença, lesão ou tratamento que pode causar dor neuropática crônica. Exemplos
dessa abordagem incluem o tratamento perioperatório de pacientes cirúrgicos para
prevenir a dor pós-cirúrgica crônica92 e o uso de tratamento antiviral ou analgésico em
pacientes com infecção por herpes zoster93. Além disso, o manejo adequado das
condições de saúde, como o diabetes mellitus, pode prevenir a dor neuropática antes
mesmo que ela apresente94.
Manejo
O manejo da dor neuropática geralmente se concentra no tratamento dos sintomas,

porque a causa da dor raramente pode ser tratada; além disso, o manejo de condições
etiológicas, como diabetes mellitus, normalmente é insuficiente para aliviar a dor
neuropática. Pacientes com dor neuropática geralmente não respondem a analgésicos
como acetaminofeno, AINEs ou opióides fracos, como codeína. A abordagem
tradicional para o manejo de um paciente com dor neuropática é iniciar o tratamento
com terapias farmacológicas e complementares conservadoras antes que estratégias
intervencionistas, como bloqueios nervosos e neuromodulação, sejam utilizadas. No
entanto, a eficácia limitada dos medicamentos, o envelhecimento da população de
pacientes, a polifarmácia em pacientes idosos e os efeitos adversos relacionados aos
opióides resultaram em um uso crescente de terapias intervencionistas. Faltam
estudos clínicos para ajudar a orientar o médico na sequência ideal de terapia em um
determinado paciente.
44
Intervenção médica
Inúmeras recomendações terapêuticas, com diferentes classes de fármacos, para dor

neuropática foram propostas95–99. Com base em uma revisão sistemática com
metanálise de todos os estudos medicamentosos relatados desde 1966, incluindo
ensaios não publicados100, pregabalina (um análogo do GABA), gabapentina (um
inibidor do GABA), duloxetina (um inibidor da recaptação da serotonina-noradrenalina)
e vários antidepressivos tricíclicos têm fortes recomendações de uso e são
recomendados como tratamentos de primeira linha para dor neuropática periférica e
central. Os adesivos de alta concentração de capsaicina (componente ativo da
pimenta), adesivos de lidocaína e tramadol (um opioide com efeitos inibidores da
recaptação de serotonina e noradrenalina) têm evidências fracas em apoio ao seu uso
e são recomendados como tratamentos de segunda linha apenas para dor neuropática
periférica. Os opióides fortes e a toxina botulínica A (administrada por especialistas)
têm recomendações fracas para uso como tratamentos de terceira linha. No entanto,
a maioria desses tratamentos tem eficácia moderada com base no número
necessário para tratar (NNT; ou seja, no número de pacientes necessários para obter
uma resposta a mais do que o tratamento em comparação, geralmente placebo) para
obter 50% do alívio da dor101 (TABELA 1). Além disso, os tratamentos farmacológicos
para dor neuropática crônica são eficazes em <50% (menos de 50%) dos pacientes e
podem estar associados a efeitos adversos que limitam sua utilidade clínica101.
45
46
Tratamentos de primeira linha
Antidepressivos e antiepiléticos têm sido os medicamentos mais estudados na dor

neuropática. Entre os antidepressivos, antidepressivos tricíclicos, como amitriptilina e
inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina, como duloxetina, têm eficácia
confirmada em várias condições de dor neuropática. Sua eficácia analgésica parece
amplamente mediada por sua ação nos controles inibitórios moduladores
descendentes (potencializar a inibição), mas outros mecanismos foram propostos
(incluindo uma ação sobre os adrenoceptores β2)102. Entre os antiepiléticos, a eficácia
da pregabalina e gabapentina (reduzir a facilitação), incluindo formulações de
liberação prolongada, é mais bem estabelecida para o tratamento da dor neuropática
periférica e, em menor grau, da lesão da medula espinhal. No entanto, o número de
ensaios clínicos com resultados negativos aumentou nos últimos 5 anos. Os
efeitos analgésicos desses fármacos estão relacionados principalmente à diminuição
da sensibilização central por ligação à subunidade α2δ dos canais dependentes de
voltagem de cálcio103. A combinação de pregabalina ou gabapentina com
antidepressivo tricíclico ou opioide em doses mais baixas resultou em efeitos benéficos
em comparação à monoterapia na dor neuropática periférica 100,101,104. No entanto, a
eficácia e os efeitos adversos da monoterapia em altas doses foram semelhantes aos
da terapia combinada em doses moderadas em pacientes com dor neuropática
diabética que não responderam à monoterapia em doses moderadas 105. Esses estudos
fornecem uma justificativa para o uso de combinações de medicamentos, em doses
moderadas, em pacientes que não conseguem tolerar altas doses de monoterapia.
Tratamentos de segunda linha
Pensa-se que a lidocaína atue nas descargas neuronais ectópicas através de suas
propriedades de bloqueio dos canais de sódio. A eficácia dos adesivos de lidocaína a
47
5% foi avaliada na neuralgia pós-herpética periférica focal, mas seu ganho terapêutico
é modesto em comparação ao placebo106,107. A capsaicina ativa inicialmente os canais
dependentes do ligante 1 do membro V (TRPV1) do canal catiônico potencial de
receptor transitório nas fibras nociceptivas, levando à dessensibilização e
defuncionalização do TRPV1. A eficácia sustentada de uma única aplicação de um
adesivo de alta concentração de capsaicina (8%) foi relatada na neuralgia pós-
herpética108, bem como nas neuropatias dolorosas para diabéticos104 e não-
diabéticos109. A segurança a longo prazo de aplicações repetidas parece favorável com
base em estudos abertos, mas não há dados a longo prazo sobre os efeitos nas fibras
nervosas epidérmicas em pacientes com dor neuropática101. O tramadol, um agonista
opióide e inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina, também demonstrou ser
eficaz, principalmente na dor neuropática periférica; sua eficácia é menos estabelecida
na dor neuropática central101.
Tratamentos de terceira linha
A toxina botulínica A é uma neurotoxina potente comumente usada no tratamento da

hiperatividade do músculo focal e demonstrou eficácia de administrações repetidas por
6 meses, com efeitos aprimorados da segunda injeção 110. A toxina tem um papel
benéfico no tratamento da dor neuropática periférica (por exemplo, dor neuropática do
diabético, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmeo)110–112. Agonistas opióides,
como oxicodona e morfina, são levemente eficazes 101, mas existe uma preocupação
com a sobredosagem, morte, desvio, uso indevido e morbidade associados a opióides
prescritos113. Existem recomendações fracas, negativas ou inconclusivas para o uso
de todos os outros tratamentos medicamentosos para dor neuropática em geral. Outros
antiepiléticos que não os ligantes α2δ (por exemplo, topiramato, oxcarbazepina,
carbamazepina, valproato, zonisamida, lacosamida e levetiracetam) se enquadram
nessas categorias, embora alguns agentes sejam provavelmente eficazes em
subgrupos de pacientes. Verificou-se que os canabinóides oromucosos são
efetivamente variados na dor associada à esclerose múltipla e na dor neuropática
periférica com alodinia, mas vários ensaios não publicados foram negativos no
desfecho primário. Resultados para inibidores seletivos da recaptação de serotonina,
antagonistas de NMDA, mexiletina (um bloqueador não seletivo dos canais de sódio
48
dependente de voltagem) e clonidina tópica (um agonista α2-adrenérgico e agonista
do receptor de imidazolina) geralmente têm sido inconsistentes ou negativos, exceto
em certos subgrupos.
Tratamentos emergentes
Alguns medicamentos direcionados a novos mecanismos de ação estão em

desenvolvimento clínico para o tratamento da dor neuropática periférica. Estes incluem,
em particular, agentes bloqueadores dos canais de sódio seletivos de subtipo,
particularmente antagonistas Nav174 e EMA, um novo antagonista da angiotensina tipo
II que se mostrou eficaz em um ensaio clínico de fase II em neuralgia pós-herpética115.
Embora ainda estejam na fase pré-clínica, os estudos mostram resultados promissores
do tratamento com células-tronco para dor neuropática116,117.
Terapias intervencionistas
Tratamentos intervencionistas, como bloqueios nervosos ou procedimentos cirúrgicos

que administram medicamentos em áreas-alvo, ou modulação de estruturas neurais
específicas, fornecem estratégias alternativas de tratamento em pacientes específicos
com dor neuropática refratária118,119 (fig. 6). Embora geralmente seguros (veja abaixo),
a estimulação da medula espinhal e a estimulação do nervo periférico foram
associadas a complicações biológicas relacionadas ao hardware, como infecções e
efeitos adversos relacionados à programação ou ao tratamento (incluindo parestesias
dolorosas)120,121.
49
Figura 6. Exemplos de tratamentos intervencionistas para dor neuropática.
A- estimulação da medula espinhal aplica tradicionalmente um pulso monofásico - square-wave pulse - (com uma
frequência na faixa de 30 a 100 Hz) que resulta em parestesia na região dolorosa. B- A estimulação cortical envolve
a estimulação do córtex motor pré-central abaixo do limiar motor, usando técnicas não invasivas peridurais ou
transcranianas (como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (TMS) e a estimulação transcraniana por
corrente direta). C- A estimulação cerebral profunda usa a estimulação intracraniana contínua de alta frequência da
cápsula interna, vários núcleos no tálamo sensorial, substância cinzenta periaqueductal e periventricular, córtex
motor, septo, núcleo accumbens, hipotálamo posterior e córtex cingulado anterior como alvos cerebrais em
potencial para o controle da dor. D- Os tratamentos intratecais fornecem uma opção direcionada de administração
de medicamentos em pacientes com dor crônica intensa e refratária. As bombas (ex.: morfina) podem ser
recarregadas através de um acesso na superfície da pele.
50
Bloqueio neural e injeções de esteróides
Uma injeção perineural de esteróides proporciona alívio transitório (1 a 3 meses) para

dor neuropática periférica relacionada ao trauma e à compressão122. Revisões
sistemáticas com metanálises de injeções epidurais de esteróides para o tratamento
de radiculopatias cervicais e lombares indicam uma baixa redução imediata na dor e
na função <3 meses de duração, mas não tiveram efeitos na redução do risco de
cirurgias subsequentes119,123,124. Anestésico local peridural e bloqueio dos nervos
(esteroides) apresentam recomendação fraca para o tratamento da radiculopatia
lombar e dor neuropática aguda associada ao zoster119. Embora bloqueios de gânglios
simpáticos tenham sido usados para tratar a dor em alguns pacientes com síndromes
complexas de dor regional (também conhecidas como causalgia e distrofia simpática
reflexa), as evidências para benefício a longo prazo também são fracas119.
Estimulação medular
A estimulação elétrica de baixa intensidade de grandes fibras Aβ (fibras

somatossensoriais, não nociceptivas), mielinizadas foi introduzida com base na teoria
da comporta da dor125 como uma estratégia para modular os sinais (nociceptivos) de
dor transmitidos pelas fibras C (fibras nociceptivas) não mielinizadas. A estratégia de
neuromodulação mais comumente usada e mais estudada foi a estimulação da medula
espinhal, na qual um pulso monofásico (frequência variando de 30 a 100 Hz) é
aplicado, resultando em parestesia na região dolorosa 126. Parâmetros de estimulação
mais recentes, como (pico de 40 Hz - 500 Hz) e estimulação da medula espinhal de
alta frequência (10 kHz com formas de onda sinusoidais), fornecem estimulação sem
parestesia e alívio da dor equivalente ou melhor em comparação com o pulso
monofásico de onda square-wave127,128.
A relativa segurança e reversibilidade da estimulação da medula espinhal, bem como
sua relação custo-benefício a longo prazo, tornaram uma estratégia atraente para o
gerenciamento de pacientes com dor neuropática crônica refratária129–131. Revisões
sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e várias séries de casos fornecem
evidências da eficácia a longo prazo da estimulação da medula espinhal 132–134, e
51
demonstrou oferecer resultados sustentados aos 24 meses de tratamento 135,136. Dois
estudos randomizados em indivíduos com neuropatia diabética dolorosa relataram
maior redução na dor e melhorias nas medidas de qualidade de vida em comparação
aos controles137,138. As diretrizes europeias atuais fornecem uma recomendação fraca
para a estimulação da medula espinhal (combinada com tratamento médico) em, por
exemplo, dor neuropática diabética118,119,139. O sucesso da estimulação da medula
espinhal para dor neuropática pode depender da seleção apropriada de pacientes com
base em características psicológicas, fenótipo sensorial, sensibilização central
significativa e CPM140,141 reduzida.
Gânglio da raiz dorsal, nervo periférico e estimulação do campo do nervo

periférico
A neuroestimulação de fibras aferentes fora da medula espinhal (por exemplo, o

gânglio da raiz dorsal, que contém os corpos celulares dos neurônios sensoriais e
nervos periféricos) e a estimulação subcutânea do campo do nervo periférico foram
relatadas para proporcionar alívio da dor em vários estados de dor neuropática crônica,
incluindo neuralgia occipital e neuralgia pós-herpética142,143. Um estudo de coorte
prospectivo multicêntrico em pacientes com dor neuropática crônica relatou que a
estimulação de gânglios da raiz dorsal proporcionou redução de 56% da dor com uma
taxa de resposta de 60% (redução de >50% na dor)144. Essas observações
preliminares estão sendo examinadas com ensaios controlados.
Neuroestimulação cortical epidural e transcraniana
A estimulação do córtex motor peridural (ECMS), a estimulação magnética

transcraniana repetitiva (EMTr) e a estimulação transcraniana por corrente contínua
(tDCS) do córtex motor pré-central em níveis abaixo do limiar motor foram propostas
como opções de tratamento para pacientes com dor neuropática crônica refratária 145,147
A neuroestimulação cortical pode reduzir a hiperatividade talâmica relacionada à dor
ou ativar vias inibitórias descendentes. Os relatórios de metanálises sugerem que 60-
65% dos pacientes respondem (> 40% de redução da dor) ao EMCS147. O ECMS é um
procedimento neurocirúrgico que requer a colocação intra-operatória precisa do
52
eletrodo estimulador sobre a região do córtex motor correspondente à parte dolorosa
do corpo para um resultado ideal.
O EMTr e o tDCS são terapias não invasivas que envolvem a neuroestimulação de
áreas de interesse do cérebro por meio de bobinas magnéticas ou eletrodos no couro
cabeludo. Sessões repetitivas (5 a 10 sessões durante 1 a 2 semanas) com EMTr de
alta frequência (5 a 20 Hz) mostraram benefícios em uma mistura de estados de dor
neuropática central, periférica e facial, com efeitos que duram > 2 semanas após a
estimulação. Foi relatado que a tDCS é benéfica na redução de várias condições
neuropáticas periféricas148. As diretrizes europeias atuais incluem uma recomendação
fraca para o uso de EMCS e EMTr na dor neuropática crônica refratária e tDCS na dor
neuropática periférica133. As contraindicações da EMTr incluem uma história de
epilepsia e a presença de clipes de aneurisma, eletrodos cerebrais profundos, marca-
passos cardíacos e implantes cocleares.
Estimulação cerebral profunda
O uso de estimulação intracraniana a longo prazo para dor neuropática permanece

controverso. Vários locais de estimulação cerebral profunda, incluindo a cápsula
interna, vários núcleos no tálamo sensorial, substância cinzenta periaqueductal e
periventricular, córtex motor, septo, núcleo accumbens, hipotálamo posterior e córtex
cingulado anterior, foram examinados como alvos cerebrais em potencial para o
controle da dor149. As diretrizes do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e
Cuidados do Reino Unido (NICE) reconhecem que o procedimento pode ser eficaz em
alguns pacientes refratários a outras formas de controle da dor, mas as evidências
atuais sobre a segurança da estimulação cerebral profunda mostram riscos potenciais
significativos, como convulsões intra-operatórias, fraturas e infecções de feridas98. Ao
contrário das diretrizes do NICE, as atuais diretrizes europeias oferecem
recomendações inconclusivas139.
Terapias intratecais
As terapias intratecais foram desenvolvidas para administrar medicamentos aos nervos

direcionados por meio de uma bomba implantável e recarregável em pacientes com
53
dor intensa e crônica refratária a tratamentos conservadores, incluindo terapias
psicológicas, físicas, farmacológicas e de neuromodulação 150,151. O relatório da
Conferência de Consenso Polianalgésico de 2012 destacou que esta terapia está
associada a riscos de morbimortalidade grave e fez recomendações para reduzir a
incidência desses efeitos adversos graves152. Os únicos medicamentos aprovados pelo
FDA dos EUA para uso com esses dispositivos são morfina e ziconotida (um
antagonista do canal de cálcio do tipo N)153. As reações adversas mais frequentemente
relatadas associadas à ziconotida intratecal são tonturas, náusea, confusão,
comprometimento da memória, nistagmo (movimento descontrolado dos olhos) e
aumento dos níveis de creatina quinase sérica. A ziconotida é contra-indicada em
pacientes com histórico de psicose, e os pacientes devem ser monitorados quanto a
evidências de comprometimento cognitivo, alucinações ou alterações no humor e na
consciência. Não foram realizados estudos randomizados de alta qualidade para
avaliar a eficácia da ziconotida e da morfina; portanto, as recomendações são um
consenso de especialistas com base na experiência clínica ou em séries de casos.
Fisioterapia
As técnicas de fisioterapia, exercícios e técnicas de representação e movimentos (isto

é, tratamentos como terapia de espelho e imagens motoras que usam a observação
e/ou imaginação de movimentos normais sem dor – entenda-se: imagética motora
gradual) têm sido sugeridas como benéficas no tratamento da dor neuropática 154,155.
Por exemplo, a terapia do espelho e as imagens motoras são eficazes no tratamento
da dor e da incapacidade associadas à síndrome da dor regional complexa tipo I e tipo
II156. A qualidade das evidências que apoiam essas intervenções para dor neuropática
são fracas e necessitam de mais investigação154,157.
Terapias psicológicas
Pessoas com dor crônica não são passivas; eles tentam ativamente mudar as causas
da dor e mudar seu próprio comportamento em resposta à dor. No entanto, para muitos
pacientes, essa mudança sem ajuda terapêutica é inatingível, e repetidas tentativas
mal direcionadas de resolver o problema da dor os levam a um ciclo de dor, depressão
54
e incapacidade158. Atualmente, não há evidências para identificar quem está em risco
de tratar a dor neuropática intratável, difícil de administrar e quem pode se beneficiar
da intervenção psicológica, embora haja pesquisas em andamento 159.
As intervenções psicológicas são projetadas para promover o manejo da dor e reduzir
suas consequências adversas. Os tratamentos geralmente são realizados após falhas
nas intervenções farmacológicas ou físicas, embora possam ser introduzidas mais
cedo e em conjunto com intervenções não psicológicas. A terapia cognitivo-
comportamental (TCC) recebeu a maior atenção da pesquisa; no entanto, a TCC não
é um tratamento único e pode ser pensada de maneira útil como uma família de
técnicas tecidas por uma narrativa clínica de "mudança individual" oferecida por
terapeutas que gerenciam ativamente o tratamento. Esses tratamentos abordam o
humor (geralmente ansiedade e depressão), a função (incluindo a incapacidade) e o
envolvimento social, além de direcionar indiretamente a analgesia. Às vezes, os
resultados secundários são relatados porque são considerados importantes para a
entrega do tratamento (por exemplo, aliança terapêutica e auto eficácia) ou porque são
valorizados por um ou mais interessados (por exemplo, retorno ao trabalho e uso de
analgésicos). Uma revisão sistemática Cochrane das intervenções psicológicas para
dor crônica analisou dados de 35 estudos, que mostraram efeitos pequenos a
moderados da TCC sobre comparações como educação, relaxamento e tratamento
convencional160. Em uma revisão complementar de 15 ensaios clínicos que forneceram
tratamento via Internet, surgiu uma conclusão semelhante amplamente positiva,
embora a confiança nas estimativas de efeitos tenha sido baixa161. Tratamentos
psicológicos diferentes da terapia comportamental e da TCC foram considerados nesta
revisão, mas nenhum foi de qualidade suficiente para incluir. Outra revisão da
Cochrane de estudos especificamente realizados em pacientes com dor neuropática
não encontrou evidências a favor ou contra a eficácia e segurança de intervenções
psicológicas para dor neuropática crônica 162, o que não é surpreendente, dados os
achados semelhantes para intervenções não psicológicas163. Existe uma necessidade
urgente de estudos de tratamentos projetados especificamente para pacientes com dor
neuropática, em particular aqueles com neuropatia diabética dolorosa, que é um
problema crescente164. Especificamente, são necessários estudos sobre TCC com
conteúdo especificamente projetado para atender às necessidades psicossociais de
pacientes com neuropatia, em particular no que se refere ao desafio sensorial múltiplo,
55
co-morbidade e polifarmácia165. O reconhecimento de que a dor neuropática aumenta
com a idade também significará que o entendimento da acomodação da doença na
vida futura será importante166. Além disso, é necessário um enfoque metodológico na
experiência individual e nas trajetórias de mudança, por meio de experimentos de caso
único ou por avaliação momentânea ecológica 167. Além disso, é provável que a
tecnologia da comunicação, em particular o uso da inovação em saúde móvel,
desempenhe um papel importante em soluções futuras. No entanto, como gerenciar
relacionamentos terapêuticos eficazes à distância, e como a tecnologia pode aumentar
e melhorar a TCC presencial, permanece por esclarecer 168. Variáveis psicológicas
como pensamento catastrófico, aceitação ou disposição para mudar - devem ser
relegadas para processar variáveis. Por outro lado, um foco pragmático nos resultados
relatados pelo paciente será essencial para reduzir a dor, melhorar o humor e a
incapacidade, o que acabará por melhorar a qualidade de vida.
Qualidade de vida
A dor neuropática pode prejudicar substancialmente a qualidade de vida, pois

frequentemente se associa a outros problemas, como perda de função, ansiedade,
depressão, distúrbios do sono e cognição prejudicada. As medidas de qualidade de
vida relacionada à saúde (QVRS) que capturam amplas dimensões da saúde, incluindo
o funcionamento físico, mental, emocional e social, são cada vez mais usadas na
avaliação da eficácia de diferentes intervenções para gerenciar a dor neuropática e não
neuropática crônica. É útil principalmente no cálculo de anos de vida ajustados pela
qualidade, necessários para análises de custo-utilidade.
Os instrumentos de QVRS mais utilizados são gerais, enquanto outros foram
projetados especificamente para pessoas com dor neuropática. Meyer-Rosberg e
colegas validaram o 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) e o Nottingham Health
Profile (NHP) na avaliação da QVRS na dor neuropática relacionada a nervos
periféricos ou lesões na raiz nervosa em pacientes atendidos em clínicas de dor
multidisciplinares169. Os escores de todas as oito dimensões (vitalidade, funcionamento
físico, dor corporal, percepções gerais de saúde, funcionamento do papel físico,
funcionamento do papel emocional, funcionamento do papel social e saúde mental) no
56
SF-36 foram significativamente menores naqueles com dor neuropática do que na
população em geral, o que está de acordo com outro estudo 170.
Demonstrou-se que o início da neuropatia em pacientes com diabetes mellitus diminui
significativamente todos os aspectos da qualidade de vida 171. Se a polineuropatia
diabética é acompanhada de dor, os componentes físicos e mentais da qualidade de
vida são ainda mais afetados172. Um estudo recente também mostrou que os
questionários EuroQol de cinco dimensões (EQ-5D) e dimensão Short Form-6 (SF-6D)
podem discriminar entre dor crônica, com ou sem dor neuropática 173. Além disso, foi
analisado o papel dos fatores psicológicos na diminuição da qualidade de vida na dor
neuropática174, mostrando, por exemplo, que a catastrofização da dor esteve associada
à diminuição da QVRS174. O SF-36 e o EQ-5D têm sido os instrumentos mais usados
em ensaios clínicos para avaliar a eficácia de tratamentos, como gabapentina na
neuralgia pós-herpética175, polineuropatia diabética176 e dor neuropática devido a lesão
do nervo periférico170; a eficácia da duloxetina na neuropatia periférica diabética177; e
a eficácia da estimulação da medula espinhal na polineuropatia diabética 178.
Outlook
Embora os mecanismos do sistema nervoso subjacentes à dor neuropática crônica

tenham sido descobertos através de pesquisas com animais e humanos, o
desenvolvimento de novas intervenções com maior eficácia e tolerabilidade tem sido
lento. Novas abordagens terapêuticas, bem como projetos aprimorados de ensaios
clínicos, abordando especificamente perfis genotípicos e fenotípicos, têm uma grande
promessa de aproveitar os recentes avanços na pesquisa básica e translacional.
Projeto de ensaio clínico
As explicações para o lento progresso na identificação de tratamentos com maior

eficácia dizem respeito a sensibilidade inadequada dos ensaios clínicos e a
necessidade de direcionar o tratamento aos pacientes com maior probabilidade de
resposta179,180. A sensibilidade do ensaio refere-se à capacidade de um ensaio clínico
distinguir um tratamento eficaz do placebo (ou outro comparador). A possibilidade de
que ensaios clínicos recentes sobre dor neuropática sofram de sensibilidade limitada
57
ao teste é consistente com a observação de que um número considerável de ensaios
recentes em pacientes com dor neuropática que investigam medicamentos com
eficácia (?) bem estabelecida mostrou resultados negativos7,181. Por exemplo, uma
análise recente de ensaios clínicos de dor neuropática mostrou que a sensibilidade do
ensaio foi comprometida pela inclusão de pacientes com classificações de dor basais
altamente variáveis (sujeitos aos confundidores: Recuperação/curso natural da doença
ou prognóstico e a regressão a média)182, o que sugere que os ensaios clínicos
poderiam ter maior sensibilidade se as classificações de dor basais altamente variáveis
fossem um critério de exclusão115. Os resultados de ensaios clínicos em dor
neuropática geralmente demonstraram baixa eficácia, com os NNTs para alívio da dor
de 50% variando de seis a oito para estudos positivos na última metanálise 101. Várias
razões podem explicar esses resultados179.181, incluindo altas respostas placebo,
variabilidade nos critérios de diagnóstico usados para dor neuropática em ensaios
clínicos e sensibilidade limitada ao ensaio. Assim, foi proposto que uma abordagem
terapêutica alternativa à dor neuropática incorpore a estratificação dos pacientes de
acordo com os fenótipos clínicos (sinais e sintomas) 66,77,183,184, enquanto a maioria dos
estudos simplesmente classifica os pacientes de acordo com a etiologia.
Fenotipagem
Vários ensaios clínicos dão suporte à relevância do subgrupo fenotípico de pacientes,

com potencial para levar a uma terapia da dor mais personalizada no futuro107,110,185,186.
Em particular, dois fenótipos - a presença de alodinia mecânica e função nociceptiva
preservada - são frequentemente combinados e parecem predizer a resposta aos
bloqueadores sistêmicos e tópicos dos canais de sódio, toxina botulínica A e gel de
clonidina em recentes ensaios clínicos107,110,185. De fato, qualquer tratamento
personalizado da dor dependerá da capacidade de selecionar pacientes com
probabilidade de responder187.
A evidência mais forte que mostra que perfis de sinais e sintomas podem identificar
respondentes ao tratamento decorre de um estudo no qual pacientes que foram
definidos como tendo um fenótipo de nociceptor irritável experimentaram uma maior
diminuição na dor com oxcarbazepina versus placebo do que aqueles sem esse
fenótipo186. Este é o único estudo em que uma análise primária pré-especificada
58
versus
demonstrou uma diferença no tratamento resposta ao placebo nos subgrupos de
pacientes identificados por fenotipagem. Esses resultados são muito promissores, mas
requerem replicação e uso de medidas de fenotipagem adequadas para ensaios
confirmatórios maiores e para uso na prática clínica 188. A fenotipagem também pode
ser usada para testar se certos pacientes têm uma resposta mais robusta a tratamentos
não farmacológicos, por exemplo, intervenções invasivas, psicológicas e
complementares188, além de identificar quais pacientes têm maior probabilidade de
responder a combinações de tratamentos. De fato, dada a importância das
expectativas e dos fatores psicológicos e sociais - incluindo enfrentamento adaptativo
e catastrofização - no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática crônica, não
seria surpreendente que a fenotipagem tenha um grande papel a desempenhar na
demonstração da eficácia das intervenções psicológicas.
Para avançar no projeto, execução, análise e interpretação de ensaios clínicos de
tratamentos da dor, várias parcerias público-privadas empreenderam esforços
sistemáticos para aumentar a sensibilidade do ensaio e fornecer abordagens validadas
para pacientes com fenotipagem e identificar aqueles com maior probabilidade de
responder ao tratamento. Esses esforços - que incluem ACTTION (www.acttion.org),
EuroPain (www.imieuropain.org) e a Rede Alemã de Pesquisa sobre Dor Neuropática
(www.neuro.med.tu-muenchen.de/dfns/) - estão fornecendo uma base de evidências
para o projeto de futuros ensaios clínicos de dor neuropática e para o desenvolvimento
de abordagens baseadas em mecanismos para o tratamento personalizado da dor
neuropática.
Medicamentos personalizados para dor
O atendimento médico personalizado refere-se ao princípio de que os pacientes podem

ser estratificados de modo que cada paciente receba o tratamento mais eficaz e
tolerável para suas necessidades individuais. Os pacientes podem ser estratificados
em vários níveis: fenótipo clínico, perfil sensorial detalhado, genética e potencialmente
(no futuro) usando modelos celulares para facilitar a escolha do tratamento. É
necessária uma estreita consulta com o paciente e isso envolve discussões complexas
em torno das incertezas do risco genético e do equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade
de possíveis tratamentos. Estudos de genética humana demonstraram que o Nav1.7 é
59
um alvo crucial da dor189, e a terapêutica destinada ao direcionamento do Nav1.7
fornece um exemplo de uma situação em que o teste de mutações genéticas
específicas pode informar o atendimento ao paciente. Mutações de perda de função
levam à insensibilidade congênita à dor e mutações de ganho de função causam
distúrbios de dor hereditários raros, incluindo eritromelalgia herdada 31, distúrbio de dor
extrema paroxística32 e neuropatia idiopática de fibras pequenas (que envolve dor e
degeneração de fibras pequenas nas extremidades)33.
A informação genética pode, portanto, informar o diagnóstico; no entanto, a
interpretação dos resultados genéticos é complexa e deve ser acompanhada de
análises funcionais dos canais de íons mutantes sempre que possível 190. Por exemplo,
no contexto da neuropatia de fibras pequenas, as mutações podem não ser totalmente
penetrantes. Encontrar uma mutação no SCN9A pode ter implicações imediatas para
o tratamento na escolha de um medicamento com atividade contra canais de sódio
dependentes de voltagem (normalmente não agentes de primeira linha no tratamento
da dor neuropática), como a mexiletina, que não é recomendada no tratamento de dor
neuropática, mas é usada na eritromelalgia herdada, na qual mexiletina tem eficácia
comprovada na normalização de propriedades anormais dos canais in vitro191 e eficácia
clínica em casos individuais. Um passo adicional foi dado no uso da modelagem
estrutural de Nav1.7 para prever a qual tratamento uma mutação específica
responderá192; os resultados da modelagem foram usados para prever a eficácia da
carbamazepina (um bloqueador de canal de sódio dependente de voltagem) na
eritromelalgia herdada associada à mutação SCN9A S241T193. Além disso, a geração
de nociceptores in vitro usando células-tronco pluripotentes induzidas por pacientes é
agora possível. Em raros distúrbios da dor mendeliana (como a eritromelalgia herdada),
esses nociceptores demonstraram ser hiperexcitáveis194. Os tratamentos direcionados
ao Nav1.7 podem ser rastreados nesses modelos celulares e relacionados à eficácia
clínica como prova de conceito antes do uso em pacientes (esses nociceptores
demonstraram ser hiperexcitáveis na eritromelalgia herdada194).
A estratificação genética é mais desafiadora em estados comuns de dor neuropática
adquirida, como neuropatia diabética dolorosa, porque essas condições são
poligênicas e sujeitas a considerável interação ambiental. Assim, a relevância de um
alvo individual como o Nav1.7 nessas condições é menos clara. Apesar dessas
60
limitações, a perspectiva de medicina personalizada é um passo à frente em direção a
estratégias promissoras de controle da dor.
61
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62
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila fevereiro #1
Título Original do artigo: New concepts of pain
Revista científica publicada: Best Practice & Research Clinical Rheumatology
Novos
Representações conceitos
neurais em dor.
e a matriz corporal cortical:
63
não fornece todas as respostas, sendo necessário a integração entre os sistemas
Nessa edição do ResenhaDor apresento a necessidade da atualização
enquanto ao entendimento sobre novos conceitos em dor.
64
Resumo
Pesquisas sobre dor musculoesquelética tem sido realizadas, e conceitos recentes

ajudarão clínicos e pesquisadores a desenvolver melhores abordagens:
- A nova taxonomia da dor foi modificada recentemente com um terceiro descritor

(mecanismo – origem) com o conceito de dor nociplástica;
- A mais recente Classificação Internacional de Doenças (CID-11) inclui uma força-

tarefa da IASP que desenvolveu um novo sistema de classificação para a dor. Nesta
nova classificação, é possível diferenciar a dor musculoesquelética primária, incluindo
fibromialgia e lombalgia e dor musculoesquelética secundária, relacionadas a
etiologias específicas;
- O conceito de sensibilização central em doenças reumáticas inflamatórias é cada vez

mais discutido. Nessas condições, mesmo com tratamento biológico muito ativo, quase
um terço dos pacientes ainda se queixa de dor persistente. Esses estados de dor
persistente sob tratamento adequado, sem nenhum sinal de inflamação, levaram os
pesquisadores a procurar evidências de estados de sensibilização central em
condições reumáticas.
Introdução
Avanços contínuos estão sendo feitos no campo da pesquisa em dor

musculoesquelética. Anteriormente, a dor era descrita como nociceptiva ou
neuropática; essa visão dicotômica, no entanto, excluiu muitos pacientes. De fato,
pacientes com fibromialgia ou lombalgia inespecífica não têm uma ativação óbvia dos
nociceptores, nem uma lesão ou doença comprovada do sistema nervoso
somatossensorial. Um terceiro descritor foi, portanto, necessário para melhor
classificar os pacientes. Conforme detalhado abaixo, o novo descritor – mecanismo -
foi chamado de dor nociplástica. Outro problema de classificação surgiu na
65
Classificação Internacional de Doenças. De fato, na 10ª edição, a dor
musculoesquelética está incluída nos códigos de diagnóstico de doenças
osteomusculares ou do tecido conjuntivo. Mais uma vez, com a 11ª Classificação
Internacional de Doenças a caminho, uma força-tarefa conjunta da IASP e OMS
desenvolveu um novo sistema de classificação. De fato, condições de dor crônica,
como fibromialgia, síndrome da dor complexa regional ou dor nas costas inespecífica,
exigiam códigos de diagnóstico adequados que os reconhecessem como doenças por
seus próprios direitos. Por outro lado, a dor devido a uma doença primária precisava
de códigos de diagnóstico para identificá-la como dor musculoesquelética secundária
crônica. Finalmente, um desafio emergente atual é a persistência da dor em pacientes
com doenças reumáticas inflamatórias crônicas. Evidências crescentes mostram que
muitos pacientes ainda se queixam de dor persistente sob tratamento adequado,
mesmo sem nenhum sinal de inflamação persistente. Esse achado clínico pode levar
a uma troca excessiva de medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença,
com frequente acúmulo de falhas no tratamento. O mecanismo subjacente a essa dor
persistente ainda está sendo investigado, e os pesquisadores estão procurando
evidências de sensibilização central através de recursos clínicos, neurológicos e de
neuroimagem.
Novos conceitos em taxonomia da dor
Conceito de dor nociplástica
A definição atual de dor, conforme endossada pela associação internacional para o

estudo da dor (IASP), é "Uma experiência sensorial e emocional desagradável
associada a dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano" [1]. A
nota adicionada a esta definição acrescenta que: “Os pesquisadores reconhecem que
os estímulos que causam dor podem (não é uma regra) danificar os tecidos.
Consequentemente, a dor é aquela experiência que associamos a danos teciduais
reais ou potenciais” [1]. Percepção de ameaça implícita. Portanto, historicamente,
houve definições de terminologia potencial da dor de modo meramente mecanicista. A
primeira definição mecanicista ou linear para dor neuropática foi estabelecida em 1994
pelo conselho da IASP como "Dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou
66
disfunção no sistema nervoso". Essa definição foi alterada para uma nova em 2005,
quando a terminologia (mecanismo) nociceptiva apareceu. A dor nociceptiva foi
definida como "Dor devido à estimulação das terminações nervosas nociceptivas
primárias" e a dor neuropática foi definida como "Dor devido a lesão ou disfunção do
sistema nervoso".
Ambas as definições foram revisadas periodicamente e, atualmente, a dor nociceptiva
é uma “dor que surge de dano real ou potencial ao tecido não-neural e é devida à
ativação de nociceptores” e dor neuropática é uma “dor causada por uma lesão ou
doença do sistema nervoso somatossensorial” [1]. A nota que acompanha a definição
de dor nociceptiva afirma que esse termo foi criado para diferenciá-lo da dor
neuropática. O termo é usado para descrever a dor que ocorre com um sistema
nervoso somatossensorial que normalmente funciona para diferenciá-la da função
anormal observada na dor neuropática [1]. Esta nota contradiz ambas as definições;
além disso, a última definição de dor neuropática deixa de lado a ideia de disfunção do
sistema nervoso [2]. Essa dicotomia entre as definições mecanicistas da dor criou uma
lacuna para numerosos pacientes sem ativação de nociceptores, lesão ou doença do
sistema nervoso. Onde eles se encaixam? Daí a necessidade de um terceiro
mecanismo em dor. No contexto da reumatologia, um grande número de pacientes está
preocupado e “perdido”, exemplos, pacientes com dor nas costas inespecífica, dor nas
articulações periféricas inespecíficas, fibromialgia e síndrome da dor complexa regional
(SDRC) tipo 1.
Dada esta situação com 2 descritores (mecanismos) e uma grande lacuna entre eles,
um terceiro descritor foi proposto em 2016 [3]. O novo descritor escolhido pelo conselho
da IASP em 2017, seguindo a proposta de Kosek et al. foi chamado de dor nociplástica.
Essa escolha foi corroborada por um corpo abundante da literatura confirmando
alterações na ativação cerebral nas chamadas “doenças disfuncionais” [4,5]. Baliki et
al. também mostrou alterações na conectividade cerebral em várias condições de dor
crônica; todos os grupos de pacientes (dor lombar crônica, SDRC e osteoartrite)
apresentaram conectividade diminuída do córtex pré-frontal medial aos constituintes
posteriores da rede de modo padrão e aumento da conectividade ao córtex insular em
proporção à intensidade da dor [6]. No entanto, nesses pacientes, nenhuma "lesão ou
doença do sistema nervoso somatossensorial" pode ser encontrada e, portanto, não
se qualificam para a definição de dor neuropática, mas agora podem entrar no novo
67
escopo da definição de dor nociplástica. A definição escolhida para dor nociplástica é
"dor que surge da nocicepção alterada, apesar de não haver evidência clara de dano
tecidual real ou potencial, causando a ativação de nociceptores periféricos ou evidência
de doença ou lesão do sistema somatossensorial causando dor" [1,3]. A nota que
acompanha esta definição afirma que os pacientes podem ter uma combinação de dor
nociceptiva e nociplástica [3].
O adjetivo nociplástico escolhido foi discutido por Brummet et al. quem prefere o termo
"dor central ou centralizada", um termo amplamente utilizado [7]. Foi respondido a essa
proposição que primeiro, ao contrário da dor nociceptiva e neuropática, a "dor central
ou centralizada" implica uma descrição anatômica, enquanto os outros dois são
descritores fisiológicos e a segunda "dor central ou centralizada" implica que todas as
formas de dor nociplástica são apenas de origem central, que ainda está para ser
demonstrada [8].
Em outra carta, Granan considera esse novo descritor bastante vago e impreciso [9].
Em seu comentário, ele argumenta que esse descritor não ajuda a explicar a dor
experimentada em condições inexplicáveis. Como ele lembra, em todos os casos de
dor crônica, mudanças centrais foram descritas, independentemente das causas, e
essas mudanças não podem explicar completamente por que a dor surge [9]. Em sua
resposta, Kosek et al. lembra dos pacientes cuja dor pode ser descrita como
nociceptiva ou neuropática, por definição, excluídos da nova definição de dor
nociplástica [10]. Além disso, a dor nociplástica refere-se a pacientes nos quais a
nocicepção alterada pode ser demonstrada; portanto, não se aplica a pacientes que
relatam dor sem hipersensibilidade [10]. Isso distingue claramente pacientes com
nocicepção alterada daqueles em que os mecanismos biomédicos ainda são
desconhecidos e para os quais a descrição da dor deve ser “dor de origem
desconhecida” [10].
Esse novo descritor de dor serve também ao propósito de promover uma triagem
sistemática da função nociceptiva alterada em pacientes com dor crônica [10]. A
caracterização dos sinais de nocicepção alterada ainda está para ser desenvolvida pela
IASP [11]. Também pode ajudar a definir um tratamento mais adaptado, identificando
aqueles que provavelmente responderão melhor às terapias direcionadas centralmente
do que às periféricas [10].
68
Conceito de dor mista
Outra terminologia usada com frequência é o termo “dor mista”. Esse termo é
amplamente usado e ainda não consta na taxonomia da IASP. A definição comum de
dor mista é uma dor com "sobreposição de sintomas nociceptivos e neuropáticos" [12].
Rainer Freynhagen formou um grupo internacional de especialistas em dor para tratar
da questão de uma definição do termo "dor mista".
O grupo baseou sua discussão em uma revisão da literatura de 1990 a 2018. O relato
de dor mista na literatura tem aumentando nos últimos 20 anos [12]. A dor crônica
múltipla é considerada um estado de dor mista, e os autores relatam os seguintes tipos
de dor, exemplo: dor no câncer, dor lombar, dor da osteoartrite, dor pós-cirúrgica e dor
na atenção primária [12].
Em relação à dor musculoesquelética, na lombalgia: uma revisão da literatura em 2012
relata que 25% a 50% dos pacientes com lombalgia crônica tinham uma probabilidade
superior a 90% de ter um componente de dor neuropática [13]. Esses números também
são encontrados em uma revisão de 2016 [14]. Neste último, os autores lembram os
resultados de Attal et al., que, usando o DN4, observaram que 8% dos pacientes com
dor estrita na região lombar apresentavam um componente de dor neuropática e a
prevalência do componente de dor neuropática aumentou para 80% dos pacientes com
dor irradiando em direção ao pé em uma distribuição neuroanatômicas (dermátomo),
com sinais neurológicos correspondentes à radiculopatia típica [15]. Na osteoartrite, a
maioria dos estudos concluiu que um componente neuropático está presente em um
terço de todos os pacientes com OA dolorosa [16]. No reumatismo inflamatório crônico,
a existência de um componente de dor neuropática também foi relatada em alguns
estudos. Em estudo de coorte de 300 pacientes com AR, 9,3% apresentaram
provável/possível dor neuropática usando o questionário pain DETECT [17]. No
registro DANBIO, mais de 7000 pacientes (com artrite reumatoide (AR), artrite
psoriática (PSA) e outras espondiloartrites (SpA)) preencheram um questionário pain
DETECT e mais de 20% dos pacientes provavelmente apresentaram um componente
de dor neuropática [18]
Na tentativa de definir a dor mista, Freynhagen et al. lembram que pouco se sabe sobre
o(s) mecanismo(s) subjacente(s) da geração da dor mista. No entanto, deve-se notar
que pacientes com dor mista apresentam, por exemplo, na osteoartrite escores mais
69
altos de intensidade da dor e uma qualidade de vida significativamente reduzida [16].
Esses resultados foram corroborados por um grande estudo transversal espanhol [19].
Neste último caso, nos cuidados primários e na ortopedia, a dor teve um componente
misto em mais de 59% dos mais de 5000 pacientes [19]. Os pacientes com dor mista
“apresentaram maior complexidade clínica”, apresentaram mais comorbidades, fatores
psicossociais mais adversos e menor qualidade de vida relacionada à saúde [19]. Além
disso, pacientes com dor mista responderam menos aos tratamentos e tiveram uma
maior utilização de recursos de saúde [19].
Por fim, Freynhagen et al. apontam que ainda não existem ferramentas validadas para
rastrear a dor mista e o componente nociceptivo [12].
A definição proposta de dor mista pelos autores é “dor mista é uma sobreposição
complexa dos diferentes tipos (mecanismos) conhecidos de dor (nociceptiva,
neuropática e nociplástica) em qualquer combinação, agindo simultaneamente e/ou
concomitante para causar dor na mesma área do corpo. Qualquer um dos mecanismos
pode ser mais predominante clinicamente em qualquer ponto do tempo. A dor mista
pode ser aguda ou crônica.” [12].
Novos conceitos na classificação da dor musculoesquelética
Dor primária
A dor é um dos sintomas mais frequentes ao procurar um serviço de saúde, entre os

pacientes que sofrem de dor, metade do diagnóstico final é devido a causas
osteomusculares [20]. Nas doenças osteomusculares, a dor é o sintoma que mais pesa
na carga da doença [21] e a dor lombar é a primeira causa de anos vividos com
incapacidade [22]. Em condições de dor crônica, foi demonstrado por Breivik et al. em
2006, a dor musculoesquelética foi a mais prevalente de todas as condições dolorosas
[23].
Na 10ª edição da Classificação Internacional de Doenças (CID-10), os diagnósticos de
dor crônica não são representados sistematicamente [24]. A IASP desenvolveu em
conjunto com a OMS uma nova classificação de dor crônica para a 11ª edição da CID.
Na proposição, a força-tarefa distinguiu as síndromes de dor crônica primária e
secundária, uma vez que a dor crônica primária deve se qualificar como uma doença
70
per se [24]. Na dor musculoesquelética, isso torna possível classificar a fibromialgia, a
síndrome da dor complexa regional e a dor lombar inespecífica como distúrbios
primários da dor [24].
Dor musculoesquelética secundária crônica
Além disso, a força-tarefa desenvolveu a classificação de dor musculoesquelética

secundária crônica [25]. Essa definição é limitada à dor nociceptiva e exclui que a dor
seja percebida como musculoesquelética, mas não decorrente dela [24]. Como a dor
musculoesquelética secundária é devida principalmente a três causas principais, elas
foram integradas na classificação da seguinte forma: dor secundária crônica.
- De inflamação persistente;
- Associada a mudanças estruturais, e;
- Devido a doenças do sistema nervoso [25].
A dor musculoesquelética secundária crônica de inflamação persistente foi dividida

em três categorias, uma vez que a inflamação tem várias etiologias [25]. O primeiro é
a (1) inflamação persistente devido à infecção. A infecção pode ser ativa ou latente e
a dor pode persistir após tratamento infeccioso adequado [25]. A segunda categoria é
a (2) inflamação persistente devido à deposição de cristais. Nas condições de
deposição de cristais, a dor crônica pode ocorrer após episódios de inflamação aguda
e, nesses casos, a intensidade da dor não está correlacionada com o grau de
deposição de cristais [25]. A terceira categoria é a (3) inflamação persistente devido a
distúrbios auto-imune e auto inflamatórios. Mais uma vez, a dor crônica é secundária à
doença inflamatória primária, mas a intensidade da dor não está correlacionada à
atividade da doença subjacente [25].
A dor musculoesquelética secundária crônica associada a alterações estruturais

também foi dividida em 3 categorias, isto é, (1) dor devido a osteoartrite, (2) dor devido
a espondilose ou (3) dor após lesão musculoesquelética [25].
71
Finalmente, a dor musculoesquelética secundária crônica devido a doenças do
sistema nervoso inclui (1) dor musculoesquelética associada a doenças de Parkinson,
(2) esclerose múltipla ou (3) doença neurológica periférica. Neste último, a dor ocorre
devido à função motora ou sensorial alterada (por exemplo, doença da articulação de
Charcot) e a dor devido ao aprisionamento de nervos deve ser classificada como dor
neuropática crônica [25].
Sensibilização central em reumatismos inflamatórios
Na artrite reumatóide, estudos focados nos resultados relatados pelos pacientes

destacam o fato de que, mesmo quando a doença parece ser controlada, mais de 75%
dos pacientes com AR ainda relatam dor moderada a intensa [26]. Além disso, mais de
60% dos pacientes relatam decepção com a dor da artrite [26]. Em um grande estudo
de coorte com mais de mil pacientes com AR, Altawil et al. mostraram dor
remanescente após 3 meses de tratamento com metotrexato em 29% dos pacientes
com uma boa resposta EULAR [27]. Portanto, apesar de uma boa resposta terapêutica,
um número substancial de pacientes ainda se queixa de dor articular persistente.
Inicialmente, a maioria desses pacientes com dor persistente foi classificada como
portadora de fibromialgia concomitante. Por exemplo, usando a Ferramenta de
Triagem Rápida para Fibromialgia (FiRST) [28], a fibromialgia foi detectada em 22,6%
dos 172 pacientes com AR e em 27,8% dos 122 pacientes com esclerose sistêmica
em um estudo de coorte multicêntrico [29]. Em um estudo com mais de 500 pacientes
com espondiloartrite axial iniciando um medicamento anti-reumático modificador de
doença biológica, 37,8% apresentaram FiRST positivo na linha de base [30]. Em um
grande coorte de mais de 6.000 pacientes nos Estados Unidos, a fibromialgia foi
associada a 21% dos pacientes com artrite reumatóide, 37% dos pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico e 17% dos pacientes com osteoartrite [31].
Essas observações levaram os médicos a questionar a existência de sensibilização
central na artrite reumatóide. De fato, essa sensibilização central já foi associada a
muitas outras condições dolorosas osteomusculares, como osteoartrite e dor lombar
crônica [32]. No reumatismo inflamatório crônico, o suposto mecanismo de
sensibilização central é a persistência de um estímulo doloroso de uma articulação que
exageraria a sensibilidade do sistema nervoso central à dor, induzindo manifestações
72
que se assemelham à fibromialgia primária [33]. Além disso, no caso de sensibilização
central, a dor pode ser acompanhada de sintomas geralmente observados na
fibromialgia primária, como fadiga e distúrbios do sono [33].
Conforme endossa a IASP, a sensibilização central é definida como a “maior
responsividade dos neurônios nociceptivos no sistema nervoso central às suas
entradas aferentes normais ou abaixo do limiar”, e a nota abaixo à sensibilização
lembra que: “A sensibilização pode incluir uma queda no limiar e um aumento na
resposta (limiar supra). Descargas espontâneas e aumentos no tamanho do campo
receptivo também podem ocorrer. Este é um termo neurofisiológico que só pode ser
aplicado quando a entrada e a saída do sistema neural em estudo são conhecidas, por
exemplo, controlando o estímulo e medindo o evento neural. Clinicamente, a
sensibilização só pode ser inferida indiretamente a partir de fenômenos como
hiperalgesia ou alodinia.” [1].
Avaliação da sensibilização central com testes sensoriais quantitativos (QST)
Um dos QST usado em pacientes com AR é a medida dos limiares de dor a pressão
(PPT). Em um pequeno estudo de 10 pacientes com AR e 10 controles pareados por
idade e sexo, Hodge et al. relataram que pacientes com AR tiveram limiares de pressão
de dor plantar significativamente reduzidos [39]. Esse limiar reduzido na AR também
foi encontrado em outros estudos, como o de Joharatnam et al., nos quais um coorte
de 50 pacientes com AR ativa demonstrou baixos valores nos limiares de dor a pressão
nos locais articulares e até nos locais extra-articulares – pontos distantes - (tibial
anterior e esterno) [40]. Além disso, valores mais baixos do limiar de dor a pressão
foram associados a um DAS28 mais alto e, analisando individualmente os
componentes do DAS28, a associação foi atribuída à escala visual analógica de saúde
global relatada pelos pacientes e à contagem de articulações sensíveis [40]. Esses
resultados foram corroborados por Lee et al. em um estudo de vários QST em 139
pacientes com AR [41]. Essa diminuição do PPT em pacientes com AR ativa também
foi observada em outros dois estudos controlados: o primeiro com 38 mulheres com
AR ativa comparado a 38 controles saudáveis [42] e o segundo com 46 pacientes com
AR e 20 controles saudáveis [43]. Nos dois estudos, as diferenças entre os grupos
foram significativas. Na espondilite anquilosante (AS) e no PSA, o limiar de dor a
73
pressão foi significativamente menor em 23 pacientes com PSA do que nos controles,
mas nenhuma diferença foi detectada na espondilite anquilosante em comparação aos
controles [44]. Essa ausência de avaliação do limiar de dor a pressão confirmou os
resultados anteriores de Incel e colaboradores, que mostraram em um estudo com 20
pacientes com SpA que pacientes com SpA não tinham PPT menor que os controles
[45].
Outro teste sensorial quantitativo usado para identificar anormalidades no mecanismo
da dor é a somação temporal. A somação temporal é um processo fisiológico através
do qual o paciente perceberá um aumento da dor quando exposto repetidamente a um
estímulo doloroso da mesma intensidade. No mesmo estudo, Vladimirova et al.
também testaram a somação temporal em sua coorte de AR; o índice de somação
temporal foi significativamente maior em pacientes com AR do que em controles
saudáveis [42]. Um aumento no índice de somação temporal expressa a sensibilização
central à dor, de acordo com os autores [42]. Como observado no limiar de dor a
pressão, a somação temporal foi significativamente associada à avaliação global do
paciente [41]. Esses resultados são apoiados por outro estudo, em que 11 pacientes
com AR foram comparados a controles saudáveis. Um escore de somação temporal
significativamente maior foi observado em pacientes com AR do que nos controles [46].
Pelo contrário, Meeus et al. não encontraram diferença significativa na somação
temporal em pacientes com AR em comparação aos controles saudáveis [47].
A modulação condicionada da dor (CPM) é outro tipo de teste sensorial quantitativo.
É usado para avaliar as vias descendentes da dor. O paradigma da modulação
condicionada da dor está ativando as vias inibitórias descendentes da dor com um
estímulo nocivo, chamado estímulo condicionador, que modula outro, chamado
estímulo de teste [48]. Nos estudos sobre CPM, os resultados são conflitantes. No
estudo de Meeus et al. com 16 pacientes com AR e 18 controles, a CPM não mostrou
diferença significativa entre os grupos [47], confirmada por outro estudo recente em
que a CPM nos dois grupos (AR e controles) não mostrou diferenças significativas [46].
Por outro lado, Lee et al. em um estudo maior com 58 mulheres com AR e 54 controles
pareados por idade, os níveis médios de CPM foram menores entre os pacientes com
AR do que entre os controles sem condições de dor crônica [49]. Diferentemente do
limiar de dor a pressão e da somação temporal, a CPM não foi associada à avaliação
global do paciente, mas à contagem de articulações dolorosas [41].
74
Imagem cerebral (Neuroimagem)
A neuroimagem também é uma área de pesquisa que buscar auxiliar o entendimento

dos mecanismos da dor na artrite reumatóide. Estudos analisaram a estrutura e função
do cérebro usando principalmente ressonância magnética. Alterações estruturais foram
avaliadas em dois estudos. Em um estudo com 31 pacientes com AR e 25 controles
saudáveis, Wartolowska e colegas mediram o volume de várias regiões do cérebro
[50]. Eles observaram um aumento no volume de massa cinzenta, principalmente no
núcleo accumbens e caudado. Além disso, nenhuma diferença foi observada na
substância cinzenta cortical [50]. Em um pequeno coorte de 15 pacientes com AR,
Andersson et al. investigou o volume do hipocampo [51]. Pacientes com um pequeno
volume de hipocampo relataram uma pontuação mais severa no questionário de
avaliação da saúde (HAQ) e maior dor na escala visual analógica [51].
Em um estudo com 17 pacientes com EA e 17 controles pareados por idade e sexo, a
RM estrutural mostrou um aumento no volume da massa cinzenta do putamen e no
tálamo e “afinamento” cortical em 5 regiões do cérebro (córtex somatossensorial
primário esquerdo, ínsula esquerda, cingulado médio esquerdo, córtex motor
suplementar direito e córtex cingulado anterior direito) [52].
Alguns estudos também se concentraram em alterações funcionais. Primeiro,
Schweinhardt et al. em um estudo com 20 pacientes com AR ativa, a RMf demonstrou
que a provocação da dor nas articulações ativava regiões típicas de processamento da
dor (ínsula, córtex cingulado anterior, tálamo e córtices somatossensoriais primários e
secundários) [53]. Além disso, eles encontraram uma forte ativação no córtex pré-
frontal medial, no córtex pré-frontal lateral, no córtex cingulado posterior, no córtex
temporal, no córtex parietal posterior superior, no precuneus, no córtex motor primário
e no cerebelo. A magnitude da ativação no aglomerado do córtex pré-frontal medial foi
positivamente correlacionada com a razão de tender to swollen [53]. Eles também
encontraram evidências de uma correlação positiva entre a ativação do córtex pré-
frontal medial durante dor articular evocada e sintomas depressivos [53]. Esses
resultados levaram os autores a hipótese de que o córtex pré-frontal medial pode estar
na região de importância no processamento emocional da dor em pacientes com AR
[53]. Outro estudo com 24 pacientes com AR ativa (média DAS-28 5,20 ± (1,14)) e 19
75
controles pareados por idade e sexo, Flodin e colegas mostraram usando RMf que, em
comparação com os controles, os pacientes com AR tinham uma conectividade
cerebral aumentada predominantemente comparado ao grupo controle; áreas motoras
complementares, córtex intermediário e córtex sensório-motor primário [54]. Além
disso, os autores observam um aumento na conectividade cerebral entre a ínsula e o
córtex pré-frontal, bem como entre o córtex cingulado anterior e as áreas occipitais em
pacientes com AR [54]. Recentemente, Basu et al. procuraram características de
neuroimagem da fibromialgia em pacientes com AR [55]. Em um coorte de 54 pacientes
com AR ativa com um nível de fadiga clinicamente significativo por pelo menos três
meses, o nível de fibromialgia (FMness) foi avaliado usando os critérios de avaliação
da ACR FM [31]. Com relação aos resultados da fMRI, houve uma correlação positiva
significativa entre a rede de “modo padrão” default mode (DMN; córtex pré-frontal
medial, córtex cingulado posterior, precuneus, lóbulo parietal inferior, formação do
hipocampo e formação do córtex temporal lateral [56]) à conectividade média esquerda
/ ínsula posterior e FMness em pacientes com AR [55]. Detectando o escore de FMness
e sua correlação com a conectividade, tanto o índice generalizado quanto a gravidade
dos sintomas foram significativamente associados à conectividade DMN-insula [55].
Para os autores, isso indica contribuições importantes para ambas as partes do escore
FMness. Por outro lado, não houve associação entre a conectividade DMN-ínsula e a
dor relatada no momento da RM [55]. A outra análise de correlações entre
conectividade DMN-ínsula e características da doença de AR mostrou apenas uma
correlação positiva com o escore do DAS-28 [55]. Para os autores, esses resultados
fornecem evidências via neuroimagem de que a AR é um estado misto de dor que
apresenta características de sensibilização central, pois pacientes com AR que
apresentaram altos níveis de FMness demonstraram conectividade funcional
significativamente mais alta entre o DMN e a ínsula e uma característica neurobiológica
"primária" reconhecida de FM [55].
Na espondilite anquilosante, Li et al. estudaram déficits funcionais usando o estado de

repouso fMRI [57]. Os autores compararam a amplitude das flutuações de baixa
frequência que podem avaliar a amplitude da atividade cerebral espontânea do estado
de repouso. Comparados aos controles, os pacientes com EA apresentaram uma
amplitude significativamente menor de flutuações de baixa frequência no giro frontal
76
medial esquerdo, no giro pré-central direito e no cingulado posterior direito; por outro
lado, os pacientes exibiram maior amplitude de flutuações de baixa frequência no lobo
anterior do cerebelo esquerdo, no giro temporal médio esquerdo, no giro occipital
superior esquerdo, no giro pós-central esquerdo e no pré-cólon direito [57]. Hemington
e colegas estudaram a conectividade funcional dentro do DMN e entre o DMN e outras
regiões do cérebro em 51 pacientes com EA comparados aos controles [58]. Em
pacientes com EA que relataram altos níveis de dor (intensidade média da dor 4,6 ±
1,6), houve uma conectividade entre redes significativamente mais forte (positiva) entre
os DMN e a rede sensório-motora de 22 participantes de controle saudáveis pareados
por idade [58].
Sumário
A taxonomia mais recente da dor inclui o novo conceito de dor nociplástica, definido
como nocicepção alterada, sem evidência de dano tecidual (excluí nociceptiva) ou
somatossensorial (excluí neuropática). A IASP ainda não caracterizou sinais dessa
nocicepção alterada (O que define uma nocicepção alterada, mas não detectável?).
No futuro, a classificação da CID-11, fibromialgia, síndrome regional complexa tipo 1 e
dor nas costas inespecífica serão consideradas como síndrome da dor crônica
primária.
Quase um terço dos pacientes com AR que recebem tratamento adequado se queixam
de dor persistente, apesar de um bom controle da inflamação. A dor persistente pode
ser motivada pela sensibilização central e, até o momento, existem evidências
crescentes para essa hipótese. Com esse novo conceito, estudos futuros devem focar
no alívio dessa parte do componente da dor em pacientes.
Pontos práticos
• Um terceiro descritor de dor, dor nociplástica, agora existe; dor nociplástica é definida como "dor
que surge da nocicepção alterada, apesar de não haver evidência clara de dano tecidual real ou
potencial, causando a ativação de nociceptores periféricos ou evidência de doença ou lesão do
sistema somatossensorial que causa a dor".
77
• A IASP propôs uma nova classificação para dor crônica na 11ª Classificação Internacional de
Doenças. Síndromes crônicas de dor primária e secundária foram distinguidas. A fibromialgia
agora é classificada na síndrome da dor primária crônica.
• A dor persistente em pacientes com artrite reumatóide pode ser parcialmente motivada pela
sensibilização central.
Pesquisas futuras
• Com o novo conceito de dor nociplástica, os clínicos devem rastrear sistematicamente a função
nociceptiva alterada em pacientes que sofrem de dor crônica.
• A caracterização dos sinais de nocicepção alterada ainda está para ser desenvolvida pelo IASP.
• Com essa nova descrição, a pesquisa terapêutica pode ser padronizada para identificar
pacientes com maior probabilidade de responder melhor às terapias centralmente do que às
direcionadas periféricas.
• A nova classificação da CID-11 das síndromes de dor crônica melhorará a classificação e a

codificação diagnóstica e ajudará no reconhecimento da dor crônica como uma condição de
saúde em si.
• A dor persistente na AR devido à sensibilização central precisa ser abordada em futuras

intervenções terapêuticas.
78
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79
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila fevereiro #2
Título Original do artigo: Conditioned pain modulation
Revista científica publicada: Support live and palliative care
Ano de publicação do artigo: 2015

Modulação condicionada da dor
implicações para a medicina esportiva e f
80
Na segunda edição de fevereiro, trarei uma resenha sobre a modulação
condicionada da dor.
Objetivo da revisão
81
Os paradigmas de modulação condicionada da dor (CPM) nos últimos anos têm sido
cada vez mais utilizados para avaliar a capacidade de analgesia endógena em
indivíduos saudáveis e pacientes com dor. A resenha abaixo concentra-se na
literatura recente, buscando ampliar a compreensão e prática da CPM.
Descobertas recentes
Os principais temas abordados pela presente resenha da CPM incluem mecanismos

subjacentes, abordagens à investigação experimental, praticidade na prática clínica,
correlatos neurofisiológicos e psicofisiológicos e soluções farmacológicas para a
disfunções da modulação da dor.
Sumário
A literatura revisada refina a metodologia usada para obter respostas da CPM e

caracterizar seus atributos fisiológicos em indivíduos saudáveis e pacientes com dor,
além de exemplificar o conceito de materialização da medicina da dor individualizada
através do direcionamento de mecanismos prejudicados da modulação da dor por
medicamentos designados para o alívio ideal da dor.
Palavras-chave
modulação condicionada da dor, estímulo condicionador, controles inibitórios nocivos

difusos, analgesia endógena, estímulo de teste
INTRODUÇÃO
82
Os circuitos endógenos de modulação da dor possuem a capacidade de aumentar ou
diminuir a magnitude percebida dos estímulos nocivos aferentes. Dentre os
mecanismos centrais de modulação da dor, os inibitórios são denominados
coletivamente como analgesia endógena. No cenário experimental, a analgesia
endógena é predominantemente investigada em humanos usando o paradigma
psicofísico da modulação condicionada da dor (CPM) [1], que é caracteristicamente
testada usando uma variedade de modelos onde busca-se a “inibir a dor através da
dor” [2], onde um estímulo nocivo chamado de estímulo condicionador (por exemplo:
estímulo térmico – frio ou pressórico – esfigmomanômetro), modula outro, o estímulo
de teste (por exemplo: limiar de dor a pressão via algometria) (fig. 1).
A CPM é baseado em mecanismos originalmente investigados em estudos pré-clínicos
(animais) por Le Bars et al. [3,4], que demonstraram uma alça espinobulboespinhal,
através da qual neurônios de amplo alcance dinâmico no corno dorsal espinhal
recebem um estímulo nocivo de condicionamento de uma parte do corpo e enviam um
sinal para o subnúcleo reticular da medula dorsal caudal, que então transmite inibição
descendente generalizada para neurônios secundários da coluna vertebral através dos
funículos dorsolaterais [5]. Esse fenômeno foi descrito usando vários termos, incluindo
“controles inibitórios nocivos difusos”, “contra-irritação” e “contra-estimulação nociva
heterotópica”. Para padronizar a terminologia, os especialistas recomendaram usar
“controles inibidores nocivos difusos” para descrever o mecanismo inibitório mediado
pelo tronco cerebral inferior observado diretamente em estudos com animais e “COM”
para retratar o correlato comportamental humano [1].
A relevância dos mecanismos moduladores da dor no campo clínico é representado
por pesquisas cumulativas que relatam a inibição da dor prejudicada associada aos
distúrbios da dor, particularmente fibromialgia, síndrome do intestino irritável,
enxaqueca, cefaleia tensional, distúrbios da articulação temporomandibular (ATM),
osteoartrite e dor muscular, distúrbios associados a whiplash [6], cistite intersticial [7],
pacientes com risco de desenvolver dor pós-cirúrgica crônica [8] e pacientes com dor
de câncer que demonstraram maior hiperalgesia induzida por opióides [9]. Indivíduos
saudáveis demonstram CPM mais eficaz, associado a menos relatos de dor no
passado e melhor funcionamento físico [10].
83
A dor subjetiva do estímulo de condicionamento administrado desempenha um papel
fundamental na emergência e grau da CPM. A extensão desse papel foi abordada pelo
uso de estímulos de condicionamento térmico, provocando experiências de dor leve,
moderada e intensa dentro do mesmo cenário experimental e subsequentemente
caracterizando as respostas induzidas da COM e suas associações intraindividuais
[11]. Dois principais achados foram observados. Primeiro, uma vez que os processos
de analgesia endógena foram evocados por um grau necessário de dor de
condicionamento, sua magnitude não foi mais afetada pelo aumento dos níveis de dor
de condicionamento. Isso poderia sugerir que a CPM é um fenômeno que atinge um
efeito teto, corroborando a postulação de que a inibição da dor pode ser um fenômeno
saturável [12]. Segundo, nas três intensidades de condicionamento, as magnitudes da
CPM foram associadas entre si, assim como todas as classificações de dor dos
estímulos condicionantes; essas observações sugerem que as respostas da CPM
representam um elemento intrínseco da capacidade endógena de analgesia de um
indivíduo, que não é significativamente alterada pela dor condicionada experimentada.
Expandindo o impacto da percepção da dor do estímulo condicionador na CPM
subsequente, um estudo recente [13] alterou a percepção da dor do estímulo
condicionador usando manipulações com placebo e nocebo e avaliou
subsequentemente as respostas induzidas pela CPM. Os resultados demonstraram
que a intervenção com placebo diminuiu a dor percebida pelo estímulo condicionador
e, por sua vez, reduziu as magnitudes da CPM, enquanto a administração nocebo
aumentou a dor percebida pelo estímulo condicionador, mas não evocou alterações na
extensão da CPM, enfatizando ainda o efeito teto da inibição da dor mencionado acima.
Esses achados indicam que a CPM não é uma expressão exclusiva de uma via
espinobolbospinal que leva à inibição de neurônios de amplo alcance dinâmico no
corno dorsal da medula espinhal [3,4]; ao contrário, o CPM parece compreender a
interação entre essas vias fisiológicas e as psicológico-cognitivas.
Uma crítica comumente levantada nos testes da CPM é a possível inconsistência dos
resultados por ser derivada de relatos subjetivos de dor. A esse respeito, Jurth et al.
[14] recentemente demonstraram um bom teste de interseção - confiabilidade de
reteste para alterações psicofísicas induzidas pela CPM, testadas com 28 dias de
intervalo, utilizando um estímulo doloroso de condicionamento através da água quente
em um estímulo nocivo de teste elétrico. Biurrun Manresa et al. [15 &&] relataram a
84
confiabilidade dos paradigmas da CPM, que foram testados duas vezes, separados por
1 a 3 semanas, usando o teste pressórico ao frio como estímulo condicionador e um
dos três diferentes estímulos de cada vez, a saber, a retirada objetiva eletrofisiológica
(reflexo nociceptiva), limiar de detecção elétrica da dor e classificações subjetivas da
intensidade da dor à estimulação elétrica (supra-limiar). Estudos anteriores
demonstraram boa confiabilidade de interseção usando o teste pressórico ao frio como
estímulo condicionante e limiar de dor à pressão (PPT) ou limiar de tolerância à dor por
pressão como estímulo de teste [16,17]. Esses achados atestam a confiabilidade dos
paradigmas da CPM na avaliação da analgesia endógena na dor experimental e clínica.
85
FIGURA 1. Ilustração esquemática do projeto experimental da CPM. A CPM é expressa pela redução da dor do
estímulo de teste induzida pela aplicação do estímulo de condicionamento. Isso pode ser representado por escores
numéricos subjetivos da dor (a) ou características objetivas dos potenciais evocados pela dor registrados usando um
eletroencefalograma, a saber, magnitude e latência (b). Os estímulos de teste representativos incluem contato
térmico administrado usando um thermode (c), pressão mecânica aplicada via filamentos de Von Frey (d), limiar
de detecção de dor elétrica (e1) e classificações de dor supra-limiar (e2) e respostas reflexas de retirada nociceptivas
(f). Os estímulos de condicionamento típicos consistem principalmente em calor térmico por contato (g), teste ao
frio (h) e banho de água quente (i). CPM, modulação condicionada da dor.
OBJETIVO E MÉTODOS
Essa resenha é baseada numa revisão que enfatizou a seleção de estudos publicados
nos últimos 12 meses (previamente ao ano de publicação do estudo), que acrescentam
novas ideias ao campo da CPM. Foi realizada uma busca na literatura, revisada por
pares, publicada ao longo de 2014 usando as bases de dados PubMed e EMBASE
para estudos e análises originais relacionados aos termos de pesquisa ''modulação
condicionada da dor '', “controles inibidores nocivos difusos”, e "contra-estimulação
nociva heterotópica".
PROTOCOLOS DE TESTES
A necessidade premente de permitir comparações apropriadas dos resultados da CPM

em vários projetos de pesquisa foi abordada recentemente por Klyne et al. [18]. Para
esse fim, os autores atenderam às recomendações dos especialistas [19] para aplicar
dois estímulos de teste diferentes, ou seja, PPT e calor supra-limiar, e determinar a
intensidade deste último como indutor de um escore de dor de 45/100 (Pain-45). Esses
estímulos de teste foram avaliados antes e durante a aplicação de um estímulo de
condicionamento nocivo ou inócuo (estimulação de contato 328C). Os estímulos de
teste e condicionamento foram aplicados nas costas e antebraço nas variações
homotópicas e heterotópicas e em ambos os lados, de forma a comparar os protocolos
disponíveis em termos de atuação da CPM. A indução e magnitude da CPM foram
comparáveis independentemente do arranjo de estímulos, exceto no caso de locais
86
ipsilaterais e homotópicos. Além disso, embora o PPT (limiar de dor a pressão) como
estímulo teste tenha aumentado durante a aplicação do estímulo nocivo - mas não
inócuo -, os escores de Pain-45 diminuíram durante os dois estímulos condicionantes.
Os autores concluíram que os estímulos do teste supra-limiar podem ser menos válidos
no teste de CPM em comparação com o PPT. Na opinião dos autores, uma
interpretação mais provável dessa observação pode ser que o estímulo do teste supra-
limiar escolhido tenha demonstrado um efeito de piso como resultado de sua dor inicial
relativamente baixa e, portanto, não tenha apresentado mais reduções na resposta aos
estímulos condicionantes. Assim, a utilização de estímulos de teste de maior dor
pode ser útil para potencializar alterações psicofísicas consistentes com a CPM
induzida pela dor [11-13], apesar das recomendações mencionadas acima. Isso pode
exigir uma revisão das recomendações [19] em relação ao estímulo teste, sugerindo
que a magnitude da dor percebida deve ser maior que 40/100.
Haefeli et al. [20] investigaram em indivíduos saudáveis os efeitos da ordem da
estimulação nociceptiva em locais anatomicamente distintos - ombro (dermátomo C4)
e mão (dermátomo C6) - na percepção da dor. Qualquer estímulo de teste foi
administrado na mão e o estímulo de condicionamento no ombro, ou vice-versa. Os
resultados demonstram que a estimulação heterotópica (“fora do local” – distante) tem
efeitos dependentes da localização, de tal forma que a estimulação da área proximal
do ombro como estímulo condicionador resultou em uma resposta CPM mais eficiente
distalmente na mão, em comparação com a matriz de estimulação vice-versa.
Racionalizamos esse padrão de resposta teleologicamente pela noção de que uma
estimulação potencialmente prejudicial experimentada proximalmente pode exigir
recrutamento ideal de vigilância através do sistema nociceptivo e, consequentemente,
marginalizar a percepção de estímulos distais menos prejudiciais através de sua
inibição. Por outro lado, os estímulos nocivos distais podem significar que uma
estimulação perigosa proximal é iminente e, portanto, a percepção dos estímulos nele
é aprimorada.
MODULAÇÃO CONDICIONADA DA DOR EM PACIENTES COM DOR
A CPM foi considerada e, consequentemente, investigada, como um fenômeno

sistêmico - e não localizado - que reflete de maneira confiável a capacidade de
87
analgesia endógena de um indivíduo, desde que os tecidos testados e sua inervação
estejam intactos. Os tecidos que sofrem dor aguda ou crônica, danos nos nervos ou
inflamação podem comprometer mecanismos neurais locais que transmitem analgesia
endógena, de modo que a CPM aplicada nele reflita tanto os processos anormais locais
quanto a modulação central da dor. Teoricamente, a comparação das respostas da
CPM provocadas por tecidos saudáveis e afetados é de considerável interesse na
compreensão da fisiopatologia da dor.
Oono et al. [21] testaram a CPM em pacientes com desordem da ATM usando estímulo
de condicionamento mecânico aplicado ao vértice, que é anatomicamente adjacente à
região dolorosa da ATM, mas suficientemente distante da região dolorosa da ATM e
os PPTs administrados como estímulos de teste nas regiões segmentares dolorosas
da ATM e masseter e região extra-segmentar do antebraço. Uma observação essencial
foi que a CPM avaliada nos locais segmentares cronicamente dolorosos foi
prejudicada, enquanto a CPM avaliada no site extra-segmentar e livre de dor estava
intacta. Isso enfatiza a necessidade de investigar as diferenças nas populações de dor
em termos de expressão da CPM nos tecidos lesionados versus intactos. Além disso,
Oono et al. relataram nenhuma associação entre a intensidade ou duração da dor
clínica dos pacientes e as magnitudes da CPM, significando que as características
clínicas da dor não influenciam a CPM.
Uma nova abordagem para delinear um possível mecanismo subjacente à CPM foi
adotada pelo grupo Marchand, que explorou as respostas cardiovasculares
autonômicas durante os testes da CPM em indivíduos saudáveis [22] e pacientes com
fibromialgia [23]. Embora o aumento da pressão arterial durante o estímulo
condicionador tenha sido associado a uma CPM mais eficiente em ambos os grupos,
os pacientes com fibromialgia demonstraram aumentos menores da pressão arterial
durante o estímulo condicionador, de acordo com a demonstração de disfunção da
CPM. Assim, a reatividade cardiovascular reduzida à dor pode ter um envolvimento
importante na capacidade diminuída de analgesia endógena. Essa linha de achados
pode ser explicada pela contribuição das mesmas estruturas cerebrais à
expressão da CPM e à regulação cardiovascular autonômica, incluindo o córtex
cingulado anterior, o córtex orbitofrontal, o locus coeruleus e a amígdala [24 -
26]. É importante ressaltar que o tamanho da amostra investigada não foi potenciado
para analisar subgrupos de fibromialgia em relação aos seus diversos tratamentos
88
farmacológicos, que podem ter afetado as classificações subjetivas da dor e a atividade
cardiovascular. Além disso, esses resultados não podem indicar se as respostas
reduzidas da pressão arterial ao estímulo condicionante são uma causa ou um efeito
da eficiência reduzida da CPM em pacientes com fibromialgia.
ASPECTOS COGNITIVOS E PSICOFISIOLÓGICOS
A influência de fatores psicológicos, como níveis de catastrofização da dor e ansiedade

na expressão da CPM, tem sido amplamente estudada, mas ainda permanece incerta
[12,13]. Características psicofisiológicas adicionais também podem participar da
determinação das respostas da CPM, pois os neurotransmissores serotonina,
dopamina e norepinefrina envolvidos na CPM [27,28,29] também contribuem para a
expressão de traços de personalidade, como prevenção de danos, busca de novidades
e dependência de recompensa, avaliada usando o Questionário de Personalidade
Tridimensional [30]. Nahman Averbuch et al. [31] examinaram todas as características
acima mencionadas e relataram a observação única de que níveis mais altos de
prevenção de danos foram associados a respostas de CPM menos eficientes obtidas
por qualquer um dos dois paradigmas de CPM. Isso propõe que uma maior
predisposição a reagir intensamente a sinais de estímulos aversivos,
caracterizando personalidades que evitam danos, está associada à diminuição
da capacidade de analgesia endógena. Os estudos de imagem cerebral fornecem
evidências de que estruturas cerebrais específicas ativadas durante o comportamento
de prevenção de danos também afetam a analgesia endógena, incluindo os córtices
pré-frontal medial, pré-motor e cingulado; tálamo; amígdala [24,25,32].
Geva et al. [33] estudaram o efeito psicofisiológico do estresse experimental agudo na
modulação da dor, testando meticulosamente as respostas da CPM antes e durante a
exposição à tarefa de estresse das imagens de Montreal (teste), que induz estresse
psicossocial agudo. As reações de estresse foram associadas à diminuição da
magnitude da CPM. Consequentemente, a identificação precoce de pacientes que
respondem a estresse elevado pode se beneficiar de esforços de intervenção
preventiva, com o objetivo de reduzir o estresse percebido e, consequentemente, o
desenvolvimento da dor. Esses achados estão alinhados com um estudo recente em
89
animais demonstrando o acoplamento mediado por endocanabinóides de estresse e
hiperresponsividade a estímulos nocivos [34].
Embora estudos em animais demonstrem que a analgesia endógena é mediada por
uma alça espinobulboespinal usando medidas objetivas, como disparo neuronal,
estudos em humanos utilizam principalmente classificações de dor como ponto final.
Como os relatos de dor estão sujeitos a influências cognitivas, Bernaba et al. [35]
testaram se os fatores cognitivos afetariam os resultados da CPM em indivíduos
saudáveis, através de avaliações verbalmente ameaçadoras (nocebo) e
tranquilizadoras (placebo), e apenas por imagens relacionadas ao estímulo de
condicionamento ao frio. Nenhuma intervenção modificou a resposta da CPM. Isso
contrasta com o estudo de Nir et al. [13], em que uma manipulação mais intensa que
consiste em um creme placebo e uma garantia real, e não virtual, de expectativa
diminuíram a dor percebida pelo estímulo condicionador, que, por sua vez, reduziu as
magnitudes da CPM. O fato de apenas uma manipulação profunda da dor do
estímulo condicionador poder alterar significativamente as respostas da CPM
atesta a natureza intrínseca e equilibrada da capacidade endógena de analgesia.
Investigando o papel relativo das comunicações corticocortical vs corticoespinal na
geração da analgesia por placebo, Martini et al. [36] registraram potenciais evocados
a laser em indivíduos saudáveis durante a analgesia com placebo, levantando a
hipótese de que se a analgesia com placebo fosse mediada por inibição apenas na
medula espinhal; isso resultaria em uma supressão geral dos potenciais evocados por
laser, em vez de uma redução seletiva de seus componentes tardios. A analgesia do
placebo foi associada a uma redução significativa da amplitude de um componente
potencial evocado tardiamente (P2). Em contraste, um componente potencial evocado
precoce (N1), refletindo a chegada da entrada nociceptiva ao córtex somatossensorial
primário, foi afetado apenas pela energia do estímulo. Essa supressão seletiva de
componentes potenciais evocados tardiamente indica que a analgesia com
placebo é mediada por modulação intracortical. A modulação cortical observada
ocorre após as respostas desencadeadas pelo estímulo nociceptivo no córtex
somatossensorial primário (SI), sugerindo que processos sensoriais de ordem superior
são modulados durante a analgesia com placebo.
90
NEUROFARMACOLOGIA
A rede moduladora central da dor inclui o giro do cíngulo, a substância cinzenta

periaquedutal, o tegmento pontino dorsolateral e a medula ventromedial, que exercem
efeitos anti-nociceptivos ou pró-nociceptivos por vias serotoninérgicas,
noradrenérgicas e dopaminérgicas descendentes [37]. Com foco na transmissão
dopaminérgica, estudos clínicos demonstraram aumento da sensibilidade à dor em
condições associadas à deficiência de dopamina, como a doença de Parkinson [38] e
fibromialgia [39].
Esses achados levaram Treister et al. [29 &] a testar os efeitos da apomorfina, um
agonista inespecífico da dopamina, na magnitude da CPM em indivíduos saudáveis. A
CPM após a administração de apomorfina aumentou 27,3% e apenas 4% após a
administração de placebo, atestando a participação proeminente das vias
dopaminérgicas na modulação da dor e seu aprimoramento. Estudos atuais indicam
que a ativação do córtex orbitofrontal [24] e sua inibição da atividade nociceptiva na
amígdala contribuem para a analgesia endógena. Recentemente, Piche ́ et al. [40]
induziram analgesia endógena produzindo o reflexo de flexão nociceptiva como
estímulo de teste, juntamente com um estímulo condicionador, registrando potenciais
evocados somatossensitivos e medindo a disponibilidade de receptores m-opióides
basais usando tomografia por emissão de pósitrons. Os resultados mostraram que,
embora não tenha ocorrido uma redução significativa do estímulo em teste, uma maior
disponibilidade de receptores m-opióides na amígdala foi associada a uma maior
redução dos potenciais evocados somatossensoriais. Isso sugere que a ativação de
receptores opioides m na amígdala pode contribuir para os efeitos anti-nociceptivos da
analgesia endógena. A falta de modulação do reflexo de flexão nociceptiva sugere que
a ativação do receptor de opioides na amígdala contribui para a diminuição da atividade
cerebral relacionada à dor através de um mecanismo cerebral possivelmente
independente da modulação descendente.
O equilíbrio de ativação-desativação de dopamina e opioides no núcleo accumbens
pode explicar a modulação das respostas placebo e nocebo [41] e pode representar
uma vulnerabilidade individual ou resistência à manipulação cognitiva relacionada à
dor. Foi relatado que a administração de nocebo com efeitos hiperalgésicos esperados
91
ativa a colecistoquinina, que induz resistência ao opioide e, portanto, facilita a
transmissão da dor [42].
MEDICINA INDIVIDUALIZADA DA DOR
A presente revisão reforça a importância de realizar o potencial da modulação da dor

humana em geral, e da CPM e somação temporal em particular, por sua assimilação
produtiva na prática clínica. A somação temporal é um protocolo experimental que
demonstra a facilitação da dor através da obtenção de relatórios de dor ao longo de
uma série de estímulos idênticos. A resposta comum é um aumento nas classificações
de dor ao longo da série, representando o fenômeno fisiológico. Yarnitsky et al. [43]
recentemente levantaram a hipótese de que isso era possível através do
reconhecimento de vários conceitos fundamentais. Primeiro, as respostas de
CPM e/ou somação temporal (TS) posicionam os indivíduos em um espectro clínico
que varia de pró-nocicepção a anti-nocicepção. Segundo o mau funcionamento da
modulação da dor pode ser a causa do desenvolvimento da dor crônica, e não
necessariamente seu efeito [8,44]. Terceiro, os perfis de modulação da dor são
flexíveis quando são alcançadas alterações na dor clínica [45,46]. Quarto, atingir um
mecanismo disfuncional de modulação da dor por um medicamento designado
realizaria o alívio ideal da dor; por exemplo, e de acordo com a presente revisão,
pacientes com CPM menos eficiente (prejuízo na inibição descendente) poderiam se
beneficiar de inibidores da recaptação de serotonina - noradrenalina (SNRIs) que
aumentam a inibição descendente. Do mesmo modo, a TS aumentada pode ser
retificada por gabapentinóides que inibem a sensibilização neuronal (facilitação
aumentada). Recentemente, essa noção foi corroborada em dois estudos prospectivos,
que atuaram no conceito de medicamento para dor individualizado usando um inibidor
da recaptação de serotonina - noradrenalina [47] e cetamina [48] para resolver estados
de dor aumentados, expressos como CPM diminuído e TS aumentados,
respectivamente. Essa linha de investigação é mais incentivada a beneficiar os
pacientes que sofrem de distúrbios da dor e promover o entendimento dos mecanismos
subjacentes a eles.
92
CONCLUSÃO
A revisão atual propõe novos mecanismos possíveis subjacentes ao CPM, aprimora as

técnicas usadas para a indução de CPM e alinha a interpretação das respostas do CPM
com a literatura anterior. Além disso, conceitos clínicos emergentes recentes são
combinados com evidências correspondentes para endossar a integração de testes de
CPM na avaliação de pacientes com dor, a fim de identificar disfunção de analgesia
endógena a ser tratada com drogas orientadas a mecanismos.
93
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94
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila março #1
Título Original do artigo: The Discriminative Validity of “Nociceptive,” “Peripheral

Neuropathic,” and “Central Sensitization” as Mechanisms-based Classifications of
Musculoskeletal Pain.
Revista científica publicada: Clinical Pain.
A validade discriminativa dos descritores "nociceptivo",

Representações neurais
"neuropático periférico" e a matriz corporal
e "sensibilização cortical:
central" como
implicações parade
classificações a medicina esportiva e futuras
dor musculoesquelética direções
baseadas em
mecanismos.
95
Nessa primeira edição do ResenhaDor de março, apresento o screening, para
estratificação entre as dores nociceptiva, neuropática e central.
Apreciem a resenha livre e notas do tradutor.
96
Objetivos: É necessária evidência empírica de validade discriminativa justificando o
uso de classificações baseadas em mecanismos de dor musculoesquelética na prática
clínica. O objetivo deste estudo foi avaliar a validade discriminativa de mecanismos
baseados em classificações da dor, identificando grupos discriminatórios de critérios
clínicos preditivos de dor “nociceptiva”, “neuropática periférica” e “sensibilização
central” em pacientes com lombalgia (± perna) e distúrbios da dor.
Métodos: Este estudo foi delineado transversalmente entre pacientes usando o

método de grupos extremos. Quatrocentos e sessenta e quatro pacientes (464) com
dor lombar (± perna) foram avaliados usando um protocolo de avaliação padronizado.
Após cada avaliação dos pacientes, foi atribuída uma classificação da dor baseada em
mecanismos. Em seguida, os clínicos preencheram uma lista de verificação de critérios
clínicos indicando a presença/ausência de diversos critérios (“achados”) clínicos.
Resultados: Análises multivariadas usando regressão logística binária com a média

do modelo bayesiano identificou um cluster discriminativo de 7, 3, e 4 sintomas e sinais
preditivos de dominância de Dor "nociceptiva", "neuropática periférica" e
"sensibilização central", respectivamente. Cada cluster foi encontrado para ter altos
níveis precisão da classificação (sensibilidade, especificidade, positivo/negativo
preditivos, razão de verossimilhança positiva/negativa).
Discussão: Ao identificar um conjunto discriminatório de sintomas e sinais preditivos

de "nociceptivo", "neuropático periférico" e dor “central”, este estudo fornece algumas
evidências preliminares de validade discriminativa para classificações baseadas em
mecanismos de dor musculoesquelética. A validação do sistema de classificação
requer o acúmulo de evidências de validade antes do uso em clínicas para a prática
poder ser recomendada. Mais estudos são necessários para avaliar a validade de
construto e critério de mecanismos baseados em classificações de dor
musculoesquelética.
Classificação da dor baseada em mecanismos refere-se à classificação da dor com

base em premissas quanto à mecanismos neurofisiológicos subjacentes responsáveis
por sua geração e manutenção.1,2 Mecanismos baseados em classificações de dor têm
97
sido preconizadas na prática com o argumento de que eles podem ajudar a explicar
observadas variações na natureza e gravidade de muitos apresentações clínicas de
dor musculoesquelética (por exemplo, distúrbios da dor lombar - DL)1 nos quais a dor
é relatada na ausência ou desproporção de qualquer identificação claramente
identificável patologia,2 em que a dor é relatada como persistente após a resolução de
lesão ou patologia,3 em que a gravidade da dor relatada por pacientes com lesões
semelhantes e patologias difere muito e paradoxalmente 4 em que a dor não existe
apesar da evidência de lesão ou patologia.3–5 Além disso, foi sugerido que abordagens
baseadas em mecanismos poderiam melhorar o tratamento da dor e otimizar os
resultados dos pacientes, facilitando a seleção de intervenções clínicas conhecidas ou
com a hipótese de atingir os mecanismos neurofisiológicos subjacentes dominantes
responsável por sua geração e manutenção.6 Dor nociceptiva (DN), dor neuropática
periférica (PNP) e dor central “sensibilização central” – atualmente entende-se que
sensibilização central (SC) não é um tipo, ou seja, mecanismo de dor. SC é um
fenômeno neurofisiológico. O terceiro mecanismo de dor chama-se: Nociplástica.
Atenção: O descritor não foi usado nesse material devido ao paper ter sido publicado
antes da criação do descritor “nociplástica”. Data do paper:2011, ano de criação do
descritor dor nociplástica: 2016. Dor central (sensibilização central - CSP) (isto é, hiper-
excitabilidade/dor disfuncional) foram sugeridas como classificações clinicamente
significativas baseadas em mecanismos de dor musculoesquelética,7-10, segundo a
qual cada classificação se refere a uma apresentação clínica da dor que se supõe
refletir uma dominância dos três mecanismos de dor musculoesquelética; nociceptivo,
neuropático periférico ou mecanismos centrais da dor, respectivamente. Na ausência
de um padrão-ouro diagnóstico, ele tem hipótese de que as classificações baseadas
em mecanismos da dor dos pacientes pode ser realizada clinicamente com base em
padrões de sinais e sintomas que supostamente refletem sua neurofisiologia
subjacente.11 A esse respeito, tentativas tem sido desenvolvidas para fornecer um
sistema de classificação de três categorias para dor musculoesquelética. Usando uma
abordagem de julgamento para o desenvolvimento do sistema de classificação, uma
pesquisa Delphi foi realizado para gerar uma listas de especialistas, derivadas de
consenso de critérios clínicos associados à predominância de mecanismos
"nociceptivos", "neuropáticos periféricos" e "centrais" de dor musculoesquelética.12 É
necessária evidência empírica de validade discriminativa para justificar o uso de
98
classificações baseadas em mecanismos da dor musculoesquelética na prática
clínica.13 Objetivo deste estudo, a validade discriminativa foi definida como até que
ponto as categorias de uma classificação de sistema são capazes de diferenciar entre
aqueles com e sem a desordem.14 A validade discriminativa de um sistema de
classificação é suportado se for possível demonstrando que a presença ou ausência
de critérios clínicos específicos para diferenciar e prever a participação no categorias
que compõem o sistema de classificação. Para continuar o desenvolvimento de
classificações baseadas em mecanismos de dor musculoesquelética, o objetivo deste
estudo foi avaliar a validade discriminativa de PN, PNP e CSP como classificações
baseadas em mecanismos da dor em pacientes com distúrbios da dor lombar (± perna)
testando e identificar um conjunto discriminatório de indicadores clínicos associado a
cada categoria de dor.
MATERIAIS E MÉTODOS
Design de estudo
Estudo transversal, usando a validação pelo método de grupos extremos.14
Configuração
Para esse estudo de validade discriminativa os autores optaram por realizar em 6 locais
distintos, incluindo 4 hospitais, (1) Hospital Adelaide e Meath, Dublin, (2) o Programa
de Cuidados com as Costas de Waterford Regional Hospital, Waterford, (3) o
Departamento de Fisioterapia da Hospital Universitário de São Vicente, Dublin (toda a
Irlanda) e (4) o Departamento de fisioterapia do Guy e St Thomas ' NHS Foundation
Trust, Londres (Reino Unido); e 2 clínicas de fisioterapia privadas; (1) Fisioterapia
Portobello Clinic, Dublin e (2) Milltown Physiotherapy Clinic, Dublin. O estudo foi
realizado de acordo com os princípios delineados na Declaração de Helsinque.
Aprovação ética para este estudo foi concedido pela Ethics and Medical Research
Comités de cada instituição irlandesa e do Serviço Nacional de Ética em Pesquisa
(Reino Unido). Participantes: Quinze fisioterapeutas participaram da coleta de dados,
incluindo 13 médicos públicos, 1 quem era o investigador principal (K.M.S.) e dois
99
clínicos. Todos os clínicos se especializaram em geral ou campos específicos da
fisioterapia musculoesquelética. O número médio de anos desde a qualificação e
atuação na especialidade da fisioterapia musculoesquelética foi de 12 anos (DP 5,2;
faixa de 5 a 21) e 9,2 anos (DP 4,38; 3 a 18), respectivamente. Treze clínicos possuíam
titulação de nível de "mestrado" em fisioterapia e 1 médico tinha um diploma de pós-
graduação. Pacientes com 18 anos ou mais de idade encaminhados com dores nas
costas (± perna) eram elegíveis para inclusão. Critérios de exclusão incluíram
pacientes com histórico de diabetes ou lesão do sistema nervoso central, gravidez ou
dor lombar não musculoesquelética. Os pacientes foram recrutados no ambulatório via
listas de espera de cada clínica de triagem de dor nas costas/serviço de fisioterapia.
Todos os pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido antes de sua
participação. Um fluxograma detalhando do recrutamento dos pacientes é apresentado
na Figura 1.
Instrumentação e Procedimentos
100
Os dados demográficos dos pacientes foram coletados usando um formulário
padronizado. Cada paciente foi avaliado usando um teste padronizado, ou seja,
entrevista clínica e procedimentos de exames baseados na prática clínica
evidenciada.15 Durante a entrevista clínica, os pacientes foram encorajados a divulgar
a história detalhada de suas dores lombares, sintomatologia atual e seu
comportamento. Pacientes também foram rastreados quanto às bandeiras "vermelhas"
e "amarelas" associadas com patologia espinal grave e mediadores psicossociais,
respectivamente, de acordo com as diretrizes de prática clínica.16 O exame clínico
incluiu avaliações posturais, de movimento e neurológicas. Para completar a lista de
verificação de critérios clínicos (CCC), vários sintomas (por exemplo, dor espontânea,
dor paroxística e disestesia) e sinais (por exemplo, alodinia, hiperalgesia, hiperpatia e
palpação nervosa) foram avaliados. Após cada exame do paciente, os médicos foram
solicitados a concluir um CCC composto por 2 partes. "Parte 1" examinadores
necessários para classificar a apresentação de dor de cada paciente. Os pacientes
foram classificados em 1 de 3 categorias de dor mecanismo (isto é, nociceptiva - NP,
neuropática periférica - PNP, central - CSP) ou 1 de 4 possíveis estados de dor
derivados de uma combinação dos 3 originais categorizado em (ex.:, Misto: NP/PNP;
Misto: NP/CSP; Misto: PNP/CSP; Mistas: NP/PNP/CSP) com base em julgamento
clínico (expertise) em relação à provável presença dominante mecanismos
supostamente subjacentes à dor de cada paciente. Projetos de validade
discriminativa requerem a identificação dos “grupos extremos” (isto é, tipo de
dor) e na ausência de um padrão-ouro para diagnóstico, a melhor alternativa
padrão ”- definido como“ o melhor método disponível para estabelecer a
presença ou ausência de uma condição de interesse",17 pode ser um julgamento
clínico especializado.14 Pressupões que o desenvolvimento de critérios de
classificação torna-se um exercício para determinar a história os achados do exame
físico correspondente à impressão de um clínico experiente.”18 A "Parte 2" exigiu que
os examinadores completassem uma lista de 38 itens. A lista de verificação de critérios
clínicos (CCC), composta por 26 sintomas e 12 sinais (Tabela 1), com base em uma
lista de critérios clínicos derivados do consenso de especialistas presume-se que reflita
um domínio de PN, PNP e CSP.12 As opções de resposta para cada critério incluíam
"Presente", "Ausente" ou "Não sei". Para garantir que os sintomas e os sinais foram
avaliados de forma consistente, os clínicos receberam treinamento prático junto com
101
um “Manual de Avaliação” contendo instruções escritas sobre como realizar cada
exame do paciente e interpretar e documentar os achados.
TABELA 1. 38 itens individuais inclusos na lista de verificação de critérios clínicos

(CCC):
1. Dor de início recente

2. Dor associada e proporcional ao trauma, processo patológico ou
movimento/disfunção postural
3. História de lesão nervosa, patologia ou comprometimento mecânico
4. Dor desproporcional à natureza e extensão da lesão ou patologia
5. Geralmente intermitente e precisa com o movimento/provocação mecânica; pode
ser uma dor maçante ou pulsante e constante em repouso
6. Dor mais constante/incessante
7. Dor descrita de várias formas como queimação, pontada, intensa (forte) ou
semelhante a um choque elétrico
8. Dor localizada na área da lesão/disfunção (com/sem referência somática)
9. Dor referida em distribuição cutânea ou dermatomal
10. Distribuição não-anatômica generalizada da dor
11. Natureza mecânica/anatômica clara e proporcional a fatores que aliviam e
agravam
12. Padrão mecânico para fatores de alívio e agravo que envolvem
atividades/posturas associadas ao movimento, carga ou compressão do tecido
neural
13. Padrão desproporcional, não-mecânico e imprevisível de provocação da dor em
resposta a múltiplos fatores agravantes/atenuantes/inespecíficos
14. Relatos de dor espontânea (ou seja, independente de estímulo) e/ou dor
paroxística (ou seja, recorrências repentinas e intensificação da dor)
15. Dor associada a outras disestesias (por exemplo, formigamento, eletricidade,
peso)
16. Dor de alta gravidade e irritabilidade (ou seja, facilmente provocada, demorando
mais para resolver)
17. Dor associada a outros sintomas de inflamação (inchaço, vermelhidão, calor)
102
18. Dor associada a outros sintomas neurológicos (por exemplo, alfinetes e agulhas,
dormência, fraqueza)
19. Dor noturna/sono perturbado
20. Responsivo à analgesia simples/AINEs
21. Menos responsivo a analgesia simples/AINEs e/ou mais responsivo a
antiepilépticos (por exemplo, Lyrica), medicação antidepressiva (por exemplo,
amitriptilina)
22. Geralmente a resolução é rápida ou é rápida de acordo com os tempos
esperados de recuperação dos tecidos/patologia
23. Dor persistente além dos tempos esperados de recuperação dos
tecidos/recuperação de patologias
24. História de intervenções com falha (médica/cirúrgica/terapêutica)
25. Forte associação com fatores psicossociais maladaptativos (por exemplo,
emoções negativas, baixa autoeficácia, crenças maladaptativas e comportamentos
de dor, família/trabalho/vida social alterada, conflito médico)
26. Dor associada a altos níveis de incapacidade funcional
27. Posturas antálgicas (isto é, alívio da dor) padrões de movimento
28. Padrão mecânico/anatômico claro, consistente e proporcional a reprodução da
dor no teste de movimento/mecânico dos tecidos-alvo
29. Provocação de dor/sintomas com testes mecânicos/de movimento (por exemplo,
ativo/passivo, neurodinâmico, isto é, SLR) que movem/carregam/comprimem tecido
neural
30. Padrão desproporcional, inconsistente, não-mecânico/não-anatômico de
provocação da dor em resposta a testes de movimento/mecânicos
31. Achados neurológicos positivos (reflexos alterados, sensibilidade e força
muscular em uma distribuição nervosa dermatomal/miotomal ou cutânea)
32. Dor localizada à palpação
33. Áreas difusas/não anatômicas de dor/sensibilidade à palpação
34. Achados positivos de alodinia na distribuição da dor
35. Achados positivos de hiperalgesia (primária e/ou secundária) na distribuição da
dor
36. Resultados positivos de hiperpatia na distribuição da dor
37. Provocação de dor/sintomas na palpação de tecidos neurais relevantes
103
38. Identificação positiva de vários fatores psicossociais (por exemplo,
catastrofização, comportamento de medo/evitação, estresse)
Legenda: AINEs indicam medicamentos anti-inflamatórios não esteróides; SLR,

elevação da perna reta.
Requisitos de tamanho da amostra
O tamanho mínimo da amostra necessário para este estudo foi calculado com base em
um mínimo recomendado de 10 pacientes por variável preditora.19 O número de
variáveis preditores avaliados neste estudo foi de 40, correspondendo aos 38 itens do
CCC mais as variáveis “idade” e “sexo”, portanto, necessitando de uma amostra
mínima de 400 pacientes.
Análise de dados
Análises univariadas, usando o teste w2 para independência, foram realizadas

inicialmente como forma de redução de itens identificação e exclusão de critérios não
discriminatórios.19 Análises multivariadas usando regressão logística binária (BLR) com
inferência bayesiana foram então realizadas para testar e identificar grupos
discriminatórios de sinais e sintomas associados a uma classificação clínica NP, PNP
e CSP. Três modelos de BLR foram avaliados, 1 para cada categoria de dor.
Modelagem para cada dor categoria, usando NP versus não NP como exemplo, foi
sequencialmente da seguinte maneira:
1. Com NP como a “categoria de referência” designada, os pacientes com NP foram

codificados como “1” (equivalente à presença da característica) e pacientes com não
PN (ou seja, aqueles pacientes classificados com predominância de PNP e CSP) foram
codificados como "0" (equivalente a "ausência" da característica). Os critérios clínicos
foram codificados de acordo com uma idêntica interpretação (ou seja, "1" = presente,
"0" = ausente). As respostas "não sei" foram tratadas como valores ausentes.
104
2. Critérios derivados do método Delphi baseados em consenso associados a um
domínio de NP foi inicialmente selecionado como critério para inclusão no modelo
BLR.12
3. Critérios clínicos adicionais com potencial de discriminação foram identificados e

incluídos quando, com base em uma análise univariada, a “ausência” de critério
específico parecia estar associado a um domínio de NP.
4. Quaisquer critérios identificados como “não discriminatórios” das análises

univariadas foram excluídas.
5. Todos os critérios de candidatos restantes foram inseridos no modelo inicial, rotulado

como "Modelo 1."
6. Os parâmetros do modelo, para cada critério, foram examinados. Critérios com uma
"probabilidade inferior" baixa (por exemplo, <5%) foram identificados e excluídos.
Critérios restantes foram retidos e reinseridos em um modelo subsequente ("Modelo

2").
7. As probabilidades posteriores de cada critério foram reavaliadas. O critério com o

menor valor “probabilidade inferior” fora identificado e excluído. Os critérios restantes
foram retidos e reinseridos em um subsequente modelo ("Modelo 3").
8. Esse processo continuou, com modelos sucessivos rotulados consecutivamente

como "Modelo 4", "Modelo 5" e assim por diante, até apenas os critérios com
“probabilidade inferior” a 50% permaneceram. Esses modelos foram considerados
candidatos
"Modelos finais".
105
O objetivo de cada regressão logística era produzir um modelo ótimo guiado por
considerações de classificações precisar e parcimônias, ou seja, produzir um conjunto
discriminatório de sintomas e sinais para cada categoria de dor, compreendendo o
menor número de critérios clínicos, preservando precisão da classificação.19 Índices de
precisão da classificação [sensibilidade, especificidade, valores preditivos
positivos e negativos, positivos e razão de verossimilhança negativa] com
confiança de 95% (ICs) foram calculados para avaliar a classificação precisão de cada
modelo final. Análises univariadas foram realizadas usando o SPSS (SPSS para
Windows, versão 15). As análises multivariadas foram realizadas em “R” (2009, versão
2.9.2).
RESULTADOS
Uma amostra de conveniência de 551 pacientes com distúrbios de dor lombar e

músculo-esquelética (± perna) foram convidados para participar deste estudo.
Cinquenta e um (51) pacientes foram inelegíveis de acordo com os critérios de
exclusão e 36 pacientes com um estado de dor mista (n = 35) ou indeterminada (n = 1)
foram excluídos. Dados demográficos dos pacientes para a amostra final (n = 464) são
apresentados na Tabela 2.
106
Univariadas
Um teste w2 para independência indicou que “Critério 17" [w2 (2, n = 464) = 2,30, P =
0,32] e" sexo "[w2 (2, n = 464) = 1,59, P = 0,45] não foram significativamente
associados com classificação da dor, e entre os grupos de mão única a análise de
variância [Browne-Forsythe F-ratio 0,23 (df 2, 463), P = 0,80] indicaram que não houve
diferença estatisticamente significativa na idade média dos pacientes em classificações
de mecanismos de dor. Essas variáveis foram, portanto, excluídas das análises
multivariadas.
107
Multivariadas
Valores ausentes foram identificados em 12 casos, reduzindo o tamanho da amostra

válido de n = 464 para n = 452 (NP n = 252, PNP n = 102, CSP n = 98). Parâmetros do
modelo [coeficientes de regressão e odds ratio (OR) com IC de 95%] para cada critério
nos modelos finais de PN, PNP e CSP são apresentados na Tabela 3 (onde descrições
abreviadas de critérios são dadas; descrições completas são apresentadas na Tabela
1). Tabulações cruzadas a partir das quais os índices de precisão da classificação
foram calculados para cada cluster final são apresentados nas tabelas 4 a 6.20 Índices
de classificação/precisão, com IC de 95%, para cada modelo final na tabela 7.
Nociceptivo | mecanismo
A dominância do PN foi prevista por 7 critérios, incluindo a presença de três

sintomas (critérios 5, 8, 11), a “Ausência” de 3 sintomas (critérios 7, 15, 19) e 1
sinal (critério 27). De acordo com o modelo NP, o mais forte o preditor de DN foi o
critério 8 (OR = 69,79; IC95%, 25,13-193,81], sugerindo que pacientes com “dor
localizada à área de lesão / disfunção (com / sem alguma referência somática) ”tiveram
uma probabilidade 69 vezes maior classificados com dominância de PN comparados
com os com não-NP, controlando todas as outras variáveis no modelo. O OR de 0,15
para o critério 15 foi <1, indicando pacientes com “dor associada a outras disestesias”
tiveram 0,15 vezes menos probabilidade de serem classificados com PN do que
pacientes com não PN (OR = 0,15; IC95%, 0,06- 0,37), controlando todos os outros
fatores do modelo, ou seja, a presença de disestesia diminuiu as chances de ser
classificados com NP em 85%. Uma sensibilidade de 90,9% indica que esse cluster de
critérios clínicos previram corretamente uma dominância da DN na 90,9% dos
pacientes classificados com DN de acordo com a padrão de referência do julgamento
clínico “experiente”, mas prediziam incorretamente 9,1% desses pacientes como tendo
não PN. O diagnóstico OR de 100,67 indica que o cluster é 100 vezes mais provável
que com precisão do que prever imprecisa a dominância da DN em pacientes com
dominância de NP.
108
Neuropático periférico | mecanismo
Três critérios (critérios 3, 9, 29) foram considerados preditivos de PNP. De acordo com
o modelo final, o preditor mais forte foi o critério 9 (OR = 24,29; IC95%, 6.33-93.18)
sugerindo que pacientes com “dor referida em distribuição cutânea ou dermatomal
”foram mais de 24 vezes maior probabilidade de ser classificado com predominância
de PNP do que PNP, controlando todas as outras variáveis no modelo. Um valor
preditivo positivo de 86,3% indica que um paciente com o conjunto de critérios clínicos
delineados, é provável que o modelo possua predominância de PNP com 86,3% nível
de probabilidade. O valor preditivo negativo indica que a probabilidade de um paciente
sem o cluster ter não PNP é de 96,0%.
Dor central (“sensibilização central).
Antes da leitura, cabe lembrar (nota do tradudor): – atualmente entende-se que

sensibilização central (SC) não é um tipo, ou seja, um mecanismo de dor. SC é um
fenômeno neurofisiológico. O terceiro mecanismo de dor chama-se: Nociplástica.
Atenção: O descritor não foi usado nesse material devido ao paper ter sido publicado
antes da criação do descritor “nociplástica”. Data do paper:2011, ano de criação do
descritor dor nociplástica: 2016.
A dominância de CSP foi prevista pela presença de 3 sintomas (critérios 4, 13, 25) e 1
sinal (critério 33). O preditor mais forte de CSP foi o critério 13 (OR = 30,69; IC 95%,
8,41-112,03), sugerindo que pacientes com “padrão desproporcional, não-mecânico e
imprevisível de provocação da dor em resposta a múltiplos fatores
agravantes/facilitadores não específicos” tinham mais de 30 anos vezes mais
probabilidade de ser classificado com predominância de CSP do que não CSP. O LR
indica que a probabilidade de o cluster estar ausente em pacientes com dominância de
CSP em comparação com não CSP é de 0,08. Um resumo do sistema de classificação
baseado em mecanismos para dor musculoesquelética com base nos resultados deste
estudo é apresentado na Figura 2.
109
Figura 2: Resumo do sistema de classificação baseado em mecanismo para dor musculoesquelética.
DISCUSSÃO
Usando uma abordagem estatística para o desenvolvimento da classificação, grupos

discriminatórios de sinais e sintomas associados a uma dominância clinicamente
determinada de PN, PNP e CSP foram identificados a partir de um consenso Delhpi
original de indicadores clínicos. Ao fazer isso, este estudo fornece algumas evidências
preliminares de validade discriminativa para PN, PNP e CSP como classificações
baseadas em mecanismos da dor lombar (± perna). Uma abordagem comum baseada
em mecanismos para a classificação da dor tem sido dicotomizar a dor como sendo
predominantemente “neuropática” ou “nociceptiva”11,21,22 e vários instrumentos de
triagem foram desenvolvidos para facilitar clinicamente essa distinção. 23 No entanto,
um atributo fundamental de qualquer sistema de classificação é que suas categorias
sejam exaustivas,24 o que significa que todos os pacientes devem ser classificados em
uma categoria. Um modelo dicotomizado de dor pode ser problemático para aqueles
110
pacientes com a hipótese de ter dor decorrente ou mantida por uma predominância de
processos disfuncionais da dor central, nos quais a dor ocorre ou persiste na ausência
ou desproporcional ao trauma/inflamação (PN) ou uma lesão do nervo periférico
(PNP)25, como aqueles com “fibromialgia”, distúrbios associados a lesão em chicoque
e algumas formas de dor lombar crônica9.
Um sistema de classificação baseado em mecanismos para dor compreendendo 3
categorias pode permitir a classificação de populações mais amplas de pacientes e ser
mais útil clinicamente. Embora o sistema de classificação proposto neste estudo seja
composto por três categorias, reconhece-se que outras “categorias” de mecanismos
de dor podem existir, como dor “autonômica”, “neuroendócrina” e “neuroimune”. Vários
pesquisadores e estratégias de raciocínio clínico baseadas em mecanismos para a dor
descreveram a influência potencial de mecanismos autonômicos, neuroendócrinos e
neuroimunes na transmissão e modulação da dor.26–28 No entanto, tem sido sugerido
que a atividade desses sistemas pode não ser possível e/ou tão prontamente
identificáveis a partir de grupos de sinais e sintomas, e que operam simultaneamente
e sinergicamente mais como sistemas de resposta e de fundo em associação com a
atividade nos sistemas nervosos periférico e central.10 Elucidação adicional do papel
desses sistemas e reconhecimento de marcadores clínicos pode facilitar sua inclusão
em um sistema expandido de classificação baseado em mecanismos para dor. Uma
consideração adicional diz respeito à homogeneidade de categorizações como NP,
PNP e CSP, ou seja, até que ponto os pacientes classificados com um determinado
estado de dor dominante têm dor atribuível a mecanismos fisiopatológicos comuns. Os
rótulos categóricos para construções como NP, PNP e CSP descrevem essencialmente
e compartimentam os processos fisiopatológicos altamente complexos e numerosos
associados a cada construção juntos sob um único termo abrangente. Por exemplo,
um paciente com predominância de PN pode ter dor secundária a mecanismos
inflamatórios (lesão tecidual) ou isquêmicos (carga tecidual ).10 Um paciente com
predominância de PNP pode ter dor decorrente da formação de "geração de impulso
nervosos em locais anormais", que podem ser sensíveis de diversas formas, sejam
elas mecanossensíveis, sensíveis à isquemia ou quimiossensíveis ou à "excitação
cruzada" de axônios lesionados que interferem neurônios vizinhos não lesionados.29 E
um paciente com predominância de PSC pode ter dor secundária a um ou mais dos
seguintes processos fisiopatológicos, como “a clássica sensibilização central mediada
111
pelo corno dorsal da medula”, perda de interneurônios inibidores da medula espinhal
ou facilitação descendente mediada pelo cérebro.30– 32. A maneira pela qual esses
diferentes processos se manifestam e até que ponto podem ser identificado e
distinguido clinicamente não é conhecido. Além disso, atualmente a pesquisa
neurobiológica permite mais possibilidades mecanicistas do que se pode distinguir
clinicamente.33
Uma perspectiva mais pragmática sugere que a validade e a utilidade de qualquer
sistema de classificação dependa, em última análise, da medida em que ele cumpre
os propósitos para os quais foi projetado.34 Se designações categóricas como NP, PNP
e CSP puderem ser mostradas para (1) ajudar os clínicos a entender a apresentação
da dor do paciente, (2) facilitar uma avaliação apropriada, (3) prever um resultado (seja
em resposta à história natural ou ao tratamento) e (4) facilitar a seleção de intervenções
apropriadas e/ou desencorajar a seleção de inadequados, otimizando assim os
resultados clínicos e o uso dos recursos de saúde, sem dúvida o sistema de
classificação cumpriu sua função, independentemente da extensão em que se possa
dizer que suas categorias constituintes refletem exatamente mecanismos
fisiopatológicos homogêneos. Portanto, o conhecimento preciso da fisiopatologia
subjacente ao distúrbio, embora desejável para aumentar a especificidade da seleção
do tratamento, pode não ser um requisito essencial para a validade clínica. 35
Consistente com os achados de Scholz et al.11, que desenvolveram uma ferramenta
clínica para distinguir dor neuropática e não neuropática, os resultados deste estudo
sugerem que relativamente poucos sintomas e sinais podem ser necessários para
distinguir os tipos de dor. A diferenciação entre os mecanismos dominantes assumidos
como subjacentes à dor dos pacientes pode ser importante clinicamente, pois pode ter
um impacto direto na tomada de decisão clínica.36 No entanto, a validade preditiva e
prescritiva das classificações de dor baseadas em mecanismos requer uma avaliação
empírica adicional. Os achados deste estudo devem ser interpretados à luz de várias
limitações metodológicas. Na ausência de um padrão-ouro “diagnóstico” pelo qual
determinar classificações de dor baseadas em mecanismos, os pacientes foram
necessariamente classificados com base em um “padrão de referência” de julgamento
clínico “expertise”.18 A robustez do padrão de referência pode ser melhorada se a dor
dos pacientes tivesse sido classificada com base em um acordo unânime após
avaliações independentes por 2 (ou mais clínicos). A validação por "grupos extremos"
112
com base na concordância de 2 médicos (consultores especializados em dor) foi usada
durante o desenvolvimento e a validação preliminar de vários instrumentos de triagem
projetados com o objetivo de identificar pacientes com dor neuropática, como o
"painDETECT ”22 e “Douleur Neuropathique4.37 No entanto, outros instrumentos de
triagem neuropática, como o “ID-Pain”,38 “Neuropathic Pain Questionnaire”39 e “Leeds
Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs”,40 foram desenvolvidos com base
em um único julgamento clínico especializado sugerindo que essa poderia ser uma
abordagem aceitável. O protocolo de avaliação usado neste estudo exigiu que cada
clínico classificasse a apresentação da dor de cada paciente e concluísse o CCC. Esse
procedimento pode sujeitar as descobertas a um tipo de "viés de revisão clínica", 41 em
que as ideias preconcebidas de um clínico sobre os critérios clínicos associados a cada
categoria de dor podem ter influenciado suas respostas durante a conclusão do CCC.
Idealmente, a designação de pacientes para cada categoria de referência e a
conclusão do CCC devem ser realizadas de forma independente por 2 médicos
separados. Dessa maneira, o potencial da classificação anterior de um médico
interferir, ou seja, influenciar suas respostas subsequentes é eliminado. Os recursos
disponíveis para este estudo não permitiram avaliações de pacientes por 2 médicos.
As abordagens estatísticas para o desenvolvimento do sistema de classificação têm
limitações inerentes. Com a regressão logística, a inclusão/exclusão de um critério em
um modelo pode depender, em certa medida, da variação estatística durante o
processo de modelagem.42 Portanto, qualquer modelo estatisticamente derivado é
caracterizado por um grau de incerteza em que a regressão logística irá gerar dúvidas
partir de um pool potencial de outros modelos concorrentes similares. A determinação
de um modelo único “definitivo” por meio de regressão logística não é, portanto,
possível. À luz disso, a modelagem de regressão em um conjunto de dados diferente
de uma amostra diferente de pacientes provavelmente produziria modelos diferentes,
embora semelhantes (por exemplo, grupos de critérios clínicos) para cada categoria de
dor. Além disso, foi demonstrado que estudos que utilizam regressão logística com
amostras pequenas a moderadas tendem a superestimar a OR das variáveis preditivas
como consequência de um viés matemático sistemático inerente à regressão
logística.43 É aceito que a amostra inclusa no estudo possa ter levado a estimativas
inflacionadas do modelo e que um tamanho maior da amostra com um número maior
113
de pacientes em cada categoria de referência possa ter produzido estimativas mais
precisas dos parâmetros do modelo e da precisão da classificação.
As metodologias de desenvolvimento também tendem a produzir estimativas infladas
dos parâmetros do modelo e precisão preditiva, porque o processo de ajuste do modelo
otimiza os parâmetros do modelo para fazer com que o modelo ajuste os dados o mais
próximo possível.42 É esse fenômeno que exige validação cruzada em uma amostra
independente para obter mais estimativas precisas dos parâmetros do modelo
"verdadeiro". Como a metodologia utilizada neste estudo foi de desenvolvimento, é
provável que as estimativas relativas às contribuições relativas dos critérios para cada
modelo (ou seja, coeficientes de regressão e ORs) e os índices de precisão da
classificação (sensibilidade, especificidade, etc.) sejam infladas. Portanto, os valores
desses parâmetros devem ser interpretados com essa ressalva. Os agrupamentos de
critérios clínicos identificados neste estudo foram derivados de uma população de
pacientes com distúrbios da lombalgia. A avaliação do mesmo CCC em populações de
pacientes com outros distúrbios osteomusculares pode ter produzido diferentes grupos.
Por exemplo, pode-se argumentar que o critério "dor associada a outros sintomas de
inflamação" dificilmente seria um preditor em potencial de DN, porque esses sintomas
(inchaço, vermelhidão, calor), sem dúvida, raramente são identificáveis, pacientes com
dor lombar. No entanto, é possível que esse critério possa ter emergido como um
preditor significativo de DN em uma população de pacientes com lesões no tornozelo
ou no joelho. Portanto, os clusters identificados podem não se generalizar para outros
distúrbios osteomusculares. Ao identificar um conjunto discriminatório de sintomas e
sinais preditivos de dor "nociceptiva", "neuropática periférica" e "sensibilização central",
este estudo fornece algumas evidências preliminares de validade discriminativa para
classificações baseadas em mecanismos de dor musculoesquelética. A validação do
sistema de classificação requer o acúmulo de evidências de validade antes que seu
uso na prática clínica possa ser recomendado. Assim, são necessários mais estudos
para avaliar a validade de construto e critério das classificações baseadas em
mecanismos de dor musculoesquelética
114
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115
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila março #2
Título Original do artigo: Capítulo 7: Mechanisms and Management of Pain for the
Physical Therapist.
Revista científica publicada: Second edition. IASP.
Princípios gerais da fisioterapia no tratamento

da DOR.
116

Na segunda edição do ResenhaDor de março, trago a resenhada do capítulo 7
de um livro base para o melhor entendimento e manejo da dor musculoesquelética.
117
Princípios gerais da fisioterapia no tratamento da DOR:
A prática da fisioterapia envolve a prestação de serviços a pessoas com deficiências,

limitações funcionais, deficiências ou alterações na função e no estado de saúde
resultantes de lesão ou doença. Os fisioterapeutas interagem e colaboram com outras
profissões da saúde para fornecer cuidados de saúde para restaurar, manter e
promover a função física ideal. Fisioterapeutas estão envolvidos principalmente na
prevenção da progressão de incapacidades, limitações funcionais e incapacidades que
podem resultar da condição aguda que produz dor ou da própria condição de dor
crônica. Especialmente para dor crônica, a restauração e promoção da função física
ideal para promover uma melhor qualidade de vida é um papel crítico aos
fisioterapeutas. Para dor crônica, é importante reconhecer que, embora o objetivo final
seja a redução da dor, o alívio da dor pode ser mínimo ou não ocorrer. No entanto, a
função física e a qualidade de vida podem ser bastante melhoradas.
O processo de avaliação determina as deficiências, limitações funcionais, deficiências
ou alterações na função física. No tratamento da dor, a restauração da função envolve
o uso de educação e exercício, bem como uma variedade de terapias manuais e
agentes eletrofísicos. No tratamento da dor aguda, os objetivos da terapia visam reduzir
a dor, diminuir o processo inflamatório periférico e manter a função. Para o manejo da
dor crônica, os objetivos da terapia têm como objetivo reduzir a dor e a incapacidade.
É provável que vários procedimentos de tratamento estejam envolvidos nesse
processo. O fisioterapeuta deve fazer uma escolha de tratamento com base nos
mecanismos de ação conhecidos e na eficácia clínica.
O guia de prática de fisioterapia, atualizado em 2014, foi desenvolvido pela Associação
Americana de Fisioterapia para ajudar na prática de fisioterapeutas na escolha das
melhores abordagens. O guia recomenda que a coordenação dos cuidados, educação,
exercício terapêutico e treinamento funcional constituam o núcleo dos planos de
tratamento com fisioterapia. Além disso, outras intervenções devem ser adicionadas
ao plano de tratamento, conforme necessário, para abordar as descobertas no
procedimento de avaliação. Para o tratamento da dor, essas outras intervenções
incluem terapia manual, eletroterapia e termoterapia. Geralmente, é desenvolvido um
118
plano de cuidados que leva em consideração o indivíduo em termos de fatores
pessoais e ambientais, bem como a saúde ou biologia atual subjacente à doença ou
distúrbio. Em geral, o paciente precisará ter um plano de tratamento ativo para obter
um status funcional totalmente independente e controlar sua dor. A adição de
intervenções não farmacológicas ao plano de cuidados oferece ao paciente uma opção
não medicamentosa para o gerenciamento de sua dor. O plano pode vir em estágios e
certamente será individualizado e com base nas preferências do paciente. Pode haver
momentos dentro de um plano de tratamento de indivíduos em que a dor seja grave o
suficiente para que ela precise ser gerenciada por tratamentos passivos, estimulação
elétrica transcutânea de nervos (TENS) ou agentes farmacêuticos, e os sujeitos não
participem de um programa ativo. Pode haver outros momentos em que o medo de
movimento ou a catastrofização da dor seja alto e estes precisarão ser abordados para
alguém participar plenamente do programa ativo.
Além disso, o tratamento da dor, aguda ou crônica, envolve uma abordagem
multidisciplinar que inclui tratamento médico, fisioterapia e tratamento psicológico. Os
objetivos para o manejo da dor, especialmente em condições de dor crônica, incluem
o paciente como participante ativo. Especificamente, os tratamentos fisioterapêuticos
devem enfatizar a atividade e a ênfase deve estar na melhoria da função e não no
comprometimento. Todos os planos de tratamento devem ser baseados em evidências,
tanto na ciência básica quanto na clínica.
Visão geral da abordagem baseada em mecanismos para o gerenciamento da

dor.
O uso de uma abordagem baseada em mecanismos neurofisiológicos para o

tratamento da dor musculoesquelética tem sido proposto buscando individualizar o
plano de cuidados em saúde (12,14). O atual sistema de classificação (pato)anatômico
é limitado (além da hipótese ter sido falseada - refutada). Os mecanismos neurais
subjacentes a dor podem ser baseados em tecidos (isto é, nervo, músculo, articulação,
tecidos neurais e não neurais). Para ficar claro, existem diferentes abordagens
biomecânicas para o joelho e o ombro, mas a transmissão neural de estímulos
nociceptivos será semelhante se ocorrer devido a lesões nos músculos que circundam
o ombro ou nos músculos que circundam o joelho. Assim, os locais anatômicos são
119
menos importantes que o tecido afetado para a transmissão do estímulo nociceptivo
(input - aferências) e uma potencial percepção (output) tendo como resposta dor e
outras saídas.
Sendo assim, uma abordagem baseada em mecanismos neurofisiológicos da dor

musculoesquelética também envolve a compreensão dos mecanismos básicos
subjacentes à dor, bem como possíveis fatores de confusão psicológicos (yellow flags)
que podem interferir os resultados (mudanças de desfechos). Estudos recentes
sugerem que há variabilidade substancial nos controles saudáveis e nas pessoas com
dor em termos de sua fisiologia do processamento da dor e em seus estados
psicológicos (7,9, 13). Por exemplo, pessoas com fibromialgia mostram uma perda de
modulação condicionada da dor (CPM) (. Entendendo essa variabilidade entre os
sujeitos, os dados da população podem dar uma idéia geral de quais sinais e sintomas
são mais comuns e, portanto, o que testar. É cada vez mais claro que grupos
significativos de indivíduos com dor crônica mostram (1) redução da inibição central
(endógena - hipo/analgésica) e aumento da excitabilidade central, (2) sinais e sintomas
neuropáticos da dor e (3) alterações nos tecidos periféricos e nociceptores. Assim, a
abordagem baseada em mecanismos da dor é multifatorial e envolve especificidade do
tecido, mecanismos neurais básicos e o entendimento de mediadores/moderadores
psicossociais.
Uma representação esquemática de três categorias a serem consideradas ao projetar

um plano de cuidados para indivíduos com dor aguda ou crônica é ilustrada na Fig. (7-
4) e foi descrita anteriormente por Phillips e Clauw (12). Essas categorias baseadas
em mecanicismo incluem dor nociceptiva, que é definida como "dor como resultado da
ativação de nociceptores". Isso é comum em indivíduos com lesão, inflamação (irritante
químico) ou irritante mecânico, por exemplo, aqueles com entorse de tornozelo ou
artrite reumatóide se enquadram nessa categoria. É facilmente determinado para
pessoas com lesão aguda e geralmente está associado à dor localizada no local da
lesão. A dor nociceptiva e a ativação dos nociceptores também podem resultar em
excitabilidade central aumentada e as pessoas podem apresentar dor referida e
hiperalgesia no segundo dia (sensibilização central fisiológica, não mal adaptativa).
Nesse caso, a ativação do nociceptor geralmente conduz as manifestações centrais.
120
A dor neuropática surge devido a "lesão ou doença do sistema somatossensorial". Isso
pode ocorrer devido a uma lesão direta no nervo ou nos ramos nervosos ou por
doenças metabólicas como diabetes. Exemplos comuns encontrados por
fisioterapeutas incluem neuropatia diabética, síndrome do túnel do carpo e síndrome
da dor complexa regional. Os pacientes podem ser avaliados pelo painDETECTED
(instrumento) e apresentarão sinais negativos, como perda de sensibilidade ou função
motora, além de sinais positivos, como disestesia.
Atualizando o terceiro mecanismos de dor musculoesquelética; 2016: Dor nociplástica,
definida como “Dor em decorrência de alterações na nocicepção apesar da ausência
de evidências de dano tecidual real ou potencial, causando a ativação de nociceptores
periféricos ou de evidências de doença ou lesão do sistema somatossensorial
causando a dor.” Um distúrbio no processamento central da dor que se mostra como
excitabilidade central aumentada e perda da inibição central. Exemplos clássicos são
fibromialgia, desordem temporomandibular e lombalgia não específica. Isso é mais
difícil de determinar em um paciente, mas pode estar associado a uma perda de
estímulos, bem como a sintomas mais difusos, como dor referida generalizada, fadiga,
distúrbios do sono e / ou disfunção cognitiva.
121
Fig. 7-4 Diagramas esquemáticos que representam uma abordagem de mecanismos para o tratamento
da dor musculoesquelética. A. Os mecanismos incluídos são nociceptivos, neuropáticos ou. Pessoas
com dor podem ter apenas um tipo de dor, ou, mais comumente observado, podem ter uma combinação
de diferentes mecanismos subjacentes à dor (mista - investigar mecanismo predominante). B: Ilustra a
sobreposição entre diferentes mecanismos de dor (nociceptivo, neuropático e nociplástica) e ilustra
ainda que fatores psicossociais podem influenciar qualquer um desses componentes modulando a dor.
Um diagrama esquemático (Fig. 7-5) mostra como a sensibilização periférica e central

subjacente pode levar à dor. Em pessoas com sensibilização principalmente periférica,
a atividade nociceptora aprimorada ativa neurônios centrais não sensibilizados para
resultar em dor. Por outro lado, em pessoas onde não há sensibilização periférica,
após, por exemplo, uma lesão ter cicatrizado (prognóstico-tempo-história natural da
doença), uma entrada (input) normal de um nociceptor ativará um neurônio central
sensibilizado para resultar em dor. Por fim, em muitas condições, haverá maior
atividade dos neurônios periféricos e centrais (isto é, sensibilização - pode ser mal
adaptativa) que levará à dor. A remoção apenas da entrada periférica em alguns casos
reduzirá a sensibilização central acionada por nociceptores. Em outros casos, a
122
remoção da entrada periférica terá um efeito parcial e a sensibilização central residual
poderá permanecer para que o paciente continue a sentir dor.
Fig. 7-5 O diagrama esquemático mostra como a sensibilização periférica e central subjacente pode
levar à dor. A - Condição sem dor. Nociceptores normais, ativando neurônios centrais normais não
produzindo dor. B - Condições com sensibilização periférica. Aumento da atividade (sensibilidade)
dos nociceptores, ativando neurônios centrais não sensibilizados contribuindo com a dor. C - Condições
com sensibilização central, mas sem sensibilização periférica. Ativação dos nociceptores normais
ativando os neurônios centrais sensibilizados (e também uma maior área) contribuindo com a dor. D -
Condição com sensibilização periférica e central contribuindo para a dor. A remoção apenas do input
periférico em alguns casos reduzirá a sensibilização central acionada por nociceptores. Em outros casos,
a remoção do input periférico terá um efeito parcial e a sensibilização central residual poderá permanecer
fazendo com que o paciente continue a sentir dor.
Tornou-se cada vez mais claro que fatores psicossociais podem influenciar a
percepção da dor e a recuperação da dor. Fatores negativos, como catastrofização da
dor, ansiedade ou medo, podem alterar qualquer um dos três mecanismos da dor (Fig.
7-4) e podem manter uma condição dolorosa por mais tempo do que o tempo normal
de cura. Supõe-se que esses fatores psicológicos sejam críticos na transição da dor
aguda para a crônica e demonstraram ser preditivos do desenvolvimento de dor crônica
no pós-operatório. Portanto, a terapia bem-sucedida deve avaliar e incorporar terapias
para abordar uma variedade desses fatores psicossociais. Como afirmado
123
anteriormente, o tratamento de fatores psicossociais mal adaptativos (patológicos) não
é apenas importante no tratamento de uma pessoa com dor crônica, mas é importante
para maximizar os efeitos da terapia na condição aguda e potencialmente impedir o
desenvolvimento de dor crônica.
Figura 7-6: Diagrama esquemático para explicar potenciais mecanismos científicos básicos para as
ações de tratamentos fisioterapêuticos para reduzir a dor. Em geral, os tratamentos terão efeitos
periféricos que reduzirão a entrada e sensibilização dos nociceptores ou centralmente que diminuirão a
atividade e sensibilização dos neurônios do corno dorsal.
Mecanismos de ação das intervenções fisioterapêuticas
Várias teorias foram propostas para explicar os mecanismos de alívio da dor para
intervenções fisioterapêuticas. Isso inclui a ativação de mecanismos de controle dos
portões, contra-irritantes, ativação de opióides endógenos e restauração da função
para remover um irritante periférico. A teoria do controle do portão geralmente afirma
124
que a ativação de aferentes de grande diâmetro reduzirá a atividade nociceptiva no
corno dorsal da medula espinhal. Assim, qualquer modalidade que ative aferentes de
grande diâmetro poderia ser explicada pela teoria do controle do portão da dor. No
entanto, em alguns casos, temos mais dados sobre mecanismos farmacológicos que,
a teoria do controle dos portões sugere, quando a aplicação de um estímulo doloroso
ativará mecanismos endógenos de controle da dor que reduzem a dor. Portanto, para
que uma modalidade seja um contra-irritante, seria necessário causar dor. Assim, o
calor (ex.: compressas quentes) e eletroterapia provavelmente não são contra-
irritantes. No entanto, o frio (imersão em gelo) pode realmente ser um contra-irritante
e pode produzir dor através desse "mecanismo". De fato, há um grande corpo de
evidências que utiliza estímulos nocivos térmicos (ex. frio) para ativar as vias de
modulação endógena da dor (CPMs). A CPM é induzida pela aplicação de um estímulo
nocivo distante (estímulo condicionante), fora do local de teste do limiar da dor a
pressão, e resulta em um aumento no limiar da dor em áreas distantes dos estímulos
nocivos (quando a CPM está integra, ou seja, funcional). A ativação de vias opióides
endógenas, através da ativação da via PAG-RVM (substância cinzenta periaquedutal
e medula rostral ventromedial), medeia os efeitos da eletroterapia e do exercício
aeróbico e, portanto, essas vias podem ser ativadas sem intervenções fisioterapêuticas
dolorosas. A ativação dessas vias resultaria na diminuição da atividade dos neurônios
do corno dorsal e na entrada nociceptiva nos centros cerebrais superiores, e, portanto,
na redução da dor. Por fim, através de exercícios ou terapias manuais, é possível
aumentar a amplitude de movimento e retornar a função normal a uma articulação ou
tecido para eliminar um irritante mecânico. A remoção do irritante reduziria a ativação
de um nociceptor e, assim, reduziria a entrada no sistema nervoso central e,
consequentemente, o cérebro para a percepção da dor.
A Fig. 7-6 descreve os potenciais mecanismos pelos quais as intervenções da

Fisioterapia podem reduzir a dor. As intervenções geralmente têm como objetivo tratar
(direcionar a abordagem) a periferia visando reduzir a sensibilização periférica das
fibras aferentes primárias (comumente, fibras Aδ e C), ou o sistema nervoso central e
reduzir a sensibilização central periférica. Na periferia, a remoção do irritante mecânico
ou químico periférico, causando sensibilização dos nociceptores (fibras Aδ e C),
reduziria a entrada (input) na medula espinhal, reduzindo a sensibilização dos
125
neurônios do corno dorsal. Alternativamente, pode-se ativar receptores opióides
periféricos localizados em nociceptores sensibilizados, o que reduziria a entrada (input)
nociceptiva no corno dorsal espinhal, diminuindo a sensibilização dos neurônios do
corno dorsal. Reduzir a ativação dos neurônios do corno dorsal reduz os inputs aos
centros cerebrais superiores e, portanto, reduz a dor. Foi demonstrado que o calor, o
frio e a terapia manual têm efeitos periféricos que removem irritantes mecânicos ou
químicos, enquanto o TENS de baixa frequência e o exercício aeróbico ativam os
receptores opióides periféricos. Centralmente, as terapias visam diminuir a ativação
dos circuitos excitatórios ou facilitar a inibição dos centros superiores.
Alternativamente, as intervenções da fisioterapia podem aumentar os circuitos
inibitórios espinais ou a aumentar inibição supra espinal descendente. Juntos, isso
reduzirá a sensibilização dos neurônios do corno dorsal, diminuindo a entrada nos
centros cerebrais superiores e a dor. TENS, terapia manual e exercício geralmente
trabalham para reduzir a excitação central e/ou aumentar a inibição central.
As diretrizes para um plano de cuidados efetivos precisam ser baseadas em uma
avaliação adequada. A avaliação deve ser orientada para determinar os componentes
periféricos e centrais da condição de dor, se existirem componentes neuropáticos e se
houver componentes psicológicos (yellow-flags) que medeiam e moderam os
desfechos. As intervenções podem, então, visar abordar essas diferentes vias,
condições periféricas, neuropáticas, centrais e quaisquer fatores de confusão
psicológicos subjacentes. Nos últimos anos, houve pesquisas substanciais sobre os
mecanismos pelos quais as intervenções fisioterapêuticas reduzem a dor.
Efeitos placebo e nocebo
Todas as intervenções para a dor têm efeito placebo e, às vezes, são consideradas um
efeito inespecífico. O efeito placebo para a dor é definido como uma redução na dor
pelo efeito simbólico da intervenção, e não como resultado de um efeito terapêutico
específico. O placebo é facilmente manipulado e pode influenciar a eficácia do
tratamento e deve ser utilizado para avaliar a eficácia do tratamento da dor.
Curiosamente, o efeito placebo para o alívio da dor é revertido pelo antagonista do
receptor opioide, a naloxona, sugerindo a ativação da via inibitória opioide
descendente. Os estudos de neuroimagem confirmam a ativação de regiões envolvidas
126
na analgesia opióide, incluindo o córtex pré-frontal, o córtex cingulado anterior e a
substância cinzenta periaquedutal. Assim, o efeito placebo é real, ativa as vias opióides
endógenas e deve ser utilizado para aumentar a eficácia do tratamento.
O controle das vias supra-espinhais sobre a atividade nociceptiva pode não apenas
produzir um efeito alnalgésico modificado (isto é, placebo), mas também pode produzir
uma diminuição da efetividade ou dor modificada (isto é, nocebo). Tal como acontece
com o placebo, existem mecanismos biológicos subjacentes ao nocebo. O bloqueio
dos receptores de colecistoquinina (CCK) com proglumida evita o efeito nocebo no
alívio da dor. A CCK está envolvida na tolerância aos opióides, produzindo um efeito
anti-opióide quando liberada. Os estudos de imagem mostram que o nocebo ativa vias
semelhantes às do placebo: córtices cingulados anteriores, pré-frontal e insular. Assim,
o nocebo também é real e utiliza mecanismos anti-opióides para aumentar a dor. Como
clínico, deve-se ter cuidado para não produzir um efeito nocebo. As interações com os
pacientes devem, portanto, sempre ser positivas e encorajadoras para aumentar a
eficácia terapêutica de qualquer tratamento e evitar uma interação negativa com a
intervenção.
Como exemplo, George et al. investigou os efeitos da expectativa do paciente sobre
os efeitos da manipulação da coluna vertebral. Neste estudo, eles deram instruções
que sugeriam que a intervenção era muito eficaz, ineficaz ou teve efeitos inesperados.
Aumentos nos limiares de dor ocorreram no grupo que foi instruído com uma
expectativa negativa, e nenhuma mudança ocorreu no grupo do grupo que recebeu a
expectativa neutra. Assim, a entrega de uma técnica de tratamento pelo terapeuta é
fundamental para obter a eficácia total.
Uma abordagem baseada em evidências para fisioterapia
Existem vários tipos de evidência que podem ser utilizados para tomar uma decisão
fundamentada sobre o tratamento de escolha. Essa evidência inclui mecanismos
científicos básicos, efeitos em modelos experimentais de dor, ensaios clínicos
randomizados controlados por placebo e revisões sistemáticas ou metanálises. Todos
os tipos de evidência podem ser utilizados para obter um plano de cuidados com base
em evidências. Muitos tratamentos usarão vários tipos de evidência para apoiar seu
plano de cuidados, tornando a escolha da terapia mais forte.
127
Os profissionais de saúde, incluindo fisioterapeutas, precisam desenvolver um plano
confiável de opções de cuidados com base nas evidências. Existe uma riqueza de
informações disponíveis que são difíceis para o profissional de saúde ler e sintetizar.
As revisões podem ser não científicas e tendenciosas na maneira como coletam dados
e resumem as informações. Portanto, revisões sistemáticas e metanálises tentam
minimizar os vieses e fornecer uma base confiável para a tomada de decisão clínica.
Uma hierarquia de evidências é frequentemente utilizada. No topo do nível de evidência
estão revisões sistemáticas e metanálises. Revisões sistemáticas e metanálises
utilizam vários ensaios clínicos randomizados, na tentativa de permitir que o
profissional de saúde tome decisões clínicas baseadas em evidências. Se disponíveis,
revisões sistemáticas e metanálises forneceriam, portanto, o nível mais alto de
evidência para apoiar uma intervenção específica. No entanto, deve-se ter cuidado com
resultados negativos, uma vez que essas revisões sistemáticas se baseiam na
qualidade dos ensaios clínicos randomizados usados para tomar essas decisões. Em
particular, a dosagem apropriada muitas vezes não é levada em consideração para
intervenções fisioterapêuticas nos ensaios clínicos randomizados e subsequentemente
não é levada em consideração nas revisões sistemáticas, tornando as evidências
negativas ou inconclusivas. O padrão ouro para a evidência clínica é um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. É difícil conseguir o verdadeiro
cegamento duplo do terapeuta e do paciente para muitas intervenções de fisioterapia.
Os placebos, para algumas terapias, como compressas quentes ou exercícios, são
difíceis de obter. Muitas intervenções de fisioterapia são comparadas com outra terapia
ou medicação para fornecer um meio de avaliar a eficácia sem um tratamento com
placebo. Além disso, em muitos estudos controlados e randomizados, a pessoa que
examina os efeitos dos tratamentos está cega à alocação do tratamento e, portanto,
fornece um tratamento ofuscante na ausência de um verdadeiro placebo. Na parte
inferior da hierarquia estão tipicamente mecanismos ou efeitos científicos básicos em
condições experimentais de dor. Os capítulos subsequentes descreverão as
evidências em termos de mecanismos científicos básicos, ensaios randomizados de
controle e, sempre que possível, revisões sistemáticas do Cochrane Liberay ou
metanálise. Para recomendações de evidências práticas, revisões sistemáticas da
Biblioteca Cochrane serão usadas como fonte primária e seguidas de revisões
sistemáticas e metanálises da literatura primária. Se revisões sistemáticas ou
128
metanálises de intervenções não forem possíveis, ensaios clínicos randomizados
serão descritos para apoiar as recomendações de tratamento.
Questões éticas que rotineiramente surgem na aplicação da terapia estão relacionadas
à eficácia terapêutica da intervenção. Os clínicos devem (podem) oferecer e cobrar por
uma intervenção que não produza efeito analgésico superior ao placebo? Os clínicos
devem (podem) oferecer e cobrar por intervenções que não têm evidências clínicas
para apoiar seus efeitos? Qual é o nível mínimo de evidência necessário para um
clínico oferecer e cobrar pelo seu tratamento? É aceitável utilizar evidências científicas
oriundas de ciência básica isoladamente ou em conjunto aos ensaios clínicos
randomizados e controlados para apoiar a escolha do tratamento? Obviamente, em um
mundo perfeito, onde a evidência é abundante e fornece respostas positivas ou
negativas claras para uma intervenção, a resposta é clara. Se revisões sistemáticas de
evidências de alta qualidade mostrarem um efeito negativo da intervenção,
provavelmente não se deve escolher essa intervenção, a não ser como último recurso.
Se as revisões sistemáticas das evidências, por outro lado, mostram um efeito positivo
da intervenção para uma determinada condição de dor, deve-se usar essa intervenção
no plano de cuidados. Por exemplo, há fortes evidências para a eficácia do exercício
de condicionamento aeróbico em pessoas com fibromialgia a partir de revisões
sistemáticas. Portanto, qualquer plano de cuidados a uma pessoa com fibromialgia
deve incluir um programa de condicionamento aeróbico.
Sumário
A prática da fisioterapia é tipicamente destinada a encontrar e eliminar a causa física

da dor, usando uma variedade de técnicas, incluindo exercícios, bem como terapias e
modalidades manuais. Para condições de dor aguda associadas a danos nos tecidos
(química ou sobrecarga), em especial o mecanismo neurofisiológico nociceptivo, a
abordagem biomédica para o tratamento da dor pode ser adequada e provavelmente
bem-sucedida. No entanto, é preciso estar ciente do fato de que, mesmo em condições
de dor aguda, fatores psicossociais podem influenciar na recuperação (modular
intensidade da dor e oscilar a frequência) e facilitar a transição da dor aguda para a
crônica. Assim, alguém com uma ruptura do ligamento cruzado anterior que é
submetido a cirurgia ao apresentar altos níveis de ansiedade, ou comportamentos
129
significativos de medo e evitação, pode participar pouco de forma ativa na reabilitação
(baixa auto-eficácia) e pode correr o risco de desenvolver dor crônica. Além disso, uma
vez que a dor se torna crônica, esse modelo de abordagem precisa ser modificado e
deve incluir, quando necessário, uma abordagem interdisciplinar. Nesta fase, a
fisioterapia deve buscar o envolvimento ativo do paciente com educação em dor e a
modificação de atividades e exercícios, minimizando intervenções passivas, como
terapia manual e agentes eletrofísicos. Idealmente, a terapia manual e os agentes
eletrofísicos devem ser utilizados em pessoas com dor crônica como um complemento
à abordagem ativa orientada para o exercício. O plano de cuidados pode variar
dependendo do estado do indivíduo a qualquer momento e pode incluir intervenções
preferencialmente ativas, preferencialmente passivas ou a combinação de ambas.
Além disso, em alguns pacientes com dor aguda, a dor não é proporcional à quantidade
de dano tecidual e, portanto, provavelmente envolve quantidades significativas de
alterações no sistema nervoso central e variáveis psicossociais que precisam ser
abordadas.
130
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@dorecoluna

131
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila abril #1
Título Original do artigo: A Mechanism-Based Approach to Physical Therapist

Management of Pain
Revista científica publicada: Physical Therapy.

Abordagem baseada em mecanismos da dor
132
Olá,
Sejam bem-vindo(a) a edição número 1 de abril/2020 do ResenhaDor.

Att., Leonardo Avila | @dorecoluna
133
Diminuir a intensidade da dor é o objetivo primário da fisioterapia para pacientes que
apresentam condições de dor aguda ou persistente. O objetivo desta revisão foi
descrever uma abordagem baseada em mecanismos para o tratamento da dor na
fisioterapia. Está cada vez mais claro que os pacientes precisam ser avaliados quanto
a alterações nos tecidos e nociceptores periféricos, sinais e sintomas neuropáticos da
dor, inibição central reduzida e maior excitabilidade central, fatores psicossociais e
alterações do sistema de movimento. Nesta perspectiva, são definidas 5 categorias de
mecanismos de dor (sistema nociceptivo, central nociplástico, neuropático,
psicossocial e de movimento), e são fornecidos princípios sobre como avaliar sinais e
sintomas para cada mecanismo. Além disso, são descritos os mecanismos subjacentes
direcionados pelos tratamentos fisioterapêuticos comuns e como eles afetam cada uma
das 5 categorias supracitadas. Vários mecanismos diferentes podem contribuir
simultaneamente para a dor do paciente; alternativamente, 1 ou 2 mecanismos
primários podem causar dor ao paciente (misto). Além disso, dentro de um único
mecanismo de dor, provavelmente existem muitos subgrupos possíveis. Por exemplo,
a inibição central reduzida não se correlaciona necessariamente com a excitabilidade
central aumentada. Para individualizar o atendimento, intervenções fisioterapêuticas
comuns, como educação (em neurociências da dor), exercício físico, terapia manual e
estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS), podem ser usadas para abordar
mecanismos específicos da dor. Embora as evidências que elucidam esses
mecanismos de dor continuem evoluindo, a abordagem descrita nessa revisão fornece
uma estrutura conceitual para a aplicação de novos conhecimentos à medida que
avanços são feitos.
Seja aguda ou crônica, a dor é uma das principais razões para os pacientes procurarem
a fisioterapia. Aproximadamente 100 milhões de americanos sofrem de dor crônica.1 O
custo da dor crônica nos Estados Unidos, incluindo a diminuição da produtividade no
trabalho e nos cuidados de saúde, é estimado entre US$ 560 e US$ 635 bilhões, o que
é maior do que doenças cardiovasculares, câncer e diabetes combinados. 2 O
Departamento de Saúde e Serviços Humanos publicou recentemente uma Estratégia
Nacional de Dor,3 destacando o treinamento insuficiente em avaliação e tratamento da
dor para muitos clínicos. Os Institutos Nacionais de Saúde e o Comitê Coordenador de
Pesquisa Interagencial da Dor também publicaram recentemente a Estratégia Federal
134
de Pesquisa da Dor, que identificou como prioridade máxima a necessidade de
desenvolver, avaliar e melhorar modelos de tratamento da dor. 4 Portanto, o objetivo
deste artigo foi fornecer uma visão geral de uma abordagem baseada em mecanismos
para o gerenciamento da dor na fisioterapia, que inclui a avaliação e o tratamento de
cinco mecanismos de dor: sistema nociceptivo, central nociplástico, neuropático,
psicossocial e de movimento. Recentemente, a Associação Internacional para o Estudo
da Dor (IASP) lançou um novo termo nociplástico, projetado para ser um terceiro
descritor a ser usado em vez de sensibilização “central” ou “central” (Cabe salientar, o
mecanismo de dor nociplástica não é sinônimo de sensibilização central). A dor
nociplástica é definida como a “Dor que surge da nocicepção alterada, apesar de não
haver evidência clara de dano tecidual real ou potencial, causando a ativação de
nociceptores periféricos ou evidência de doença ou lesão do sistema somatossensorial
causador da dor.”
Uma abordagem baseada em mecanismos para o gerenciamento da dor incorpora e

se baseia no modelo biopsicossocial, definindo a patobiologia específica no
processamento da dor, fatores psicológicos relevantes à dor e disfunção do sistema de
movimento. O termo "mecanismos da dor" é usado para delinear fatores que podem
contribuir para o desenvolvimento, manutenção ou aprimoramento da dor. Além disso,
esses mecanismos de dor também podem ocorrer de maneira cíclica em reação à dor.
Um paciente pode ter múltiplos mecanismos de dor ocorrendo simultaneamente e 2
indivíduos com o mesmo diagnóstico podem ter diferentes mecanismos subjacentes
que contribuem para sua dor. Consequentemente, uma abordagem baseada em
mecanismos exige a avaliação de mecanismos específicos da dor, bem como a
prescrição de tratamentos apropriados para atingir mecanismos alterados. Embora
cada mecanismo da dor possa ser tratado individualmente, a eficiência de uma
intervenção pode ser maximizada quando vários mecanismos da dor são direcionados
simultaneamente.
A abordagem baseada em mecanismos é comum no tratamento da dor segundo a

famarcologia (farmácia). Pessoas com dor neuropática são frequentemente prescritas
gabapentinóides devido à sua capacidade de bloquear a atividade dos canais de cálcio
que é aumentada nessa condição5; pessoas com dor inflamatória nociceptiva são
135
frequentemente prescritas medicações anti-inflamatórias (por exemplo, anti-
inflamatórios não esteróides e inibidores do fator de necrose tumoral) 6; e aqueles com
dor nociplásica são frequentemente prescritos inibidores de recaptação (ex.:
serotonina) para modular a inibição central.6 Por outro lado, na fisioterapia, muitos
tratamentos evoluíram e foram utilizados clinicamente antes de entendermos como
eles produziam seus efeitos. Por exemplo, estudos clínicos iniciais usaram a
estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) para reduzir a dor na década de
1960, mas não entendemos completamente os mecanismos de como a TENS reduz a
dor até este século.7–19 O que surgiu nos últimos anos foi o conhecimento de que muitas
intervenções do fisioterapeuta têm múltiplos mecanismos de ação e, portanto, são
consideradas tratamentos multimodais da dor. Por exemplo, pesquisas mostram que o
exercício pode alterar todos os 5 mecanismos de dor: sistema nociceptivo, neuropático,
nociplástico, psicossocial e de movimento.20–38
Expandimos a abordagem baseada em mecanismos apenas dos processos
patobiológicos (ou seja, modelo biomédico) para incluir a disfunção psicológica e do
sistema de movimento. Reconhecer a importância dos mecanismos da dor para
individualizar o cuidado não é novidade 39–42, mas não foi amplamente implementado
na prática do fisioterapeuta. Este artigo fornecerá uma breve visão geral de uma
abordagem baseada em mecanismos para o gerenciamento da dor, incluindo várias
opções de avaliação e tratamento, e facilitará uma apreciação de como esses
mecanismos podem se sobrepor e interagir. Ao longo deste artigo, o leitor é
encaminhado para outras fontes, fornecendo informações detalhadas sobre como
identificar, avaliar e tratar os mecanismos individuais da dor. Os benefícios de uma
abordagem baseada em mecanismo são que ela expande a prática do fisioterapeuta
para incluir as pesquisas mais recentes de vários campos e permite o uso de
intervenções direcionadas com o objetivo de otimizar os resultados. No entanto, os
métodos de avaliação do mecanismo da dor continuam a evoluir para uso clínico e
muitas vezes é difícil diferenciar os mecanismos da dor. Com o tempo, as ferramentas
clínicas continuarão sendo desenvolvidas para avançar na abordagem baseada em
mecanismos. Essa abordagem também está aberta à integração de mecanismos
adicionais de dor à medida que são identificados em pesquisas futuras.
136
Visão geral dos mecanismos de dor
O início, a manutenção e a percepção da dor são influenciadas por fatores biológicos,

psicossociais e do sistema de movimento (Fig. 1). Os mecanismos biológicos da dor
podem ser classificados em 3 classes, incluindo nociceptiva (periférica), nociplástica
(não nociceptiva) e neuropática (Fig 1A).39,43,44 A (percepção) dor geralmente se
origina no sistema nervoso periférico quando os nociceptores são ativados devido a
uma lesão, inflamação ou irritante mecânico. Os sinais nociceptivos são retransmitidos
para a medula espinhal e até o córtex através de vias nociceptivas ascendentes
(tratos), resultando na percepção (última fase da nocicepção) da dor (output). A
sensibilização periférica dos neurônios nociceptivos pode aumentar (intensidade) ou
prolongar (tempo) a experiência da dor, mesmo sem sensibilização dos neurônios
centrais (Fig. 2). Consequentemente, a dor nociceptiva se deve principalmente à
ativação do nociceptor, embora processada pelo sistema nervoso central (SNC),
geralmente resultando em dor localizada aguda, como uma entorse de tornozelo. No
SNC, os sinais nociceptivos estão sob constante modulação por vias corticais e do
tronco cerebral, que podem ser facilitatórias ou inibitórias, e modulam os componentes
emocionais e sensoriais da dor.45 As condições de dor nociplástica são devidas a
alterações do processamento nociceptivo, provavelmente dentro do SNC, como
excitabilidade central aprimorada e/ou inibição central diminuída, geralmente
denominada sensibilização central (Fig. 2). A dor nociplástica é tipicamente crônica e
mais difundida que a nociceptiva, com a fibromialgia como exemplo clássico. 12 A dor
nociplástica pode ocorrer independentemente da atividade nociceptora periférica; no
entanto, algumas condições envolvem mecanismos de dor nociceptivos e nociplásticos
(por exemplo, sensibilização central) em vários graus ao longo de um continuum, como
lombalgia ou osteoartrite do joelho (Fig. 3).39 As condições de dor com sensibilização
periférica e central aprimorada podem responder bem à remoção apenas da entrada
periférica, o que pode eliminar a sensibilização central em alguns casos (por exemplo,
artroplastia total do joelho). No entanto, a remoção da entrada periférica pode ter
apenas um efeito parcial com a sensibilização central residual, causando dor. 12,39 A dor
neuropática ocorre quando há uma lesão ou doença no sistema somatossensorial. 39
Isso pode ocorrer devido a lesão direta no nervo, como a síndrome do túnel do carpo,
137
ou devido a doenças metabólicas, como diabetes. A dor nociceptiva, nociplástica e
neuropática podem não responder igualmente bem a vários tratamentos; assim, o
entendimento dos mecanismos subjacentes ajudará a orientar as escolhas de
tratamento direcionadas a esses mecanismos. Esses três processos biológicos da dor
podem ser influenciados por, além de influenciar diretamente, fatores psicossociais
(Fig. 1B).39,46 A abordagem de fatores psicossociais mal adaptativos pode maximizar
a eficácia da terapia para condições de dor aguda e crônica. 46,47 Fatores emocionais
negativos, como como crenças, depressão ou medo e evitação, podem acentuar outros
mecanismos de dor e contribuir para a manutenção de uma condição dolorosa. 47,48 A
hipótese é de que fatores psicológicos sejam críticos na transição da dor aguda para a
crônica e preditivos do desenvolvimento de dor crônica no pós-operatório.46,49–51
Portanto, intervenções terapêuticas geralmente se beneficiam ao considerar esses
fatores psicossociais.
Como fisioterapeutas, a avaliação e o tratamento do sistema de movimento são um
componente essencial de nossos cuidados para pacientes com dor. 52 Claramente,
reconhecemos os padrões de "marcha antálgica" como movimento influenciado pela
dor; síndromes de uso excessivo como condições dolorosas induzidas por movimentos
repetitivos; e o reflexo de retirada nociceptivo como um elo bem caracterizado entre as
vias de dor aferentes e o sistema motor eferente. No entanto, as relações entre a dor
e o sistema de movimento são complexas e frequentemente altamente variáveis entre
os indivíduos.53 A dor pode produzir maior contração muscular, tônus ou pontos-
gatilho54; pode resultar em inibição muscular ou comportamentos de evitação (medo),
resultando em desuso e incapacidade,55 ou facilitação e inibição em grupos musculares
opostos.56 Assim, intervenções direcionadas podem ajudar a reduzir as respostas
motoras que exacerbam a dor ou melhoram a função, minimizando os efeitos motores
da dor. A integração da experiência dos fisioterapeutas no sistema de movimento com
os outros mecanismos de dor tem o potencial de elevar nosso nível de atendimento
para avaliar e tratar com mais eficácia as condições de dor.
138
(A)
Nociceptiva Nociplástica Neuropática
• Devido a um
• Devido a lesão ou
• Devido a ativação distúrbio no
doença no sistema
de nociceptores: processamento
somatossensorial:
Ø Inflamação central da Dor:
Ø Irritação mecânica Ø Excitabilidade
• Exemplos:
Ø Injúria Ø Inibição
Ø Neuropatia
• Exemplos:
Diabética
• Exemplos: Ø Fibromialgia
Ø Síndrome do túnel
Ø Osteoartrite Ø Desordem
do carpo
Ø Entorse tornozelo Temporomandibular
Ø Síndrome da Dor
Ø Artrite Reumatóide Ø Dor lombar não
Complexo Regional
específica
(B)
Nociceptiva Nociplástica
DOR
Neuropática
Movimento
Figura: Diagrama esquemático para abordagem baseada em
mecanismos no manejo da Dor. (A) Descrição e exemplos de três
mecanismos (nociceptivo, nociplástico, e neuropático) que contribuem
para a dor. (B) Representação esquemática de três mecanismos da dor
Psicossociais
ocorrendo dentro do contexto psicossocial e do movimento.
Figura 1.
Periférico Central
DOR
DOR
DOR
DOR
Figura 2.
Diagrama ilustrando como a sensibilização central e periférica podem levar a dor. (A) Condição sem dor. Nociceptores normais ativados, ativando neurônicos centrais normais não produzindo dor. (B).
Condições com sensibilização periférica. Aumento da atividade dos nociceptores, ativando neurônios centrais não sensibilizados contribuindo com a dor. (C) Condição com sensibilização central, mas sem
sensibilização periférica. Ativação dos nociceptores normais ativando os neurônios centrais sensibilizados contribuindo com a dor.
(D) Condição com sensibilização periférica e central contribuindo para a dor.
139
Sensibilização Periférica
Sensibilização Central
Osteoartrite DTM
Dor
Lesão Aguda Lombar
Fibromialgia
Tendinopatia Artrite
Aquiles Reumatóide
Figura 3.
Em condições álgicas, a sensibilização periférica e a sensibilização central constantemente variam entre si enquanto a sua presença.
A sensibilização do sistema nervoso periférico contribui em grande proporção para a dor associado a lesão aguda, enquanto que a sensibilização do sistema nervoso central contribui em
grande proporção com a dor crônica potencializando as condições álgicas, tais como a fibromialgia.
Avaliação dos mecanismos da dor

Para outros diagnósticos, representados em um intervalo médio, encontram-se a dor lombar, osteoartrite, artrite reumatoide, tendinopatia do tendão de aquiles, e a disfunção
temporomandibular. A população pode apresentar altos níveis de sensibilização periférica, altos níveis de sensibilização central, ou ambos.
A avaliação dos mecanismos da dor pode ajudar a individualizar o atendimento ao

paciente e não ao diagnóstico, e é um passo no sentido de fornecer medicamentos de
precisão aos pacientes com dor. O uso de diagnósticos anatômicos ou radiográficos
isoladamente (ou seja, modelo biomédico) sem considerar o(s) mecanismo(s)
subjacente(s) da dor (ou seja, modelo biopsicossocial aprimorado) é insuficiente para
orientar os cuidados de reabilitação. Embora a patologia periférica esteja ligada à dor
musculoesquelética,57 a gravidade dos sintomas pode ser modulada pelo
processamento central, fatores psicossociais e sistema de movimento. A
incompatibilidade comum entre a patologia tecidual e a dor é apoiada por achados em
pessoas de 80 anos assintomáticas, nas quais 96% apresentam sinais de degeneração
do disco e 62% apresentam rupturas do manguito rotador em exames de imagem.58,59
Para aplicar uma abordagem baseada em mecanismos, é necessário primeiro avaliar
sinais e sintomas sugestivos de alterações nos tecidos e nociceptores periféricos,
inibição central reduzida e/ou excitabilidade central aumentada, sinais e sintomas
neuropáticos da dor, fatores psicossociais e padrões de movimento alterados. Depois
que o(s) mecanismo(s) primário(s) da dor são identificados, o clínico pode ser mais
específico com sua avaliação geral. Por exemplo, com o paciente encaminhado para
lombalgia (região anatômica), o fisioterapeuta pode identificar dor associada à fadiga
e disfunção do sono (indicadores centrais), cinesiofobia alta (fator psicossocial) e
fraqueza do músculo abdominal (fator do sistema de movimento). Ao definir os
mecanismos que contribuem para a dor de um paciente, um clínico pode priorizar e
direcionar intervenções específicas para o(s) mecanismo(s) primário(s) de dor.
140
A avaliação dos mecanismos biológicos da dor é informada através da história relatada
pelo paciente, questionários e testes sensoriais potencialmente quantitativos (QST).
Infelizmente, a identificação dos mecanismos de dor nociceptiva, nociplástica e
neuropática não é diretamente mensurável, mas deve ser inferida a partir de avaliações
indiretas. A dor nociceptiva é indicada pela dor localizada na área da lesão tecidual
dentro do tempo normal de cicatrização do tecido. Fatores periféricos também podem
contribuir para a dor musculoesquelética crônica, mas são mais difíceis de discernir. A
sensibilidade periférica aumentada, como hiperalgesia primária, pode ser detectada
por limiares mais baixos de dor à pressão no local da lesão em comparação com o lado
contralateral.60,61 No entanto, a interpretação desse teste pode ser confundida pela
presença de hiperalgesia secundária no lado contralateral, indicando a necessidade de
normas estabelecidas em uma população sem dor. As condições de dor nociplástica
incluem sintomas mais difusos, como dor generalizada, fadiga, disfunção do sono e
distúrbios cognitivos, mas também podem envolver dor relativamente isolada devido
ao processamento alterado do SNC, como hiperalgesia secundária ou dor referida. 62
Os pesquisadores usam várias medidas de QST para identificar alteração do
processamento da dor 60,63, que pode ter utilidade clínica mais uma vez desenvolvida e
caracterizada. A excitabilidade central (facilitação aumentada) aprimorada pode ser
avaliada pela resposta aprimorada da dor a um estímulo nocivo repetitivo (por exemplo,
filamento de von Frey por 10 a 30s), referido como somação temporal da dor.60,64 No
entanto, a somação temporal também é uma resposta normal ao estímulo nociceptivo
repetido,64 e ainda não temos valores normativos para indicar uma resposta
aprimorada para populações clínicas. A inibição da dor (inibição diminuída) é avaliada
usando um teste de modulação condicionada à dor (CPM), que emprega o paradigma
da "dor inibindo a dor". A CPM mede os limiares de dor em um local distante
durante/após um estímulo nocivo condicionante (por exemplo, limiar de dor por pressão
da perna durante a imersão da mão em água gelada).65 A maioria dos indivíduos sem
dor exibe limiares de dor aumentados (menos sensibilidade, ou seja, CPM íntegra),
enquanto que nas condições de dor crônica muitas vezes há uma redução ou nenhuma
alteração nos limiares de dor.63 Atualmente, as limitações ao uso do QST como um
indicador clínico são a falta de ambas as normas para auxiliar na interpretação dos
achados e nos padrões métricos estabelecidos. Finalmente, a dor neuropática é
141
evidenciada por sintomas neurais positivos, como queimação e disestesia, e/ou
sintomas neurais negativos, como perda de sensibilidade. Esses sintomas podem ser
avaliados usando testes sensoriais e/ou o questionário painDETECT.66
Com base no histórico relatado pelo paciente, o clínico pode optar por rastrear os
fatores psicológicos contínuos que contribuem para a dor. Os fatores psicológicos
podem ser avaliados clinicamente usando 1 ou mais instrumentos disponíveis para
rastrear a depressão,67,68 ansiedade,68,69 catastrofização da dor,70 medo do
movimento,71,72 e auto eficácia.73 O uso da triagem via ferramentas breves, como um
teste de triagem para depressão de dois itens, requerem pouco tempo e têm maior
precisão do que a avaliação pessoal de um fisioterapeuta.74 Existem também
ferramentas de triagem disponíveis para ajudar a determinar o nível adequado de
atendimento a pacientes com problemas psicossociais, como procurar intervenção
implementada exclusivamente por fisioterapeutas treinados na abordagem
biopsicossocial versus uma equipe multidisciplinar com um psicólogo clínico.75-77
Os fisioterapeutas têm habilidades únicas para avaliar as disfunções de movimento

específicas do paciente. Em pessoas com dor, as alterações do sistema de movimento
são exclusivas para cada indivíduo, podem ser dependentes de tarefas e podem variar
de sutis a graves.12,78 Diversas considerações para avaliação da função do sistema de
movimento em relação à dor são descritas na Figura 4. Para alguns nos pacientes, a
dor pode causar inibição motora (por exemplo, fraqueza79), enquanto outros
apresentam facilitação motora (por exemplo, aumento da tensão muscular80). É
importante determinar se a disfunção motora é resultado direto da dor ou uma
adaptação a longo prazo, volitiva (voluntário) ou nolição (involuntário). Se for um
resultado direto da dor, a redução da dor provavelmente restaurará o padrão de
movimento.79 A fase de cura também é relevante para determinar como uma adaptação
motora deve ser tratada na fisioterapia (adaptativo fisiológico ou mal adaptativo
patológico). Para alguém com uma fratura recente do quadril, dispositivos auxiliares
são usados inicialmente para ajudar a reduzir a carga no membro lesionado, mas, com
o tempo, os pacientes podem precisar de ajuda para restaurar adaptações motoras
não protetoras para evitar desequilíbrios prolongados de carga.81
142
Figura 4.
O valor da identificação de mecanismos de dor para cada indivíduo, em vez de supor

que algum mecanismo de dor específico esteja associado a determinados
diagnósticos, é um tratamento personalizado aprimorado. A fisiologia do
processamento da dor, os estados psicológicos e a função do movimento podem variar
amplamente em um único diagnóstico.62 Por exemplo, pessoas com fibromialgia
demonstram inibição central disfuncional, com base na CPM reduzida (inibição
deficitária), em comparação com controles saudáveis. No entanto, alguns indivíduos
com fibromialgia têm respostas normais à CPM, enquanto alguns controles saudáveis
exibem inibição reduzida da CPM (Fig. 5A).12 Além disso, nem todos os indivíduos com
dor apresentam fatores psicossociais elevados. Por exemplo, em um ensaio clínico,
com 82 indivíduos apenas 26% das mulheres com fibromialgia apresentaram
catastrofização da dor e 51% tinham medo de movimento (Fig. 5B). Embora essas
porcentagens sejam maiores que as dos controles saudáveis (1,1% com
catastrofização da dor), muitas mulheres com fibromialgia não relataram essas
condições psicológicas. Finalmente, os padrões de movimento em indivíduos com dor
lombar podem variar substancialmente, com ativação muscular aumentada ou
diminuída.53 Juntos, esses achados da pesquisa ilustram que a heterogeneidade nos
mecanismos da dor pode ser substancial entre indivíduos dentro do mesmo diagnóstico
da dor (por exemplo, alta variabilidade nas medidas centrais de processamento da dor
ou avaliações psicológicas), que os pacientes podem apresentar apenas certos
componentes de um mecanismo de dor (por exemplo, alto medo de movimento, mas
143
nenhuma catastrofização da dor ou depressão) e que os pacientes podem apresentar
dor oriunda a múltiplos mecanismos (por exemplo, sensibilização central e fatores
psicossociais elevados). Embora os fisioterapeutas avaliem rotineiramente uma
variedade de resultados para os componentes sensoriais, motores, funcionais e
emocionais/afetivos da dor, sugerimos adicionar avaliações do ponto de vista
mecanicista como o próximo passo no avanço do tratamento ideal da dor.
Figura 5.
Mecanismos subjacentes às intervenções do fisioterapeuta
Uma vez identificados os mecanismos da dor, a segunda fase da abordagem baseada

em mecanismos é fornecer tratamento(s) direcionado(s) a esses mecanismos. A
seguir, são apresentados breves resumos de como várias terapias em potencial
(exercício, terapia manual, TENS e educação do paciente) podem alterar os
mecanismos individuais da dor, mas não é uma lista aprofundada. Embora os
mecanismos subjacentes de vários tratamentos tenham sido bem documentados,
nosso entendimento mecanicista de muitas outras opções de tratamento permanece
incompleto. Esses 4 tratamentos foram escolhidos para uso comum e eficácia
144
documentada para o tratamento da dor. Cada tipo de intervenção pode envolver várias
formas, que foram abordadas com profundidade. Por exemplo, estudos sobre
exercícios podem incluir exercícios aeróbicos e/ou fortalecimento. A terapia manual
pode incluir massagem de tecidos moles, alongamento ou mobilização articular. A
educação sobre a dor e as técnicas informadas de terapia cognitivo-comportamental
usadas pelos fisioterapeutas abrangem uma ampla gama de tópicos, incluindo
educação, estratégias de enfrentamento, resolução de problemas, estimulação,
relaxamento e imagética.47,63,83–85 O TENS pode ser usado com uma variedade de
configurações, como baixa ou alta frequência. A Figura 6A resume possíveis
mecanismos, também descritos abaixo, com revisões mais extensas disponíveis em
outros literaturas.12
Embora uma abordagem baseada em mecanismos da dor possa ser nova para a
fisioterapia, a farmacologia há muito tempo utiliza tratamentos visando um mecanismo
específico da dor para maximizar o benefício terapêutico (Fig. 6B). Por exemplo, um
estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes com dor
neuropática periférica, constatou que a resposta ao tratamento diferia com base no
fenótipo do nociceptor. A oxcarbazepina, um bloqueador dos canais de sódio que reduz
a atividade do nociceptor, teve um efeito maior no grupo "nociceptor irritável" do que
no grupo "nociceptor não irritável" (número necessário para tratar = 4 vs 13).86 Assim,
o conhecimento do fenótipo do nociceptor nessa população de pacientes ajuda a
informar qual tratamento farmacológico pode ser mais eficaz. Embora forneçamos
apenas uma lista parcial de todas as possíveis intervenções para a dor, nossa intenção
é demonstrar como a abordagem baseada em mecanismo pode ser aplicada ao tentar
combinar tratamentos com mecanismos subjacentes à dor.
145
Mecanismos nociceptivos
Terapia por exercício. Evidências científicas mostram que o exercício reduz a

atividade nociceptora, diminuindo a expressão de canais iônicos, aumentando a
expressão de substâncias analgésicas endógenas no exercício muscular
(neurotrofinas) e alterando a função das células imunes locais (aumento de citocinas
anti-inflamatórias).20–27 Além disso, o exercício restaura a normalidade do movimento
articular e tecidual,87 que poderia remover hipoteticamente um irritante mecânico para
um nociceptor. Assim, o exercício diminui a excitabilidade dos nociceptores, aumenta
a inibição periférica e promove a cicatrização de tecidos lesionados, o que torna o
exercício particularmente útil para aqueles com dor nociceptiva.
Terapia manual. Evidências científicas básicas mostram que a manipulação articular

ativa os sistemas analgésicos periféricos (canabinóide, adenosina) em vários modelos
animais de dor.88 Em modelos animais, o alongamento aumenta a expressão e a
liberação de mediadores que reduzem a inflamação, como as resoluções para
promover a cura e reduzir a dor.89-90 Além disso, a massagem terapêutica reduz a
expressão de genes inflamatórios e citocinas que ativam os nociceptores e aumenta
os genes de reparo tecidual.91 Ademais, as técnicas de terapia manuais restauram o
movimento normal do tecido articular e conjuntivo92, o que hipoteticamente poderia
remover um irritante mecânico de um nociceptor. Assim, a terapia manual pode
146
amenizar a dor nociceptiva porque aumenta a inibição periférica, promove a
cicatrização de tecidos lesionados/inflamados e pode reduzir a ativação mecânica de
um nociceptor.
Eletroterapia (TENS). A aplicação da TENS pode ter como alvo mecanismos distintos
de dor nociceptiva.7-11 A TENS pode alterar a atividade simpática para reduzir a dor
através da ativação de receptores α2A-noradrenérgicos locais,7,8 ativar receptores m-
opióides inibitórios periféricos9 e reduzir o neurotransmissor excitatório, substância P
(neuropeptídeo), que normalmente encontra-se aumentado em animais lesionados.10,11
Assim, a TENS seria útil para aqueles com atividade simpática aumentada e
sensibilização por nociceptores.
Mecanismos centrais (nociplástica)
Educação. Educar os pacientes sobre os mecanismos da dor e desafiar

cognições/comportamentos mal adaptativos da dor pode alterar o processamento
central da dor.63,83 Em pessoas com dor crônica, uma maior compreensão da dor
usando o paradigma “explicando a dor ou a dor fazendo sentido”93 corresponde a um
aumento no limiar da dor83 e a CPM (inibição central).63 Assim, a educação pode ser
útil para pessoas com cognições e comportamentos mal adaptativos associados ao
processamento alterado do SNC. “O mecanismo de ação é TOP-DOWN.”
Terapia por exercício. O mecanismo central mais estudado e bem aceito para produzir
analgesia por exercício envolve a ativação de sistemas inibitórios descendentes com
aumento de opioides endógenos e função alterada da serotonina.28–31 Estudos em
animais e humanos mostraram que o exercício regular pode prevenir ou reduzir o risco
de desenvolver dor crônica. Mecanicamente, o exercício regular reduz a excitabilidade
central e a expressão de neurotransmissores excitatórios na medula espinhal, tronco
cerebral e locais nociceptivos corticais.28 Em modelos animais de dor, o exercício
aeróbico regular aumenta a liberação de opióides endógenos no mesencéfalo e tronco
encefálico, especificamente a medula rostral ventromedial e substância cinzenta
periaquedutal.28,29,31 No sistema serotoninérgico, há diminuição da expressão do
transportador de serotonina e aumento da liberação de serotonina do neurotransmissor
147
na medula rostral ventromedial que leva à analgesia aprimorada.28–30,98 Além disso, o
exercício regular reduz a atividade das células gliais, aumenta as citocinas anti-
inflamatórias e diminui as citocinas inflamatórias na medula espinhal. 24,94
Paralelamente, o QST em adultos saudáveis mostra que maiores níveis de exercício
estão associados a menor excitabilidade central (isto é, somação temporal), maiores
limiares de dor e maior inibição (CPM).28,96,97 Assim, o exercício regular pode modular
a sensibilidade à dor, alterando o processamento nociceptivo central e aumentando a
inibição central em animais e pessoas, tornando-o uma escolha ideal para aqueles com
dor nociplástica.
Terapia manual. Existem evidências crescentes de que a massagem e a manipulação

articular modulam os mecanismos centrais da dor.87,99-106 A massagem ativa as vias
inibitórias descendentes, usando a ocitocina para produzir analgesia,99,100 enquanto a
mobilização articular usa receptores de serotonina, noradrenalina, adenosina e
canabinóides na medula espinhal para produzem analgesia. 87,101,102 As mobilizações
articulares também podem reduzir a ativação das células gliais na medula espinhal.103
Em humanos, a manipulação reduz a excitabilidade central medida pela somação
temporal reduzida, na região de hiperalgesia primária 107 e hiperalgesia secundária
reduzida naqueles com dor crônica.106,108 Assim, as técnicas de terapia manual ativam
mecanismos inibitórios centrais e reduzem a excitabilidade central para produzir
analgesia em modelos de dor em humanos e animais.
Eletroterapia (TENS). A TENS trabalha principalmente através de mecanismos

centrais, aumentando a inibição central e reduzindo a excitabilidade central. 12–19
Estudos em modelos animais de dor mostram que a analgesia da TENS de alta e baixa
frequência ativa várias vias centrais, incluindo medula espinhal, medula rostral
ventromedial, substância cinzenta periaquedutal, e múltiplos sítios corticais.13,14,19 Os
neurotransmissores inibidores centrais envolvidos na analgesia incluem receptores m-
opióides e serotonina (baixa frequência) e receptores delta-opióides (alta
frequência),14,15 que foram confirmados em pessoas com doenças crônicas (dor).16,17
A TENS também produz analgesia por meio da ativação dos receptores GABA e dos
receptores muscarínicos (M1, M3) na medula espinhal.18,109 Paralelamente, a TENS
também reduz a sensibilização central medida diretamente nos neurônios nociceptivos
148
do corno dorsal110 e reduz a liberação e expressão de neurotransmissores excitatórios
(glutamato e substância P), ativação das células gliais e citocinas e mediadores
inflamatórios na região do corno dorsal da medula.10,11,111 Em indivíduos com
fibromialgia, a TENS de alta frequência restaura a inibição central (CPM) e aumenta os
limiares de dor por pressão no local e fora do local de estimulação, apoiando uma
modulação do processamento nociceptivo central em humanos.112 Assim, a TENS ativa
vias inibitórias centrais e reduz a sensibilização central simultaneamente para reduzir
a dor e a hiperalgesia.
Mecanismos Neuropáticos
Terapia por exercício. O exercício aeróbico regular aumenta citocinas anti-

inflamatórias (por exemplo, interleucina 4) e a expressão de macrófagos M2, que
secretam citocinas anti-inflamatórias no local da lesão.24,32 O exercício aeróbico regular
também pode diminuir a expressão de macrófagos M1 e produção de citocinas
inflamatórias no local da lesão.24,32 Esses efeitos nas citocinas e macrófagos
promovem a cura tecidual e a analgesia dos nervos em modelos animais de dor
neuropática.24,32 Em pessoas com neuropatia diabética, uma diminuição da dor está
associada ao aumento do crescimento das fibras nervosas epidérmicas após um
programa regular de exercícios.113 Assim, o exercício pode ser considerado um
tratamento modificador da doença em condições de dor neuropática, promovendo a
cicatrização de tecidos lesionados.
Terapia manual. Em modelos animais de dor neuropática, a mobilização promove a

alterações teciduais aumentando a espessura da bainha de mielina nos nervos
lesionados periféricos.103 Teoricamente, técnicas de terapia manual, como as usadas
na mobilização neural, podem melhorar a compressão nervosa, pois estudos com
114,115
cadáveres mostram a dispersão do líquido intraneural com mobilização neural.
Assim, a terapia manual tem o potencial de melhorar a cicatrização e reduzir a
compressão nervosa na dor neuropática; no entanto, esses efeitos precisam ser
confirmados em estudos futuros.
149
Mecanismos psicossociais
Educação. As técnicas informadas de educação e terapia cognitivo-comportamental

visam mudar crenças e comportamentos que contribuem para angústia, medo,
catastrofização e ansiedade. Por exemplo, pacientes com dor lombar aguda educados
usando um modelo de prevenção do medo e exercícios graduados tinham crenças
mais baixas para evitar o medo.47 A educação em dor reduz a catastrofização da dor e
as cognições negativas da dor, mas pode não afetar diretamente os escores da dor. 117-
119
Terapia por exercício. O exercício é um meio bem aceito de melhorar vários fatores
psicológicos negativos relacionados à dor, incluindo catastrofização, depressão e
disfunção cognitiva.33,34 O exercício também melhora o aprendizado, a memória e a
neurogênese.120,121 Em camundongos, o exercício voluntário reduz comportamento
depressivo concomitante ao aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro e
aumento da expressão do receptor de opióides no hipocampo.122,123 Embora os
mecanismos neurobiológicos em humanos sejam menos claros, as revisões da
Cochrane indicam que o exercício reduz os sintomas depressivos 124 e melhora a
função cognitiva.125 A catastrofização da dor também pode diminuir com o exercício,126
e está negativamente correlacionado com a magnitude da analgesia induzida pelo
exercício.127 Assim, o exercício reduz fatores psicológicos negativos associados à dor
e pode melhorar fatores cognitivos e sociais.
Terapia manual. Existem vários estudos sugerindo que a massagem reduz o

sofrimento psicológico. A massagem diminui o cortisol no sangue em pessoas com
uma ampla variedade de condições de dor, incluindo artrite reumatóide juvenil,
queimaduras, enxaquecas e distúrbios autoimunes.128,129 A massagem também reduz
o estresse e a ansiedade em pessoas sem dor.130–132 No entanto, os efeitos da terapia
manual, particularmente mobilizações, em outros construtos psicológicos relacionados
à dor não está bem caracterizada.
150
Sistema de movimento
Educação. Técnicas educacionais para alterar o sistema de movimento são

frequentemente dadas em combinação com um programa de exercícios, dificultando a
avaliação do efeito da educação. Por exemplo, houve uma melhora maior no
desempenho no teste de elevação da perna reta após a educação em dor com
exercício quando comparado a educação com base em questões patoanatômicas
associada ao exercício,117 sugerindo que a educação da dor com o exercício tem o
potencial de melhorar as mudanças nos padrões de movimento. Além disso, técnicas
de relaxamento, biofeedback e técnicas informadas de terapia cognitivo-
comportamental podem reduzir a facilitação motora ou espasmo muscular.133 Assim, a
educação em neurociência pode ser particularmente útil para ajudar a melhorar a
função geral, enquanto que as técnicas de biofeedback e relaxamento podem ser mais
úteis para pessoas com aumento da facilitação motora.
Terapia por exercício. O tipo de exercício prescrito dependerá da disfunção do

sistema de movimento encontrada na avaliação (Fig. 4). Por exemplo, o fortalecimento
pode ser ideal se houver fraqueza e inibição motora,36 mas pode ser menos eficaz se
houver espasmo muscular ou facilitação motora.134 O alongamento pode ser eficaz
para amplitude de movimento articular limitada, normalizando o movimento e reduzindo
subsequentemente a dor.135.136 O exercício gradual ou a exposição gradual podem ser
úteis para pacientes com adaptações volitivas e não-protetoras do sistema de
movimento que interferem na participação da atividade.37,38 Além disso, como
mencionado acima, a reeducação neuromuscular pode ajudar a normalizar os padrões
de movimento, resultando em redução da dor com a atividade. 87 Uma revisão
sistemática mostrou que o fortalecimento e o fortalecimento combinados ao exercício
aeróbico demonstraram tamanhos de efeito moderados ou grandes na dor e na função
em mulheres com fibromialgia, enquanto que o aeróbico isolado não resultou em
nenhum efeito ou em tamanhos pequenos de efeito.35 Embora sejam necessárias mais
pesquisas para determinar a dose adequada, tempo e combinações de tipos de
exercícios, o exercício pode alterar a sistema de movimento para melhorar a função e
a incapacidade.
151
Terapia manual. A terapia manual pode ser usada para aliviar a dor, aumentar a
amplitude de movimento articular e melhorar a função para uma variedade de
condições de dor musculoesquelética.91,108,137 As técnicas de terapia manual da coluna
vertebral variam em vigor desde a manipulação com impulso de alta velocidade até
uma técnica de mobilização, diminuindo a excitabilidade dos neurônios motores.138,139
Por outro lado, a manipulação aumenta a atividade dos músculos abdominais oblíquos
naqueles com dor lombar.140 Assim, a manipulação pode ser útil para ajudar a
normalizar a função motora; no entanto, não está claro no momento quais técnicas
funcionam melhor para aumentar ou diminuir a atividade motora.
Eletroterapia (TENS). O uso de uma modalidade de alívio da dor, como a TENS, pode
normalizar o movimento se a dor estiver causando reflexivamente a ativação motora
anormal ou se houver aumento da dor com atividade, uma vez que funciona melhor
para reduzir a dor evocada pelo movimento.112 Embora a TENS possa não atingir
diretamente o sistema de movimento, essa e qualquer técnica de alívio da dor, podem
ser usadas para atingir padrões motores anormais não-volicionais induzidos pela dor
ou aumentar a tolerância do paciente ao exercício.
Implementação da abordagem baseada em mecanismos
Embora cada mecanismo da dor possa ser tratado individualmente pelos tratamentos
discutidos acima, a eficiência de uma intervenção pode ser maximizada quando se
considera que múltiplos mecanismos da dor podem ser tratados simultaneamente. Os
fisioterapeutas prescrevem exercícios rotineiramente para tratar de alterações no
sistema de movimento, e a escolha do tipo de exercício é informada por mecanismos
simultâneos de dor ao usar uma abordagem baseada em mecanismos. Por exemplo,
para pacientes com dor nociceptiva, um programa de exercícios específico para a
região pode ser mais eficaz. Por outro lado, pacientes com dor nociplástica podem se
beneficiar mais de um programa de fortalecimento generalizado ou de
condicionamento aeróbico, que visa alterar a inibição e excitação central. Além disso,
como as pessoas com dor crônica geralmente apresentam dor evocada pelos
movimentos, a adição de um tratamento complementar, como a TENS,112 pode ser útil
para melhorar a tolerância ao exercício. Para pacientes com medo de movimento, a
152
exposição gradual ao exercício, onde os exercícios são progredidos com base no nível
do medo do paciente, pode trabalhar para aumentar a função e também diminuir o
medo relacionado à dor.37,38,47 Além disso, a intensidade do exercício necessário para
reduzir a dor e melhorar a função é provavelmente muito menor do que as intensidades
normalmente recomendadas para os benefícios de saúde da atividade física.77 De fato,
como demonstrado por uma ampla gama de ensaios clínicos 12 apenas 2 ou 3 vezes
por semana por 20 a 30 minutos é adequado para produzir alívio da dor e melhorar a
função em uma variedade de condições dolorosas. Embora quase todos os pacientes
recebam alguma educação sobre sua condição de dor, o tipo de educação pode ser
distintamente diferente dependendo da avaliação. A educação individualizada do
paciente com base nos mecanismos da dor pode variar do foco na modificação de
crenças mal adaptativas para aqueles com alta catastrofização da dor à educação de
mecanismos centrais subjacentes para aqueles com dor nociplástica. Em pacientes
com dor lombar crônica, o exercício combinado com a educação direcionada para a
dor foi mais eficaz na redução da dor e da incapacidade em comparação com o
exercício com uma abordagem de educação em dor biomecânica.141,142 Os fatores
socioculturais podem ser abordados incentivando os familiares e os médicos a enfatizar
a participação ativa do paciente na prescrição de exercícios, o que também melhora a
adesão à intervenção.143,144 Com base nos mecanismos subjacentes conhecidos, as
intervenções do fisioterapeuta podem produzir interações aditivas ou mesmo
sinérgicas com os agentes farmacêuticos ou aumentar a eficácia de várias
intervenções do fisioterapeuta. Por exemplo, a aplicação repetida de uma única
frequência de TENS produz tolerância analgésica.145,146 No entanto, a combinação de
TENS de baixa e alta frequência (por exemplo, modo de pulso modulado simples) evita
a tolerância.147 O exercício, que utiliza mecanismos serotoninérgicos, pode produzir
efeitos mais duradouros naqueles paciente que usam inibidores de recaptação.
Alternativamente, também podem ocorrer interações negativas entre os tratamentos.
Por exemplo, em camundongos e pessoas com tolerância a opióides, a TENS de baixa
frequência não produz analgesia.16,146 Assim, entender os mecanismos ajudará a fazer
melhores escolhas de tratamento individualizadas com base no atual programa de
tratamento do paciente. Embora tenhamos um entendimento bastante forte dos
mecanismos subjacentes às intervenções do fisioterapeuta e entendamos
conceitualmente como os tratamentos individuais podem afetar diferentes tipos de
153
mecanismos da dor, há estudos limitados usando esses tratamentos não
farmacológicos de maneira baseada em mecanismos. A maioria dos estudos clínicos
compara 2 tratamentos, como 2 programas de exercícios diferentes, em uma
população recrutada sem considerar os mecanismos subjacentes, com resultados
mistos.86,92 Sugerimos que estudos futuros sejam projetados para identificar
tratamentos com base nos mecanismos subjacentes e testar se tratamentos
direcionados produzem melhores resultados. Estudos futuros também devem
investigar os efeitos multimodais da combinação de múltiplas intervenções
fisioterapêuticas, bem como da combinação de fisioterapia e tratamentos
farmacêuticos visando mecanismos subjacentes para fornecer aos clínicos os
programas de tratamento mais eficazes para a dor.
Conclusão
Embora ainda haja muito a aprender sobre os mecanismos subjacentes da dor e as

intervenções ideais, ocorreram avanços significativos na ciência da dor que são
clinicamente relevantes para os fisioterapeutas. A dor agora é reconhecida como mais
do que um sintoma de origem periférica; é um construto multidimensional que pode se
tornar uma doença quando crônica.1 Se os pacientes se submetem à terapia para dores
agudas ou persistentes, os objetivos da terapia muitas vezes visam reduzir a dor e
restaurar a função. A abordagem baseada em mecanismo fornece uma estrutura
conceitual adicional para os fisioterapeutas tomarem decisões de tratamento educadas
que incorporam ciência básica conhecida e evidências clínicas com avaliações
individualizadas para otimizar o atendimento ao paciente e a eficácia clínica. Embora
as evidências que elucidam esses mecanismos de dor continuem evoluindo, a
abordagem descrita aqui fornece um trabalho conceitual para aplicar novos
conhecimentos à medida que avanços são feitos.
154
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@dorecoluna

155
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila abril #2
Título Original do artigo: Clinical Reasoning in Musculoskeletal Practice | Second

Edition - Elsevier
Revista científica publicada: Clinical Reasoning in Musculoskeletal Practice | Second

Edition – Elsevier. Chapter 2.

Entenda a dor para tratar a dor, a fim de
tratar pacientes com dor.
156
Olá,
Sejam bem-vindo(a) a edição número 2 de abril/2020 do ResenhaDor.

Att., Leonardo Avila | @dorecoluna
157
A dor não é a única razão pela qual as pessoas procuram o atendimento de
profissionais musculoesqueléticos, mas é claramente um dos sintomas mais comuns
relatados pelos pacientes. A dor associada às condições músculo-esqueléticas é a
principal causa de incapacidade global e, apesar dos avanços no conhecimento e do
aumento exponencial dos custos com saúde, o problema parece estar piorando (Vos
et al., 2012). Dada a prevalência de dor na sociedade, é imprescindível que a dor seja
contemplada nas graduações em saúde (Briggs et al., 2011, 2013; Jones e Hush,
2011).
Compreender a dor e os fatores que contribuem para ela é um primeiro passo
importante para o tratamento e o gerenciamento eficazes de pacientes com dor. O
conhecimento da teoria e da biologia da dor permite que os clínicos compreendam
melhor e expliquem todo o espectro de apresentações de dor que encontram, do
simples ao complexo (Mosely, 2003). Compreender a dor proporciona aos clínicos a
capacidade de raciocinar através dos potenciais contribuintes para a dor do paciente,
informando hipóteses sobre diagnóstico, tratamento e prognóstico. É importante
ressaltar que a compreensão da dor garante que todos os contribuintes hipotéticos
sejam gerenciados ou tratados adequadamente.
Na resenha deste capítulo, os autores revisam a complexidade da dor de uma
perspectiva teórica e foi descrito brevemente os processos biológicos e patobiológicos
associados a ela. Além disso, foi introduzido o tipo de dor como uma categoria de
hipótese importante na tentativa de vincular os sinais e sintomas clínicos observados
em pacientes com dor aos mecanismos que podem sustentá-los. Em conclusão, os
autores consideram como o raciocínio sobre os contribuintes para a dor pode
potencialmente melhorar os resultados dos pacientes.
Compreendendo a dor
Com raras exceções, todos sentimos dor, e essas experiências influenciam nossa
compreensão da dor. Que um pequeno arranhão geralmente dói menos do que um
arranhão profundo e que a dor aparentemente diminui à medida que uma lesão cura
implica que o grau de dor que sentimos está diretamente relacionado à extensão de
uma lesão. A dor é geralmente interpretada como um sintoma indicativo de dano ao
158
corpo. Se a dor persistir, a explicação intuitiva é que o processo de lesão ou doença
que a iniciou não conseguiu resolver.
Infelizmente, o treinamento que muitos clínicos recebem reforço a compreensão
intuitiva da dor. Modelos patoanatômicos de dor que descrevem a dor como marcador
de dano tecidual permanecem influentes. A maioria dos livros didáticos de graduação
retrata inadvertidamente a dor como uma consequência inevitável da ativação de um
"caminho da dor". A dor é considerada um sintoma de patologia que só se resolve após
a cicatrização de uma lesão (Martini, 2006; Snell, 2010). Raramente reconhece-se que
tais representações não são fatos, mas trivialidades que refletem as idéias de teorias
antiquadas da dor que não resistem ao escrutínio, ou seja, investigação (Gatchel et al.,
2007; Moayedi e Davis, 2013).
Mal-entendidos sobre a dor são inúteis para pacientes e clínicos. Pacientes que vêem
a dor como um marcador do estado do tecido podem relutar em participar do tratamento
e das atividades da vida diária (George et al., 2006; Pincus et al., 2002). Nas
apresentações de dor aguda, esses participantes podem confiar apenas nas
estratégias de tratamento passivo e não perceber a necessidade de abordar fatores
predisponentes e contribuintes relevantes tanto para o resultado imediato quanto para
a minimização da recorrência. Nas apresentações de dor persistente, esses pacientes
podem adotar estratégias de enfrentamento de fuga mal-adaptativa, como descansar
ou alterar a maneira como se movem ou se posicionam na tentativa de proteger a parte
dolorosa do corpo (Darlow et al., 2015; Waddell, 1998). Eles podem buscar estratégias
de tratamento passivo que proporcionem apenas alívio temporário, talvez tentando
uma terapia após outra na busca de alívio ou uma explicação para a dor que faça
sentido (Watson, 2013).
Os clínicos que vêem a dor como um sintoma da patologia abordarão o tratamento das
pessoas com dor a partir de uma perspectiva puramente biomédica, focada apenas
nos tecidos. Eles podem desinformar os pacientes sobre o significado e a origem de
seus sintomas ou, involuntariamente, reforçar atitudes negativas em relação à dor em
seus pacientes (Bishop et al., 2008; Coudeyre et al., 2006; Darlow et al., 2013). Em
casos de dor persistente, alguns clínicos podem confiar apenas em tratamentos
passivos que ofereçam alívio temporário da dor, mas não abordam os fatores
contribuintes. A falta de compreensão da natureza biopsicossocial de toda a dor pode
resultar em alguns clínicos estigmatizando pacientes com dor persistente, que não
159
respondem ao tratamento com base no modelo biomédico, como tendo "dor
psicogênica" ou sendo portadores de mal-estar, aumentando o sofrimento desses
pacientes em vez de aliviando-o (Synnott et al., 2015).
Existem argumentos convincentes quanto ao fato de que apenas os entendimentos de
dor baseados em tecidos devem ser rejeitados. Há muitas histórias de pessoas que
sofreram ferimentos graves, mas não sentiram dor, por exemplo, soldados que relatam
ferimentos horríveis e indolentes no meio da batalha, vítimas de ataques de tubarões
que relatam amputações indolores e esportistas que sofrem lesões sem dor (Butler e
Mosely, 2013; Melzack e Wall, 1996). Experiências cotidianas, como aqueles
arranhões ou contusões que notamos em nossos corpos, mas não conseguimos
lembrar quando ocorreram, também atestam isso. Tais exemplos demonstram que a
lesão e as informações sensoriais que ela gera podem ocorrer independentemente da
dor. Por outro lado, os relatos da dor fantasma nos membros destacam que a dor pode
ser sentida na clara ausência de patologia e informações sensoriais (Melzack, 1999;
Ramachandran e Blakeslee, 1999).
A relação entre dor e patologia não é clara. Uma em cada duas pessoas com alterações
osteoartríticas radiográficas moderadas a graves nos joelhos é assintomática,
enquanto 1 em cada 10 pessoas com dor intensa no joelho não apresenta evidências
de artrite radiográfica (Bedson e Croft, 2008). Uma discordância semelhante é
observada na dor de coluna, onde os achados de degeneração de imagens são
altamente prevalentes em pessoas assintomáticas e parecem ser uma parte normal do
envelhecimento (Brinjikji et al., 2015). O mesmo vale para as neuropatias. Em um
estudo de larga escala de pacientes com diabetes, apenas 60% daqueles com
neuropatia grave relataram dor (Abbott et al., 2011).
De fato, foi afirmado que nenhum estudo até o momento, para qualquer condição
relacionada à dor, demonstrou uma relação direta entre patologia e dor (Clauw, 2015).
Ou seja, nem a presença ou ausência de dor nem a intensidade da dor podem ser
previstas com precisão pela presença ou ausência de patologia.
Toda dor, seja associada a uma lesão significativa ou a um sentimento momentâneo
que facilita a proteção, depende do significado e do contexto. Experimentos que
manipulam o significado de estímulos nocivos ou o humor dos participantes que
recebem o estímulo influenciam diretamente a intensidade da dor (Arntz et al., 1994;
Butler e Mosely, 2013; Mosely e Arntz, 2007). Clinicamente, a severidade da dor
160
demonstrou variar dependendo da causa percebida. Soldados feridos em batalha
relatam menos dor e requerem menos analgesia que civis submetidos a procedimentos
de impacto comparável (Melzack e Wall, 1996) e pacientes de mastectomia que
atribuem dor ao retorno do câncer relatam níveis mais elevados de dor do que aqueles
que não o fazem (Smith et al. 1998). Esses exemplos aparentemente sugerem que o
mecanismo da dor, a sobrevivência versus um evento potencialmente transformador
da vida, em um primeiro momento, e as expectativas de mortalidade no segundo,
influenciam a quantidade de dor que é sentida. Uma crescente literatura clínica
demonstra que a intensidade e a duração da dor estão associadas a fatores de humor,
catastrofização, medo e baixa expectativa de recuperação (Chapman e Vierck, 2017;
Edwards et al., 2016).
Em vez de um marcador preciso da patologia tecidual, a dor é um sentimento
desagradável (Mosely e Butler, 2017) que apresenta aspectos sensoriais e emocionais
multifatoriais (Merskey e Bogduk, 1994). A dor é influenciada por fatores dos domínios
biológico, psicológico e social (Gatchel et al., 2007) e exige a proteção (se é necessária
ou não) da parte do corpo na qual é sentida. Na próxima seção, os autores consideram
como o cérebro determina teoricamente a necessidade de proteção e como constrói
uma experiência de dor. Também foi descrito, de forma breve, alguns dos principais
mecanismos que captam a dor, extrapolando as ciências básicas e clínicas.
A biologia da dor, uma breve cartilha.

Dor é um sentimento.
Dor é um sentimento, e ocorre na consciência. Ela parece desagradável e tem uma

localização. Essas características a separam dos "sentidos", que envolvem a sensação
ou não deles, e a separa das emoções, que convencionalmente se refere a respostas
corporais automáticas. A dor pode ser considerada um sentimento de proteção,
juntamente com outras sensações como fome, sede e dispnéia. Todos os fatores
desagradáveis e atraentes desencadeiam o comportamento de todo o organismo.
Quando consideramos "mecanismos relacionados à dor", devemos considerar
mecanismos pelos quais os sentimentos emergem na consciência, sem dúvida um dos
difíceis problemas das ciências da vida; devemos considerar a detecção de eventos
161
teciduais potencialmente perigosos; devemos considerar todos os pensamentos que
ocorrem entre eles.
Apesar de uma vasta quantidade de pensamentos, os humanos ainda não descobriram
como a consciência emerge. Existem relatos metafóricos, e existem estruturas e até
princípios norteadores, mas a noção de hardware, células neurais e imunológicas no
cérebro humano, produzindo coisas como sentimentos, permanece na categoria
"mágica" e pode muito bem permanecer por algum tempo. Embora não saibamos como
os sentimentos emergem, temos algumas estruturas sólidas que podem explicar muito
quando, por que e até que ponto eles emergem.
Neurotags
A teoria contemporânea sobre como o cérebro produz a grande variedade de

resultados que produz é capturada em certa medida por um modelo do cérebro como
uma coleção maciça de redes neuroimunes, ou representações que são
frequentemente chamadas de "neurotags" (Butler e Mosely, 2013) . As neurotags
podem ser vistas, ou entendidas, como o mecanismo relacionado à dor mais "proximal"
à dor, a última coisa que acontece.
Uma neurotag pode ser rotulada de acordo com a saída (output) que gera. Por
exemplo, uma neurotag que resulta em um determinado comando de movimento pode
ser rotulado como a neurotag desse comando de movimento. Uma neurotag que
resulta em dor nas costas pode ser rotulada como a "neurotag das costas". A
possibilidade de ocorrer dor nas costas em um dado momento pode ser considerada
de acordo com a influência da neurotag da dor nas costas. Os fatores que governam a
influência de uma neurotag incluem a eficácia de suas conexões sinápticas (neuro-
neurais e neuro-imunes), o número de células envolvidas (sua "massa") e a precisão
de suas conexões. Pode-se ver prontamente que, por exemplo, quanto mais dor nas
costas, mais eficazes se tornam suas conexões ("neuroplasticidade") e maior sua
influência. Clinicamente, pode se manifestar como alodinia (dor devido a um estímulo
que normalmente não provoca dor, ou seja, um estímulo inócuo) e hiperalgesia
(aumento da dor de um estímulo que normalmente provoca dor, ou seja, resposta
aumentada - desproporcional ao estímulo nocivo).
162
A natureza verdadeiramente biopsicossocial da dor também é capturada por esse
modelo de neurotag. Cada neurotag está sob a influência de um número
potencialmente infinito de outras neurotags. Por exemplo, um evento nocivo nas costas
pode muito bem levar à ativação de uma neurotag da "nocicepção das costas", que é
altamente influenciada sobre a neurotag de "dor nas costas". Se o paciente acreditar
que possui as costas "desgastadas" ou "degeneradas", cada uma dessas crenças será
mantida pelas neurotags. Cada uma dessas neurotags irá exercer alguma influência
sobre a neurotag da dor nas costas. Sendo assim, a magnitude dessa influência será
determinada pela eficácia sináptica, massa e precisão dessas neurotags.
Essa ideia de que as neurotags competem e colaboram pela influência oferece
explicações sensatas para muitas observações que não são facilmente explicadas
pelos modelos anteriores. Por exemplo, experimentos perceptivos intrigantes, como os
que mostram estímulos muito frios, sentidos como calor e mais dolorosos, quando
coincidem com uma sugestão visual vermelha (Mosely e Arntz, 2007), vinhos mais
caros associados com um melhor sabor - pareamento entre valor e qualidade -
(ativando circuitos de recompensa cerebral).
Considere também que o medo tende a superar a dor: a neurotag do medo e a neurotag
da dor nas costas competem por prioridade; qualquer sugestão que sugira que todo o
organismo esteja em perigo e precise tomar ações protetoras aumentará a
probabilidade de ativação da neurotag do medo; qualquer sugestão que sugira que
uma parte específica do corpo deva ser protegida aumentará a probabilidade de ativar
a neurotag da dor. Isso faz sentido ecológico e evolutivo: dada a opção de proteger a
vida ou proteger o braço, por exemplo, seria mais benéfico optar pela primeira
condição. As interações de diversas neurotags e a natureza individual das neurotags,
correspondentes à formação biopsicossocial exclusiva do paciente, destacam a
necessidade de avaliação explícita e abrangente de fatores biológicos, psicológicos e
sociais.
A detecção de perigos é importante
É sensato, quando se pensa em mecanismos relacionados à dor, ter uma boa

compreensão do baixo perigo, que é detectado e transmitido ao cérebro. Essa
capacidade de detecção, transmissão e representação de perigo é chamada
163
nocicepção (cabe salientar, dor e nocicepção não são sinônimos). De acordo com o
que sabemos atualmente sobre a atividade cerebral associada à nocicepção, as
neurotags nociceptivas são grandes e têm alta eficácia sináptica, o que significa que
terão grande influência sobre as neurotags da dor.
A nocicepção é bem estudada. Esses tecidos do corpo são, em geral, bem inervados
por terminações nervosas livres. Essas terminações nervosas livres (terminações livres
de axônios periféricos) são principalmente fibras de pequeno diâmetro e fibras
mielinizadas finas - pouco mielinizados (A-δ) ou não mielinizadas (C), embora algumas
sejam fibras mielinizadas mais calibrosas (A-β). As terminações nervosas livres variam
de várias maneiras. Por exemplo, algumas apresentar limiar baixo, outras alto; algumas
se adaptam rapidamente, outros lentamente; algumas têm pequenos campos
receptivos e outras grandes. Em um estado fisiológico normal, são as terminações
nervosas livres de limiares mais altos que funcionam como nociceptores (ou
"detectores de perigo"), que respondem apenas a mudanças grandes e rápidas no
ambiente do tecido.
As terminações nervosas livres terminam na medula espinhal, onde entram numa
complexa matriz de neurônios, interneurônios e células do sistema imunológico. Os
modelos neurofisiológicos contemporâneos da substância cinzenta da medula espinhal
relacionam-se mais com os do cérebro. Também podemos aplicar a idéia da neurotag
aqui, conceituando a medula espinhal como um longo tubo do cérebro, como redes
neuroimunes, ou neurotags, cercado pelas "estradas" da substância branca, através
das quais as mensagens viajam rapidamente e sem interrupção de e para os centros
superiores (Moseley e Butler, 2017). A saída (outputs) das neurotags da coluna
vertebral pode influenciar outras neurotags da coluna vertebral ou ativar os neurônios
de projeção que terminam no corpo (esses são neurônios motores, que ascendem ao
tálamo). Essa matriz completa na medula espinhal oferece um mecanismo pelo qual
uma capacidade computacional maciça pode ocorrer no nível espinhal. De fato, a teoria
contemporânea da dor rejeita a idéia de o corno dorsal trabalhar como uma estação de
retransmissão para entrada nociceptiva, endossando, em vez disso, a idéia de o corno
dorsal atuar uma como estação de processamento que determina as características
espaciais e temporais de quaisquer outros sinais de perigo transmitidos para o cérebro.
Os detectores de perigo possuem uma grande variedade de sensores em suas
paredes, canais de íons que respondem a alterações químicas, térmicas ou mecânicas
164
nos tecidos ou a uma mudança na tensão através da membrana celular (Ringkamp et
al., 2013). O perfil de resposta de um determinado detector de perigo refletirá a ativação
de canais iônicos em sua membrana, alguns respondem a pequenas e inócuas
mudanças no ambiente do tecido (incluindo uma subclasse de nociceptores que
responde ao toque leve (Abraira e Ginty, 2013; McGlone et al., 2014); algumas
apresentam limiares tão altos que são efetivamente silenciosos nos casos de
inflamação.
Sensibilização periférica, alodinia primária e hiperalgesia
Uma característica notável dos detectores de perigo é sua resposta à inflamação.

Lesão desencadeia inflamação, o primeiro estágio do reparo tecidual. Uma gama de
sensores nos detectores de perigo desencadeia uma série de eventos que ocorrem
dentro do neurônio e torna seus sensores químicos, térmicos, mecânicos e de tensão
mais sensíveis. O efeito dessa resposta é sensibilizar os detectores de perigo e “deixá-
los online" (os detectores de perigo de limiar muito alto que normalmente são
silenciosos). Essas adaptações no perfil de resposta ao estímulo dos detectores de
perigo são chamadas de sensibilização periférica.
O efeito da sensibilização periférica na nocicepção espinal obedece ao princípio básico
da neurotag baseado na massa: mais neurotags espinais ativadas equivalem a mais
influência sobre os nociceptores espinais. Como tal, a vantagem da resposta ao
estímulo mediada no nível do tecido pela inflamação é replicada na medula espinal.
Sendo todas as coisas iguais (o que realmente nunca são), o resultado clínico será um
limiar de dor reduzido frente a estímulos inócuos (alodinia) e uma resposta aumentada
a um dado estímulo nocivo (hiperalgesia). A sensibilização periférica seguirá o estado
inflamatório dos tecidos e, como tal, a sensibilidade nociceptiva está intimamente ligada
à atividade imune. Uma revisão completa está muito além do escopo deste capítulo,
mas basta sugerir que, em condições normais, a inflamação começará a diminuir
dentro de uma semana após a lesão, um processo que geralmente desencadeia a
resolução da sensibilidade.
Sensibilização espinal, alodinia secundária e hiperalgesia
165
A ativação das neurotags da coluna vertebral desencadeia a aprendizagem dentro do
corno dorsal. De acordo com o princípio da eficácia sináptica das neurotags, esse
aprendizado, ou eficácia sináptica aprimorada, aumenta a influência das neurotags da
coluna vertebral e, portanto, melhora ainda mais as adaptações da resposta ao
estímulo. Os mecanismos pelos quais esse aprendizado ocorre incluem mudanças
transitórias na tensão de linha de base através das membranas pós-sinápticas,
aumento da produção de receptores pós-sinápticos e uma mudança no "ponto de
ajuste" da sinapse neuroimune. Esse processo foi por algum tempo referido como
"sensibilização central" (diferente da sensibilização periférica), mas provavelmente é
melhor rotulado como "sensibilização espinhal". Produzindo uma mudança nos perfis
de resposta ao estímulo e aumento dos campos receptivos dos nociceptores da coluna
vertebral, que se manifesta clinicamente como limiares de dor reduzidos às entradas
mecânicas ("alodinia secundária") e aumento da resposta a um determinado estímulo
nocivo ("hiperalgesia sencundária"). Esses efeitos podem ser tão profundos que as
neurotags da coluna vertebral associados à entrada tátil podem obter acesso as
neurotags nociceptivas da coluna vertebral. Clinicamente, isso pode se manifestar
como dor ao toque leve, um sinal fundamental de doença ou lesão neural (dor
neuropática).
Modulação descendente da nocicepção
O sistema nociceptivo é um sistema bidirecional. Neurotags da coluna vertebral estão

sob uma ampla gama de entradas moduladoras descendentes. Os neurônios de
projeção dos núcleos do mesencéfalo (principalmente a substância cinzenta
periaquedutal ou PAG) terminam na substância cinzenta da medula espinhal. Essas
projeções descendentes podem exercer influências facilitadoras ou influências
inibitórias, categorizadas como "facilitação descendente" ou "inibição descendente".
Os núcleos do mesencéfalo recebem projeções de muitas áreas diferentes do cérebro,
fornecendo o hardware para uma modulação potente e diversa da nocicepção da
coluna vertebral. Essa capacidade traz a natureza verdadeiramente biopsicossocial da
dor e da proteção em relevância para qualquer episódio doloroso, agudo ou
166
persistente, devido à capacidade clara de que qualquer sugestão dos domínios
biológico, psicológico e social influencie a atividade e a leitura na medula espinhal.
Enquanto a função do sistema nociceptivo é afetada pela atividade, inflamação e
influências moduladoras, a integridade do sistema nociceptivo pode ser afetada por
danos ou doenças do hardware, nervos periféricos, gânglios da raiz dorsal, raízes
nervosas ou componentes do sistema nervoso central. A interrupção da capacidade de
neurônios de grande diâmetro para transmitir mensagens comprometerá a
sensibilidade ou a força, os chamados sinais negativos. Talvez contra-intuitivamente,
a interrupção das terminações nervosas livres, ou nociceptores da coluna vertebral,
para transmitir mensagens pode resultar em mais sensibilidade, e não menos, nos
chamados sinais positivos (Nee e Butler, 2006). Mecanismos periféricos incluem
problemas com a parede celular, resultando em locais anormais de geração de impulso
(AIGSs), que normalmente são mecanicamente sensíveis, de modo que a estimulação
mecânica desencadeia uma descarga que supera o próprio estímulo em até 2 minutos.
Mesmo adaptando muito lentamente as terminações nervosas livres, esse tempo é
muito anormal. Essa interrupção pode resultar em um perfil de tempo semelhante.
AIGSs também podem resultar em disparo espontâneo, o que aumentará a eficácia
sináptica, replicando assim os efeitos de sensibilização da coluna vertebral descritos
anteriormente. A interrupção das terminações nervosas livres, ou neurotags
nociceptivas centrais, também pode resultar de doença, por exemplo, neuropatia
diabética ou esclerose múltipla; trauma grave, por exemplo, ferimentos relacionadas a
armas de fogo ou amputações; carga mecânica sustentada ou repetitiva em excesso,
por exemplo, síndrome compartimental; e irritação química ou comprometimento do
fluxo sanguíneo, por exemplo, irritação da raiz nervosa ou tumor.
Sensibilização Central, alodinia terciária e hiperalgesia
O mecanismo pelo qual as neurotags da coluna vertebral se tornam mais influentes, o

aprendizado (princípio da eficácia sináptica) e a colaboração (princípio da massa)
também se aplicam as neurotags corticais. No entanto, quando as neurotags corticais
que representam nocicepção sofrem essas alterações, os efeitos são, previsivelmente,
mais difundidos. Além disso, quando as neurotags que produzem saídas protetoras -
outputs - (incluindo dor, mas também as respostas motoras, endócrinas, modulatórias
167
descendentes, autonômicas e imunológicas) sofrem essas alterações, os efeitos agora
aumentam a influência de quaisquer pistas relacionadas à proteção. Considerando a
natureza biopsicossocial da dor, a sensibilidade nessas neurotags protetoras resultará
em limiares de dor reduzidos para qualquer combinação de pistas nos domínios
biológicos, psicológicos e sociais e aumento da dor para uma determinada combinação
dessas pistas. A manifestação dessas alterações pode ser conceituada como alodinia
terciária (limiares de dor reduzidos) e hiperalgesia terciária (aumento da dor em
situações normalmente dolorosas).
Existem outras alterações que ocorrem na função da medula e córtex quando a dor
persiste. Essas mudanças são bem estudadas a partir de uma perspectiva clínica e
comportamental e de uma imagem cerebral e neurofisiológica. Vários grupos estão
trabalhando para integrar esses dois campos. Muitas das apresentações mais
"bizarras" de pessoas com dor persistente, por exemplo, a sensação de inchaço
quando não existe ou a sensação de que já não "possui" uma parte dolorosa do corpo,
podem ser explicadas por essas mudanças de função. Um modelo que procura
entender esse corpo mais amplo da literatura é a matriz do corpo cortical, e o leitor
pode buscar maiores informações em (Moseley et al. 2012).
Pontos-chave
Dor é um sentimento; é desagradável, localizável no corpo e serve para proteger

quando a proteção é necessária. A dor é uma das várias respostas (outputs) protetoras
- adaptativas fisiológicas, ou seja, necessárias (respostas motoras, endócrinas,
modulatórias descendentes, autonômicas e imunológicas) que são iniciadas quando o
cálculo da "melhor suposição" conclui que o tecido corporal está em perigo; juntas,
essas respostas normalmente garantem as condições ideais para o indivíduo escapar
da lesão ou se recuperar após a lesão. Além disso, o sistema nervoso se adapta em
sua capacidade de detectar perigo, tornando-se mais sensível, e essa sensibilização
serve para potencialmente aumentar a probabilidade de dor. Às vezes, no entanto, a
dor persiste quando a proteção não é mais necessária. Fatores biológicos, psicológicos
e contextuais podem influenciar a persistência da dor e a sensibilização do sistema
nervoso levando à desregulação.
168
Classificação da Dor
A dor é tipicamente categorizada em termos de onde é sentida, como é descrita (por

exemplo, dor, queimação) e quanto tempo persiste. Aguda refere-se à dor de início
recente, enquanto crônica refere-se à dor que persistiu após o tempo normal de
cicatrização (Bonica, 1953), que na prática pode ser inferior a 1 mês ou mais de 6
meses, dependendo da extensão da lesão e os tecidos corporais afetados (Treede et
al., 2015).
A dor é algo categorizado em termos de por que ela pode ocorrer, e isso sustenta a
noção de tipo de dor (Butler, 2000; Gifford, 1998; Jones et al. 2002). O tipo de dor é
uma tentativa de categorizar a dor pelos mecanismos supostamente contribuintes para
ela. Esses contribuidores são deduzidos a partir de achados clínicos e investigações
associadas. Embora vários mecanismos estejam inevitavelmente presentes em todas
as apresentações de dor, os clínicos podem levantar hipóteses sobre quais
contribuintes são dominantes e provavelmente estão causando um estado de dor. O
processo de raciocínio é informado por uma compreensão abrangente dos
mecanismos relacionados à dor e dos sintomas e sinais que se pensa inferirem na sua
presença.
Os tipos aqui considerados são os mais discutidos na literatura: dor nociceptiva,
inflamatória, neuropática, mista, nociplástica e "dor amplificada". Foi reconhecido, no
entanto, que esta lista não é exaustiva e outros fatores colaboradores, incluindo o
autonômico, neuroendócrino e neuroimune, podem dominar algumas apresentações
(Smart et al., 2011). No entanto, as categorias discutidas neste capítulo incorporam os
outros contribuidores em princípio, respondendo, portanto, pela maioria das
apresentações clínicas. Aqui, revisamos os sintomas e sinais associados a cada tipo,
referenciando os mecanismos biológicos que eles provavelmente inferem.
Dor nociceptiva
A dor nociceptiva refere-se à dor que está associada a danos reais ou potenciais ao
tecido não-neural e envolve a ativação de nociceptores periféricos (IASP taxonomia,
2015). É importante notar que o termo dor nociceptiva, amplamente aceito na literatura,
169
não implica causalidade (isto é, nocicepção é igual a dor) porque toda experiência de
dor envolve fatores cognitivos, contextuais e de humor. Em vez disso, sugere que os
mecanismos nociceptivos baseados em tecidos são contribuintes dominantes para a
experiência. A dor nociceptiva é claramente vantajosa porque facilita a proteção. Pode
ocorrer com tensão excessiva ou uma mudança no ambiente químico, sem lesão
evidente, por exemplo, nocicepção associada à postura desencadeada por um
aumento local do ácido lático. No caso de lesão, a dor inflamatória (ou seja, relacionada
à inflamação), um subtipo de dor nociceptiva (Loeser e Treed, 2008), garante que
comportamentos que otimizam o registro sejam adotados e geralmente resolvidos à
medida que os tecidos lesados cicatrizam (Costigan et al., 2009). Em algumas
condições, por exemplo, osteoartrite ou artrite reumatóide, a dor nociceptiva pode
persistir, embora esses casos também estejam associados à sensibilização da coluna
vertebral e córtex. Notavelmente, os achados radiológicos não constituem evidência de
dor inflamatória.
Como a dor nociceptiva sugere uma contribuição significativa das terminações
nervosas livres, pode estar associada a evidências de patologia, como sinais cardinais
de inflamação ou achados radiográficos que estão de acordo com a apresentação
clínica e, quando apropriado, os mecanismos de lesão relatados ( Costing et al., 2009;
Wolf 2010). A gravidade da dor nesse tipo de dor é considerada "proporcional" (mas
não igual) à extensão dos fatores, embora relevantes, não estão aumentando a dor em
grande parte. A dor nociceptiva pode estar associada a alguma condição somática,
mas geralmente é localizada na área da lesão. A presença de inflamação infere o
desenvolvimento de sensibilização periférica e espinhal; portanto, é de esperar alguma
alodinia local e hiperalgesia em torno da região lesada, mas "proporcional" à patologia
suspeita.
De acordo com a hipótese de sensibilização periférica, é razoável esperar que as
apresentações de dor nociceptiva apresentem padrões mecânicos claros de fatores de
agravamento e relaxamento e um mecanismo reconhecível de início (história), por
exemplo, trauma manifesto ou alguma forma de uso excessivo ou tensão excessiva
(Smart et al., 2010). Os testes de movimento e palpação que avaliam o tecido lesionado
devem ser capazes de provocar a dor e reproduzir os sintomas do paciente. A dor
nociceptiva, quando associada a lesão aguda, deve resolver-se bem dentro dos tempos
170
normais de cicatrização do tecido, ou seja, a história natural doença (Costigan et al.,
2009).
Dor neuropática
Dor neuropática refere-se à dor associada a uma lesão ou doença do sistema nervoso
somatossensorial (Treede et al., 2008). Pode ser categorizado ainda pela localização,
dependendo se a lesão afeta o sistema nervoso central ou periférico (Merskey e
Bogduk, 1994), essa discussão limita-se as condições neuropáticas periféricas. Para
ser classificada como dor neuropática, é necessária evidência clara de uma lesão ou
doença neuropática (Jensen et al., 2011), e um sistema de classificação de certeza foi
proposto (Finnerup et al., 2016). O requisito de evidência impede que condições
dolorosas com colaboradores neuropáticos propostos, mas indetectáveis, por exemplo,
pequenos colaboradores neuropáticos de fibras de menor calibre, sejam incluídos
nessa categoria (Jense et al., 2011). Também exclui condições caracterizadas por
sinais de sensibilização espinhal ou central na ausência de drivers neuropáticos
detectáveis. Vale ressaltar que a neuropatia não é necessariamente dolorosa e, das
lesões agudas dos nervos associadas à dor, a maioria resolve. Como na dor
nociceptiva, a dor neuropática infere que os mecanismos neuropáticos são os
contribuintes dominantes, mas não os únicos, para a experiência.
Embora sofisticadas técnicas neurofisiológicas tenham sido descritas, uma entrevista
com o paciente e um exame físico ainda são considerados mais adequados (Haanpaa
et al., 2011). O mecanismo de lesão de um paciente, histórico clínico prévio ou histórico
cirúrgico pode inferir que os tecidos neurais foram lesados mecanicamente tornando-
se comprometidos.
A dor neuropática geralmente está localizada na distribuição do nervo que se pensa
ser afetado (embora o processamento da coluna vertebral possa levar a variações não
dermatomais [Schmid et al., 2013]) e pode ser acompanhado por outros sinais
indicativos de disfunção neuronal, como alfinetadas e agulhas, dormência e fraqueza.
Indicativo da formação de AIGS, a dor neuropática pode ser descrita como em
queimação, pontada, forte, dolorida ou como um choque elétrico (Smart et al., 2010).
Pode ser acionado mecanicamente pelo movimento ou pode ser de natureza
espontânea com uma persistência prolongada. Portanto, a dor neuropática pode ser
171
facilmente irritada. A provocação da dor com testes neurodinâmicos (por exemplo,
elevação da perna reta) que carregam fisicamente tecido neural ou palpação direta de
nervos na área que se acredita estar comprometida (por exemplo, teste de Tinnel) pode
reproduzir os sintomas do paciente (Nee e Butler, 2006).
Se houver hipótese de dor neuropática, uma avaliação neurológica completa deve ser
incluída como parte do exame físico. A avaliação da sensação tátil, picada, vibração,
frio e calor fornece os sinais positivos e negativos associados à neuropatia (Haanpaa
et al., 2011).
Várias ferramentas de triagem baseadas em questionário foram criadas para auxiliar
os clínicos ao longo da triagem de possíveis contribuintes neuropáticos. Embora
sozinhos sejam considerados inferiores à avaliação clínica, podem ajudar não clínicos
a diferenciar entre a provável predominância de contribuintes nociceptivos e
neuropáticos. Eles também fornecem uma medida do tipo de dor ao longo de um
continuum para fins de relatório e podem ser facilitados por telefone ou internet se os
pacientes forem tratados em locais remotos (Haanpaa et al., 2011). Algumas
ferramentas recomendadas, incluindo painDETECT (Freynhagen et al., 2006) e
Douleur Neuropathique (DN4) (Bouhassira et al., 2005, consistem apenas em itens de
autorrelato, enquanto outras, como a avaliação de Leeds de sintomas e sinais
neuropáticos (LANNS) (Bennett, 2001), incluem itens de auto-relatados e itens de
avaliação física.
Dor mista
Dor mista refere-se a apresentações que incluem evidências de colaboradores

neuropáticos e nociceptivos. Embora todas as apresentações incluam múltiplos
colaboradores, a dor mista como categoria é reservada para os casos que possuem
colaboradores nociceptivos e neuropáticos claros que podem estar direta ou
indiretamente relacionados e requerem considerações iguais no tratamento.
Dor nociplástica
Como definir o tipo de dor que persiste na ausência de patologia do tecido não-neural
ou neural é uma questão controversa, porque é uma categoria de inferência e não de
172
evidência (Hanson, 2014; Wool, 2014). Vários descritores foram apresentados,
incluindo dor de sensibilização algopática, nocipática e central mal adaptativa (Kosek
et al, m 2016; Nijs et al. 2014). O que eles compartilham em comum é a referência a
alterações funcionais nas vias nociceptivas centrais, embora, como observado
anteriormente, essas alterações estejam associadas à dor nociceptiva e neuropática.
Aqui, nos referimos a essa categoria de dor como nociplástica; um termo endossado
pela Força-Tarefa da IASP (Associação Internacional para o Estudo da Dor) em sua
Taxonomia que capta a plasticidade nociceptiva (Kosek et al., 2016). A dor nociplástica
é claramente disfuncional, pois não oferece benefício protetor às pessoas que a
experimentam.
A dor nociplástica é significativamente desproporcional a qualquer contribuição
plausível do tecido, persistente além do tempo esperado de cicatrização do tecido e
pode ser recorrente por natureza. É caracterizada por alodinia e hiperalgesia
generalizadas que persistem na ausência de drivers neuropáticos ou em tecidos não
neurais. Assim, infere-se que a sensibilização é mantida devido a alterações nas vias
modulatórias descendentes e desregulação dos demais sistemas de proteção. Na
ausência de biomarcadores viáveis, é, no entanto, uma categoria clínica de exclusão
(Vardeh et al., 2016).
A dor nociplástica é frequentemente associada ao sofrimento psicológico (Smart et al.,
2010); crenças mal adaptativas; baixa auto-eficácia; incapacidade física
desproporcional; alterações familiares; trabalho e vida social; além de sono perturbado
(Edwards et al., 2016). Esses fatores são consequências e contribuintes para a dor.
Conceituadas como neurotags, crenças inúteis, por exemplo, podem influenciar e
contribuir para a persistência da dor, facilitando a sensibilidade nas neurotags da
coluna vertebral pelas vias descendentes. Estressores psicológicos ou fatores de
humor podem ativar sistemas de proteção, influenciando indiretamente a sensibilização
periférica e espinhal. Condições como fibromialgia, dor nas costas crônica inespecífica,
síndrome da dor complexa regional (tipo 1) ou síndrome do intestino irritável são
exemplos desse tipo de dor (Clauw, 2015; Woolf, 2011).
A dor nociplástica pode ser desproporcionalmente intensa, de natureza difusa e varia
nos testes físicos ou funcionais das respostas. Os pacientes podem ter dificuldade em
localizar sua dor ou podem relatar que é de natureza migratória. A dor pode ser relatada
em várias regiões do corpo e pode refletir-se no membro contralateral. A alodinia pode
173
ser generalizada e não seguir uma distribuição anatômica lógica (Smart et al., 2010).
Os pacientes podem relatar distúrbios perceptivos, como sensações de inchaço ou
sintomas do tipo negligência - do segmento (Bray e Mosely, 2011; Mosely et al., 2006;
Stanton et al., 2012).
O Inventário de Sensibilização Central (CSI) foi desenvolvido para auxiliar os clínicos
na triagem de sintomas indicativos de Sensibilização Central (Mayer et al., 2012). Ele
contém 25 itens que avaliam sintomas relacionados à dor e à saúde, resultando em
uma pontuação total entre 0 e 100. Foi demonstrado que escores superiores a 40 (nota
de corte) diferenciam corretamente pacientes com e sem síndromes relacionadas à
Sensibilização Central (83% dos casos) (Neblett et al., 2013). Uma abordagem de
algoritmo, incorporando o CSI, foi descrita para identificar especificamente aqueles
pacientes com dor nociplástica (Nijs et al., 2014).
A abordagem prioriza a exclusão de colaboradores neuropáticos e, em seguida,
procura diferenciar a dor nociplástica da dor nociceptiva. Dois critérios são
considerados fundamentais: dor desproporcional à lesão ou patologia e dor que é
difusamente distribuída. O primeiro é considerado essencial, enquanto a presença do
segundo confirma o veredicto ou aconselha um interrogatório adicional via CSI (Nijs et
al., 2014). Ferramentas específicas para detectar a presença de distúrbios perceptivos
relacionados à dor foram desenvolvidas e validadas para algumas populações de dor.
O Fremantle Back Awareness Questionnaire (Wand et al., 2016) e Neurobehavioral
Questionnaire para pacientes com síndrome da dor complexa regional (Galer e Jenses,
1999) são exemplos.
A dor aumentada, um subtipo de dor nociplástica, refere-se a apresentações
nociceptivas ou neuropáticas, nas quais a dor e os comportamentos relacionados à dor
são claramente desproporcionais às contribuições dos drivers periféricos. Assim como
a dor nociplástica, a dor aumentada está associada ao sofrimento psicológico e às
expectativas de recuperação insuficiente. Está bem documentado que a probabilidade
de recuperação bem-sucedida diminui à medida que a dor persistir (Costa et al., 2009;
Itz et al., 2013; Waddell, 1998). Por esse motivo, optamos por diferenciar dor
aumentada de dor nociplástica para destacar a necessidade de identificar pacientes
agudos com risco significativo de cronicidade. Assim, a dor aumentada apresenta
sinais e sintomas clínicos indicativos de patologia neural ou tecidual em conjunto com
fatores de risco psicológicos, sociais e ambientais, as chamadas bandeiras amarelas.
174
As bandeiras amarelas foram desenvolvidas como diretrizes para auxiliar os clínicos
na identificação de fatores de risco em pacientes com dor lombar (Kendall et al., 1997)
e, desde então, foram adaptadas a outras condições de dor crônica. Elas são
categorizados de maneira ampla a respostas emocionais (Nicholas et al., 2011). As
crenças incluem, mas não se limitam a compreensão dos pacientes sobre dor (Mosely
e Butler, 2015), catatrofização (Sullivan et al., 2001), controle percebido (Jensen et al.,
2002; Nicholas et al., 2011) e expectativas de recuperação (Iles et al., 2008). Os
comportamentos incluem atividades de vida diária (Leeuw et al., 2007) e estratégias de
enfrentamento passivas, como repouso em momentos de dor, busca de medicamentos
e abandono da atividade física (Watson, 2013). A avaliação e o tratamento requerem
atenção à compreensão do paciente sobre sua condição, incluindo a avaliação de
ameaças do paciente e o gerenciamento de expectativas. É essencial garantir que os
pacientes entendam diagnósticos e resultados conflitantes ou complexos de futuras
investigações, assim como a evitação e esclarecimento do jargão diagnóstico. Como
observado anteriormente, muitas emoções diferentes são expressas pelos pacientes
com dor, a maioria sendo negativa. Isso inclui depressão e ansiedade, mas também
frustração e raiva (Gatchel et al., 2007). Garantir que os pacientes possam expressar
essas emoções livremente e que cada uma delas seja considerada no planejamento
de manejo é essencial. Embora sejam barreiras inúteis e potenciais à recuperação, as
bandeiras amarelas devem ser consideradas reações psicológicas normais aos
sintomas osteomusculares que podem ser passíveis de mudança por clínicos treinados
da equipe multidisciplinar quando identificados precocemente (Nicholas et al. 2011).
Outras cores que foram introduzidas no sistema de bandeiras incluem laranja, azul e
preto. As bandeiras laranja distinguem os fatores de risco psicológico que são
considerados anormais, os fatores psiquiátricos que atendem aos critérios da
psicopatologia e requerem referência especial à saúde mental (por exemplo,
depressão e transtorno de personalidade) (Main, 2013; Nicholas et al., 2011). As
bandeiras azul e preta que se relacionam com a percepção (por exemplo, pressões
percebidas no tempo, falta de satisfação, apoio do empregador, ambiente de trabalho
estressante) e as características (por exemplo, taxas de remuneração, condições de
trabalho) do local de trabalho dos pacientes, respectivamente, também devem ser
consideradas e abordadas (Mais e Spanswich, 2000).
175
Outros fatores de risco dignos de nota incluem altos níveis de dor, idade e sexo, onde
idosos e mulheres correm maior risco. Também digno de nota são o isolamento social,
relacionamentos (excessivamente favoráveis e não favoráveis), uma língua primária
diferente da do país de residência, baixos níveis de educação e maior duração da dor
ou um período maior de atividade reduzida antes da consulta (Costa et al. (2009); Flor
et al. 1987; Henshke et al., 2008; Nicholas et al., 2011; Romano et al., 1995; van Heck
et al., 2013).
Várias ferramentas de triagem foram criadas para ajudar os clínicos a identificar
bandeiras amarelas associadas a apresentações aumentadas ou nociplásticas, e estas
foram discutidas em mais detalhes em outros lugares (consulte a discussão sobre
triagem de fatores psicológicos pelo questionário no capítulo 4 deste livro). Exemplos
notáveis incluíram o Orebro Musclekeletal Pain Questionnaire (Linton e Halldén, 1998),
a Pain Catastrophizing Scale (Sullivan et al., 1995), Pain Self Efficacy Questionnaire
(Nicholas, 2007), Neurophysiology of Pain Questionnaire (Moseley, 2003) e o Escala
de Depressão, Ansiedade e Estresse (Lovibond e Lovibond, 1995), cada uma
mostrando razoáveis propriedades psicométricas (Catley et al., 2013; Di Pietro et al.,
2014; Parkitny et al., 2012; Watson et al., 2013; Westman et al., 2008).
Se um tipo de dor nociplástica ou dor aumentada for detectada, é indicada uma
abordagem de gerenciamento multifacetada e muitas vezes multidisciplinar que visa
abordar cada dimensão em especial. Na dor aumentada, a redução da intensidade da
dor é uma prioridade do tratamento. No entanto, para a dor nociplástica, a ênfase
geralmente muda para a função.
Pontos chave
O tipo de dor refere-se à categorização dos termos de dor dos mecanismos

supostamente contribuintes para ele. As categorias incluem dor nociceptiva,
inflamatória, neuropática, mista, nociplástica e aumentada. Como vários mecanismos
estão presentes em cada apresentação da dor, os descritores não inferem a causa,
mas descrevem ou qualificam o mecanismo contribuinte dominante. Os mecanismos
contribuintes são deduzidos a partir de achados clínicos e investigações associadas.
Implicações da categorização do tipo de dor
176
A consideração do tipo de dor incentiva uma abordagem biopsicossocial ao
atendimento do paciente. É informado por uma entrevista abrangente do paciente e
exame físico. Compreender a apresentação dos sintomas dos pacientes, suas
atividades e capacidades e restrições de participação, suas perspectivas sobre suas
experiências de dor e incapacidade e suas circunstâncias sociais fornece uma visão
geral que permite que o tipo de dor seja proposto como "teste"/inferência adicional
através do exame físico e avaliação contínua.
O raciocínio através dos contribuintes plausíveis para a dor informa o diagnóstico, o
prognóstico e o manejo. Observe que, neste texto, o raciocínio diagnóstico não se limita
à categorização clínica tradicional de patologia ou doença. Em vez disso, conforme
discutido no Capítulo 1, o diagnóstico da prática musculoesquelética encapsula a
análise clínica das limitações funcionais dos pacientes e deficiências físicas e de
movimentos associadas, considerando o tipo de dor, a patologia tecidual e o amplo
escopo de possíveis fatores contribuintes. Fatores contribuintes para o
desenvolvimento e manutenção dos problemas dos pacientes podem ser psicológicos,
sociais, ambientais, físicos e hereditários. Por exemplo, em algumas condições, como
dor aguda nas costas, as contribuições dos tecidos para a dor podem não ser claras,
mas o raciocínio através das fontes prováveis pode informar decisões clínicas sobre o
manejo e os conselhos fornecidos aos pacientes. A identificação precoce de uma dor
aumentada ou nociplástica garantirá que a estratégia de tratamento seja adaptada
adequadamente para acomodar possíveis barreiras psicossociais à recuperação. Ele
também informa o prognóstico, pois os pacientes com bandeiras amarelas
significativas provavelmente levarão mais tempo para se recuperar.
A consideração do tipo de dor, no entanto, deve garantir que as bandeiras vermelhas,
sinais sugestivos de patologia (red flags), sejam minuciosamente investigadas e não
sejam atribuídas erroneamente à sensibilização do sistema nervoso (Koess et al.
2010). Foram relatadas cerca de 50 bandeiras vermelhas e, quando consideradas
isoladamente, muitas apresentam altas taxas de falsos positivos (Henschke et al.,
2009); Williams et al., 2013). Se agir de forma acrítica, as bandeiras vermelhas podem
aumentar desnecessariamente o custo do tratamento e talvez impedir a recuperação
dos pacientes; por exemplo, há uma crescente apreciação do impacto negativo que o
uso excessivo da imagem pode ter (Brinjikji et al., 2015; Darlow et al., 2017). No
177
entanto, a presença de alguns fatores pode indicar que ações imediatas devem ser
tomadas (por exemplo, características da síndrome da cauda equina) e uma
combinação de bandeiras vermelhas (por exemplo, trauma, idade e sexo) ou a falha
na resolução de uma bandeira (por exemplo, febre) podem indicar a necessidade de
mais investigações (Henshke et al., 2009).
Embora o tipo de dor seja uma consideração importante, há várias limitações de
categorização que devem ser observadas. Primeiro, o tipo de dor informa o processo
de raciocínio, mas não é um diagnóstico. Qualquer hipótese sobre a dor e, portanto,
seu manejo deve ser considerada no contexto maior da apresentação do paciente
(Rabey et al., 2015). Segundo, os mecanismos subjacentes à dor são complexos e os
mecanismos individuais, inferidos pelo exame, não são necessariamente exclusivos de
nenhum processo patológico específico (Woolf e Mannio, 1999). De maneira
semelhante, os contribuidores da dor, especialmente os contribuintes psicológicos e
contextuais, variam continuamente a cada momento e podem diferir na influência ao
longo do tempo, indicando que o processo de raciocínio é contínuo. Terceiro, a
categorização do tipo de dor depende do conhecimento, expertise e experiência do
clínico.
Como as ciências da dor estão evoluindo continuamente à medida que novos
conhecimentos surgem, é imperativo que os clínicos se mantenham atualizados com a
literatura e continuem desenvolvendo suas habilidades clínicas. Quarto, as categorias
de tipo de dor ainda precisam ser validadas de forma abrangente contra técnicas
neurofisiológicas "padrão ouro", como testes sensoriais quantitativos em qualquer
condição de dor (Rabey et al., 2015). Em vez disso, eles são inferidos pela opinião de
especialistas com base na extrapolação de evidências científicas básicas (Smart et al.,
2010). Finalmente, a evidência clínica para apoiar a categorização dos pacientes de
acordo com o tipo de dor para melhorar o resultado do paciente é atualmente escassa
(Hensly e Courtney, 2014).
Conclusões
Dor é uma sensação. É influenciada por uma infinidade de fatores e sempre envolve a
proteção ao corpo. Compreender a dor como um sentimento protetor ao invés vez de
um marcador preciso de danos aos tecidos onde dói aumenta a confiança do clínico
178
quando confrontado com apresentações complexas, além melhorar a aliança
terapêutica entre o clínico e paciente, facilitando uma abordagem verdadeiramente
biopsicossocial. Embora os mecanismos subjacentes à dor sejam complexos e não
totalmente compreendidos, os clínicos bem informados são capazes de formular
hipóteses sobre os mecanismos contribuintes predominantes para a dor, através da
inferência dos sinais e sintomas apresentados. O tipo de dor, como categoria de
hipótese, reflete esses contribuintes dominantes, nos quais as apresentações de dor
podem ser categorizadas de maneira ampla como nociceptivo, neuropático e
nociplástico. Embora sejam necessárias mais pesquisas para validar o perfil dos
pacientes e determinar se a categorização melhora os resultados dos pacientes,
quando consideradas no contexto da estrutura de raciocínio, hipóteses sobre o tipo de
dor informam decisões de diagnóstico, manejo e prognóstico e incentivam uma
abordagem de gerenciamento multifacetada e quando necessário multidisciplinar,
conforme recomendado na maioria das diretrizes clínicas contemporâneas.
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180
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila maio #1
Título Original do artigo: Recognition and Treatment of Central Sensitization in

Chronic Pai Patients: Not limited to specialized care.
Revista científica publicada: Journal Orthop. Sports Phy Ther.
Reconhecimento e tratamento da Sensibilização Central em

pacientes com dor crônica: Não se limite aos cuidados
especializados.
181

182
Reconhecimento e tratamento da Sensibilização Central (SC) em pacientes com
dor crônica: não se limite aos cuidados especializados.
A moderna neurociência da dor aumentou nosso entendimento sobre a dor, incluindo

o papel da Sensibilização Central (SC) ou da hiperexcitabilidade central, um fenômeno
neurofisiológico (não um mecanismo de dor) na distorção e amplificação de
experiências de dor. A sensibilização central pode ser definida como “uma amplificação
da sinalização neural no sistema nervoso central que provoca hipersensibilidade à
dor”29 e/ou “aumento da capacidade de resposta dos neurônios nociceptivos no
sistema nervoso central à sua entrada aferente normal ou subjacente”.7 Embora essas
definições tenham se originado em laboratório, atualmente, o campo da dor tem aceito
a necessidade acerca da compreesão e importância de traduzir o conceito de SC para
a clínica.
A implementação da moderna neurociência da dor na prática clínica é um tópico
importante, e os fisioterapeutas musculoesqueléticos de todo o mundo estão na linha
de frente desse processo. No entanto, muitos clínicos lutam para implementar a
moderna neurociência da dor durante a avaliação, raciocínio clínico e tratamento de
pacientes com dor crônica. Alguns até argumentam que a SC raramente é vista entre
os pacientes em cuidados primários e, portanto, a implementação é focada
principalmente em programas especializados de tratamento da dor. Aqui, defendemos
uma implementação muito mais ampla da moderna neurociência da dor, com ênfase
especial na SC, na prática musculoesquelética geral. Fizemos isso explicando os
principais mecanismos psicofisiológicos subjacentes à SC, resumindo os principais
achados da pesquisa sobre o papel da SC em pacientes em um ambiente ortopédico
ou esportivo e discutindo a questão desafiadora do reconhecimento clínico da SC por
fisioterapeutas. Por fim, destacam-se as principais implicações de tratamento para
nossa profissão. Compreendendo a psicofisiologia da SC.
Em muitos pacientes com dor crônica, falta uma origem clara para o input nociceptivo
ou não é grave o suficiente para explicar a dor intensa e outros sintomas
experimentados pelo paciente. Nesses pacientes, a SC está frequentemente presente
e pode explicar o quadro clínico. A sensibilização central abrange várias disfunções
relacionadas ao sistema nervoso central, todas contribuindo para uma resposta
alterada (muitas vezes aumentada) a uma variedade de estímulos, como pressão
183
mecânica, substâncias químicas, luz, som, frio, calor, e estresse.20 Tais disfunções do
sistema nervoso central incluem processamento sensorial alterado no cérebro, 25 com
aumento da atividade cerebral em áreas conhecidas por estarem envolvidas em
sensações de dor aguda (ínsula, córtex cingulado anterior e córtex pré-frontal), bem
como em regiões não envolvidas na dor aguda (vários núcleos do tronco encefálico,
córtex frontal dorsolateral e córtex parietal)23; mau funcionamento dos mecanismos
anti-nociceptivos descendentes (“o freio”)30; e aumento da atividade das vias
facilitadoras nociceptivas orquestradas pelo cérebro ("o acelerador").25 O acelerador é
(além disso) ativado por fatores cognitivos-emocionais, como catastrofização da dor,
estresse, hipervigilância, falta de aceitação, pensamentos deprimidos e percepções
mal adaptativas em relação a doença (por exemplo, injustiça percebida).
Tomados em conjunto, pacientes com dor crônica associada a SC, o freio não está
mais funcionando adequadamente e/ou o acelerador está muito ativo. Isso resulta em
uma resposta exagerada do sistema nervoso central (dor intensa geralmente
acompanhada de vários outros sintomas, como distúrbios do sono e intolerância ao
estresse) a pouca entrada somatossensorial (nociceptiva) ou normal (não nociceptiva).
Em quais pacientes podemos esperar encontrar a Sensibilização Central (SC)?
No campo da fisioterapia musculoesquelética, potencialmente todo paciente com dor

pode desenvolver SC disfuncional, mas apenas uma minoria apresenta sua
persistência. Pacientes que não se recuperam espontaneamente de uma lesão de
chicote, por exemplo, apresentam na maioria das vezes um quadro clínico dominado
pela SC, e a fibromialgia provavelmente representa o extremo do continuum. Em outras
condições de dor crônica, como lombalgia, problemas nos tendões, dor no ombro,
osteoartrite, artrite reumatoide, dor após tratamento de câncer, cotovelo de tenista e
dor de cabeça, a SC persistente está presente em uma minoria. Exemplos como
algumas dores no ombro, epicondilalgia lateral, dor patelar (supra/infra) e tendinopatia
de aquiles, a SC está frequentemente presente, sinalizando sua presença também no
campo dos esportes. Aqui, os clínicos precisam examinar cada paciente
individualmente e devem reconhecer a SC predominante quando presente.
Alguns clínicos podem se perguntar se a SC é de importância clínica ou se é apenas
um epifenômeno. Três linhas de evidência sustentam sua importância clínica: (1)
184
comparados àqueles sem sinais de SC, os pacientes com dor crônica com SC
predominante apresentam gravidade da dor muito maior e menor qualidade de vida;
(2) A SC prediz um desfecho ruim em vários pacientes com dor musculoesquelética
crônica, incluindo dor lateral no cotovelo, dor crônica após lesão em chicote, e
osteoartrite; e (3) a SC medeia o resultado do tratamento em pacientes com dor lombar,
lesão em chicote e osteoartrite. Em conjunto, as evidências reforçam a importância
clínica da SC em pessoas com dor musculoesquelética crônica, especialmente no
campo da ortopedia e desportiva. Pessoas com dor crônica associada a SC
predominante têm um prognóstico ruim e não respondem ao tratamento local. Portanto,
é de primordial importância que identifiquemos esses pacientes durante a triagem
inicial.
Reconhecendo a Sensibilização Central (SC) na prática clínica:
Em geral, quatro classificações de dor são amplamente consideradas: dor nociceptiva,

neuropática, nociplástica e mista (não usual segundo a IASP). Para fins clínicos, o
termo dor nociceptiva pode ser usado quando a dor é proporcional à entrada (input)
nociceptiva, enquanto dor neuropática é definida como dor causada por uma doença
ou lesão primária do sistema nervoso somatossensorial. Recentemente, um método
clínico para classificar o mecanismo de dor foi desenvolvido, com base em um grande
conjunto de evidências e opinião de especialistas. O primeiro passo (FIGURA 1)
compreende a triagem de dor neuropática. Estão disponíveis diretrizes para a
classificação da dor neuropática. Os critérios especificam que uma lesão ou doença do
sistema nervoso (central ou periférica) é identificável e capaz de explicar o quadro
clínico que o paciente está apresentando, ou seja, que a dor é limitada a uma
distribuição "neuroanatomicamente plausível" e é apoiado pelos achados do exame
clínico e pelos exames de imagem e de laboratório. Por exemplo, quando evidências
objetivas sustentam uma lesão do sistema nervoso (por exemplo, amputação ou lesão
medular), mas não conseguem explicar completamente (neuroanatomicamente) os
sintomas generalizados que o paciente está apresentando, então o paciente pode ter
um tipo misto de dor (exemplo, dor neuropática associada à SC).
Nos casos sem dor neuropática ou com um tipo misto de dor, o rastreamento da dor
nociceptiva e nociplástica é o próximo passo. Para diferenciar a dor nociceptiva
185
predominante da nociplástica, os clínicos são aconselhados a usar o algoritmo
mostrado na FIGURA 1, orientando-os na triagem de três critérios principais de
classificação, cada um dos quais é explicado abaixo.
Figura 1: Algoritmo para o reconhecimento clínico da dor nociplástica associada a sensibilização central.
Critério 1: Experiência da dor desproporcional à natureza e extensão da lesão ou

patologia. Por definição, a dor nociplástica é desproporcional à natureza e extensão da
lesão ou patologia, tornando-se um critério. Para rastrear esse primeiro critério, é
necessário avaliar a quantidade de lesão, patologia e disfunção objetiva do indivíduo
capaz de gerar informações nociceptivas. Isso inclui técnicas de imagem para
identificar essas fontes nociceptivas (por exemplo, raios X, tomografia
computadorizada e ressonância nuclear magnética) e interpretação do exame clínico.
A próxima etapa envolve considerar se a quantidade de lesão, patologia e disfunção
objetiva capaz de gerar informações nociceptivas é suficiente para explicar a
experiência subjetiva da dor do paciente. Em muitos pacientes, o exame clínico e/ou a
186
imagem revelam algum tipo de fonte nociceptiva em potencial, o que torna necessário
um raciocínio clínico completo para ponderar a entrada nociceptiva versus a dor
experimentada. Isso inclui levar em consideração todos os fatores pessoais e
ambientais.
Critério 2: Padrão de dor neuroanatomicamente ilógico. Um padrão de dor

neuroanatomicamente ilógico está presente quando o paciente apresenta uma
distribuição de dor que não é neuroanatomicamente plausível para a(s) fonte(s)
presumida(s) de nocicepção. Não ser neuroanatomicamente plausível se refere à
alodinia e/ou hiperalgesia fora área segmentar de nocicepção primária, isso é, alodinia
e hiperalgesia secundária ou terciária. Para rastrear esse critério, é necessária uma
avaliação e interpretação completas da distribuição da dor relatada pelo paciente, à luz
das possíveis fontes identificadas de nocicepção. Os desenhos de dor podem ser
usados para padronizar e otimizar a avaliação da distribuição de dor do indivíduo de
maneira confiável. As evidências que apoiam a disseminação da dor fora da área de
nocicepção presumida como uma característica fundamental da dor nociplástica
continua a crescer.
Critério 3: Hipersensibilidade dos sentidos (hiperestesia) não relacionados ao sistema

musculoesquelético. Dada a hiperresponsividade geral dos neurônios do sistema
nervoso central, a SC pode explicar a sensibilidade alterada a muitos fatores
ambientais (luz intensa, frio/calor, som/ruído, clima, estresse) ou mesmo estímulos
químicos (odores, pesticidas, medicamentos). Para avaliar a hipersensibilidade
sensorial, o Inventário de Sensibilização Central pode ser usado. Vários estudos
apoiam as propriedades clinimétricas do Inventário Central de Sensibilização em
diferentes países. O ponto de corte de 40/100 permite a identificação correta de mais
de 82% dos pacientes com dor na SC, mas as chances de falsos positivos são
relativamente altas, apoiando a abordagem de combinar essa medida com um exame
mais abrangente para identificação da SC.
Desde a publicação inicial dos critérios de classificação da dor musculoesquelética em
geral, eles foram adaptados para melhor atender às necessidades específicas da
classificação clínica dos tipos de dor em pessoas com lombalgia e dor após o
tratamento do câncer. Um grupo de especialistas estão adaptando-os para o campo
187
emergente da dor da osteoartrite. Ainda assim, apesar do sucesso inicial e da ciência
básica, são necessários estudos explorando a validade clínica (ou seja, confiabilidade
teste reteste, confiabilidade inter observador, validade concorrente, validade de
conteúdo etc.).
Implicações do tratamento da Sensibilização Central (SC) na fisioterapia

musculoesquelética
Sabendo que a SC prevê um desfecho ruim (tratamento) em várias populações de dor

musculoesquelética crônica, parece racional considerar a SC durante o tratamento.
Como exatamente os fisioterapeutas musculoesqueléticos devem explicar a SC na
prática clínica? Primeiro, estratégias de tratamento que visam direcionamento as
estruturas locais, isto é, especificamente na região onde dói, são tipicamente de pouco
valor. Portanto, uma abordagem voltada aos mecanismos neurofisiológicos
subjacentes ao sistema nervoso, parece ser mais indicado aos pacientes com dor
musculoesquelética associada a SC. Isso se aplica a intervenções conservadoras e
farmacológicas. Segundo, pacientes com dor intensa e disseminada, como
normalmente visto na presença da SC, frequentemente ruminam sobre sua dor (e por
que eles não respondem aos tratamentos locais). Portanto, a primeira etapa do
tratamento da SC geralmente consiste em explicar a dor (isto é, educação com base
na moderna neurociência da dor). Isso permite que os pacientes compreendam sua
condição e melhorem suas crenças sobre dor e estratégias de enfrentamento. Terceiro,
Concomitante a informação com base na moderna neurociência da dor, intervenções
ativas como, controle do estresse, melhora do sono, exercício físico e exposição
gradual/controlada as tarefas temidas podem beneficiar indivíduos com dor
musculoesquelética associada a SC.
Para os terapeutas que consideram o uso da terapia manual na prática clínica,

possivelmente por causa de seus efeitos de curto prazo na inibição nociceptiva “top-
down”, parece válido justificar o real mecanismo subjacente a abordagem. Finalmente,
dado o papel fundamental dos fatores emocionais cognitivos (por exemplo,
catastrofização da dor, ansiedade, crenças de dor mal adaptativas, estratégias de
enfrentamento de dor disfuncionais, raiva, percepção de injustiça etc,) na manutenção
188
(e possivelmente também no início) da SC em pacientes com dor musculoesquelética,
o plano de tratamento abrangente deve atingir esses fatores).
CONCLUSÃO
Em conclusão, a moderna neurociência da dor melhorou substancialmente a

compreensão da dor musculoesquelética crônica. Chegou a hora dos clínicos
musculoesqueléticos implementarem a moderna neurociência da dor em ambientes
especializados, mas definitivamente também em cuidados primários, incluindo o papel
da SC na amplificação e explicação da presença da experiência dolorosa. As
evidências que sustentam a importância clínica da SC em pacientes com dor
musculoesquelética estão se acumulando. A sensibilização central domina o quadro
clínico em um subgrupo da população de dores musculoesqueléticas, variando da dor
lateral no cotovelo à dor no ombro, da osteoartrite ao whiplash. A aplicação da moderna
neurociência da dor à prática clínica implica (1) reconhecer os pacientes com dor
associada a SC e (2) quantificar a SC ao projetar o plano de tratamento naqueles com
dor predominantemente associada a SC. Trabalhos futuros nessa área devem (1)
examinar a validade do algoritmo de classificação clínica proposto para identificar a dor
associada a SC em pacientes com lesões musculoesqueléticas e (2) explorar opções
de tratamento baseadas em evidências para pacientes com dor musculoesquelética
predominantemente associada a SC.
189
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190
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila maio #2
Título Original do artigo: Cognitive and emotional control of pain and its disruption in
chronic pain
Revista científica publicada: Nature reviews Neuroscience.
O controle cognitivo eneurais

Representações emocional
e adamatriz
dor e sua interrupção
corporal na dor
cortical:
crônica
Nota d
191
1 Edição:
Sejam bem-vindos(as) a edição número #2 de maio/2020 do ResenhaDor.

Att., Leonardo Avila Doutorando em Neurociências | @dorecoluna
2 Considerações:
Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres e ao longo do texto

comentários e/ou adequações, como atualizações, foram realizados.
3 Declaração de conflito de interesse:

e dor.
192
Ressonância magnética funcional em tempo real e controle da dor
A RM funcional em tempo real (rtfMRI) fornece feedback direto sobre a ativação de

uma área específica do cérebro, permitindo que, por exemplo, uma pessoa aprenda a
controlar a atividade nessa região do cérebro. O feedback da RtfMRI foi recentemente
usado para treinar com sucesso controles (pessoas) saudáveis para modular a
ativação de seu próprio córtex cingulado anterior (CCA), a fim de alterar sua
experiência de dor. Os participantes receberam várias estratégias cognitivas em que
eles poderiam manipular a atividade no CCA com base em estudos anteriores que
mostraram ativação desta região. Os participantes acabaram aprendendo a controlar
a atividade no CCA, e quanto mais controle eles desenvolveram, mais eles foram
capazes de diminuir a intensidade do estímulo experimental à dor. Importante, usando
o mesmo paradigma, pacientes com dor crônica foram capazes de diminuir o nível de
dor e controlar a ativação do seu CCA. Assim, o rtfMRI poderia potencialmente ser
usada como uma ferramenta para ajudar os pacientes a ativar diretamente os sistemas
moduladores da dor e controlar melhor sua dor. No estudo acima, os sujeitos tiveram
que tentar modificar a atividade em uma região específica do cérebro para modificar a
dor. No entanto, como é sabido, várias regiões do cérebro estão envolvidas nos
processos cognitivos e controle emocional da dor, ao treinar indivíduos para controlar
a atividade de múltiplas regiões associadas a uma tarefa específica, a aplicação dessa
habilidade à modulação da dor, pode maximizar o controle cognitivo da dor.
Paralelamente à crescente compreensão dos circuitos subjacentes à psicologia da
modulação da dor, em que evidências recentes mostram que a dor crônica pode levar
a alterações anatômicas e alterações funcionais nesse mesmo circuito, resultando não
apenas em dor, mas também em alterações cognitivas e afetivas. Nas culturas
orientais, o poder da mente de controlar o estado físico com o uso de práticas como
meditação e yoga foi reconhecido por séculos. Hoje, as pessoas no mundo ocidental
começaram a adotar essas técnicas para reduzir o estresse e controlar a dor, e muitos
que sofrem de dor agora reconhecem os potenciais efeitos terapêuticos de abordagens
psicológicas. De acordo com os relatórios dos pacientes, novas estudos experimentais
mostram que intervenções como meditação não apenas diminuem a dor, mas também
têm poderosos efeitos protetores na massa cinzenta do cérebro e na conectividade
dentro dos circuitos modulatórios da dor. A riqueza de novos estudos mostrando as
193
alterações no cérebro de pacientes com dor crônica agora podem ser integrados ao
nosso maior entendimento dos circuitos cerebrais envolvidos na modulação psicológica
da dor, permitindo-nos a hipótese de um ciclo de feedback negativo entre o circuito
modulador da dor e o processamento da dor, levando não apenas ao aumento da dor
crônica, mas também a déficits cognitivos e emocionais que são comórbidos com a dor
(Figura 1).
Figura 1. Loops (sequência) de feedback entre dor, emoções e cognição.

A dor pode ter um efeito negativo nas emoções e na função cognitiva. Por outro lado, um estado emocional negativo
pode levar ao aumento da dor, enquanto um estado positivo pode reduzir a dor (intensidade da dor). Da mesma
forma, estados cognitivos, como atenção e memória, podem aumentar ou diminuir a dor (tolerância a dor).
Obviamente, emoções e cognição também podem interagir reciprocamente. O sinal de menos se refere a um efeito
negativo e o sinal de mais se refere a um efeito positivo.
Regiões do cérebro envolvidas na experiência da dor
Diversas vias no SNC estão envolvidas no processamento da dor. Estudos de imagem

do cérebro humano revelam redes corticais e subcorticais frequentemente ativadas
pela dor, incluindo regiões sensoriais, límbicas e associativas. As áreas do cérebro
mais comumente ativadas por estímulos nocivos nos estudos de imagem do cérebro
humano são o córtex somatossensorial primário (S1), córtex somatossensorial
secundário (S2), córtex cingulado anterior (CCA), ínsula, córtex pré-frontal (PFC),
tálamo e cerebelo (Figura 2). A ativação neural nessas áreas é consistente com
estudos anatômicos e eletrofisiológicos que mostram possíveis conectividades
194
nociceptivas aferentes a essas regiões. Outras regiões também foram mostradas por
apresentar entradas nociceptivas através de estudos anatômicos e eletrofisiológicos, e
esses resultados foram confirmados por estudos de imagem cerebral. Essas regiões,
incluem o núcleo accumbens e amígdala, provavelmente recebem entrada nociceptiva
através projeções espinobraquiais-amígdala, bem como a substância cinzenta
periaquedutal (PAG), que recebe entradas nociceptivas através de vias
espinoreticulares.
Figura 2. As vias aferentes da dor incluem diversas regiões do cérebro.

Informações nociceptivas aferentes entram no cérebro a partir da medula espinhal através de tratos, em que o
espinotalâmico é o principal. As informações nociceptivas do tálamo são projetadas para a ínsula, o córtex cingulado
195
anterior (CCA), o córtex somatossensorial primário (S1) e o córtex somatossensorial secundário (S2), enquanto as
informações da amígdala (AMY) são projetadas para os gânglios da base (BG).
Como é de se esperar, as múltiplas vias cerebrais relacionadas à dor são importantes

para diferentes aspectos da experiência da dor. A dor envolve sensações com
qualidades como picadas, ardor ou dor e tem locais e durações identificáveis. No
entanto, o que faz a dor "doer" é geralmente o componente afetivo da experiência, ou
seja, o quão desagradável ela é. Isto é, o desagrado que motiva o indivíduo a se
envolver em um comportamento, seja para fugir, lutar ou paralisar. Em alguns casos,
uma “sensação dolorosa pode ser experimentada como prazerosa”, como uma
massagem profunda e, nesse caso, cria um estado motivacional positivo. Estudos de
imagem cerebral e lesão implicam diferentes regiões cerebrais nesses diferentes
aspectos da experiência de dor. Os córtices somatossensoriais (S1 e S2) codificam
informações sobre características, como localização e duração da
dor. Alternativamente, o CCA e a ínsula, que há muito são considerados componentes
da parte límbica (emocional) do cérebro, são mais importantes para codificar os
aspectos emocionais e motivacionais de dor. Pacientes com lesões nessas regiões
mostram respostas emocionais alteradas à dor, e estudos de imagem e estimulação
mostram uma relação entre emoção e aspectos motivacionais da percepção da dor e
ativação neural no CCA e ínsula. Mesmo assim, a quantidade de evidências implica a
ínsula na sensação e no efeito da dor, com a porção anterior sendo particularmente
importante para a experiência subjetiva da dor.
Alguns estudos mostram que um estímulo nocivo ao corpo não é necessário para a
experiência de dor ou para a ativação das vias da dor. Vários estudos descobriram que
simplesmente observar outro indivíduo com dor ativa algumas regiões do cérebro
relacionadas à dor sendo essa ativação mais forte quando se observa um ente querido
com dor ao invés de um estranho. A ativação dessas regiões na ausência de um
estímulo de dor poderia induzir um estado de 'priming' no cérebro, no qual um estímulo
nocivo dado depois do preparo emocional, pode fazer com que o sujeito provoque uma
experiência de dor aprimorada. Isto é exatamente o que foi encontrado em um estudo
no qual os autores criaram um estado de empatia positiva ou negativa para alguém
com dor. Quando os indivíduos estavam positivamente empáticos com o indivíduo com
dor, sua própria experiência de dor foi aprimorada. Da mesma forma, respostas
196
aprimoradas à dor foram relatadas em estudos pré-clínicos. Em outro estudo, os
autores produziram evidências intrigantes de que ratos são influenciados pelo estado
de dor de um companheiro de gaiola. Quando os ratos veem companheiros de gaiola
com dor, eles mostram comportamentos de dor aumentados – um fenômeno que os
autores chamam de “contágio emocional”.
A empatia é um estado cognitivo e emocional complexo que pode envolver alterações

na atenção, emoções e expectativas. No entanto, manipulações cognitivas mais
simples, como imaginar ou antecipar uma experiência dolorosa também pode levar à
ativação dos caminhos da dor. Um estudo descobriu que imaginar um movimento
doloroso da mão em um braço amputado ativa as vias de dor, envolvendo S1, ínsula e
tálamo. Da mesma forma, vários estudos têm mostrado que quando um indivíduo está
antecipando o início da dor, as regiões cerebrais relacionadas à dor importantes para
a sensação de dor, o efeito da dor e a modulação da dor são ativados, incluindo os
córtices somatossensitivos, CCA, ínsula, PFC e PAG.
Juntos, esses achados indicam que as regiões do cérebro recebem aferências através
de múltiplas rotas e que, pelo menos nas regiões superiores do cérebro, não existe
uma 'linha marcada' entre as entradas nociceptivas periféricas e a representação
cortical final dessa entrada. Essa ideia é consistente com a evidência de vários circuitos
moduladores descendentes, que aprimoram ou reduzem o sinal aferente em várias
regiões do neuroeixo, desde o córtex até a medula espinhal.
Atenção e emoção influenciam a dor de maneira diferente
Durante séculos, houve relatos anedóticos de indivíduos aparentemente

experimentando pouca ou nenhuma dor em situações que, comumente, deveriam ser
excruciantes. A literatura descreve soldados gravemente feridos que sentiram pouca
dor no campo de batalha, e que reagiram fortemente a dor aos pequenos
procedimentos quando voltaram para casa. Cabe salientar que no ocidente
tradicionalmente a medicina ignora o papel da mente na modulação da dor e concentra-
se em tratamentos fundamentados no raciocínio biomédico da dor. No entanto, existe
uma ênfase crescente em abordagens mente-corpo para o controle da dor, com muitos
197
pacientes com dor crônica voltando-se para terapias comportamentais, yoga,
meditação, hipnose e procedimentos de relaxamento para reduzir sua dor. Essas
técnicas são complexas, mas a maioria tem um componente cognitivo, como foco
atencional e um componente emocional. Evidências crescentes mostram que essas
terapias podem reduzir a dor crônica e aguda. Sabe-se que fatores atencionais e
emocionais modulam a percepção da dor na clínica e no ambiente laboratorial. No
entanto, a natureza e os mecanismos dessas modulações diferem. Concentrar-se na
dor aumenta a sensação de intensidade percebida. Em contrapartida, um estado
emocional negativo aumenta a sensação desagradável da dor sem alterar a
intensidade da mesma (Figura 3).
Estudos de imagem do cérebro humano examinando os efeitos da distração no

processamento da dor mostram que quando uma pessoa se concentra na dor, a
atividade evocada pela dor em áreas corticais incluindo S1 (córtex somatossensorial
primário), ínsula e CCA (córtex cingulado anterior), é mais forte do que quando uma
pessoa está distraída da dor. No entanto, alguns desses estudos usaram estímulos
distrativos que também alteram a excitação ou estado emocional, para que os efeitos
198
moduladores possam ser causados por fatores emocionais. Os estudos que variaram
a direção da atenção enquanto controlavam o estado emocional constatou que a
atividade evocada pela dor era modulada apenas pela direção atencional na ínsula e
S1, o que é consistente com o papel dessas regiões na sensação.
Estudos de neuroimagem avaliando os efeitos de estados emocionais no

processamento da dor também mostram que estados emocionais negativos produzidos
ao visualizar rostos, músicas, ou odores desagradáveis alteram a ativação cortical de
forma mais consistente no CCA. A modulação da atividade no CCA está de acordo com
as evidências de que essa região é particularmente importante para a sensação de dor
desagradável.
Diferentes sistemas modulatórios estão envolvidos no controle atencional e

emocional da dor
A descoberta de que a atenção e a emoção têm efeitos diferentes na percepção da dor

e que são capazes de alterar a ativação evocada pela dor em diferentes regiões
corticais sugere que sistemas moduladores distintos podem estar subjacentes às
influências atencionais e emocionais da dor. As vias modulatórias da dor mais
comumente estudadas envolvem projeções da substância cinzenta periaquedutal
(PAG) do mesencéfalo para os núcleos do tronco encefálico, incluindo a medula rostral
ventromedial (RVM) e o locus coeruleus, no corno dorsal da medula espinhal. Essas
vias envolvem opioides endógenos, noradrenalina e serotonina, e têm ações inibitórias
e excitatórias nos neurônios aferentes de projeção da medula espinhal. Outputs
oriundos de regiões do prosencéfalo, incluindo o córtex cingulado anterior (CCA), o
córtex pré-frontal (PFC) e a amígdala atingem a PAG, sugerem que esses sistemas
descendentes poderiam ser ativados por fatores psicológicos. Os opioides são
analgésicos particularmente poderosos, e sua ação analgésica funciona em várias
regiões nessas vias descendentes, incluindo CCA, PAG, RVM e corno dorsal da
medula espinhal.
Vários estudos que envolveram a distração da dor, mas utilizaram procedimentos de

distração que provavelmente aumentaram a excitação e/ou emoções negativas,
mostraram a ativação desse circuito no tronco cerebral (PAG). No entanto, quando a
199
emoção e a excitação foram dissociadas da atenção, foi o aumento da emoção
negativa que foi associado à ativação do circuito CCA-PAG. Além disso, essa ativação
correlacionou-se com aumentos negativos relacionados ao humor na atividade
evocada pela dor no ACC (Figura 3). Por outro lado, quando os indivíduos
intencionalmente direcionaram sua atenção ao estímulo ou para longe de um estímulo
doloroso, as alterações relacionadas à atenção na atividade evocada pela dor na ínsula
se correlacionavam com a atividade no córtex parietal superior (área de Brodmann 7
(BA7). Essa região faz parte do sistema de orientação top-down proposto por Corbetta
e Shulman, que para atenção visual envolve os campos oculares frontais e o córtex
parietal superior. Partes do BA7 projetam-se para o S1, S2 e ínsula, fornecendo uma
via corticocortical direta para a modulação atencional da dor, e as vias descendentes
da ínsula para a amígdala fornecem um possível componente descendente para a
modulação atencional da dor (Figura 3). Observe que, além de um sistema de atenção
top-down, existe um circuito atencional orientado de bottom-up, especializado em
detectar estímulos salientes ou inesperados, envolvendo o córtex temporoparietal e o
córtex frontal inferior (amplamente lateralizado para o hemisfério direito). Esse circuito
pode ser diferenciado quando a dor é apresentada em diferentes contextos emocionais.
Antecipação do alívio da dor ativa vias descendentes
A antecipação do alívio da dor é um dos principais contribuintes para a analgesia por

placebo. Os estudos de imagem cerebral da analgesia por placebo relacionados à
expectativa constatam que, imediatamente antes da apresentação de um estímulo
nocivo, quando um indivíduo recebe um placebo “analgésico” e espera uma redução
da dor, há ativação da via CCA-PAG. Curiosamente, isso envolve regiões cerebrais
semelhantes às ativadas quando um estado emocional positivo reduz a dor. Além
disso, o tratamento com placebo altera a atividade opióide endógena em partes dessa
via, incluindo o PAG, CCA e PFC. Evidências adicionais de que essa via CCA-PAG
está envolvida na analgesia por placebo vêm de descobertas que mostram que a
naloxona (um antagonista dos opióides μ) modula as respostas induzidas por placebo
na PAG e na RVM e abole o acoplamento entre a atividade rostral, CCA e PAG. Há
também evidências comportamentais de que a naloxona reduz a analgesia por placebo
relacionada à expectativa em humanos e condiciona a analgesia por placebo em
200
roedores. Assim, parece que as vias modulatórias descendentes envolvidas na
analgesia com placebo podem se sobrepor àquelas envolvidas na modulação
emocional da dor. Por outro lado, os circuitos envolvidos na modulação atencional da
dor, incluindo o córtex parietal superior e a ínsula, não parecem ser ativados durante a
analgesia por placebo relacionada à expectativa. Essa independência da analgesia
placebo da modulação atencional da dor foi confirmada em um estudo que mostra
reduções aditivas na dor causada pelo placebo e pela distração, indicando que a
analgesia placebo não depende do redirecionamento ativo da atenção. A constatação
de que fatores emocionais, antecipação e atenção alteram o processamento da dor é
importante no contexto terapêutico. Um paciente que recebe farmacoterapia pode ter
uma resposta aprimorada ou diminuída, dependendo de suas expectativas, estado
emocional ou foco de atenção.
Efeitos da dor crônica na modulação da dor
Pacientes com dor crônica frequentemente relatam que estímulos que deveriam ser
inócuos são de fato dolorosos para eles. Isso pode variar do movimento articular
normal, causando dor em pacientes com artrite, ao toque de roupas contra a pele,
causando dor em queimação em pacientes com lesões nos nervos. Em estudos de
laboratório, pacientes com várias síndromes de dor crônica, incluindo artrite, dor nas
costas, fibromialgia, síndrome do intestino irritável (SII) e vestibulitis vulvar, apresentam
classificações mais altas de dor e respostas neurais evocadas pela dor do que
controles saudáveis quando são apresentados estímulos experimentais à dor. Até
estímulos que não são dolorosos em pessoas saudáveis, mas são percebidos como
dolorosos pelos pacientes, produzem um padrão de ativação relacionado à dor no
cérebro. O aumento da ativação das vias da dor pode surgir da sensibilização periférica
e/ou central nas vias nociceptivas ascendentes, mas há evidências de que parte da
amplificação pode surgir de anormalidades nos sistemas moduladores descendentes.
A evidência perceptiva de anormalidades na modulação descendente da dor em
pacientes com dor crônica vem de estudos de modulação condicionada da dor. Nesses
paradigmas, um estímulo teste (ex. algômetro) é avaliado na ausência e presença de
um segundo estímulo doloroso (condicionante) aplicado a uma região remota do corpo.
Em um sistema nociceptivo funcionando normalmente, a quantidade de dor
experimentada no local do teste primário será reduzida quando o segundo estímulo
201
nocivo for apresentado (classicamente denominado contra-irritação ou "dor inibindo a
dor"). Estudos em roedores anestesiados mostram uma alça moduladora espino-
tronco-espinhal que reduz a ativação nociceptiva aferente, denominada controle
inibitório nocivo difuso. No entanto, em humanos conscientes, os mecanismos
supraespinhais também contribuem para a modulação condicionada da dor. Diversos
estudos já examinaram a modulação condicionada da dor em pacientes com dor
crônica, com paradigmas variados e resultados mistos. No entanto, uma recente
metanálise concluiu que a modulação condicionada da dor é prejudicada em
populações com dor crônica. Esse comprometimento em um sistema que normalmente
reduz a dor pode contribuir para a percepção aprimorada da dor observada em
pacientes com dor crônica. Estudos de ressonância magnética cerebral em pacientes
com dor crônica também apoiam a ideia de que os sistemas moduladores da dor
endógena podem ser disfuncionais nesses pacientes. Em resposta a estímulos
experimentais à dor, pacientes com distúrbios crônicos da dor, incluindo fibromialgia,
SII e dor de coluna, apresentam padrões de ativação anormais nas regiões do cérebro
envolvidas na regulação da dor, incluindo o CCA e o córtex frontal.
Alterações estruturais nos sistemas moduladores da dor na dor crônica
Atualmente, existem inúmeras evidências sugerindo que pacientes com dor crônica
podem ter alterações anatômicas em regiões envolvidas na modulação cognitiva e
emocional da dor, como o PFC dorsolateral e medial, o CCA e a ínsula. Por exemplo,
há menos massa cinzenta no cérebro de pacientes com dor crônica de coluna do que
no cérebro de controles saudáveis com a mesma idade, especialmente no PFC
dorsolateral. A perda de massa cinzenta também foi relatada em pacientes que sofrem
de outros distúrbios crônicos da dor, como fibromialgia, dor de cabeça, SII, síndrome
da dor regional complexa (SDRC) e osteoartrite. Embora reduções de substância
cinzenta sejam encontradas em múltiplos regiões, as regiões mais comuns para
manifestar tais reduções são a ínsula, CCA e PFC. Além das mudanças na substância
cinzenta, alterações na substância branca têm sido reveladas. Esses estudos sugerem
que vários tipos de dor crônica podem levar a alterações na substância. Para
determinar a histopatologia subjacente às alterações da substância cinzenta e branca,
várias linhas de evidências sugerem a possibilidade de que entradas nociceptivas
202
excessivas podem prejudicar a estrutura e função da substância cinzenta, incluindo
possível perda neuronal relacionada à excito toxicidade. Estudos em ratos e
camundongos sugerem que um estado de dor crônica pode causar um quadro
neuroinflamatório supre espinhal, além de alterações na estrutura e função dendríticas
e sinápticas das regiões envolvidas no processamento da dor. Juntamente com os
dados anatômicos, os achados sugerem que pacientes com dor crônica podem sofrer
processos degenerativos ou pelo menos alterações funcionais em áreas cerebais
envolvidas na analgesia modulada cognitivamente.
A base neuroquímica da modulação cognitiva e emocional da dor
Recentemente, estudos tem mostrado que pacientes com dor crônica podem
apresentar a neuroquímica alterada nos sistemas cerebrais envolvidos na analgesia
modulada através de aspectos cognitivos e emocionais. Resultados de estudos que
usam espectrometria de ressonância magnética de prótons in vivo mostram aumentos
no glutamato e/ou diminuições do marcador neuronal N-acetil aspartato nos córtices
frontais de pacientes com dor de coluna crônica e fibromialgia. Esses achados
corroboram a ideia de que a redução da massa cinzenta em pacientes com dor crônica
pode estar relacionada a uma possível excito toxicidade. Um estudo usando
estimulação magnética transcraniana encontrou menor facilitação intracortical e menor
inibição intracortical em pacientes com fibromialgia do que em controles saudáveis,
sugerindo que há déficits na modulação intracortical envolvendo mecanismos
gabaérgicos e glutamatérgicos. Outros estudos mostraram alterações nos sistemas
opioidérgicos e dopaminérgicos em pacientes com dor crônica em modelos de
roedores com dor crônica. Estudos de imagem molecular usando tomografia por
emissão de pósitrons mostram reduções cerebrais na ligação dos receptores opioides
em pacientes com dor neuropática, artrite reumatoide e fibromialgia. Também foram
relatados decréscimos nos níveis de dopamina no cérebro de pacientes com
fibromialgia. Disfunção opioidérgicas também foram observadas no córtex e na
amígdala de camundongos com inflamação crônica ou lesão nervosa, o que está
relacionado a aumentos de comportamentos semelhantes à ansiedade. Tomados em
conjunto, esses estudos sugerem que alterações nos sistemas de neurotransmissores
podem significar que pacientes com dor crônica diminuem a disponibilidade de
203
receptores ou aumentam a liberação endógena desses neurotransmissores. Em
ambos os casos, parece que os neuroquímicos importantes para a analgesia por
placebo não estão agindo da mesma maneira que em pessoas saudáveis. Juntos, a
evidência de funcionamento neuroanatômico e neuroquímico alterados em regiões do
cérebro envolvidas na modulação cognitiva da dor leva à predição de que pacientes
com dor crônica devem ter modulação cognitiva da dor reduzida ou alterada em
comparação com indivíduos saudáveis (Figura 4).
Figura 4. Alterações comumente identificadas no cérebro de pacientes com dor crônica
As três regiões corticais que comumente apresentam reduções na substância cinzenta são o córtex cingulado anterior
(CCA), o córtex pré-frontal (PFC) e a ínsula. Estudos também identificaram mudanças na integridade da substância
branca nessas regiões; tais alterações são manifestadas pela diminuição da anisotropia fracionada (FA), o que sugere
que há uma diminuição na saúde (“qualidade”) da substância branca. Os estudos de imagem molecular mostram
diminuições na ligação do receptor opióide em pacientes com dor crônica nas três regiões. Estudos usando
espectrometria de ressonância magnética de prótons in vivo mostram reduções crônicas relacionadas à dor do
marcador neuronal N-acetil aspartato (NAA) no córtex frontal e na ínsula. Finalmente, estudos com roedores
204
mostram aumento da neuroinflamação no CCA e no PFC. As setas pretas mostram as vias descendentes da figura
3. Setas cinza mostram caminhos aferentes da dor.
Há evidências de que a interrupção dos sistemas modulatórios endógenos da

dor alteram a modulação cognitiva e emocional da dor em pacientes com dor
crônica?
Atualmente, existem evidências de que as deficiências observadas em pacientes com

dor crônica vão além da própria dor. Esses pacientes também apresentam alterações
nos domínios cognitivo e emocional, e alterações semelhantes são encontradas nos
modelos pré-clínicos de dor crônica. Por exemplo, pacientes com fibromialgia, quando
comparado a controles saudáveis, são menos capazes de reter novas informações. Foi
demonstrado que pacientes com dor de coluna, fibromialgia ou síndrome da dor
regional complexa apresentam déficits na tomada de decisão emocional quando foram
testados com a tarefa de jogo de Iowa. Estudos pré-clínicos confirmam déficits nas
tarefas de tomada de decisão emocional em modelos de dor crônica em roedores.
Déficits nessas tarefas também são observados em pacientes com distúrbios como
lesão cerebral traumática e esclerose múltipla que apresentam lesões em regiões do
cérebro implicadas na modulação descendente da dor, incluindo o PFC medial e o CCA
rostral. Além disso, as regiões cerebrais alteradas em pacientes com dor crônica estão
entre as ativadas durante as tarefas em que os pacientes apresentam desempenho
fraco. Assim, as alterações anatômicas observadas em pacientes com dor crônica
podem muito bem ser um fator subjacente ao seu desempenho alterado nas tarefas
cognitivas.
Se as alterações anatômicas relacionadas à dor crônica nas regiões do cérebro
envolvidas na cognição, nas emoções e na modulação da dor realmente tiverem uma
consequência funcional, seria de prever que os pacientes com dor crônica devessem
ter modificado a modulação psicológica da dor, incluindo possíveis alterações na
resposta ao placebo. Como alternativa, os pacientes podem ter modulação psicológica
normal da dor, mas podem estar usando circuitos cerebrais diferentes para conseguir
a modulação. Poucos estudos testaram esse conceito, mas há algumas evidências que
apontam para a diminuição da modulação psicológica da dor e o envolvimento de
novas vias nessa modulação. Por exemplo, em resposta ao relaxamento, pacientes
205
com IBS demonstram modulação reduzida da dor induzida pela distensão retal e
ativação reduzida da ínsula. Por outro lado, esses pacientes demonstram modulação
mais acentuada da ativação neural induzida pelo estresse em vários locais do cérebro
envolvidos na modulação da dor, incluindo a ínsula e o PFC ventrolateral. Enquanto
alguns estudos encontram modulação da dor atencional similar entre pacientes com
fibromialgia e controles saudáveis, outros estudos observaram déficits na modulação
da dor atencional em pacientes com dor crônica e modulação afetiva anormal do
processamento cerebral somatossensorial em pacientes com fibromialgia. Em termos
de analgesia por placebo, um estudo realizado em pacientes com IBS (um tipo de dor
visceral crônica) encontrou uma redução da dor perceptiva relacionada ao placebo,
mas observou, ao contrário dos achados em indivíduos saudáveis, que o antagonista
dos receptores opióides naloxona não reduziu a resposta ao placebo, sugerindo que
qualquer resposta placebo mostrada em pacientes com SII não foi mediada por
opióides. Embora as evidências acumuladas sugiram que pacientes com dor crônica
possam ter modulação psicológica alterada e sistemas moduladores alterados no
cérebro, é necessário fazer comparações mais diretas entre pacientes com dor crônica
e indivíduos saudáveis para entender completamente como esses sistemas
moduladores podem ser afetados na presença contínua de dor.
O circuito modulador da dor alterado pode ser revertido em pacientes com dor
crônica?
Vários estudos revelam que, quando uma condição dolorosa, como osteoartrite do
quadril, dor de cabeça ou dor nas costas, é eliminada depois que um indivíduo sofre
de dor crônica há anos, as reduções de substância cinzenta podem ser revertidas.
Nesses estudos, as regiões cerebrais implicadas na modulação da dor, incluindo o PFC
e o CCA dorsolateral, reduziram a massa cinzenta nos pacientes, mas após o
tratamento bem-sucedido da dor, as reduções de massa cinzenta foram revertidas para
que as regiões cerebrais afetadas normalizassem em tamanho. Esses achados
sugerem que as reduções de substância cinzenta relacionadas à dor crônica não são
necessariamente causadas pela morte neuronal, mas por outras alterações no tecido
neuronal, como redução da densidade dendrítica ou sináptica e possíveis alterações
no tecido não neuronal. No entanto, a normalização anatômica das regiões cerebrais
206
envolvidas na modulação psicológica da dor corresponde a reduções da dor crônica
após tratamento cirúrgico ou farmacológico. Se fatores cognitivos e emocionais podem
ativar intrinsecamente circuitos moduladores em regiões do cérebro que mostram
alterações anatômicas devido a dor crônica, os tratamentos psicológicos podem
reverter as alterações cerebrais associadas à dor crônica? Embora haja pouca
pesquisa disponível até o momento, algumas evidências sugerem que a resposta pode
ser "sim". A terapia cognitiva comportamental demonstrou aumentar a ativação neural
evocada pela dor no PFC dorsolateral e ventrolateral: ou seja, em regiões envolvidas
na modulação da dor. A meditação, alternativamente, reduz a atividade do PFC
evocada pela dor, mas aumenta a atividade no CCA rostral e na ínsula anterior: ou
seja, em áreas envolvidas na regulação cognitiva do processamento nociceptivo.
Embora não haja evidências diretas de que a ativação do circuito regulador da dor
tenha consequências funcionais a longo prazo, existem alguns estudos mostrando que
as pessoas que meditam apresentam córtices mais espessos nas regiões frontais,
incluindo PFC, CCA e ínsula. Os estudos ainda não abordaram o impacto dessas
terapias mente-corpo no cérebro de pacientes com dor crônica, mas as evidências
atuais sugerem que elas podem ter um efeito neuroprotetor.
Conclusões, implicações e limitações
Existem enormes diferenças interindividuais e intraindividuais na percepção da dor,

dependendo do contexto e significado da dor. As evidências apresentadas nesta
revisão mostram que grande parte dessa variação pode ser explicada pela interação
entre sinais nociceptivos aferentes para o cérebro e sistemas moduladores
descendentes que são ativados endogenamente por fatores cognitivos e emocionais.
Os sistemas moduladores descendentes envolvem regiões cerebrais importantes não
apenas para a dor, mas também para o funcionamento cognitivo e emocional em geral.
Assim, alterações na integridade anatômica e no funcionamento das regiões cerebrais
envolvidas no controle da dor e no funcionamento cognitivo e/ou emocional podem
explicar por que pacientes com dor crônica a longo prazo desenvolvem déficits
cognitivos, bem como distúrbios de ansiedade e depressão. Enquanto a relação
temporal entre dor, déficits cognitivos, ansiedade e depressão é difícil de determinar
na maioria dos pacientes com dor, estudos longitudinais em animais sugerem que
207
alterações emocionais e cognitivas podem às vezes começar muito depois do início da
dor. Por exemplo, em um modelo pré-clínico (roedores) de dor neuropática, os animais
exibiram comportamento semelhante à ansiedade e déficits de atenção meses após a
lesão e o início da hipersensibilidade, que foi temporalmente coincidente com
alterações anatômicas no córtex frontal. Assim, há evidências crescentes de que a dor
pode ser prejudicial ao cérebro e que a própria dor a longo prazo pode diminuir a
capacidade do indivíduo de controlar endogenamente a dor e levar a muitas das
comorbidades que afetam os indivíduos com dor crônica. O velho ditado "sem dor, sem
ganho" provavelmente deve ser descartado em favor de "sem dor, cérebro saudável".
No entanto, é necessário cuidado ao interpretar os resultados dos estudos citados
nesta revisão, pois muitos deles envolvem amostras pequenas e nem sempre incluem
medidas abrangentes de controle. Além disso, a maioria dos estudos de imagem
cerebral é transversal, portanto, é difícil determinar as relações causais. Assim, estudos
longitudinais envolvendo grupos maiores, bem como estudos pré-clínicos com retro
tradução de observações clínicas, serão importantes para confirmar completamente a
hipótese de que a dor crônica pode alterar os sistemas moduladores da dor no cérebro.
208
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209
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #1 junho
Título Original do artigo: Physiology of Visceral Pain
Revista científica publicada: Comprehensive Physiology
Fisiologia
Representações neuraisdae dor Visceral
a matriz corporal cortical:
210
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número # de mês/ano do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
211
A dor envolvendo órgãos torácicos, abdominais ou pélvicos é uma causa comum para
consultas médicas, incluindo um terço dos pacientes com dor crônica que relatam que
os órgãos viscerais contribuem para o sofrimento. As condições de dor visceral crônica
são tipicamente difíceis de gerenciar de forma eficaz, principalmente porque os
mecanismos sensoriais viscerais e os fatores que contribuem para a patogênese da
dor visceral são pouco compreendidos. O entendimento mecanicista é particularmente
problemático em doenças visuais “funcionais”, nas quais não há patologia aparente e
a dor geralmente é a principal queixa. Nessa revisão, os autores organizaram a
anatômica da inervação sensorial visceral que distingue as vísceras da inervação de
todos os outros tecidos do corpo. As vísceras são inervadas por dois nervos que
compartilham funções sobrepostas, mas também possuem funções notavelmente
distintas. Além disso, a inervação visceral é escassa em relação à inervação sensorial
de outros tecidos. Consequentemente, as sensações viscerais tendem a ser de caráter
difuso, são tipicamente referidas a estruturas somáticas não viscerais e, portanto, são
difíceis de localizar. Os argumentos iniciais sobre se as vísceras estavam nervosas
(“sensatas”) e mais tarde, se inervadas pelos nociceptores, foram esclarecidas pela
ciência e foram expostas nessa revisão nos atributos anatômicos e funcionais das
terminações receptivas nas vísceras que contribuem para a dor visceral (isto é,
nociceptores viscerais). É importante ressaltar que a contribuição da plasticidade (isto
é, sensibilização) dos mecanismos nociceptivos viscerais periféricos e centrais é
considerada no contexto de condições persistentes de dor visceral crônica. Essa
revisão termina com uma visão geral da anatomia funcional do processamento visceral
da dor.
Introdução
A dor é uma experiência sensorial complexa que é modulada significativamente pelo

sistema nervoso central (SNC). Apesar da alta prevalência de condições de dor visceral
crônica e de seu notável efeito negativo na qualidade de vida, o conhecimento sobre
os mecanismos subjacentes à fisiologia da dor visceral ficou significativamente atrás
dos avanços no entendimento da dor não visceral (por exemplo, neuropática,
nociceptiva e nociplástica). Esse cenário surgiu em parte porque os clínicos
212
inicialmente discordaram sobre as vísceras receberem alguma inervação sensorial e,
posteriormente, se essa inervação incluía nociceptores. O fato de as vísceras serem
menos acessíveis que a pele e outros tecidos também impediu o avanço do
conhecimento sobre os mecanismos viscerais da dor. Nesse sentido, inicialmente,
essa revisão fornece um contexto histórico para discussão das complexidades
anatômicas da inervação sensorial visceral. Em seguida, os autores consideram o
conhecimento recente e emergente sobre a localização e as características funcionais
das terminações sensoriais receptivas nos órgãos viscerais, com foco na
nocicepção/dor e nas consequências da sensibilização do nociceptor para as
condições de dor visceral crônica. A revisão termina com a consideração da anatomia
funcional e processamento central da dor visceral. Não é considerado o tratamento
farmacológico nem não farmacológico da dor visceral.
Perspectivas históricas
Ao longo de grande parte da história humana, as doenças e suas manifestações,

incluindo a dor, foram amplamente vistas e tratadas como a confluência de várias
influências negativas, variando de fatores celestes a digressões alimentares,
desequilíbrios humorais e venenos. Os escritos religiosos e os primeiros filósofos
frequentemente descreviam a dor como punição divina ou como consequência do
excesso e da imoralidade. Tal visão sobre as causas da dor e do sofrimento humano
continuou a influenciar a prática da medicina até a era medieval, embora Hipócrates já
usasse métodos empíricos, observando e descrevendo casos e concluindo que a dor
é um sintoma de doença e pode funcionar como um importante sinal prognóstico2.
Embora seus escritos incluam inferências causais, Hipócrates não chegou a testar suas
opiniões manipulando deliberadamente a natureza. Tal abordagem exigia a revolução
intelectual da iluminação. Descartes foi o filósofo mais proeminente dessa época. Ele
mudou o paradigma predominante e postulou um reflexo que ligava uma experiência
sensorial a um estímulo, processamento central e, finalmente, uma resposta que
poderia ser testada experimentalmente65. Este modelo conceitual é baseado em
mecanismos sensoriais especializados que se correlacionam com sensações
específicas. No entanto, a dor era vista como distinta, pois podia ser desencadeada
por diferentes modalidades de estímulo e, portanto, não era facilmente reconciliada
213
com a noção de receptores sensoriais especializados. Somente em meados do século
XIX, o fisiologista Ernst Heinrich Weber descreveu a existência de experiências
sensoriais comuns, com ênfase especial na dor, além de diferenciar sentimentos
viscerais de sensações musculares ou cutâneas256. No entanto, o progresso em nossa
compreensão da fisiologia visceral humana permaneceu lento, em grande parte devido
às dificuldades em obter acesso aos órgãos internos para observações experimentais.
O insight experimental inicial veio de cirurgiões que trataram lesões e fizeram
observações seminais sobre a função visceral humana. Em seus experimentos
clássicos sobre função gástrica, William Beaumont relatou algumas sensações vagas
que seu paciente experimentou durante manipulações por meio de uma fístula
gastrocutânea15. Enquanto enfatizava a importância dos nervos na transmissão de
informações sensoriais, Beaumont atribuía a dor gástrica que ele raramente observava
à congestão vascular, baseando-se em paralelos à inflamação cutânea com seu
eritema e dor associados.
Com a introdução da anestesia local e geral, as cirurgias abdominais foram mais
comumente realizadas e permitiram que os cirurgiões examinassem sistematicamente
as respostas às suas manipulações durante as operações. Esses primeiros
pesquisadores ficaram impressionados com a discrepância entre a presença e a
gravidade da dor abdominal observada em algumas condições clínicas, como uma
cólica renal, e a aparente insensibilidade das estruturas viscerais ao toque ou até ao
corte. Por outro lado, observaram que o peritônio parietal era bastante sensível à dor,
levando-os a concluir que as vísceras eram insensíveis e que a dor visceral emanava
de distorções indiretas do peritônio parietal 132. Esse paradigma recebeu apoio de
estudos anatômicos que mostraram terminações nervosas especializadas com
estruturas semelhantes aos corpos pacinianos nas superfícies mesentérica e
peritoneal219. No entanto, os críticos levantaram questões sobre a adequação do
estímulo sensorial, pois o corte realizado durante a cirurgia não representou um
estímulo fisiologicamente significativo. Nessa época, os fisiologistas humanos
mudaram para abordagens com intubação de estruturas gastrointestinais (GI) e
aplicaram estímulos distendidos ou soluções instiladas com diferentes temperaturas e
produtos químicos. O quadro emergente sugeria que as vísceras eram realmente
capazes de fornecer alguma sensação vaga e que a estimulação visceral poderia até
causar dor sem necessariamente distorcer o peritônio parietal 95,96,150,180. Infusão de
214
soluções alcoólicas e, menos ainda, quentes foram sentidas por voluntários saudáveis.
Curiosamente, apenas pacientes com úlcera péptica perceberam instilação gástrica de
solução ácida e descreveram dor, levando à formulação inicial do conceito de
sensibilização, rotulado como “hiperestesia” pelos primeiros pesquisadores 97.
Combinando a manipulação experimental de estruturas viscerais com estudos de
contraste radiográfico, as contrações dos músculos intestinais emergiram como mais
um fenômeno associado à dor30. Clínicos astutos reuniram as informações díspares
aparentes ao considerar suas observações em pacientes com apendicite; eles haviam
notado dois tipos de dor com a dor maçante, médio-abdominal, causada por aparente
entrada sensorial visceral no início do processo da doença, presumivelmente devido à
distensão, enquanto a dor intensa e localizada no abdome inferior direito foi causada
pela extensão posterior da inflamação com envolvimento de lesões peritoneais157. Ao
refletir sobre suas observações, esses médicos e fisiologistas observaram que a dor
visceral era frequentemente sentida em um local distante 188. Enquanto os correlatos
estruturais e funcionais detalhados ainda não foram estabelecidos, o encaminhamento
da dor visceral para os locais cutâneos foi corretamente interpretado como uma
consequência da convergência espinhal, com a entrada visceral presumivelmente
provocando uma entrada somática através de um "reflexo viscerossensorial"145. Essa
interpretação não apenas forneceu uma explicação da dor referida, mas também
identificou as vias espinhais como importantes na transmissão de informações
“dolorosas” dos órgãos internos. Consistente com a importância dessas vias espinhais
aferentes na nocicepção visceral, a ressecção bilateral de gânglios paravertebrais para
cardiomiopatia hipertrófica aboliu a dor aguda em resposta à distensão visceral e à
termosensação193. A visão de que as vísceras eram insensíveis foi, portanto, cada vez
mais substituída por descobertas que destacavam aspectos únicos das informações
sensoriais dos órgãos internos. Embora não tenha sido inicialmente descrito como um
“eixo intestinal do cérebro”, o impacto da dor na função autonômica logo se tornou
óbvio, pois a dor não se originou apenas nas estruturas viscerais, mas também afetou
profundamente a motilidade, secreção, freqüência cardíaca e pressão sanguínea do
GI38. A influência potencial foi além da regulação da função autonômica, com os
fisiologistas começando a enxergar a sensação visceral como um correlato físico ou
mesmo causador de emoções que os humanos sentem221. Assim, dentro de algumas
215
décadas, a base estrutural e funcional da sensação visceral e da dor, bem como suas
características únicas, foram estabelecidas.
Os números da dor visceral
A dor envolvendo tórax, abdômen ou pelve está entre as causas mais comuns de
consultas médicas nos Estados Unidos, representando mais de 25 milhões de
atendimentos de emergência e 2,5 milhões de hospitalizações anualmente (fig. 1).
Olhando além desses números, o verdadeiro fardo para a sociedade e os indivíduos
se torna evidente por meio de grandes estudos epidemiológicos, que indicam que cerca
de um terço da população dos EUA relatará dor que durou mais de 6 meses 111. Pelo
menos um terço das pessoas com dor crônica relatam doenças dos órgãos abdominais,
pélvicos ou torácicos como contribuindo para o sofrimento delas111, 201. Enquanto a
prevalência de dor crônica é maior em mulheres e aumenta com a idade, estudos
iniciais também demonstraram a importância da dor visceral em indivíduos mais jovens.
Por exemplo, mais de 10% das crianças escolhidas aleatoriamente tinham histórico de
dor abdominal, o que era mais comum em meninas, crianças relatando que outros
membros da família tinham problemas abdominais e eram afetadas por fatores
emocionais10. As evidências atuais sugerem que cerca de metade dessas crianças
provavelmente continuará sofrendo dores e problemas abdominais mais de duas
décadas depois49. Para os afetados, a dor e o desconforto crônicos afetam
negativamente a qualidade de vida105,106,177, impulsionam a utilização e o custo da
assistência médica135,177 e diminuem a produtividade através do absenteísmo ou até
da incapacidade prolongada63,116,135. A compreensão dos mecanismos sensoriais
viscerais e dos fatores que contribuem para a patogênese da dor visceral
desempenhará um papel fundamental na redução desse tremendo fardo para os
indivíduos e a sociedade.
216
Figura 1: Dados clínicos e econômicos da dor abdominal e torácica. Encontros anuais de pronto-socorro
(painel superior) e hospitalizações (painel inferior) foram extraídos do Banco de Dados Nacional de
Pronto-Socorro e da Amostra de Internação Nacional. Os resultados são baseados em códigos de
diagnósticos de alta que incluíam dor abdominal (azul) ou no peito (preto).
217
Base Estrutural da Nocicepção Visceral
Organização periférica da inervação sensorial visceral
As vísceras recebem uma inervação complexa de dois conjuntos de nervos, os nervos

vagal e espinhal, ou dois conjuntos anatomicamente distintos de nervos espinhais.
Além disso, a maioria das vísceras é derivada de estruturas da linha média e, portanto,
tem inervação sensorial bilateral. A inervação espinhal das vísceras é há muito
enganada como simpática, porque essas fibras aferentes estão anatomicamente
associadas a axônios eferentes da divisão simpática do sistema nervoso autônomo.
Langley128 os descreveu como "fibras simpáticas aferentes", modificadas por outros
para "aferentes simpáticos" para descrever fibras aferentes viscerais. Por outro lado,
os aferentes dos nervos vago e pélvico foram chamados parassimpáticos por causa de
sua associação anatômica com a divisão parassimpática do sistema nervoso
autônomo. Extrapolando a partir desses dados anatômicos, a função presumida de
inervação aferente "parassimpática" concentrava-se no controle autonômico em vez de
sensação e percepção, enquanto se pensava que a dor visceral e outras sensações
eram transmitidas ao SNC por fibras "simpáticas" aferentes. Dados experimentais não
suportam essa distinção funcional entre essas vias aferentes definidas
anatomicamente. As fibras aferentes viscerais são assim mais bem descritas pelo
nome do nervo para evitar funções assumidas, como implicado por terminologia
confusa (por exemplo, "aferentes simpáticos"). As vias aferentes viscerais são
comumente diferenciadas com base na terminação de seus processos centrais em
componentes cranianos (isto é, vagais) e espinhais. O nervo vago é o nervo sensorial
mais abrangente do corpo, inervando essencialmente todos os órgãos internos do tórax
e abdômen e estendendo-se até algumas estruturas pélvicas42. Notavelmente, pelo
menos 80% dos axônios no nervo vago são aferentes, cujos corpos celulares estão
contidos no nodoso (primário) e nos gânglios jugulares mais rostrais. Os neurônios no
gânglio jugular são derivados da crista neural e, com base em sua origem e
propriedades, são mais comparáveis aos neurônios dos gânglios da raiz dorsal243, 264.
Os terminais centrais dos aferentes vagais se projetam principalmente para o núcleo
do trato solitário na medula dorsal. Cerca de 5% dos aferentes vagais terminam na
medula espinhal cervical superior (C1-2) e provavelmente contribuem para as
218
sensações referidas, bem como para os mecanismos propriosespinhais de modulação
nociceptiva82. Consistente com esse papel, a estimulação aferente vagal modula a
transmissão nociceptiva espinhal torácica e lombar e tem efeitos analgésicos em
humanos. Embora a opinião aferente vagal fosse amplamente considerada como não
envolvida na nocicepção visceral, evidências crescentes sugerem que a entrada vagal
desempenha um papel na quimiocicepção (ver adiante) e, principalmente, contribui
para sentimentos aversivos, como inchaço, náusea e apneia, e dimensões afetivas e
desagradáveis associadas à dor visceral. A Figura 2 ilustra a inervação do nervo
espinhal das vísceras dos segmentos da coluna cervical para sacral. Como é
característico de todas as vias sensoriais da coluna vertebral, os corpos celulares dos
neurônios aferentes viscerais estão localizados nos gânglios da raiz dorsal (DRG). No
entanto, diferentes dos nervos somáticos da coluna vertebral (isto é, não viscerais),
muitas fibras aferentes viscerais atravessam os gânglios pré e paravertebrais a
caminho da medula espinhal, onde podem se ramificar e enviar colaterais que
sinapsam com os neurônios ganglionares pré-vertebrais e, assim, modulam a função
do órgão. As fibras aferentes viscerais também se espalham rostralmente e/ou
caudalmente no tronco simpático, enviando frequentemente terminais para vários
segmentos da coluna vertebral. Na medula espinhal, os aferentes viscerais geralmente
terminam nas lâminas superficiais do corno dorsal espinhal (por exemplo, lâminas I e
II), que também é o principal local da terminação espinhal dos aferentes nociceptivos
somáticos, na coluna celular intermediária e no núcleo parassimpático sacral , onde
influenciam o fluxo eferente simpático e parassimpático para as vísceras e para a
lâmina X, a área ao redor do canal central. A maioria das vísceras (por exemplo, o trato
GI e o coração) também possui um sistema nervoso intrínseco com soma de neurônios
localizado dentro dos próprios órgãos. Essa rede neuronal intrínseca é provavelmente
melhor compreendida dentro do trato GI (isto é, o sistema nervoso entérico), onde
codifica e controla padrões básicos que regulam a secreção, a motilidade e o fluxo
sanguíneo57,86. Os neurônios entéricos incluem, portanto, neurônios sensoriais
necessários para modular a função GI. Além disso, os neurônios entéricos também
interagem com a inervação extrínseca e aferente do intestino. No entanto, a
organização anatômica e o papel fisiológico de tais interações ainda são pouco
compreendidos no momento; é improvável que os neurônios entéricos contribuam
diretamente para a sensação consciente e/ou dor20, 57.
219
Figura 2 Ilustração da inervação aferente visceral. (A) O nervo vago, com corpos celulares no gânglio
nodoso e terminais centrais no núcleo do trato solitário do tronco cerebral (NTS), inerva órgãos nas
cavidades torácica e abdominal. Os nervos viscerais da coluna vertebral inervam os mesmos órgãos
torácicos e abdominais, bem como os do assoalho pélvico. Observe que nem a inervação vagal nem
espinhal dos órgãos torácicos (esôfago proximal, coração, pulmões, traquéia, etc.) é ilustrada. A maioria
dos aferentes da coluna vertebral passa pelos gânglios vertebrais (parav -) - e pré (prev -) (caixas
inseridas 1 e 2, respectivamente; veja B para detalhes expandidos). Nem o DRG nem a distribuição de
aferentes entre os gânglios paravertebrais são ilustrados (ver B). Gânglios pré-vertebrais: GC, gânglio
celíaco; IMG e SMG, gânglios mesentéricos inferiores e superiores, respectivamente; e PG, gânglio
pélvico. Os gânglios paravertebrais não são nomeados e são ilustrados como uma cadeia vertical
(simpática). Abreviações: GSN, nervo esplâncnico maior; HGN, nervo hipogástrico; e S, secretório e M,
neurônios motores (B).
Fibras aferentes viscerais e terminações receptivas
A densidade de inervação relativamente baixa dos órgãos viscerais limitou nossa

percepção da especialização estrutural e possíveis mecanismos de transdução de
terminações aferentes viscerais. A maioria das fibras aferentes viscerais são fibras Aδ
mielinizadas finas ou fibras C não mielinizadas que, acredita-se, formam terminações
nervosas "livres" não capsuladas em seus órgãos-alvo. Essa visão é amplamente
baseada em paralelos presumidos entre as fibras somáticas viscerais e não viscerais
Aδ e C. Observações iniciais haviam demonstrado um pequeno número de corpúsculos
220
pacinianos no mesentério, os quais estão associados às fibras Aβ 221. Investigações
recentes demonstraram uma especialização mais estrutural e funcional dos aferentes
vagais e espinhais no trato GI proximal e no reto, respectivamente. Esses estudos
concentraram-se na mecanossensibilidade, pois a distensão dos órgãos ocos é um
estímulo visceral experimental, fisiologicamente significativo e adequado,
potencialmente nocivo e comumente usado164,165. Com base na natureza do estímulo
desencadeador, acredita-se que os elementos sensoriais que respondem ao
alongamento ou tensão estejam localizados nas camadas musculares lisas do
intestino. Com base em trabalhos anteriores e em andamento 20,119,226,265,33 da
sinalização aferente primária extrínseca no intestino proposto havia cincom
terminações sensoriais estruturalmente distintas na parede intestinal que representam
sensações do intestino: terminações laminares intraganglionares (IGLEs), terminações
mucosas, terminações musculares da mucosa, terminações intramusculares e
terminações vasculares. Estes e outros fins são descritos mais adiante.
Aferentes vagais
Estudos detalhados de rastreamento de aferentes vagais em roedores identificaram

duas estruturas distintas no esôfago, estômago e com densidade decrescente no
intestino delgado, IGLEs designados e arranjos intramusculares (IMAs). Os IGLEs
estão paralelos aos musculares e intercalam com estruturas dentro dos gânglios
mioentéricos83. Conforme indicado anteriormente, a densidade de IGLEs diminui em
áreas mais distais, mas elas podem ser identificadas em todo o comprimento do trato
GI253. As fibras vagais ramificam-se em terminais mais curtas dentro de seus órgãos-
alvo, com cada terminal formando um IGLE ou mesmo grupos de IGLEs, um achado
que corresponde a estudos fisiológicos que mostram que os aferentes viscerais podem
ter campos receptores múltiplos e às vezes distantes 21,174. A distribuição preferencial
de IGLEs no trato GI proximal e muito distal aponta para um potencial papel regulador
na ingestão e defecação de alimentos, as quais estão associadas à percepção
consciente, mas não à dor. Usando um rótulo fluorescente geneticamente marcado
para um canal de sódio dependente de voltagem, NaV1.8, Gautron e colegas
descreveram aferentes vagais adicionais que se ramificam dentro dos gânglios
mioentéricos sem formar estruturas especializadas como IGLEs 87. As funções
221
detalhadas desses contatos entre os sistemas nervosos intrínsecos e extrínsecos
ainda não estão totalmente esclarecidas. Pensa-se também que os IMAs tenham
especialização mecanorreceptiva, mas diferem dos IGLEs em morfologia, distribuição
e provavelmente também em suas propriedades fisiológicas. Conforme sugerido pelo
nome, os IMAs formam matrizes longas e parcialmente interconectadas nas camadas
musculares gastrointestinais e correm paralelamente ao músculo circular ou
longitudinal. Ao contrário dos IGLEs, os AIM vagais são encontrados principalmente no
estômago proximal e nas estruturas esfincterianas do trato GI superior e são incomuns
no intestino83, 253. Embora não sejam apoiadas por evidências experimentais diretas,
as diferenças de estrutura e distribuição sugerem que os IGLEs respondem à tensão
muscular e podem detectar atividade motora rítmica, enquanto os IMAs podem
funcionar como receptores de estiramento. Como essas estruturas especializadas
estão associadas à entrada aferente vagal no SNC, e como a contribuição dos
aferentes vagais para a nocicepção visceral permanece aberta à discussão, IGLEs e
IMAs podem contribuir para sensações viscerais, como plenitude ou inchaço, mas
provavelmente não sentirão dor durante distensão gástrica ou intestinal. Ainda menos
se sabe sobre a estrutura das terminações quimiorreceptivas presuntivas, que não
apenas contribuem para a regulação local da função gastrointestinal, mas também
podem desempenhar um papel na saciedade, náusea ou quimiocicepção. Estudos
detalhados do membro anterior do roedor demonstraram três padrões distintos de
aferentes da mucosa vagal190. Os terminais formam terminações ou círculos varicosos
nas vilosidades, nas criptas ou nas glândulas antrais, sugerindo respostas ao conteúdo
luminal ou sinais da mucosa. Este último foi ainda suportado por estudos imuno-
histoquímicos detalhados em camundongos transgênicos que expressam um marcador
fluorescente marcado com um canal de sódio. Muitas das terminações gástrica e
intestinal foram observadas nas proximidades das células enteroendócrinas,
fornecendo uma base estrutural para sinalização entre essas células epiteliais
especializadas e os terminais aferentes87.
Aferentes da coluna vertebral
Informações detalhadas sobre os terminais aferentes da coluna vertebral nas vísceras

não estavam disponíveis até recentemente, quando terminações nervosas
222
morfologicamente distintas foram caracterizadas pela primeira vez em um órgão
visceral de mamíferos por Spencer e colegas228. Uma semana após a injeção de um
conjugado de dextrano fluorescente e biotinilado no DRG L6 ou S1 de um camundongo,
as características de mais de uma dúzia de tipos de terminações nervosas
pélvicas/retais aferentes da coluna vertebral foram descritas em detalhes. Como
ilustrado na Figura 3, as maiores proporções de terminações estavam localizadas na
submucosa (32% de todas as terminações marcadas), músculo circular (25%) e
gânglios mioentéricos (25%), revelando uma gama complexa de tipos diferentes de
terminações, virtualmente todos os quais foram caracterizados por múltiplas
varicosidades. Poucas terminações foram encontradas no músculo longitudinal (1%),
gânglios submucosos (s1% IGLEs retais) ou vasos sanguíneos (5%) e nenhuma
terminação foi encontrada na serosa. Aproximadamente 5% das terminações nos
gânglios mioentéricos eram IGLEs retais, semelhantes às descritas em ratos e
porquinhos-da-índia266-268. Curiosamente, nenhum dos IGLEs retais em camundongos
ou porquinhos da índia foi imunorreativo ao peptídeo relacionado ao gene da
calcitonina (CGRP). No músculo circular, foram encontradas três classes
morfologicamente distintas de terminações, denominadas tipo complexo e ramificado
(igualmente comum, 11% -12% de todas as terminações aferentes) e tipo simples (2%).
Todas as terminações do tipo ramificação, mas apenas 10% das terminações do tipo
complexo, eram imunorreativas para CGRP. Os mesmos tipos de terminações estavam
presentes na submucosa, onde terminações complexas e simples eram mais comuns
(11% e 14%, respectivamente) do que terminações ramificadas (6% de todas as
terminações aferentes). Em contraste com as terminações do tipo ramificação no
músculo circular, nenhuma na submucosa era imunopositiva à CGRP (e nenhuma das
terminações do tipo complexa na submucosa). Apenas terminações de tipo simples na
submucosa foram imunopositivas para CGRP (95%). Embora a imunorreatividade à
CGRP seja comumente usada para identificar um axônio como aferente, 20 a 30% do
somatório aferente do nervo pélvico/retal no DRG de L6-S1 de camundongo não são
imunopositivos ao CGRP (196), o que corresponde às propriedades neuroquímicas
descritas nas terminações nervosas dentro da parede intestinal228. Embora a relação
detalhada da função estrutural permaneça desconhecida, algumas dessas terminações
certamente contribuem para a nocicepção, porque a neurectomia pélvica no
rato162,242 e no camundongo118 abole as respostas à distensão colorretal nociva. Em
223
um estudo subsequente, a mesma abordagem de pesquisa (injeção de dextran amina
no DRG T8-T12) foi empregada para examinar a inervação aferente da coluna vertebral
do esôfago e do estômago do rato227. No estômago, os locais mais comuns de
inervação das terminações aferentes da coluna vertebral estavam dentro dos gânglios
mioentéricos, onde 43% de todas as terminações nervosas marcadas foram
identificadas como terminações vesiculares intraganglionares (IGVEs) no músculo
circular (25%) e na mucosa (16%) Praticamente todos os IGVEs identificados no
estômago eram imunologicamente positivos para CGRP e tinham morfologias
semelhantes às IGVEs previamente identificadas no colorectum de camundongo 228.
Não havia localização topográfica aparente dos IGVEs através do fundo, corpo ou
região antral da parede do estômago. Na camada muscular circular do estômago, como
no coloreto, as terminações eram do tipo simples ou complexo. Enquanto o tipo
ramificado ou complexo de terminação predominava no colo, eles eram raros (3% da
inervação total) no estômago, onde as terminações de tipo simples eram mais comuns,
consistindo em um único axônio varicoso no corpo, fundo ou antro. Em contraste com
o coloreto, onde 31% de todas as terminações aferentes da coluna vertebral foram
identificadas na submucosa228, as terminações aferentes da coluna vertebral eram
raras na submucosa gástrica/gânglios submucosos, refletindo o fato de que o
estômago tem muito pouca ou nenhuma submucosa e gânglios submucosos. As
terminações aferentes da coluna vertebral no músculo longitudinal do estômago não
eram frequentes (3%) e as terminações nos vasos sanguíneos representavam 9% de
todas as terminações identificadas. Em comparação com o coloreto, as terminações
nervosas da coluna vertebral no estômago exibiram acentuadamente menos
complexidade nos diferentes tipos de terminações aferentes da coluna vertebral, bem
como um número substancialmente menor de terminações aferentes. Muito menos
axônios e terminações nervosas foram identificados no esôfago. No esôfago inferior, a
única classe principal de terminação aferente da coluna vertebral identificada era uma
classe de terminação varicosa que se ramifica dentro dos gânglios mioentéricos do
músculo estriado, semelhante aos IGVEs identificados no estômago e no colo.
224
Figura 2 Ilustração de diferentes tipos de terminações aferentes do nervo pélvico/retal que inervam o
colo de camundongos. As terminações varicosas incluem aquelas definidas anatomicamente como
ramificação (azul), complexa (vermelha) ou simples (verde), e presentes em diferentes proporções em
várias camadas do colo: músculo longitudinal (ML), músculo circular (CM), submucosa (SM) e mucosa.
Não são ilustradas as terminações varicosas intra-ganglionares (IGVEs), que são comuns nos gânglios
mioentéricos (MG) e as terminações laminares intraganglionares retais (rIGLEs) em MG e nos gânglios
submucosos (SG). Observe as terminações do tipo complexo de altas proporções (14% da inervação
colorretal total) no nível das Criptas de Lieberkhun (CL) e as terminações do tipo simples na submucosa
(11%) que consistem em terminais axonais que circundam a base das criptas (com poucas ou nenhuma
varicosidade) e inervam a mucosa. A vasculatura do músculo liso é inervada por terminações simples,
mas não extensivamente (5% da inervação total), e terminações varicosas são raras no músculo
longitudinal (1%). Adaptado, com permissão, de Spencer e colegas 228.
Complexidades da inervação visceral
O agregado de dados, variando de baixa densidade de inervação à ramificação de

terminações periféricas com vários campos receptivos, ramificação de terminais
225
centrais na medula espinhal e convergência viscerovisceral, correlacionam-se bem
com o caráter difuso e a localização deficiente da dor visceral, e muitas vezes tornam
a dor visceral um diagnóstico desafiador.
Densidade de inervação
Embora a inervação sensorial visceral seja complexa e extensa, com entradas

bilaterais de múltiplos nervos espinhais e vagais, o número de aferentes projetando-se
para estruturas viscerais é relativamente baixo quando comparado à inervação
somática não-visceral. Estudos detalhados das funções estruturais do núcleo do trato
solitário, o terminal do tronco cerebral da entrada aferente vagal, sugerem
especialização estrutural de áreas dentro do núcleo 160. No entanto, até que ponto isso
se correlaciona com a entrada seletiva de diferentes vísceras ainda precisa ser
estabelecido. As estimativas atuais sugerem que apenas 5% a 15% da entrada
aferente total na medula espinhal surge das vísceras. Os nervos esplâncnicos
transmitem entrada aferente da maioria dos órgãos abdominais para a medula
espinhal, dos segmentos torácico superior (T2) ao lombar superior (L2). Cervero e
colegas 43, usando o transporte anterógrado de peroxidase de rábano silvestre (HRP)
para marcar a soma sensorial visceral, descobriram que apenas 6,2% e 5,2% das
células DRG foram marcadas no gato T8 e T9 DRG, respectivamente, após a aplicação
de HRP no centro final do nervo esplâncnico maior. Usando a mesma estratégia de
rastreamento de HRP no rato, 10% a 15% de todo a soma de T8 a 11 DRG foram
relatados marcadores a partir do nervo esplâncnico maior166. Essas proporções
relatadas de aferentes viscerais contrastam claramente com a proporção muito maior
de neurônios espinhais de segunda ou mais alta ordem que respondem à estimulação
visceral, que pode chegar a 50% e estar relacionada à extensa arborização e
disseminação dos terminais aferentes viscerais dentro da medula espinhal93,235.
Convergência de estímulos e sensações referidas no nível da medula espinhal,
praticamente todos os neurônios do corno dorsal espinhal de segunda ordem que
recebem um estímulo visceral também recebem estímulos somáticos convergentes da
pele e/ou músculo (Fig. 4). Essa convergência viscerossomática em neurônios
espinhais de segunda ordem tem sido considerada a base estrutural subjacente para
o encaminhamento de sensações viscerais e dor para locais somáticos (não viscerais),
226
segundo Ruch200 a teoria intitulada "projeção de convergência" de sensação referida.
Por exemplo, a isquemia cardíaca geralmente se manifesta como dor retroesternal que
irradia para o pescoço, ombro esquerdo ou mandíbula, enquanto sensações pélvicas
e abdominais inferiores são normalmente referidas como dor no abdômen (por
exemplo, Fig. 5). Geralmente, os neurônios espinhais de segunda ordem também
recebem informações convergentes de outros órgãos viscerais, contribuindo para a
sensibilização de órgãos através da convergência viscerovisceral36,88,126 (por exemplo,
cólon e bexiga urinária, vesícula biliar e coração). A sensibilização de órgãos cruzados
geralmente ocorre entre órgãos dentro das áreas abdominal superior torácica ou entre
áreas pélvicas inferiores, bem como as sensações viscerossomáticas referidas são
distribuídas viscerotopicamente.
Figura 4 Convergência viscerossomática e viscerovisceral de entradas aferentes

periféricas em um neurônio do corno dorsal espinhal de segunda ordem. A área da
sensação referida para a bexiga urinária (azul) e próstata (marrom) inclui o abdome
inferior. Como ilustrado, a entrada aferente associada a diferentes somas de gânglios
da raiz dorsal (DRG) individuais da pele/tecido subcutâneo (cinza), bexiga (azul) e
próstata (marrom) (ou outros órgãos abdominais/pélvicos) geralmente convergem para
um único neurônio espinhal. A entrada aferente visceral é transportada para os locais
supraespinhais por duas vias espinhais ascendentes: o trato espinotalâmico (STT) na
227
medula espinhal ventrolateral e uma via medial lemniscal da coluna dorsal (DCML) na
medula espinhal medial.
Figura 5 Áreas de sensação referida após distensão (balão) do cólon (humano)

ascendente, transversal e descendente em indivíduos saudáveis e normais (amarelo)
e indivíduos com IBS. Observe o aumento na área da sensação referida associada à
SII.
Base Funcional da Nocicepção Visceral
Dor, nocicepção, nociceptores viscerais e sensibilização
A dor decorrente dos órgãos internos é produzida por estímulos que incluem
alongamento/distensão de órgãos ocos, tração no mesentério, hipóxia/isquemia de
órgãos e "estímulos químicos", com os quais se entende mediadores endógenos de
228
processos inflamatórios. No contexto Sherringtoniano, esses estímulos são nocivos
("nocivos") se forem "adequados" como estimulantes de terminações receptivas
nociceptivas. Sherrington221 avançou a terminologia que perdura hoje, distinguindo a
dor (uma experiência sensorial e emocional desagradável) dos componentes neurais
subjacentes que processam estímulos nocivos (nocicepção). A terminologia de
Sherrington tem sido heuristicamente importante, mas hoje infelizmente é aplicada
indiscriminadamente para incluir todos os tecidos. Originalmente, estímulos nocivos
eram aqueles que danificavam ou ameaçavam danificar a pele, mas hoje é apreciado
que o dano tecidual não é um excitante necessário nem suficiente dos nociceptores
em todos os tecidos. Os estímulos adequados diferem para a pele e órgãos internos.
Os estímulos para cortar, beliscar e queimar são adequados como estimulantes dos
nociceptores cutâneos, mas não de maneira confiável para os nociceptores viscerais.
A diferença entre os nervos cutâneo e visceral foi apreciada por Sherrington220, que
comentou que a ativação dos nervos viscerais raramente resultava em sensações
conscientes, mas as sensações produzidas eram tipicamente de desconforto ou dor.
Além desse insight experimental inicial, os achados clínicos destacam a discordância
entre dor percebida e falta de dano tecidual real ou potencial, pois existe um grupo de
distúrbios viscerais “funcionais” crônicos e dolorosos que existem na ausência de uma
explicação patobiológica aparente. Hoje, é amplamente reconhecido que estímulos
nocivos adequados diferem para pele, músculo, ossos/articulações e vísceras. Assim,
as características definidoras dos nociceptores cutâneos não são necessariamente
aplicáveis aos nociceptores que inervam outros tecidos.
Nociceptores viscerais
Os nociceptores de Sherrington eram terminações receptivas na pele que tinham: (i)

altos limiares de resposta, ou seja, um limiar de resposta no início do intervalo nocivo
(potencialmente danoso para os tecidos) e (ii) intensidades supra-limiares codificadas
de estímulos nocivos, como uma frequência aumentada de alta e maior magnitude de
resposta. Foi descoberto que os nociceptores possuíam a capacidade de sensibilizar,
manifestada pelo aumento da excitabilidade, refletida por uma diminuição no limiar de
resposta, um aumento na magnitude da resposta e ocasionalmente desenvolvimento
de atividade espontânea (exemplos de respostas sensibilizadas são ilustrados na Fig.
229
6). Essas propriedades nociceptoras, no entanto, não são aplicáveis de maneira
uniforme a todos os tecidos. Os nociceptores em todos os tecidos são caracterizados
por duas propriedades comuns: codificam a intensidade do estímulo na faixa nociva e
sensibilizam89. Agora é apreciado que muitos nociceptores, incluindo aqueles na pele
e nas vísceras, têm limiares de intensidade baixos e não nocivos para a resposta. Nas
vísceras, a maioria das terminações mecanossensíveis possui limiares baixos de
resposta, codificam a intensidade do estímulo na faixa nociva e sensibilizam (por
exemplo,213,214,260. Assim, enquanto alguns nociceptores têm altos limiares de resposta,
nem todos têm e, portanto, o limiar de resposta não é uma característica definidora dos
nociceptores.
230
Figura 6 Exemplos de sensibilização (vermelho) do comportamento (A, respostas
aumentadas à distensão colorretal após tratamento intracolônico com um infógeno),
fibras aferentes (B, despertar de uma fibra aferente colorretal mecanicamente
insensível; silenciosa, mecanicamente insensível; C, aumento na resposta de uma fibra
aferente do nervo pélvico ao alongamento de órgão circunferencial) e células únicas
[D, respostas dos neurônios dos gânglios da raiz do dorso que inervam a bexiga
urinária à injeção atual de um rato controle e inflamado pela bexiga; E, correntes
resistentes à tetrodotoxina (TTX-r) registradas a partir de fragmentos de neurônios do
gânglio da raiz dorsal de um rato controle e inflamado pela bexiga].
231
Estímulos viscerais nocivos
Em seu tratado sobre dor, Lewis136 revisou a ineficácia geral de cortar, queimar ou
beliscar tecidos viscerais para produzir dor em seres humanos, observando que os
estímulos que produziam dor com a maior eficácia confiável eram mecânicos, incluindo
a tração do mesentério, distensão de um órgão oco e compressão de alguns órgãos
sólidos (por exemplo, testículos). Estímulos distendidos no trato GI foram relatados
como mais dolorosos quando segmentos mais longos foram distendidos, implicando
que a somação espacial é importante para a geração de sensações, consistente com
a inervação relativamente esparsa do intestino distal. Como o trato GI é facilmente
acessível através de orifícios naturais, estudos clínicos em humanos documentaram
desde o início que a distensão dos órgãos ocos era nociva. Payne e Poulton180
repetiram estudos anteriores de Hertz96 antes de distender experimentalmente seus
181,182,
próprios esôfagos relatando a dor como “contínua e ardente” e “emocionante”
em volumes distantes menores e maiores, respectivamente. Esses pesquisadores
também correlacionaram sensações com volumes e pressões distendentes,
estabelecendo a importância da pressão luminal, e não do volume, como estímulo
distensor apropriado em relação à dor. Como todos os órgãos ocos são compatíveis
até certo ponto e podem até se acomodar ativamente em resposta a alterações de
volume (por exemplo, estômago, intestino distal e bexiga), a intensidade do estímulo é
inconstante quando o volume distendido é mantido constante. Um estímulo de volume
constante de intensidade inicialmente nociva distenderá o órgão para acomodar um
volume ainda maior, alterando a pressão transmural e resultando em uma diminuição
líquida na intensidade do estímulo. Os pesquisadores subsequentes confirmaram que
a estimulação controlada por pressão constante era o estímulo nocivo "adequado" para
a distensão dos órgãos ocos. Assim, ao estudar a dor nos órgãos ocos, os limiares de
pressão (e não o volume) são correlacionados de maneira mais confiável e reprodutível
com os limiares de "dor". É relatado que a dor produzida pela constante distensão de
órgãos de pressão em seres humanos reproduz a localização (referidas sensações), a
qualidade e a intensidade da dor patologicamente experimentada associada aos
mesmos órgão163. Consequentemente, estudos em animais não humanos de
nocicepção visceral distenderam a vesícula biliar, o esôfago, o estômago, o intestino
delgado, o colo da retina, a vagina, o útero e a bexiga urinária. O modelo mais bem
232
caracterizado é a distensão colorretal, que tem sido empregada em roedores, gatos,
cães e primatas não humanos, sendo os estudos mais comuns em camundongos e
ratos. Distensão gástrica172 e da bexiga urinária161 também foram caracterizadas. É
uma vantagem significativa da distensão colorretal que ela possa ser realizada em
animais não anestesiados na ausência e/ou após inflamação ou insulto aos órgãos.
Outros modelos animais de distensão de órgãos geralmente requerem sedação ou
anestesia, complicando a avaliação do estímulo como nocivo. Para que um estímulo
distensor (ou qualquer estímulo) seja considerado nocivo em intensidade, sua
aplicação deve evocar um reflexo nociceptivo ou um comportamento nocifensivo, que
pode ser uma retirada nociceptiva ou resposta pseudoefetiva, evitação passiva ou ativa
do estímulo ou outro comportamento aprendido. Na ausência de evidências de uma
resposta comportamental nocifensiva ao estímulo, a afirmação do estímulo como
nocivo é incerta.
Sensibilização aos nociceptores
Como indicado acima, uma propriedade importante dos nociceptores é sua capacidade
de sensibilizar, expressa como um aumento na magnitude da resposta e uma
diminuição no limiar da resposta89. A sensibilização representa um aumento na
excitabilidade dos nociceptores, geralmente resultante de uma mudança no meio
químico na extremidade do nociceptor associada ao insulto ao tecido. Em porções
luminais do trato GI, pâncreas, bexiga, próstata e outros órgãos, o insulto varia desde
ulceração e inflamação (por exemplo, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn,
cistite, prostatite não bacteriana, etc.) até sensibilização de órgãos na ausência
aparente de uma causa patobiológica subjacente (por exemplo, distúrbios
gastrointestinais "funcionais"). Os mediadores e mecanismos que contribuem para a
sensibilização de terminações viscerais aferentes incluem uma lista cada vez maior de
moléculas endógenas liberadas ou sintetizadas no local do insulto, atraídas por ele em
resposta ao insulto ou translocadas de dentro do nociceptor para sua membrana (por
exemplo, receptores canais de íons). Os insultos também levam a modificações pós-
traducionais dos principais atores e, com o tempo, mudanças epigenéticas.
Estudos experimentais de sensibilização a nociceptores revelaram vários "fatos". Os
mecanismos de sensibilização e as moléculas que produzem sensibilização variam em
233
diferentes tecidos, diferentes órgãos e com diferentes modelos de inflamação ou lesão.
Além disso, é improvável que uma única molécula produz sensibilização total. Nos
primeiros estudos de algogênios endógenos e mediadores inflamatórios como
sensibilizadores de nociceptores, a bradicinina (BK) foi considerada o sensibilizador
mais eficaz. Posteriormente, usando uma preparação in vitro da pele do nervo safeno
de rato, Kessler et al.115 estudaram os efeitos de uma sopa inflamatória (IS) composta
por BK, serotonina, histamina e prostaglandina E2 (todas a 10-5 M) e estabeleceram
que “... existe um sinergismo significativo entre mediadores inflamatórios, atuando para
induzir descarga mais intensa e mais sustentada através de muitos nociceptores do
que os únicos mediadores poderiam conseguir.” Este grupo de pesquisa também
documentou que os prótons induzem excitação e sensibilização duradouras à
estimulação mecânica na mesma preparação do nervo da pele 230, iniciando assim o
uso experimental de um SI acidificado para estudar a sensibilização de nociceptores.
Desde então, o IS tem sido empregado para sensibilizar nociceptores viscerais e como
um enema "sensibilizante" em estudos comportamentais de hipersensibilidade
colorretal (por exemplo, Fig. 6). Experimentalmente, o SI provou ser útil para
caracterizar terminações receptivas como nociceptivas (os não nociceptores não
sensibilizam), é reversível e de ação relativamente curta, permitindo o estudo de
múltiplas terminações aferentes durante uma preparação experimental. Embora útil e
eficaz como ferramenta experimental, o SI é principalmente que, e não trata de
moléculas e mecanismos endógenos de sensibilização visceral de nociceptores, que
incluem citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento etc. Uma abordagem
experimental que estabelece que mediadores endógenos solúveis desempenham um
papel importante a sensibilização aferente visceral envolve a aplicação de
sobrenadantes de tecidos de biópsia incubados de controles e pacientes com distúrbios
funcionais nas terminações aferentes de roedores ou em seus corpos celulares (por
37,40,246
exemplo . Além de usar o ensaio in vitro como um potencial biomarcador, os
pesquisadores confirmaram o papel de outras vias de sinalização na sensibilização
periférica. Por exemplo, as serina proteases, potencialmente derivadas de células
epiteliais, mastócitos, imunócitos ou bactérias249, desempenham um papel único, pois
podem fornecer um vínculo entre a flora luminal, imunidade inata e ativação de
neurônios sensoriais que podem contribuir para a patogênese da IBS 14,37,40 246.
234
Sensibilidade aferente visceral
Como o alongamento/distensão de órgãos ocos foi estabelecido em estudos com

animais humanos e não humanos como fisiologicamente relevante e potencialmente
nocivo, a mecanossensibilidade foi estudada mais extensivamente (como discutido
abaixo). Entretanto, terminações aferentes viscerais descritas como sensíveis ao
mecanismo não são necessariamente seletivamente responsivas apenas a estímulos
mecânicos. Quando examinados, o que não foi feito sistematicamente, a maioria dos
aferentes viscerais mecanossensíveis também são quimiossensíveis e/ou
termossensíveis e, portanto, são multimodais (“polimodais”). Consequentemente, é
frequentemente assumido, na ausência de documentação, que a maioria dos aferentes
viscerais é de caráter multimodal e exibe respostas exageradas (“sensibilizadas”) a
todas as modalidades de estimulação após sensibilização adequada. As proporções
de terminações receptivas quimicamente específicas, termicamente específicas e
mecanicamente específicas, em oposição às terminações receptivas bi ou tri-modais,
nas inervações viscerais vagais ou espinhais são desconhecidas.
Nocicepção química
Em estudos de quimiossensibilidade aferente vagal e espinhal, o foco tem sido os

hormônios e nutrientes geralmente aplicados experimentalmente às superfícies
mucosas ao longo do trato GI 76,77,109,258 inervados por aferentes vagais. A ativação
dessas terminações viscerais quimiossensíveis, como as produzidas por aminoácidos,
lipídios e produtos da digestão de alimentos e secreções, geralmente não está
associada à percepção consciente. No entanto, baixo pH no trato GI proximal, ingestão
de toxinas e moléculas exógenas em alta concentração (por exemplo, capsaicinóides)
e produtos de isquemia, como lactato, podem causar desconforto e dor99,100,206,209. Nos
seres humanos, a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE, refluxo do ácido gástrico
no esôfago inferior), úlceras gástricas, isquemia miocárdica, menor irritação das vias
aéreas e até apnéia estão associadas ao desconforto, se não também à dor. Embora
as evidências experimentais de estudos com animais não humanos sejam limitadas,
foi relatado que aferentes da coluna vertebral e vagal contribuem para a
quimiocicepção. A quimiocicepção de aferentes vagais é destacada abaixo (estômago
235
e pulmões), assim como a quimiocicepção de aferentes cardíacos espinhais. A
quimiosensibilidade dos aferentes da coluna vertebral é abordada anteriormente em
relação à sensibilização do nociceptor visceral, bem como abaixo na seção sobre
aferentes mecanicamente insensíveis (MIAs). Por exemplo, a exposição ácida do
estômago do rato leva à expressão do gene imediato c-fos nos neurônios do tronco
cerebral, revelando a ativação neuronal por vias vagais (e não espinhais) 209. Em apoio,
as respostas comportamentais (visceromotoras) à administração intragástrica de ácido
(750 μL de 0,15 ou 0,3 mol / L de HCl) foram abolidas após a vagotomia
subdiafragmática bilateral, mas não foram afetadas pela esplancnectomia 125. Por outro
lado, a esplanchnectomia aboliu as respostas à distensão nociva por balão (80 mmHg)
do estômago, revelando que a inervação gástrica vagal transmite quimiocepção,
enquanto a inervação gástrica espinhal transmite informações mecanonociceptivas.
Suporte adicional para o envolvimento vagal na quimiocicepção foi fornecido em
experimentos de gravação de fibra única. A exposição do estômago do rato a ácidos
(ácido glicocólico e ácido clorídrico) não apenas ativou aferentes gástricos
mecanossensíveis registrados no nervo vago cervical, mas também aumentou as
respostas desses aferentes vagais à estimulação mecânica (distensão gástrica). Da
mesma forma, a exposição do estômago à solução salina aquecida (46C◦) por 30
minutos melhorou as respostas subsequentes à distensão gástrica, revelando
interações sensibilizantes entre as modalidades de estímulo químico, térmico e
mecânico113. Como é típico da maioria das atividades aferentes viscerais, a inervação
das vias aéreas inferiores geralmente não contribui para as sensações conscientes.
Desconforto e/ou dor são comuns, no entanto, em condições de dispneia, tosse
crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica e inalação de produtos químicos irritantes.
Nessas condições, parece que a inervação vagal, em vez da espinhal, desempenha o
papel principal. Os corpos celulares dos axônios sensoriais vagais estão contidos nos
gânglios nodoso e jugular, que são derivados das células placóides e da crista neural,
respectivamente. A evidência acumulada sugere diferenças significativas entre eles.
Undem e colegas forneceram evidências de que a fonte ganglionar dos axônios que
suprem as vias aéreas está associada ao fenótipo neuroquímico e fisiológico da fibra
aferente117,159,243. As fibras Aδ do gânglio nodoso têm baixos limiares para ativação
mecânica, adaptam-se rapidamente à estimulação mecânica e não são ativadas pela
capsaicina. Em contraste, as fibras do gânglio jugular Aδ apresentam limiares mais
236
altos para ativação mecânica, adaptam-se lentamente à estimulação mecânica e são
tipicamente responsivas à capsaicina. As fibras C associadas à soma nos gânglios
nodoso e jugular também são mecanicamente sensíveis e também respondem à
capsaicina e BK243; além disso, as fibras C que inervam o pulmão do gânglio nodoso
expressam receptores P2X e respondem a agonistas purinérgicos (as fibras C
jugulares não). Como as proporções desses aferentes nodosos e gânglios jugulares
mecanicamente sensíveis são sensíveis a soluções ácidas e outros estímulos químicos
algogênicos, elas são consideradas como funcionando como "receptores irritantes".
Considerando a resposta fisiológica à ativação desses aferentes, é preciso ampliar a
definição de nociceptores viscerais, pois os estímulos potencialmente nocivos das vias
aéreas geralmente desencadeiam tosse ao invés de dor. Em apoio, a inflamação das
vias aéreas aumenta a sensibilidade mecânica da população de aferentes vagais em
rápida adaptação e desencadeia um aumento na síntese da substância P e CGRP dos
neuropeptídeos39.
Nocicepção mecânica
Os neurônios aferentes viscerais mecanossensíveis têm sido mais comumente

estudados registrando a atividade das fibras aferentes em preparações de fibras
provocadas, onde um ou alguns axônios são registrados. Estudos anteriores foram
realizados in vivo, registrando-se a partir de axônios aferentes nos nervos periféricos
ou de axônios nas raízes dorsais. Tais estudos permitem a distensão de órgãos ocos,
mas dificultam a localização de terminações receptivas no órgão, que são
relativamente inacessíveis. Essa abordagem permite a localização de regiões de
terminações receptivas no órgão, que é caracteristicamente aberto e preso em uma
imersão dos órgãos, mas não permite a distensão de órgãos. Em vez disso, o
alongamento (distensão) controlado foi empregado para replicar a distensão de órgãos.
Estudos in vivo
Embora tenha sido finalmente aceito que a dor surgiu diretamente dos órgãos internos,
ainda havia discordância quanto à inervação das vísceras pelos nociceptores. As
hipóteses foram avançadas, como haviam sido anos antes em relação às teorias dos
237
mecanismos da dor em geral, de que a dor visceral resultava do padrão ou da
frequência de estímulos aferentes dos órgãos (excluindo a noção de "especificidade").
Em um estudo com 32 aferentes do nervo esplênico que inervam a vesícula e o ducto
biliar, foram descritas 10 fibras localizadas no ducto biliar que apresentavam limiares
elevados (≥20 mmHg) à distensão41. Como as respostas à distensão dessas fibras se
correlacionaram com o aumento da pressão sanguínea, uma resposta pseudoefetiva,
o estímulo foi considerado nocivo e presume-se que as fibras fossem nociceptivas. A
magnitude da resposta das fibras com limiares baixos (2-5 mmHg) já era máxima na
intensidade da distensão produzindo um reflexo pseudoefetivo. Em um estudo com 107
aferentes do nervo esplênico inferior que inervam o cólon de gato,84 (78%)
responderam à distensão do cólon, cuja proporção (18 fibras) apresentava limiares
altos (≥25 mmHg) para resposta à distensão28. Em um artigo complementar94, foi
relatado que a injeção intra-arterial do algogênio BK excita 92% de 54 das unidades
responsivas à distensão testadas (a partir da amostra maior descrita imediatamente
antes disso). Os autores concluíram que aferentes do nervo esplênico inferior que
inervam o cólon de gato estavam envolvidos na nocicepção visceral, mas
representavam uma inervação funcionalmente homogênea do cólon e argumentavam
contra a presença de uma inervação seletiva do órgão pelo nociceptor. Da mesma
forma, em estudos da inervação esplênica lombar da bexiga e uretra do gato12 e da
inervação do nervo pélvico do trato urinário inferior do cólon, cólon e ânus 13 e bexiga91,
o grupo Kiel (Alemanha) concluíram que os eventos nocivos nos órgãos estudados não
eram codificados pela ativação específica dos nociceptores viscerais, mas por algum
outro mecanismo, como o padrão de somação dos estímulos aferentes. No entanto,
registros subsequentes de fibra única in vivo de fibras aferentes do nervo esplâncnico
que inervam o esôfago de gambá216,217 ou estômago de rato173, aferentes do nervo
hipogástrico que inervam o útero do gato 101 ou rato18 e pélvico, todos os aferentes
nervosos que inervam o cólon de rato213 ou a bexiga urinária214,218 relataram a
existência de dois grupos de fibras aferentes mecanossensíveis. A maior proporção de
aferentes mecanossensíveis (70% a 80%) apresentou limiares para resposta à
distensão na faixa fisiológica (<5 mmHg); o restante (20 a 30%) apresentava limiares
altos para resposta (~ 25-30 mmHg). Os mecanorreceptores de limiares baixo e alto
geralmente se adaptam lentamente e têm terminações receptivas presumidas como
localizadas nas camadas musculares dos órgãos. Em contraste com a noção de
238
homogeneidade funcional da inervação aferente visceral, evidências de uma proporção
significativa de aferentes mecanossensíveis com altos limiares para resposta à
distensão, que foram descritas em muitos órgãos (por exemplo, cólon, vesícula e
bexigas urinárias, estômago e útero) e em diferentes espécies (por exemplo, gato,
furão, gambá e roedores), foi tomada como confirmação da existência de nociceptores
viscerais que respondiam à estimulação mecânica aguda e nociva. Em muitos dos
estudos descritos acima, a administração intra-arterial de BK também ativou aferentes
responsivos à distensão, apoiando sua atribuição à categoria de nociceptores. Além
disso, muitos mecanorreceptores viscerais de limiar baixo e alto também respondem a
vários estímulos químicos e/ou térmicos. Embora não seja amplamente investigada, as
evidências disponíveis sugerem que a maioria, senão todas as fibras aferentes
viscerais mecanossensíveis são bi ou multimodais.
Como a evidência comportamental complementar não estava disponível para todos os

órgãos estudados, era apenas provável e incerto que a distensão de 20 ou 25 mmHg
fosse nociva. Para o cólon e bexiga urinária de ratos e camundongos, e para o
estômago de rato, estudos em animais não anestesiados confirmaram
subsequentemente que são produzidas respostas pseudoeficientes visceromotoras ou
comportamento de esquiva, dependendo do tamanho do balão usado para distender o
órgão, normalmente em pressões distantes de 25 a 30 mmHg 50,112,162,172. Apesar do
exposto, esses estudos não resolveram o argumento “padrão” versus “especificidade”
sobre a nocicepção visceral. Nossas opiniões sobre o que é um nociceptor visceral, no
entanto, foram esclarecidas por dois achados-chave. Primeiro, verificou-se que muitas
fibras aferentes viscerais com baixos limiares para resposta à distensão codificam a
intensidade do estímulo dentro da faixa nociva, uma propriedade dos nociceptores. Da
mesma forma, os aferentes dos músculos esqueléticos dos grupos III e IV 261 e
aferentes das articulações203 com limiares de resposta baixos e aferentes cutâneos
mecanorreceptores de fibras C192 também foram documentados para codificar a
intensidade do estímulo na faixa nociva. Além disso, a inclinação das funções de
codificação aferente visceral foi maior para aferentes de baixo limiar, assim como a
magnitude da resposta, as intensidades nocivas de distensão de órgãos foram maiores
do que as respostas de aferentes com limiares altos para resposta à distensão.
Segundo, como discutido em detalhes mais adiante, verificou-se que os
239
mecanorreceptores viscerais de limiar baixo e alto sensibilizam (isto é, um aumento na
magnitude da resposta tipicamente associada a uma redução no limiar de resposta) na
presença de insulto ou inflamação de órgãos, sugerindo que os mecanonociceptores
viscerais incluem aqueles com limiares de resposta na faixa fisiológica. Isso não é
inconsistente com a noção de que há considerável homogeneidade entre aferentes
mecanossensíveis que inervam os órgãos ocos, pelo menos no que diz respeito à
capacidade de contribuir para a sinalização nociceptiva. Ao contrário dos aferentes
viscerais da coluna vertebral (isto é, esplâncnicos), os aferentes vagais esofágicos e
gástricos têm sido relatados uniformemente como tendo baixos limiares para distensão
de órgãos215-217, embora continuem respondendo e codificando a intensidade do
estímulo dentro da faixa nociva. Enquanto as terminações receptivas vaginais de IGLE
e IMA no trato gastrointestinal têm se mostrado mecanossensíveis, elas parecem estar
principalmente associadas a funções ou sensações regulatórias, como plenitude,
inchaço ou náusea. Embora essas percepções subjetivas normalmente não sejam
consideradas no contexto de nocicepção e dor, as intensidades se correlacionam com
as classificações de desconforto e mudam com intervenções experimentais que
alteram as classificações de dor em voluntários humanos56,237.
Estudos ex vivo
Resultados de estudos ex vivo de fibras aferentes viscerais estabeleceram boa

correspondência com estudos in vivo anteriores; discrepâncias significativas da
caracterização de aferentes mecanossensíveis in vivo não foram relatadas até o
momento. Por conseguinte, as preparações nervosas de órgãos ex vivo suplantaram
amplamente as abordagens de gravação in vivo porque tais preparações permitem
uma caracterização funcional mais ampla das terminações mecanorreceptivas (Fig. 7).
As terminações receptivas na árvore brônquica, esôfago, estômago, pâncreas, ureter,
bexiga urinária, cólon e útero foram classificadas de várias formas: mucosa, tensão
(muscular), mucosa muscular, mesentérica e serosa. As classificações de final
receptivo são baseadas em respostas a diferentes tipos e intensidades de estimulação
mecânica e não no que diz respeito à localização histológica, embora no estômago,
bexiga e cólon de ratos apresentam correspondência histológica com várias classes de
terminações227,228,265. Assim, os receptores uroteliais da mucosa e da bexiga gástrica
240
e do cólon respondem à escovação ou afago suave do campo receptivo, mas não
respondem ao estiramento do órgão. Por outro lado, os receptores musculares (tensão)
respondem ao estiramento, mas não respondem ao movimento da mucosa/urotelial, e
os receptores musculares da mucosa respondem ao movimento suave da
mucosa/urotelial, bem como ao alongamento. As terminações identificadas como
apenas sondadores e mecanicamente insensíveis (discutidos posteriormente) são
mais ou menos igualmente representados nas duas inervações. Não são apenas as
proporções de terminações diferentes entre as duas inervações, a distribuição
topográfica das terminações aferentes mostradas na Figura 8 é significativamente
diferente. A inervação do LSN está agrupada na conexão mesentérica e na borda do
colorretal e se estende mais proximalmente do que a inervação da PN, que é distribuída
de maneira ampla e homogênea pelo colorretal distal. Além disso, terminações
mecanossensíveis na inervação da NP têm limiares de resposta mais baixos e maior
magnitude de resposta do que seus pares de LSN 32. Da mesma forma, as inervações
de LSN e PN da bexiga urinária de camundongo exibem diferenças coerentes com a
inervação do colorretal. Terminais com sensibilidade ao derrame do urotélio são
proeminentes na inervação da NP e praticamente ausentes na inervação do LSN. Além
disso, a proporção de aferentes musculares sensíveis ao alongamento é
significativamente maior no PN do que na inervação do LSN. E, como nas inervações
colorretais, as terminações receptivas de PN são distribuídas de maneira mais
homogênea por toda a bexiga, enquanto as terminações receptivas de LSN estão
agrupadas na base da bexiga260. Consistente com ênfase na distensão de órgãos ocos
em estudos in vivo, estudos ex vivo de nocicepção visceral concentraram-se em
aferentes sensíveis ao estiramento, que são quase exclusivamente encontrados na
inervação da PN em roedores. Em apoio, a transecção da PN abole as respostas
comportamentais à distensão colorretal, enquanto a transecção da inervação do LSN
não tem influência118,242. Estudos ex vivo de terminações aferentes viscerais estão
agora sendo estendidos ao tecido humano. Primeiramente no homem, foram relatados
registros de nervos mesentéricos usando tecidos mesentéricos do cólon humano
fresco extraído cirurgicamente e do apêndice vermiforme183. A atividade em andamento
era baixa, com média de 2 a 2,5 potenciais de ação/s. A aplicação de IS na superfície
serosa do apêndice e a aplicação intraluminal de capsaicina no cólon aumentaram
significativamente a descarga de fibras aferentes. A sondagem cega da superfície
241
serosa do cólon também gerou respostas aferentes das fibras. Em um comentário que
acompanha o relatório de Peiris e colegas 183, o grupo de Grundy descreveu seus
resultados preliminares das gravações de cólon humano, usando uma preparação
superficial da mucosa semelhante à usada nas gravações colorretais de roedores e
identificou aferentes do nervo mesentérico com mecanossensibilidade ao derrame
mucoso, alongamento circunferencial e sondagem cega, correspondendo às
mucosasaterminações musculares mucosa, muscular e serosa descritas em roedores
(110). Esses relatórios representam um começo promissor para o eventual estudo de
tecido humano doente e o exame de mediadores endógenos de sensibilização. Além
dos estudos sobre terminações receptivas, o estudo ex vivo de neurônios sensoriais
viscerais, usando a metodologia de patch clamp, examinou os canais de voltagem e
canais de ligantes, que atualmente não podem ser examinados em terminações
aferentes. É claro que esses estudos são dissociados da função aferente e, em vez
disso, abordam questões sobre o papel desses canais na excitabilidade dos neurônios
viscerais. Os estudos de clamp de células inteiras (ou membranas) requerem a
capacidade de identificar neurônios sensoriais viscerais, comumente após excisão e
dissociação de células de DRG, obtidos por injeção prévia de um rótulo retrógrado nas
camadas musculares do órgão de interesse. Consistente com registros de fibras
aferentes, in vivo ou ex vivo, neurônios sensoriais viscerais isolados também não são
tipicamente ativos espontaneamente. No entanto, células obtidas de animais com
inflamação induzida experimentalmente mostram oscilação significativa do potencial
da membrana em repouso, resultando em descarga potencial de ação espontânea,
demonstrando um aumento na excitabilidade. Esse aumento na excitabilidade está
associado a um aumento nas correntes de sódio sensíveis à tensão, principalmente
uma corrente de sódio resistente à tetrodotoxina (por exemplo, Fig. 6E), melhor
expressão e função das correntes de cálcio sensíveis à tensão e uma diminuição nas
correntes de potássio sensíveis à tensão, principalmente a corrente transitória ou do
tipo A (22, 60, 191, 231, 263). Embora não seja sistematicamente avaliado em modelos
animais de hipersensibilidade visceral, é provável que os resultados espelhem
qualitativamente aqueles observados em aferentes primários projetando-se para outras
áreas e que outras correntes dependentes de voltagem, como cálcio de limiar baixo ou
correntes retificadoras internas, contribuam para as alterações no neurônio
excitabilidade (127, 255). Além dos canais de íons sensíveis à tensão, a expressão e
242
as propriedades dos canais bloqueados por ligantes também mudam em modelos
animais de nocicepção visceral. A isquemia é a causa mais comum de dor cardíaca. A
acidose tecidual devido ao acúmulo de lactato ativa aferentes cardíacos no nervo
cardíaco inferior e provavelmente desencadeia dor isquêmica. Consistente com a
isquemia produziu acidose como um gatilho da dor cardíaca, um estudo de neurônios
sensoriais cardíacos e neurônios sensoriais não cardíacos selecionados
aleatoriamente no mesmo DRG relatou que uma proporção maior de neurônios
sensoriais cardíacos do que neurônios sensoriais não cardíacos expressava canais de
íons de detecção de ácido (ASICs; 16 17). Com base nas propriedades das correntes
evocadas por prótons, a maioria dos neurônios sensoriais viscerais expressa diferentes
membros dos ASICs, bem como o receptor vanilóide sensível ao H + TRPV1. Uma alta
porcentagem (60% -80%) de neurônios sensoriais de cólon e rato expressa TRPV1
(52, 146, 197), que tem sido relatado como o principal detector no cólon de acidose
extracelular (234). A serotonina, presente nas células da enterocromafina colônica e
liberada em altas concentrações durante a estimulação da mucosa, altera agudamente
a função do TRPV1 nos neurônios sensoriais do cólon de camundongo, deslocando a
curva de ativação da temperatura do TRPV1 para as temperaturas normais do corpo
(233). Isso pode ser relevante porque alguns estudos de pacientes com doenças
funcionais do intestino, como a síndrome do intestino irritável (SII), sugerem alterações
na liberação e / ou recaptação de serotonina na mucosa intestinal, levantando a
questão de saber se a modulação da função TRPV1 pode contribuir para melhorar as
respostas. estímulos fisiológicos normalmente subliminares observados nesses
pacientes. Além disso, modelos animais de inflamação visceral, bem como vários
distúrbios humanos, desde DRGE, síndrome dolorosa da bexiga (PBS) até urgência
retal, foram associados a aumentos na expressão de TRPV1 (4, 5, 23, 45, 149).
243
Figura 7: Respostas das terminações aferentes do camundongo à estimulação mecânica do coloreto.
As terminações foram identificadas por estimulação elétrica e classificadas com base nas respostas a
diferentes estímulos mecânicos. Todas as terminações mecanossensíveis responderam à sondagem
vertical contundente (0,4 1,4 g) da superfície da mucosa colorretal ou fixação mesentérica (designada
“mesentérica” e presente apenas na inervação esplâncnica lombar do colorretal; veja a Fig. 8). As
244
terminações musculares designadas também foram ativadas por alongamento circunferencial (0-170
mN). As terminações da mucosa também foram ativadas ao acariciar a superfície da mucosa (10 mg) e
as terminações musculares/mucosas também foram ao distender e acariciar. Terminais previamente
designados como serosal e ativados apenas por sondagem contundente são aqui designados "somente
sondagem", pois não há evidências de que os nervos pélvicos/retais inervem a serosa 228. MIAs não
respondem a nenhum estímulo mecânico. As terminações mucosas são raras (1%) e as musculares
incomuns (5%) na inervação esplâncnica lombar do coloreto; terminações mesentéricas que respondem
a sondagens de intensidade relativamente alta são exclusivas da inervação esplâncnica lombar do
coloreto (ver Fig. 8). Veja 32, 78 para detalhes adicionais.
Figura 8: Proporções e distribuição topográfica de aferentes mecanossensíveis e mecanossensíveis

registrados a partir das inervações PN e LSN do colo de ratos. Ambas as proporções e distribuição de
terminações receptivas diferem significativamente entre as vias de inervação do LSN e da PN. Observe
a distribuição mais ampla e mais caudal de terminações na via PN em relação ao agrupamento de
terminações ao longo da borda mesentérica do cólon e alta proporção de terminações na conexão
245
mesentérica, que respondem apenas à sondagem contundente na via LSN. As proporções de classes
aferentes são derivadas de terminações aferentes superiores a 600 PN e 200 LSN; as distribuições
topográficas dessas terminações são ilustradas na proporção do número de terminações estudadas,
mas nem todas as terminações são ilustradas para manter a clareza. Adaptado, com permissão, de
78,80,81
.
Aferentes mecanicamente insensíveis
Aferentes silenciosos ou “adormecidos” foram descritos pela primeira vez na inervação

aferente da articulação do joelho do gato204. Nesses experimentos, a estimulação
elétrica foi usada para procurar aferentes nos filamentos do nervo articular medial, após
o qual as terminações aferentes na articulação foram localizadas usando estímulos
mecânicos. Verificou-se que a maioria dos aferentes da articulação do grupo III e IV
estava associada a um final receptivo mecanossensível, mas alguns não. Esses MIAs,
no entanto, "despertaram" e adquiriram mecanossensibilidade após a inflamação das
articulações. O despertar de MIAs representa sensibilização de suas terminações
receptivas acopladas (tipicamente) ao insulto tecidual e os MIAs também são descritos
como nociceptores silenciosos. Como os MIAs são caracterizados por sua capacidade
de adquirir mecanossensibilidade em condições inflamatórias205, eles contribuem com
entrada periférica adicional significativa para o desenvolvimento de condições
hiperalgésicas. Desde então, foi documentado que os MIAs representam 15% a 20%
da inervação da fibra C na pele humana 208. MIAs também foram relatados nas vísceras,
geralmente detectadas pelos potenciais de ação que apareceram em um registro após
a aplicação de um mediador inflamatório no tecido. Por exemplo, em um estudo de
aferentes não mielinizados que inervam a bexiga urinária de gatos, Habler et al.92
relataram que alguns aferentes anteriormente não mecanossensíveis começaram a
responder a aumentos de pressão intravesical após inflamação aguda da bexiga
produzida pela aplicação intratraluminal de irritantes químicos (aguarrás ou óleo de
mostarda). Da mesma forma, foi relatado que a isquemia miocárdica recruta fibras
aferentes esplâncnicas cardíacas mecanicamente insensíveis (adormecidas) em
gatos175. Tais achados também foram obtidos em estudos do trato GI. Embora
concentrando-se apenas na ativação por estímulos químicos, alguns aferentes
presumivelmente mecanicamente insensíveis (adormecidos) foram ativados pelo ácido
biliar, um componente potencial do conteúdo gástrico, sugerindo a presença de
246
quimiosensores (que também responderam a outros produtos químicos estudados)174.
Como esses aferentes não foram caracterizados antes da aplicação de um mediador
inflamatório, sua designação como MIAs era incerta. Posteriormente, usando uma
estratégia de busca elétrica, determinou-se que cerca de 25% das inervações de LSN
e PN do colorretal do rato eram insensíveis mecanicamente 78 (ver Fig. 8A).
Consequentemente, o despertar de nociceptores silenciosos no colo retal poderia
contribuir para uma hipersensibilidade persistente. Em apoio, os MIAs adquirem
mecanossensibilidade (sensibilização) após a exposição ex vivo a um IS ácido, mas,
como mencionado anteriormente, os MIAs nas vias LSN e PN são diferentes. Na
inervação de PN colorretal, 71% dos MIAs adquiriram mecanossensibilidade após
exposição ao SI (por exemplo, Fig. 6B), enquanto apenas 23% dos MIAs na inervação
de LSN o fizeram78. Nesta preparação experimental ex vivo, a sensibilização de MIAs
por um IS ácido foi de curta duração (± 20 min) e reversível, mas reproduzível. Em um
estudo recente de hipersensibilidade visceral de longa duração, um achado importante
foi que a proporção de MIAs PN diminuiu significativamente em 50% no coloreto de
camundongos hipersensíveis (24 dias após o tratamento com zimosan intracolônico)80,
sugerindo a troca de alguns MIAs de um fenótipo mecanicamente insensível ao
sensível. Curiosamente, foram apenas as classes “serosas”/sondadoras e não uma
das classes aferentes sensíveis ao alongamento (muscular ou mucosa muscular) que
aumentaram proporcionalmente. Estudos populacionais como esses podem ser difíceis
de interpretar porque não houve aumento nas proporções de aferentes sensíveis ao
estiramento no cólon distal de camundongos hipersensíveis. Como o alongamento
corresponde à distensão como um estímulo fisiologicamente relevante e à medida que
a sensibilização se correlaciona com respostas aprimoradas à distensão in vivo, o
papel dos MIAs na hipersensibilidade colorretal persistente permanece indefinido.
Observando que alguns MIAs exibem quimiossensibilidade, um estudo recente
examinou isso mais sistematicamente. Usando uma abordagem opto-genética para
contornar o processo de transdução (potencial gerador) e focar na transformação
(iniciação do pico) nos terminais sensoriais da MIA colorretal, concluiu-se que a
transformação é um fator crítico, distinguindo os osmossensíveis das MIAs sensíveis à
inflamação e sugerindo uma heterogeneidade anteriormente não apreciada de
terminações MIA quimiossensíveis79.
247
Plasticidade de mecanismos nociceptivos aferentes viscerais
A sensibilização, discutida anteriormente, é o gatilho subjacente à plasticidade

nociceptiva visceral aferente. Em praticamente todas as condições crônicas
caracterizadas pela dor como a principal queixa, incluindo distúrbios viscerais crônicos
da dor, a sensação percebida é iniciada pela atividade nos neurônios sensoriais
(aferentes). A sensibilização não apenas afeta a excitabilidade aferente (isto é, geração
espontânea de potenciais de ação ou um aumento no número de potenciais de ação
em resposta a um estímulo), mas também a transdução de sinal (isto é, despolarização
desencadeada por diferentes modalidades de estimulação - mecânica, química ou
térmica). O impulso aferente persistente altera subsequentemente a excitabilidade dos
neurônios e interneurônios de ordem superior na medula espinhal e no tronco cerebral
nos quais eles terminam. Na medula espinhal (inicialmente), o aumento da
excitabilidade dos neurônios do corno dorsal espinhal é chamado de "sensibilização
central" (discutida mais adiante), o que de fato leva a alterações na excitabilidade do
neurônio também em regiões supra-espinhais. Assim, as mudanças no SNC
geralmente surgem inicialmente de uma movimentação aferente. No domínio visceral,
a sensibilização central está subjacente à hipersensibilidade somática (não-visceral),
incluindo o aumento das áreas da sensação referida, e contribui para a sensibilização
de órgãos (porque os neurônios espinhais de segunda ordem recebem entradas
viscerais convergentes). A unidade aferente visceral persistente (isto é, entrada
aferente sensibilizada) contribui para a manutenção de dois distúrbios viscerais
proeminentes, IBS e síndrome da dor na bexiga, conforme documentado
experimentalmente em animais e humanos silenciando a entrada aferente visceral na
medula espinhal. Incutir lidocaína no reto de ratos sensibilizados diminuiu as respostas
à distensão colorretal e reduziu a hipersensibilidade cutânea associada 269. Consistente
com esses achados, a instilação intrarretal de lidocaína diminuiu a dor espontânea,
desconforto percebido durante a distensão colorretal e referiu hipersensibilidade à
palpação do abdome em dois ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes
com SII70,251. Enquanto outros grupos não conseguiram reproduzir esses achados
131,198, resultados conceitualmente semelhantes foram observados após a infusão
intravesical de lidocaína em pacientes com cistite intersticial (IC)/PBS 168. A instilação
intravesicular diária de lidocaína por 5 dias consecutivos produziu uma redução
248
significativa nos sintomas que duraram até 15 dias após o início do tratamento diário
com lidocaína168. Posteriormente, vários grupos confirmaram uma resposta rápida com
reduções clinicamente significativas dos sintomas (dor, urgência e frequência de
micção) em cerca de 60% dos pacientes com IC/PBS que às vezes eram mantidos por
vários meses após a interrupção da terapia repetida 144,167,169,179. Esses resultados
experimentais em humanos, nos quais o anestésico local foi restrito a um local de ação
periférico, confirmam a contribuição significativa do impulso aferente persistente à dor
e desconforto nessas condições viscerais de dor. É importante ressaltar que os
resultados sugerem que a retificação da sensibilização aferente pelo silenciamento
pode levar a um alívio duradouro da dor visceral persistente. Estudos experimentais
em camundongos investigaram a(s) classe(s) de aferente visceral que sensibiliza e
contribui para a hipersensibilidade a unidade e órgão aferentes persistentes. O insulto
do órgão produz hipersensibilidade de órgãos e sensibilização aferente (por exemplo,
Fig. 6B e C, respectivamente), que é frequentemente estudada em um período
relativamente curto (por exemplo, 1-14 dias). Recentemente, as consequências do
insulto de órgãos foram seguidas por longos períodos de tempo para avaliar a
persistência de hipersensibilidade e sensibilização aferente após o insulto. A instilação
intracolônica de ácido trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) tem sido usada
experimentalmente para modelar colite em roedores, produzindo uma inflamação
colorretal induzida por hapteno com duração de 7-14 dias (dependendo da
concentração de TNBS) e, mais recentemente, para modelar uma gastroenterite pós-
infecciosa após a resolução da inflamação colorretal produzida pelo TNBS (por
exemplo, 28 dias após o TNBS). Em um estudo em camundongos, aferentes colorretais
foram registrados ex vivo sete (inflamação aguda) ou 28 dias (recuperação) após TNBS
intracolônico103. Os autores relataram aumentos significativos na
mecanossensibilidade nos aferentes "serosais" do LSN (ver comentários anteriores
sobre os aferentes da classe serosal), mas nenhuma outra classe aferente, durante as
fases inflamatória aguda e de recuperação. Eles concluíram que aferentes do cólon
com limiares mecanossensoriais altos, mas não aqueles com limiares
mecanossensoriais baixos, contribuem para a hipersensibilidade inflamatória. Em um
estudo semelhante em camundongos, Feng et al.81 relataram que a hipersensibilidade
à distensão colorretal era aparente 7 e 14 dias após o TNBS intracolônico, consistente
com a resolução da inflamação colorretal entre 10 e 14 dias e foi resolvida no dia 28
249
sem ressensibilização até o dia 56. Em registros de aferentes do nervo pélvico ex vivo,
as gravações de fibra única revelaram um aumento líquido na movimentação aferente
dos aferentes colorretais sensíveis ao alongamento no dia 14 pós TNBS e proporções
reduzidas de aferentes mecanicamente insensíveis (MIAs) nos dias 14 a 28. Em um
estudo relacionado80, O intracolônico zimosan (que produz uma inflamação colorretal
modesta e com duração de ± 24 h) produziu hipersensibilidade persistente à distensão
colorretal (> 24 dias). Aferentes da mucosa muscular do nervo pélvico, mas não
musculares, sensíveis ao alongamento exibiram sensibilização persistente. Como no
TNBS intracolônico, a proporção de MIAs (em relação ao controle) foi
significativamente reduzida em 50%, enquanto a proporção de aferentes
serossais/sondadores apenas aumentou significativamente de um terço para metade
da amostra aferente estudada. Esses resultados sugeriram que os MIAs adquiriram
mecanossensibilidade e, junto com os aferentes musculares-mucosos sensibilizados
que respondem ao alongamento, contribuem para o impulso aferente que sustenta a
hipersensibilidade à dissensão colorretal. Outra abordagem para avaliar as
consequências a longo prazo do insulto de órgãos e a persistência da
hipersensibilidade envolve insultos neonatais direcionados a órgãos específicos (por
exemplo, cólon e bexiga) ou protocolos de produção de estresse, como a separação
da mãe. Os resultados de tais estudos são descritos mais adiante na seção intitulada
plasticidade dos mecanismos centrais da dor. Embora exista um relatório sugerindo
que os aferentes do cólon em ratos adultos sejam sensibilizados após o insulto colônico
neonatal6, as consequências periféricas versus centrais das manipulações neonatais
ainda precisam ser estudadas com cuidado. Certamente, os estresses neonatais
envolvem respostas amplas em todo o animal e, portanto, a hipersensibilidade dos
órgãos estudada no adulto deve estar associada ao SNC, correlacionar-se com outras
mudanças comportamentais, argumentando contra um efeito isolado nos mecanismos
sensoriais254.
Processamento central da dor visceral. Contribuição dos mecanismos centrais

da dor
Os clínicos há muito reconhecem a importância do estresse e da emoção na dor

visceral38,182,257. Às vezes, evidências anedóticas encontram apoio em estudos
250
epidemiológicos, que destacam a importância do processamento central e da
modulação da dor visceral. As síndromes de dor visceral crônica mostram
predominância feminina distinta nos países ocidentais 3,67,184, que não podem ser
suficientemente explicadas por diferenças consistentes e marcantes nas respostas a
estímulos agudos, como a distensão visceral 151,224. A coexistência comum de
síndromes de dor crônica que afetam diferentes áreas do corpo aponta para um
processamento central alterado, além de possíveis lesões periféricas anteriores com
1,8,137,143,259.
sensibilização das vias aferentes Pacientes com dor visceral crônica
também costumam relatar um histórico de abuso sexual ou físico e sofrem de
ansiedade e depressão comórbidas, sugerindo um importante papel do afeto como
fator de confusão 26,66,98,121,130. A ansiedade e a depressão não apenas
coexistem, como também se correlacionam estreitamente com a gravidade dos
sintomas nos distúrbios crônicos associados à dor 25,178. Em contextos experimentais,
a manipulação da emoção através de imagens que evocam o medo, música, estresse
cognitivo ou emocional altera as classificações de dor percebidas subjetivamente
durante a estimulação visceral, estabelecendo o afeto como um modulador importante
54,186,199.
do processamento sensorial visceral A modelagem estatística detalhada
forneceu algumas pistas mecanicistas e apoia um modelo, no qual a ansiedade
impulsiona a hipervigilância e a catastrofização e a depressão levando a manifestações
somatoformes, as quais podem contribuir para a hipersensibilidade visceral e a dor 53,
122,123,248.
Anatomia funcional do processamento da dor visceral
Modelos conceituais focados no papel dos mecanismos centrais da dor visceral

encontraram seus correlatos estruturais com várias linhas convergentes de evidência.
Os primeiros estudos das vias aferentes viscerais examinaram as projeções da coluna
vertebral para o cérebro. Inicialmente, eles estabeleceram um papel para o trato
espinotalâmico e, mais recentemente, um papel para uma via lemniscal medial da
coluna dorsal7,9,155 (ver Fig. 4), mas não puderam responder pelas complexas
respostas sensoriais e emocionais estímulos viscerais. Focando em estruturas
cerebrais mais rostrais, experimentos em animais usando estimulação elétrica dos
ramos do nervo vagal mesentérico ou abdominal mostraram a ativação dos córtices
251
sensoriais, cingulados e insulares secundários48,107. Imagens do tálamo como
importante estação integradora e retransmissora revelaram representação visceral na
área póstero-lateral, com a maioria dos neurônios respondendo apenas a estímulos de
alto limiar e recebendo informações convergentes de várias estruturas viscerais e
somáticas34. Esses dados experimentais corresponderam a descobertas emergentes
de estudos em humanos. A estimulação do núcleo ventrocaudal do tálamo em
pacientes com distúrbios do movimento raramente causa dor visceral, associada a
fortes respostas afetivas61,133,134. Embora essas respostas viscerais à dor sejam raras
em pacientes operados para tratamento neurocirúrgico de distúrbios do movimento 171,
pacientes com dor pós-AVC experimentam mais dor, embora principalmente
projetados para regiões não viscerais, demonstrando a plasticidade e o papel do SNC
nas síndromes de dor crônica62. Consistentes com os dados em animais, os estudos
clínicos também apoiaram o papel da ínsula na dor visceral central após o AVC 29.
Desenvolvimentos recentes no mapeamento cerebral funcional permitiram estudos
mais sistemáticos da ativação cerebral durante a estimulação visceral e, portanto,
levaram a um entendimento mais detalhado do processamento central da sensação e
dor viscerais. Os potenciais corticais evocados visceralmente foram registrados pela
primeira vez em humanos saudáveis, usando a estimulação elétrica da mucosa retal 55.
Com o mapeamento dipolar, a localização de áreas ativadas no cérebro tornou-se
possível, o que levou à demonstração de ativação cortical somatossensorial e insular
durante a estimulação esofágica11. Combinado com a ressonância magnética funcional
e a tomografia por emissão de pósitrons, um padrão bastante estereotipado de ativação
cerebral emergiu com a estimulação do esôfago114, estômago124,141,247, coloreto223 e
distensão da bexiga148. As regiões cerebrais envolvidas representam em grande parte
componentes distintos da experiência subjetiva durante a dor visceral. O tálamo, a
ínsula e a porção mais dorsal do córtex cingulado anterior presumivelmente realizam
avaliações discriminatórias da informação sensorial visceral; a amígdala, porção
subgenual do córtex cingulado e o locus coeruleus regulam a excitação emocional,
enquanto os córtices frontal e parietal estão associados à avaliação cognitiva 120. Essas
áreas se sobrepõem às regiões ativadas durante a estimulação dolorosa de outras
áreas do corpo e, assim, foram rotuladas de “neuromatriz da dor”, com diferenças
relativamente sutis entre dor visceral e somática relacionadas à ativação de regiões
nos córtices insular, cingulado e pré-frontal68,153,232,250. Curiosamente, a atividade nessa
252
rede funcional já aumenta durante a estimulação subliminar, argumentando contra um
papel específico na percepção da dor114. De fato, essas regiões também são ativadas
durante outras experiências subjetivas, como fome ou coceira, e podem refletir o
processamento de sinais interoceptivos, homeo ou alostáticos, relevantes para a
sobrevivência e, portanto, intimamente ligados à excitação e à emoção59.
Plasticidade dos mecanismos centrais da dor
Consistentes com o papel descrito anteriormente do afeto e estresse como

moduladores da dor visceral, estudos experimentais mostraram uma ativação
aprimorada das áreas cerebrais envolvidas na sensação visceral e na excitação
emocional quando estímulos viscerais foram aplicados no contexto de condições
aversivas ou estressantes54,186,199. A plasticidade do processamento da dor vai além de
uma influência moduladora de tais fatores contextuais, pois os paradigmas clássicos
de condicionamento podem resultar em padrões de ativação semelhantes com
estimulação visceral real e antecipada 225,262. Por outro lado, os efeitos placebo ou
nocebo podem diminuir ou aumentar as classificações de dor e as alterações
associadas na ativação cerebral durante a estimulação experimental72,141,142,207. Além
desses estudos experimentais agudos, os dados epidemiológicos sugerem um impacto
potencialmente mais duradouro dos estressores, especialmente quando
experimentados durante períodos de alta plasticidade (por exemplo, no início da vida)
ou com eventos traumáticos. Entrevistas com pacientes e estudos populacionais
demonstraram uma ligação entre uma história de abuso sexual e/ou físico e a presença
de distúrbios gastrointestinais funcionais associados à dor66,238. Tais eventos adversos
ou traumáticos podem desempenhar um papel ainda mais importante se ocorrerem
precocemente, período caracterizado por alta plasticidade do sistema nervoso 31. Essas
observações levaram a estudos mecanicistas em modelos animais, que confirmaram
que a privação materna, gastrite leve ou estimulação do colo/bexiga urinária (mecânica
e química) durante o período perinatal levam a respostas aprimoradas à estimulação
visceral na vida adulta6,64,139,194. Embora estudos iniciais tenham sugerido efeitos
relativamente específicos nas vias sensoriais viscerais 58,138, dados mais recentes
apontam para alterações mais generalizadas na tolerância à angústia e na resultante
ativação do eixo adrenal hipotalâmico da hipófise252,254. Curiosamente, estudos
253
quantitativos de densidades de substância cinzenta e branca mostraram mudanças
mais difundidas, que se sobrepõem às regiões ativadas durante a estimulação dolorosa
aguda e se correlacionam parcialmente com a classificação da dor, a duração ou a
ansiedade associada27,84,85,212. Esses resultados não apenas confirmam o papel
dessas áreas na experiência subjetiva da dor, mas também destacam a plasticidade
do SNC, com alterações funcionais e estruturais associadas às experiências de dor
crônica.
Processamento central da dor na doença
Muitos estudos examinaram diferenças na ativação de regiões cerebrais em pacientes

com síndromes de dor crônical visceral. Embora variações de paradigmas
experimentais, doenças subjacentes, técnicas de imagem cerebral e análises limitem
a comparação, as evidências atualmente disponíveis sugerem diferenças mais
quantitativas do que qualitativas entre pacientes e controles saudáveis 19,154. Padrões
de ativação alterados no tronco cerebral têm sido relacionados à hiperresponsividade 19
e ansiedade69. Consistente com o papel dos mecanismos de controle central da
excitação emocional nas classificações funcionais de distúrbios intestinais, ansiedade
e depressão, correlacionou-se com o aumento das classificações de dor e a ativação
aprimorada do córtex cingulado73,74,195. Curiosamente, tais classificações aumentadas
de dor e ativação cerebral parecem ser independentes da modalidade e localização do
estímulo, sugerindo um efeito mais amplo do estresse experimental e da tolerância ao
estresse no processamento central e na percepção da dor nesses pacientes 250. Essa
interpretação é apoiada por experimentos com avaliações repetidas separadas por
vários meses, mostrando uma diminuição na classificação da intensidade da dor aguda
durante a distensão visceral, mediada por uma diminuição da ansiedade 158.
Consistente com esses achados, uma metanálise recente concluiu que os pacientes
com SII exibem maior ativação das áreas cerebrais associadas à excitação emocional
e à modulação endógena da dor, enquanto o envolvimento das regiões responsáveis
pelo processamento visual discriminativo é semelhante em comparação aos controles,
sugerindo que a desregulação dos mecanismos afetivos, em vez dos sensoriais,
contribui para as manifestações da doença nesses indivíduos241.
254
Mecanismos de sensibilização central relacionados ao estresse
Com base na ativação aprimorada de áreas cerebrais associadas à excitação

emocional e nos efeitos conhecidos dos hormônios do estresse nos neurônios
aferentes primários, as alterações nas respostas neuroendócrinas ao estresse foram
extensivamente examinadas em pacientes com síndromes de dor visceral. Os
resultados são variáveis, mas sugerem que níveis aumentados de hormônio liberador
de corticotrofina (CRH) ou cortisol se correlacionam mais com a ansiedade do que com
as classificações de dor46,189,229. A injeção de CRH diminuiu os limiares de dor apenas
quando as distensões viscerais seguiram a distensão repetitiva "priming", apoiando
alguma contribuição moduladora do eixo HPA na sensação visceral170. Por outro lado,
a administração de um antagonista inespecífico da CRH reduziu as classificações de
ansiedade e dor visceral em resposta à estimulação 202. Embora a expressão periférica
dos receptores de CRH contribua potencialmente para esses efeitos 129,236, estudos de
imagem cerebral recentemente publicados destacam os efeitos dos receptores de CRH
na excitação emocional, pois a administração de um antagonista do subtipo 1 do
receptor CHR diminuiu a ativação aumentada das áreas cerebrais associadas em
pacientes com IBS102. Dados pré-clínicos demonstraram uma modulação semelhante
da resposta à ansiedade e ao estresse através dos receptores da neurocinina 1 (NK-
1)71. Em uma pequena prova de conceito, um antagonista seletivo do receptor NK-1
reduziu as classificações de ansiedade e dor associadas à ativação reduzida da ínsula
e do córtex cingulado anterior durante a distensão retal em pacientes com SII 240.
Curiosamente, estudos recentes de ligação a ligantes mostram um potencial de ligação
a NK-1 reduzido em todo o cérebro de pacientes com dor visceral, apoiando ainda mais
o papel dessa via de sinalização na modulação central da sensação e dor visceral 108.
Comentários finais
Os mecanismos da dor visceral compartilham muitas características com as

experiências de dor que emanam de outras áreas do corpo. No entanto, a base
anatômica com inervação dupla e projeções centrais em áreas que controlam o afeto,
bem como os dados clínicos relacionados, mostrando um impacto significativo no
humor, distinguem a dor visceral da cutânea ou outra dor somática. Os resultados
255
convergentes derivados de estudos com animais e humanos estão finalmente nos
fornecendo informações detalhadas sobre a estrutura e a função dos neurônios
aferentes viscerais e seu papel na nocicepção e na dor crônica. Uma característica
única e emergente é a interação complexa entre a alta densidade de colonização
microbiana no cólon, as interações resultantes com o sistema imunológico inato e
adaptativo e os efeitos diretos ou indiretos dessas interações nas vias aferentes 75, 156.
Essas ideias recém-adquiridas levaram ao desenvolvimento de intervenções mais
direcionadas, variando de terapias psicológicas à manipulação da flora intestinal em
pacientes que sofrem desses distúrbios comuns.
256
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257
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 junho
Título Original do artigo: Habituation to pain: a motivational-ethological perspective
Revista científica publicada: Pain
Habituação
Representações à dor:
neurais e auma perspectiva
matriz corporal cortical:
motivacional-etológica
258
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #2 de junho/20 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
259
Habituação à dor: uma perspectiva motivacional-etológica
1. Introdução
A habituação, definida como "um decréscimo na resposta comportamental que resulta

de estímulos repetidos e que não envolve adaptação sensorial/fadiga sensorial ou
fadiga motora" (pp.13640), é onipresente. É observado entre espécies, estímulos e
respostas, mas na dor é estudado muito menos do que seu antônimo, a
“sensibilização”. A habituação à dor é estudada principalmente usando estímulos
externos à dor em voluntários saudáveis, geralmente para identificar os mecanismos
cerebrais subjacentes ou para investigar problemas na habituação em formas
específicas de dor (por exemplo, enxaqueca). Embora esses estudos forneçam
informações, eles não abordam 1 pergunta pertinente: por que nos habituamos à dor?
A dor é um sinal de alerta que nos impele a reagir.13 A habituação à dor pode, portanto,
ser disfuncional: pode nos deixar sem resposta em situações em que a sensibilidade e
a rápida resposta aos danos corporais são essenciais. As primeiras teorias da
habituação estavam bem cientes desse argumento. Sokolov 49 argumentou que a
resposta à dor não deve diminuir, mas aumentar com a exposição repetida, um
fenômeno que ele chamou de "sensibilização".35 Sua posição faz sentido intuitivo: por
que os indivíduos reagiriam menos à dor que sinaliza inerentemente danos corporais?
Nesta revisão tópica, os autores abordam essa questão através de uma perspectiva
motivacional-etológica. Primeiro, foi descrito algumas características principais da
habituação. Segundo, foi discutido teorias que explicam como e quando a habituação
ocorre. Terceiro, foi introduzido uma perspectiva motivacional-etológica sobre a
habituação e explicado por que a habituação ocorre. Finalmente, foi discutido como o
foco na habituação à dor introduz importantes implicações metodológicas, teóricas e
clínicas, que de outra forma seriam negligenciadas.
2. Características da habituação?
Dez características comportamentais da habituação foram identificadas 20,40,54 (Tabela

1). Isso ocorre em todos os organismos através das modalidades de estímulo. As
principais características da habituação foram propostas há mais de 40 anos,20,54 mas
260
ainda são atuais.40 Algumas, como a desabituação, são importantes para dissociar a
habituação da adaptação sensorial e fadiga motora. A desabituação é encontrada
quando, após a habituação bem-sucedida a um estímulo, a introdução de um estímulo
diferente (ou seja, o estímulo “desabituante”) resulta em aumento da resposta ao
estímulo original.40 Embora a habituação possa ser frequentemente descrita como de
curto prazo (minutos ou horas), pode persistir por dias (habituação a longo prazo).
Talvez uma das características mais interessantes em relação aos estímulos dolorosos
seja a seguinte: “Dentro de uma modalidade de estímulo, quanto menos intenso o
estímulo, mais rápido e/ou mais pronunciado é o decréscimo da resposta
comportamental. Estímulos muito intensos podem não produzir um decréscimo
significativo na resposta observável” (pp.13740). Assim, pode-se esperar que a
sensibilização seja a resposta padrão a uma série de estímulos dolorosos, e a
habituação só ocorreria em circunstâncias específicas.18
Tabela 1
As 10 características da habituação.40
Característica Descrição
#1Propriedades de diminuição da resposta A aplicação repetida de um estímulo resulta em
uma diminuição progressiva da resposta a um
nível assintótico.
#2 Recuperação espontânea Se o estímulo for contido após a diminuição da
resposta, a resposta será recuperada pelo menos
parcialmente ao longo do tempo.
#3 Potenciação Após várias séries de repetições de estímulos, a
diminuição da resposta se torna sucessivamente
mais rápida e/ou mais pronunciada.
#4 Frequência Sendo outras coisas iguais, a estimulação mais
frequente resulta em decréscimo mais rápido e/ou
mais pronunciado da resposta e recuperação
espontânea mais rápida.
#5 Intensidade* Dentro de uma modalidade de estímulo, quanto
menos intenso o estímulo, mais rápido e/ou mais
pronunciado é a diminuição da resposta.
Estímulos muito intensos podem não produzir
declínio na resposta.
#6 Habituação além do nível assintótico Os efeitos da estimulação repetida podem
continuar se acumulando mesmo após o
261
decréscimo da resposta atingir um nível
assintótico.
#7Especificidade/generalização do estímulo Dentro da mesma modalidade de estímulo, o
decréscimo da resposta mostra alguma
especificidade do estímulo.
#8 Desabituação A apresentação de um estímulo diferente resulta
em um aumento da resposta diminuída ao
estímulo original.
#9 Habituação da desabituação Mediante aplicação repetida da desabituação, a
quantidade de desabituação produzida diminui.
#10 Habituação a longo prazo Alguns protocolos de repetição de estímulos
podem resultar em diminuição da resposta nas
últimas horas, dias ou semanas.
3. Como ocorre a habituação?
Vários modelos tentam explicar os processos subjacentes à habituação. Aqui,

discutimos brevemente modelos cognitivos28,32,50,63, um princípio central do qual é que,
com a exposição repetida a um estímulo, os organismos constroem uma representação
cognitiva de suas características. Quando essa representação cognitiva corresponde
ao estímulo real, a resposta a esse estímulo é inibida. Quando ocorre uma
incompatibilidade, como quando o estímulo repetido muda, o organismo responde de
acordo. Assim, esses modelos preveem que a exposição repetida a estímulos
dolorosos resultará em habituação a esses estímulos. Outros estudos que se
concentram nos mecanismos cerebrais subjacentes mostram que a habituação à dor
envolve vários mecanismos cerebrais.41 Por exemplo, Bingel et al.3 relataram que a
diminuição do autorrelato de estímulos repetitivos de calor doloroso se reflete na
diminuição das respostas do BOLD a estímulos nociceptivos em regiões de
processamento da dor, incluindo tálamo, ínsula, córtex somatossensorial secundário e
putâmen. Por outro lado, as respostas BOLD relacionadas à dor no córtex cingulado
anterior subgenual, envolvidas no controle endógeno da dor, aumentaram com o
tempo. Isso sugere que a habituação de respostas à dor é, pelo menos em parte,
mediada pelo aumento da atividade antinociceptiva central. Embora esses modelos
descrevam quando e como ocorre a habituação a estímulos dolorosos, eles falham
amplamente em explicar por que ocorre a habituação à dor.
262
4. Por que nos habituamos à dor? Uma perspectiva motivacional-etológica
Pouco na literatura sobre dor aborda a questão do "porquê". Podemos encontrar alguns
exemplos em etologia, o estudo do comportamento animal em seu ambiente, onde a
habituação a estímulos específicos também não faz sentido à primeira vista. Em
etologia, a habituação a eventos potencialmente fatais tem sido extensivamente
estudada. Por exemplo, os animais jovens em risco de predação respondem a uma
ampla variedade de estímulos,36 mas, com a experiência, aprendem a limitar o alcance
e a se habituar àqueles que são inofensivos. Um exemplo frequentemente citado é a
resposta agachada antipredator de aves galináceas a objetos voadores. Os filhotes
recém-nascidos agacham-se ou realizam outros comportamentos defensivos com uma
grande variedade de estímulos voando acima. Após algumas experiências sem
intercorrências (por exemplo, pardal-voador, folhas que caem, etc.), sua resposta
agachada a estímulos inócuos diminui e só é provocada por objetos voadores
desconhecidos, como açores. Aprender a não se agachar à vista de todos os estímulos
aéreos tem uma vantagem seletiva óbvia. Como este exemplo ilustra, a habituação a
eventos com risco de vida deve ser altamente específica, pois qualquer erro pode ser
fatal. No entanto, se for muito seletivo, os animais desperdiçam energia no
comportamento defensivo para estímulos inócuos. A habituação também depende do
contexto em que o estímulo aparece. Os animais habituam-se a alguns predadores em
uma determinada posição no espaço ou em um determinado momento, enquanto
aprendem que predadores em outros locais ou em outros momentos são
prejudiciais.23,38,64 Curiosamente, as presas nunca se habituam totalmente a
predadores próximos; eles permanecem atentos às ações do predador enquanto
toleram sua presença. A orientação ainda está presente, mas sem interromper o
comportamento em curso.55 Os patos-reais, por exemplo, continuam a se orientar para
os modelos de falcão e ganso depois de deixarem de evocar qualquer resposta aberta
ao medo,30 mesmo após mais de 2000 apresentações. Embora os predadores
constituam uma ameaça externa, enquanto a dor representa uma ameaça interna,
paralelos podem ser traçados entre o comportamento anti-predador em animais e as
reações à dor. Predadores constituem uma ameaça potencial à sobrevivência; da
mesma forma, a dor indica uma ameaça potencial à integridade física. Tanto os
263
predadores quanto a dor interrompem o comportamento contínuo. No entanto, se é
improvável que a presença do predador ou da dor esteja associada a danos corporais,
é adaptável se habituar a ele, para que outras atividades importantes possam ser
realizadas. A habituação a eventos biologicamente significativos pode ser melhor
considerada como aprendendo a não reagir a estímulos que não têm consequências
prejudiciais, impedindo assim a reação a alarmes falsos. Por outro lado, a sensibilidade
e a especificidade dessa decisão devem ser delicadamente equilibradas, pois a falha
na detecção de um estímulo prejudicial pode ser fatal. A seguir, discutimos várias
características da habituação à dor de uma perspectiva motivacional-teológica. Muitos
destes não foram sistematicamente explorados na pesquisa da dor.
4.1 Especificidade e vigilância
Adotando uma abordagem etológica, a habituação permite que os organismos realizem

suas atividades na presença de dor enquanto permanecem vigilantes, interrompendo
as atividades em andamento assim que o estímulo original ou o ambiente muda.
Portanto, ao contrário da habituação a estímulos neutros, a habituação à dor pode ser
altamente específica e facilmente perturbada. O “paradigma da tarefa principal” 8,12
pode ser um procedimento interessante para investigar essa ideia. Nesta tarefa, os
indivíduos precisam ignorar a dor para realizar uma tarefa cognitiva. A degradação no
desempenho da tarefa (velocidade e precisão) durante a dor é um índice de
interferência da tarefa pela dor. Usando esse paradigma, Crombez et al. 9 mostraram
que a interferência da tarefa devido à dor habituada ao longo do tempo, mas - o mais
importante - não desapareceu completamente, como ocorreu com os estímulos
neutros. Estudos anteriores sugeriram que a habituação à dor é facilmente
interrompida, por exemplo, pela alteração do conteúdo do procedimento. 21 Estudos
futuros poderiam investigar melhor isso, concentrando-se na desabituação. Nossa
hipótese é que a desabituação da interferência na tarefa possa ocorrer mais facilmente
à dor do que a estímulos neutros. A duração da dor também pode ser um fator
importante48: pesquisas futuras podem investigar se os estímulos de dor de curta e
longa duração afetam diferencialmente a habituação.
4.2 Contexto temporal e espacial
264
A habituação de respostas à dor pode não apenas depender das características
sensoriais do estímulo, mas também do contexto em que ele aparece. Mudanças no
tempo e no espaço podem facilmente atrapalhar a habituação à dor. Hardy et al. 21
descreveram como, quando a habituação das respostas à dor foi alcançada, “essas
mesmas dores, se evocadas sob outras condições, foram novamente avaliadas como
ameaçadoras e as respostas foram então desencadeadas” (pp.279-280). Por exemplo, se
os experimentos foram conduzidos em estado de ansiedade (por exemplo, durante a
preparação do material para uma reunião científica) ou se o local da estimulação
dolorosa foi alterado ou ampliado, as respostas aumentaram novamente. Podemos,
portanto, esperar que seja improvável que a habituação de respostas à dor em um
contexto seja generalizada para outro contexto. É importante ressaltar que
esperaríamos que a habituação à dor fosse mais fortemente dependente do contexto
espacial e temporal do que estímulos neutros, com uma pequena mudança no
contexto, resultando em um aumento da resposta. A habituação a longo prazo só
ocorreria quando o contexto permanecer idêntico.
4.3 Aprendizagem indireta
A habituação pode ser o resultado da aprendizagem social a partir de sinais de alarme

inespecíficos.10,19,29,31 Isso permite que os animais aprendam sobre eventos
ameaçadores que nunca haviam encontrado antes. O aprendizado pode ser mais
rápido e mais robusto em espécies nas quais o comportamento de alarme prediz com
segurança alta ameaça. Desde tenra idade, aprendemos quais estímulos são
potencialmente prejudiciais e quais não são observando respostas, como expressões
faciais, de outros indivíduos, principalmente de cuidadores. Ao contrário dos animais
não humanos, os seres humanos também podem aprender através da linguagem.22
Faltam pesquisas que investigam a influência do aprendizado indireto na estimulação
dolorosa repetida.11,14,42 Seria, por exemplo, interessante investigar se manipular a
descrição verbal de estímulos dolorosos em termos de danos corporais atrasam a
habituação.
265
4.4 Diferenças individuais
Diferenças individuais na habituação de respostas à dor são encontradas em seres

humanos, com alguns indivíduos mostrando uma completa abolição da dor, enquanto
outros continuam a sentir dor, embora em menor grau, ou até mostram sensibilização.
Presumivelmente, algumas dessas diferenças estão associadas a variáveis
psicossociais, como estresse, ansiedade ou afeto negativo. Em situações
estressantes, a habituação de respostas à dor pode não ocorrer facilmente. Isso seria
consistente com o achado de que estruturas cerebrais implicadas na habituação à dor,
como o córtex cingulado anterior rostral e a ínsula 3,42, também estão envolvidas no
processamento de aspectos afetivos da dor,39 ansiedade e estresse.25,46 Poucos
estudos têm focado nas diferenças individuais na habituação das respostas à
dor.1,5,17,33,44,47,60,62 As diferenças individuais podem desempenhar um papel mais
importante na habituação à dor do que na resposta inicial a um estímulo doloroso.
5. Direções futuras
5.1 Implicações metodológicas
O foco na habituação na pesquisa da dor tem implicações metodológicas. Primeiro, a

habituação deve ser considerada uma explicação fundamental para os achados em
alguns paradigmas frequentemente usados nos quais estímulos dolorosos são
aplicados repetidamente (por exemplo, modulação condicionada da dor,
condicionamento do medo e analgesia induzida pelo exercício). Por exemplo,
respostas de medo mais fortes a sinais de dor em pacientes em comparação com
voluntários saudáveis podem simplesmente refletir uma habituação reduzida a
estímulos dolorosos em pacientes.27 Segundo, a maioria dos estudos apenas descreve
uma atenuação da resposta a estímulos dolorosos após estímulos repetidos, mas não
aborda as características da habituação, como a desabituação.7 Há necessidade de
266
estudos que investiguem sistematicamente as características da habituação à dor para
comparar com a habituação a estímulos em outras modalidades. Terceiro, a habituação
pode ser avaliada por qualquer saída do sistema nervoso. No contexto da dor, esse
geralmente é o relato de dor, resposta de condutância da pele, reflexo de flexão
nociceptivo ou potenciais evocados. No entanto, dentro de um único indivíduo, os
vários canais de "saída" não convergem necessariamente.26 Os pesquisadores
precisam estar cientes disso e coletar dados de mais de um canal. Com base na
perspectiva motivacional-etológica, esperaríamos a habituação da perturbação
comportamental pela dor, em vez da dor autorreferida. Propomos o paradigma da
tarefa principal como um análogo experimental de uma situação da vida real na qual
os indivíduos devem manter suas atividades diárias normais e perseguir seus objetivos
valiosos, apesar da dor. Quarto, existem grandes diferenças interindividuais na
habituação à dor.45,52 Embora alguns indivíduos possam habituar-se a estímulos de
certa intensidade, outros não. Recomendamos investigar sistematicamente a
heterogeneidade na habituação e sensibilização, por exemplo, pelo uso padrão de
análises de regressão mista.60
5.2 Implicações teóricas
O arcabouço motivacional-etológico da habituação de respostas à dor fornece uma

nova perspectiva teórica para orientar futuras pesquisas. Essa estrutura enfatiza a
importância da habituação à dor e explica por que nos habituamos à dor. A habituação
à dor deve ocorrer quando os estímulos dolorosos não representam uma ameaça, por
isso é adaptável para se habituar à dor e buscar objetivos valiosos, apesar da dor. Não
obstante, a habituação à dor deve permanecer específica às características do
estímulo e do contexto e deve ser facilmente revertida. A perspectiva motivacional-
etológica enfatiza o contexto em que o comportamento ocorre, o ambiente espaço-
temporal e o contexto social do indivíduo. Em particular, em humanos, o papel da
linguagem na habituação parece um caminho promissor para pesquisas futuras. A
estrutura motivacional-etológica se assemelha um pouco às teorias cognitivo-
representacionais que integram processos de aprendizagem não-associativos e
267
associativos. No entanto, enquanto esses modelos se concentram em quando e como
ocorre a habituação, a perspectiva motivacional-etológica enfoca o porquê da
habituação. Dentro da perspectiva motivacional-etológica, a presença de um traço de
memória é insuficiente para produzir habituação. Em vez disso, essa estrutura prevê
que o valor da ameaça do estímulo para o indivíduo e a presença de demandas
concorrentes terão um impacto importante na habituação. De interesse adicional, a
perspectiva motivacional-etológica postula que a resposta a estímulos pode diferir
dependendo de qual sistema motivacional é ativado (por exemplo, sistema defensivo
versus sistema recuperativo4).
5.3 Implicações clínicas
Examinar a habituação à dor de uma perspectiva motivacional-etológica tem algumas

implicações clínicas. A incapacidade de se habituar à dor ou uma rápida interrupção
da habituação (desabituação) podem promover problemas crônicos de dor. 3 Vários
estudos descobriram que certos tipos de dor, como fibromialgia,47,56,57 enxaqueca,
2,16,51,58,59 e dor lombar crônica 5,37,43,61 são caracterizadas por déficits na habituação à
dor. Pesquisas futuras precisam descobrir se a atenuação da habituação em pacientes
com dor crônica decorre de déficits no processamento sensorial e/ou de déficits no
processamento contextual, por exemplo, pela ativação de respostas à dor em contextos
inadequados. Algumas condições de dor crônica são caracterizadas por
“hipervigilância” à dor,24 a tendência a atender a sinais somáticos de sofrimento.6
Argumentamos que a hipervigilância também pode resultar de uma atenuação da
habituação à dor. Por exemplo, Naliboff et al.34 mostraram que a hipervigilância a
estímulos viscerais experimentais em pacientes com síndrome do intestino irritável se
normalizou gradualmente após testes repetidos ao longo de 12 meses. A identificação
de variáveis biológicas e psicossociais associadas a diferenças individuais na
habituação à dor pode esclarecer melhor o processamento da dor em geral e, em
particular, o desenvolvimento da dor crônica.
268
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269
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #1 julho/2020
Título Original do artigo: The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic
primary pain
Revista científica publicada: Pain.
Classificação da dor crônica

Representações neuraisprimária para corporal
e a matriz a CID-11: dor crônica
cortical:
primária.
270
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número 1# de julho/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
271
Resumo
Este artigo descreve uma proposta para o novo diagnóstico de dor primária crônica
(DPC) na CID-11 (classificação internacional de doenças edição número 11). A dor
primária crônica é escolhida quando a dor persistir por mais de 3 meses e estiver
associada a um sofrimento emocional significativo e/ou incapacidade funcional, e a dor
não for mais bem explicada por outra condição. Como em toda dor, o artigo assume
uma estrutura biopsicossocial para a compreensão da DPC, o que significa que todos
os subtipos do diagnóstico são considerados de natureza multifatorial, com fatores
biológicos, psicológicos e sociais contribuindo para cada um. Diferentemente das
perspectivas encontradas no DSM-5 e na CID-10, o diagnóstico de DPC é considerado
adequado independentemente dos contribuintes biológicos ou psicológicos
identificados, a menos que outro diagnóstico possa explicar melhor os sintomas
apresentados. Esses outros diagnósticos são chamados de "dor secundária crônica",
onde a dor pode pelo menos inicialmente ser concebida como um sintoma secundário
a uma doença subjacente. O objetivo aqui é criar uma classificação que seja útil tanto
na atenção primária quanto no gerenciamento especializado da dor, para o
desenvolvimento de planos de manejo individualizados e para auxiliar clínicos e
pesquisadores, fornecendo uma descrição mais precisa de cada categoria de
diagnóstico.
1. Antecedentes da dor primária crônica
Existem 2 principais sistemas de classificação de diagnóstico usados

internacionalmente para dor crônica, além das dores de cabeça: o Manual Diagnóstico
e Estatístico (DSM) publicado pela Associação Americana de Psiquiatria (APA) e a
Classificação Internacional de Doenças (CID) publicada pela Organização Mundial da
Saúde (OMS). No entanto, ambos foram encontrados em falta em seus relatos de
condições de dor crônica. Em particular, nenhum dos sistemas reflete os
desenvolvimentos na pesquisa da dor nas últimas duas décadas e eles não têm
implicações claras de diagnóstico ou tratamento.10,15,16,38,61 Para ilustrar, a CID-10
refere-se à dor atribuível exclusivamente a um mecanismo fisiopatológico subjacente.19
Na ausência de uma etiologia clara (fisiopatológica) e quando fatores biológicos,
272
psicológicos e sociais parecem estar contribuindo para uma apresentação de dor
crônica,15 a CID-10 oferece apenas a opção de "distúrbio somatoforme da dor". No
entanto, essa classificação não pode ser usada quando fatores fisiopatológicos
também são considerados contribuintes para o problema da dor. 39 Essas distinções
têm implicações importantes no tratamento. Como Taylor e colegas apontaram, se
aceitamos que a dor crônica é uma doença ou uma condição de longo prazo, “a filosofia
do cuidado pode mudar de um modelo biomédico que vê a dor crônica como um
sintoma para o biopsicossocial que vê a dor crônica como doença ou condição de
longo prazo ”(p.1948) .53 Na tentativa de resolver os problemas com a representação da
dor crônica na CID, a adaptação alemã da CID-10 (CID-10-GM) introduziu o conceito
de “distúrbio da dor crônica com fatores somáticos e psicológicos”. 18 Foi um passo
importante para reconhecer contribuições iguais de fatores somáticos e psicológicos,
e o conceito parece bem aceito. No entanto, esse diagnóstico não apenas se limita aos
países de língua alemã, mas também repousa na seção psiquiátrica da classificação.
Conceitualmente e clinicamente, parece excessivamente amplo: pode ser aplicado à
maioria das condições de dor crônica e falha no reconhecimento de subtipos. Neste
artigo, o conceito sugerido de dor primária crônica (DPC) supera essas limitações,
fornecendo uma definição clara, não onerada por classificação inadequada em
transtornos psiquiátricos, e permite subtipos. O desafio de conceituar a dor crônica
como uma condição de longo prazo foi acentuado pelos avanços no entendimento dos
mecanismos psicológicos, sociais e do sistema nervoso central que podem ser
responsáveis por muitos fenômenos até então inexplicáveis da dor.37,51,60,61 Esses
desenvolvimentos significavam que as tentativas de classificar as apresentações de
dor crônica precisam reconhecer a probabilidade de múltiplos contribuintes interagindo
em uma apresentação de dor crônica. A alternativa da dor ser “somática” ou
“psicogênica” tornou-se obsoleta de várias maneiras. Fatores psicológicos como
aprendizado e enfrentamento desempenham um papel na dor crônica anteriormente
considerada “somática”, por exemplo, osteoartrite crônica (agora classificada como
uma das “síndromes da dor secundária crônica”). Vice-versa, as mudanças biológicas
estão intimamente ligadas aos processos psicológicos; isso é mais óbvio nas reações
neurofisiológicas do cérebro, contribuindo para alterações na percepção da dor. Como
ficará aparente, esses desenvolvimentos são reconhecidos pela nova entidade de
diagnóstico da DPC. A nova entidade também fornecerá uma estrutura para unir
273
condições que até agora estavam espalhadas por todo a CID e ajudará a focar em seus
pontos em comum e diferenças.
2. A necessidade de uma classificação
Para superar as deficiências identificadas nas versões anteriores e atuais do DSM e

da CID, este artigo propõe para a CID-11 o novo diagnóstico de DPC, que seria
apropriado independentemente dos contribuintes biológicos ou psicológicos
identificados, a menos que outro diagnóstico explicasse melhor os sintomas
apresentados. O objetivo era criar uma classificação que fosse útil tanto na atenção
primária quanto em ambientes especializados de manejo da dor. Também é proposto
que, tanto quanto possível, a classificação das condições de dor seja feita em termos
“positivos”, usando conceitos “observáveis”, e que o diagnóstico “por exclusão” seja
evitado.56
3. A força tarefa da IASP para a iniciativa da CID-11
Para remediar a falta de classificação precisa da dor crônica em geral e da dor crônica
onde os diagnósticos de dor orientados a doenças não são adequados, a Associação
Internacional para o Estudo da Dor (IASP) estabeleceu uma Força-Tarefa que
trabalhou em estreita cooperação com os representantes da OMS na geração de uma
classificação sistemática e aprimorada da dor crônica.56 A classificação é dedicada
exclusivamente às síndromes da dor crônica e exclui a dor aguda. O subcapítulo da
Força-Tarefa na DPC foi dirigido pelos 2 primeiros autores. A dor crônica foi definida
como dor23 que dura ou se repete por mais de 3 meses.55 Essa definição foi escolhida
porque fornece uma operacionalização clara, alinhada aos critérios amplamente
utilizados em outros campos da medicina. Foi adicionado um código para a gravidade
da síndrome da dor crônica, que registra a intensidade da dor, o sofrimento emocional
e a interferência nas atividades diárias devido à dor. Para auxiliar na especificação da
gravidade da dor, recomenda-se o uso de escalas de classificação numérica que
categorizam suas três dimensões.55 Isso permitirá que um caso receba um código de
0 a 3 para cada dimensão. O uso desses códigos é ilustrado nas vinhetas de 1 a 5 que
acompanham o texto. A CID-11 será coordenada com a Classificação Internacional de
274
Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF), que fornecerá recursos adicionais de
atividades e participação.32 A classificação aqui apresentada é integrada à "versão
congelada" da CID-11, publicada pela OMS em 18 de junho de 2018. Uma versão
anterior havia sido testada em campo pela OMS para codificação de linha e codificação
de casos em 2017, através do site do IASP.
4. Classificação da dor primária crônica
Muitas condições de dor crônica têm etiologia e fisiopatologia obscuras, mas são
caracterizadas por uma complexa interação de fatores biológicos, psicológicos e
sociais.15 Atualmente, essas condições são cobertas por rótulos como dor crônica
generalizada (PCP), fibromialgia, síndrome da dor regional complexa tipo I (CRPS1),
desordem temporomandibular (DTM), síndrome do intestino irritável (SII) e a maioria
das condições de dor nas costas e dor no pescoço, que invariavelmente incluem termos
vagos e ambíguos, como “não específico”, “somatoforme” ou “funcional”. O termo “dor
primária crônica” foi escolhido após ampla consulta ao comitê de revisão da CID-11 e
espera-se que tenha ampla aceitação, especialmente de uma perspectiva não
especializada. A definição do novo diagnóstico da DPC pretende ser agnóstico em
relação à etiologia; em particular, visa evitar a dicotomia obsoleta de "físico" versus
"psicológico"28, bem como termos excludentes que definem algo pelo que está ausente,
como "inespecífico". O significado de "funcional" também é ambíguo. Alguns acham
que isso significa “tudo na mente” e outros como um “distúrbio da função”. 54 A
introdução da “dor primária crônica” elimina essa ambiguidade. A dor primária crônica
é definida como a dor em uma ou mais regiões anatômicas que (1) persiste ou se
repete por mais de 3 meses (2) está associada a um estresse emocional significativo
(por exemplo, ansiedade, raiva, frustração ou humor deprimido) e/ou incapacidade
funcional significativa (interferência nas atividades da vida cotidiana e participação em
papéis sociais),(3) e os sintomas não são mais explicados por outro diagnóstico. Em
outras palavras, a experiência da dor crônica deve ser suficientemente preocupante
para a pessoa procurar ajuda para ela. Como em todas as condições, antes que um
diagnóstico seja feito, é necessário verificar se outro diagnóstico explica melhor a
apresentação da dor crônica; nesse caso, os diagnósticos são as síndromes
"secundárias" crônicas da dor descritas nos artigos complementares: dor crônica por
275
câncer, 4 dor pós-cirúrgica ou pós-traumática crônica,45 dor neuropática crônica,44 dor
de cabeça secundária crônica ou dor orofacial,5 dor visceral secundária crônica,2 e dor
musculoesquelética secundária crônica.35
4.1 A estrutura geral da classificação da dor primária crônica
A dor primária crônica pode ocorrer em qualquer sistema do corpo (por exemplo,
sistemas nervoso, musculoesquelético e gastrointestinal) e em qualquer local (face,
região lombar, pescoço, membro superior, tórax, região abdominal, pélvis e urogenital)
ou uma combinação de locais do corpo (por exemplo, dor generalizada). Isso se reflete
na estrutura geral da classificação. Os subtipos de DPC estão listados na Figura 1. É
fornecida uma visão geral completa de todas as condições de DCP implementadas na
camada básica da CID-11 no material complementar que acompanha este artigo
(disponível em http://links.lww.com/PAIN/A658). Na “linearização congelada” da CID-
11, a DPC recebe o código de diagnóstico MG30.0. Se, no entanto, o subtipo
permanecer incerto, o código “dor primária crônica não especificada” (MG30.0Z) será
apropriado. Esperamos que os subtipos sejam mais informativos e frequentemente
sejam identificados com facilidade.
276
Figura 1. A estrutura geral da classificação da dor primária crônica. Os níveis 1 e 2 fazem parte da
versão congelada de 2018 da CID-11; o nível 3 foi inserido na camada de fundação. De acordo com o
novo conceito na CID-11, uma entidade pode pertencer a mais de um grupo de diagnósticos.
4.2 Os códigos de diagnóstico na classificação da dor primária crônica
Todos os códigos compartilham as características da DPC explicadas acima.

Especificamente, é a dor crônica em uma ou mais regiões anatômicas que persiste ou
se repete por mais de 3 meses e está associada a um sofrimento emocional
significativo e/ou incapacidade funcional significativa. O sofrimento emocional pode
assumir várias formas, como desmoralização, humor deprimido, ansiedade, raiva ou
frustração. A incapacidade funcional também abrange uma ampla gama de
interferências na vida cotidiana, como dificuldades para trabalhar, dormir ou participar
de atividades sociais. Além desses recursos comuns, os tipos individuais de DCP têm
características únicas que distinguem um diagnóstico específico de outro.
277
4.2.1 Dor crônica generalizada
A dor crônica generalizada é a dor musculoesquelética difusa em pelo menos 4 de 5

regiões do corpo e em pelo menos 3 ou mais quadrantes do corpo (conforme definido
pelo lado superior inferior/esquerdo/direito do corpo) e esqueleto axial (pescoço,
costas, peito, e abdome).9 A dor crônica generalizada é caracterizada pelas principais
características da DPC, como dor persistente por pelo menos 3 meses, e associada a
sofrimento emocional significativo e/ou incapacidade funcional. O diagnóstico é
adequado se a dor não for diretamente atribuível a um processo nociceptivo nessas
regiões e se houver características compatíveis com a dor nociplástica 26, como dor
espontânea ou evocada nas regiões afetadas, acompanhada de alodinia e/ou
hiperalgesia e identificado colaboradores psicológicos e sociais. A dor crônica
generalizada é frequentemente associada ao aumento de comorbidades, incluindo
distúrbios do sono, obesidade, hipertensão e diabetes.31
4.2.1.1 Síndrome da fibromialgia
A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma forma de dor crônica generalizada (CWP),

que é definida como dor em 4 ou mais regiões do corpo (pelo menos 3 ou 4 quadrantes)
e está associada a distúrbios do sono, disfunção cognitiva e sintomas somáticos. Os
sintomas estão presentes em um nível semelhante há pelo menos 3 meses e não são
mais bem explicados por outro diagnóstico. As definições de SFM foram revisadas
repetidamente desde que foram reconhecidas como uma doença reumática pela OMS
em 1992. Algumas autoridades preferem reservar o termo SFM para as apresentações
mais severas do espectro englobadas no CWP/FMS, mas essa abordagem mais reflete
uma abordagem quantitativa do que uma distinção qualitativa que depende de critérios
que ainda não foram validados.20,42 O relato de caso 1 apresenta um paciente com
SFM.
Relato de caso 1. Fibromialgia: Uma mulher de 35 anos relata dor persistente em vários locais, incluindo
ombros, região lombar, membros superiores e inferiores. A dor se desenvolveu gradualmente cerca de
2 anos atrás, sem nenhum evento causal óbvio. Às vezes, suas mãos ficam tensas, mas ela não notou
nenhum inchaço. A dor está presente na maioria das vezes, mas varia em gravidade, e alguns dias são
piores que outros, principalmente após um dia de trabalho. Ela relata ter problemas para se concentrar,
278
e isso, combinado com o sentimento geralmente fatigado, está afetando a qualidade de seu trabalho.
Por causa de sua dor, ela não conseguiu desempenhar suas funções no trabalho como cabeleireira na
mesma proporção e teme perder o emprego. Seu sono é frequentemente interrompido por sua dor, e ela
geralmente acorda sem ser atualizada. Ela também relata sudorese à noite e ocasionalmente sente uma
sensação de formigamento nos membros. Às vezes, ela se sente tonta e se pergunta se isso pode ser
causado por sua pressão arterial baixa, que está sendo tratada pelo médico. Ela não tem erupções
cutâneas, perda de peso ou tosse. Ela sente falta de energia para realizar a tarefa mais simples em casa
e, quando se esforça para fazer as coisas, sua dor geralmente piora naquela noite e no dia seguinte, à
qual ela responde descansando mais. Ela se sente deprimida na maioria dos dias e deseja poder dormir
o tempo todo. Ela relata que está lutando para cuidar de seus dois filhos pequenos e se sente culpada
por isso. Ela também depende mais do marido para ajudar nas tarefas domésticas. Seu código de
gravidade é 333, com intensidade da dor estimada em 7/10 (código 5 3, grave); angústia relacionada à
dor em 8/10 (código 5 3, grave); e incapacidade relacionada à dor em 7/10 (código 5 3, grave).
4.2.2 Síndrome da dor regional complexa
A síndrome da dor regional complexa (SDRC) é um tipo de DPC caracterizada por dor
em uma distribuição regional que geralmente começa distalmente em uma extremidade
após o trauma e é desproporcional em magnitude ou duração ao curso típico (da dor)
após trauma tecidual semelhante.6-8 A dor é espontânea, mas geralmente também
pode ser evocada. A síndrome da dor regional complexa é ainda caracterizada por
sinais indicando alterações autonômicas e inflamatórias na região corporal afetada que
podem variar entre os pacientes e ao longo do tempo.6 Os pacientes podem apresentar
hiperalgesia, alodinia, alterações de cor e temperatura da pele, sudorese, edema,
cabelos alterados, e crescimento das unhas, pele distrófica, força reduzida, tremores e
distonia no membro afetado e osteoporose focal.21 Algumas dessas alterações podem
estar relacionadas a mecanismos nociplásticos26 e podem mudar com o tempo. Numa
fase tardia, alguns pacientes apresentam atrofia muscular e retração das articulações
e tendões (ver relato de caso 2). Dois subtipos de SDRC foram delineados: tipo 1 e
tipo 2. Ambos podem ocorrer após o trauma, mas no SDRC tipo 1, não há lesão
nervosa periférica, enquanto evidências de lesão nervosa periférica são necessárias
para a SDRC tipo 2.49
Relato de caso 2. Síndrome da dor regional complexa tipo 1: Uma mulher casada de 45 anos relata dor
persistente na parte inferior da perna e no pé direito desde uma entorse no tornozelo há 6 anos. O exame
por um cirurgião ortopédico indicou que a cirurgia não era necessária e uma abordagem de reabilitação
279
conservadora foi recomendada. Ela começou a usar muletas e evitou tocar o chão com o pé direito ao
caminhar. Ela também notou inchaço no pé e relatou que muitas vezes estava quente e suado. O marido
também notou o inchaço e as mudanças de temperatura. Quando está sentada, ela geralmente coloca
a perna horizontalmente para evitar edema. Uma combinação de dor intensa, incapacidade de usar
meias/sapatos no pé afetado devido à maior sensibilidade à pressão e dificuldades em caminhar e ficar
em pé tornaram impossível manter o emprego em uma mercearia. Ela não consegue trabalhar há mais
de 5 anos. Há três anos, ela desenvolveu espontaneamente sensações desagradáveis em seu braço
esquerdo (não dominante), e essas têm persistido desde então. Ela as relaciona ao uso das muletas, e
seu fisioterapeuta recomendou que ela usasse um aparelho e evitasse levantar pesos com esse braço.
Desde então, ela usa uma cadeira de rodas por longas distâncias fora de sua casa. Ao longo dos anos,
ela usou uma variedade de medicamentos para sua dor, TENS, além de bloqueios nervosos e
medicamentos intravenosos. Nada disso ajudou até agora e sua dor e outros sintomas persistem. Ela
está muito preocupada com seu futuro, mas sente esperança de que a clínica de dor possa ajudar. Seu
código de gravidade é 323, com intensidade da dor estimada em 7/10 (código 5 3, grave); sofrimento
relacionado à dor em 6/10 (código 5 2, moderado); e incapacidade relacionada à dor em 8/10 (código 5
3, grave).
4.2.3 Dor de cabeça primária crônica ou dor orofacial
Cefaleia primária crônica ou dor orofacial é definida como dor de cabeça ou dor
orofacial que ocorre em pelo menos 15 dias por mês por mais de 3 meses. A duração
da dor por dia é de pelo menos 2 horas5 (não tratada), ou vários ataques mais curtos
por dia podem ocorrer.34,43 Outros diagnósticos de dor de cabeça crônica ou dor
orofacial a serem considerados estão listados em dor de cabeça secundária crônica ou
dor orofacial. Para a maioria das finalidades, os pacientes recebem um diagnóstico de
acordo com os fenótipos de dor de cabeça ou dor orofacial com os quais estão
presentes atualmente ou com os quais se apresentaram no último ano. Cada tipo,
subtipo ou subformulário distinto de dor de cabeça ou dor orofacial em um paciente
deve ser diagnosticado e codificado separadamente. Quando um paciente recebe mais
de um diagnóstico, estes devem ser listados na ordem de importância para o
paciente.17,22,46 Existem vários subtipos de dor de cabeça primária crônica ou dor
orofacial.
280
4.2.3.1 Enxaqueca crônica
A enxaqueca crônica é definida como dor de cabeça que ocorre em 15 ou mais

dias/mês por mais de 3 meses, que, em pelo menos 8 dias/mês, apresenta as
características das dores de cabeça da enxaqueca. A enxaqueca é um distúrbio
recorrente da dor de cabeça que se manifesta em ataques com duração de 4 a 72
horas. Características típicas da cefaleia são localização unilateral, qualidade pulsante,
intensidade moderada ou grave, agravamento pela atividade física de rotina e
associação com náusea e/ou fotofobia e fonofobia.17,22,46
4.2.3.2 Dor de cabeça crônica tipo tensão
A dor de cabeça crônica tipo tensão é uma dor de cabeça episódica frequente, que
ocorre por pelo menos 2 horas por dia em 15 ou mais dias por mês por mais de 3
meses. Normalmente, são bilaterais, pressionam ou aumentam a qualidade e de
intensidade leve a moderada, com duração de horas a dias, mas podem ser
incessantes. A dor não piora com a atividade física de rotina, mas pode estar associada
a náusea leve, fotofobia ou fonofobia.17,22,46
4.2.3.3 Cefaléia autonômica trigeminal
As cefaléias autonômicas trigeminais (TACs) compartilham as características clínicas

da dor de cabeça unilateral e, geralmente, características autonômicas
parassimpáticas cranianas proeminentes (por exemplo, lacrimação, rinorreia,
congestão nasal e edema palpebral), que são ipsilaterais à dor de cabeça. Os rótulos
de diagnóstico comumente usados para os TACs incluem dor de cabeça em cluster,
hemicrania paroxística, ataques de dor de cabeça neuralgiforme unilateral de curta
duração e hemicrania continua. Estes são considerados TACs crônicos se os ataques
persistirem por 1 ano ou mais sem remissão ou com períodos de remissão com duração
inferior a 3 meses.17,22,46
281
4.2.3.4 Desordem temporomandibular crônica
A dor crônica da DTM é uma das síndromes de dor facial crônica mais comuns e inclui
dor que afeta as articulações temporomandibulares (ATM) e músculos mastigatórios e
tecidos associados. Desordem temporomandibular é definida como dor orofacial
crônica que ocorre por pelo menos 2 horas por dia em pelo menos 50% dos dias em
pelo menos 3 meses. Existem pelo menos 2 fenótipos distintos: dor nos músculos
mastigatórios denominada dor miofascial da DTM e dor na ATM ou nos tecidos
associados denominados artralgia da ATM (ver relato de caso 3). Existem também
formas de DTM secundária crônica.5
Relato de caso 3. Dor do distúrbio temporomandibular crônico: Este homem de 24 anos relata uma
história de mais de 2 anos de dor bilateral persistente na mandíbula, frequentemente associada ao som
de cliques nas mandíbulas ao comer e capacidade restrita de abrir completamente a boca. A dor varia
em intensidade e geralmente é agravada pela mastigação quando a descreve como uma dor aguda.
Como resultado, ele se retirou socialmente para evitar agravar sua dor quando estava em restaurantes
com amigos. Ele está cada vez mais preocupado com a dor e seu impacto em sua vida. Ele ainda
trabalha em um escritório em período integral, mas diz que a dor pode afetar sua concentração às vezes.
Ele descreve a dor como uma dor profunda e a localiza na área geral dos músculos masseteres e se
estende em direção aos músculos temporal em ambos os lados. A palpação dos músculos da mandíbula
agrava sua dor. O exame dentário não revela grandes problemas, mas há evidências de problemas de
saúde bucal devido à capacidade restrita de limpar os dentes (devido às limitações na abertura da boca).
Seu dentista tentou fazê-lo usar uma tala oral à noite, mas ele acha isso desconfortável e não ajuda.
Também foi tentada uma combinação de ibuprofeno e benzodiazepina, mas com efeito limitado, e o
paciente está preocupado com o uso a longo prazo. Um teste com um antidepressivo tricíclico (25 mg)
ajudou a dormir, mas o efeito colateral de uma boca seca era desconfortável e, como resultado, ele
cessou esse agente. Seu código de gravidade é 221 com intensidade da dor estimada em 5/10 (código
5 2, moderado); sofrimento relacionado à dor em 6/10 (código 5 2, moderado); e incapacidade
relacionada à dor em 3/10 (código 5 1, leve).
4.2.3.5 Dor crônica da boca ardente
A dor crônica da boca ardente é uma dor orofacial crônica caracterizada por queimação
intraoral ou sensação disestésica que se repete por mais de 2 horas por dia em 50%
dos dias por mais de 3 meses, sem lesões causais evidentes na investigação e exame
clínico. A dor da boca ardente primária crônica deve ser diferenciada da síndrome da
282
boca ardente secundária atribuída a diagnósticos como candidíase ou deficiência de
vitamina B12. Dois fenótipos separados foram descritos: com e sem distúrbios
somatossensoriais.17,22,46
4.2.3.6 Dor orofacial primária crônica
A dor orofacial primária crônica é uma dor crônica na área da boca e face que está
associada a um sofrimento emocional significativo e/ou incapacidade funcional que não
é mais bem explicada por outros diagnósticos de dor orofacial secundária primária ou
crônica.5
4.2.4 Dor visceral primária crônica
A dor visceral primária crônica é a DPC localizada na região da cabeça ou pescoço,

torácica, abdominal ou pélvica. De notar, representa uma das principais categorias da
medicina interna. A respectiva localização anatômica é compatível com os padrões
típicos de dor de referência de órgãos internos específicos. A dor visceral primária
crônica inclui dor nas vísceras da cabeça/pescoço do sistema digestivo; na região
torácica (por exemplo, dor torácica não cardíaca e hipersensibilidade ao refluxo); na
região abdominal resultante de vísceras do sistema digestivo (por exemplo, síndrome
da dor epigástrica, SII, síndrome da dor abdominal mediada centralmente e discinesia
biliar) e na região pélvica devido ao envolvimento das vísceras dos sistemas digestivo,
urinário e genital (por exemplo, síndrome da dor na bexiga, espasmo anal, dor pélvica
crônica e dor testicular crônica).3,13,24,25,27,50,58 Vários diagnósticos que antes dessa
nova classificação foram denominados “funcionais” devem ser incluídos em dor visceral
primária crônica e foram renomeados.54 Existem vários subtipos de dor visceral
primária crônica. Estes são descritos a seguir.
4.2.4.1 Síndrome de dor torácica primária crônica
A síndrome da dor torácica primária crônica é caracterizada como dor retroesternal

recorrente. Sua localização anatômica é compatível com padrões típicos de dor de
referência da origem esofágica. A dor deve estar presente por 3 meses com início dos
283
sintomas pelo menos 6 meses antes do diagnóstico, com uma frequência de pelo
menos uma vez por semana. Outros sintomas esofágicos, como azia e disfagia, devem
estar ausentes. Os sintomas não são mais bem explicados pela doença do refluxo,
outros processos mucosos (por exemplo, esofagite eosinofílica) ou motor (por exemplo,
acalasia, esôfago de Jack Hammer e espasmo esofágico difuso), causas cardíacas,
azia, disfagia ou diagnóstico de doença secundária crônica dor visceral. 1 A dor é
percebida nos tecidos somáticos da parede torácica (pele, subcutâneo e músculo) em
áreas que recebem a mesma inervação sensorial que o esôfago (dor visceral referida)
e às vezes pode irradiar para o braço e maxilar como angina. Nessas áreas, pode
ocorrer hiperalgesia secundária (aumento da sensibilidade a estímulos nocivos em
outras áreas que não o local primário da entrada nociceptiva) (consulte o relato de
caso 4 para uma ilustração do diagnóstico).41,59 O termo dor no peito “não cardíaca”
tem sido utilizado para explicar os sintomas,14 mas isso é inadequado, pois descreve a
dor por exclusão.
Relato de caso 4. Síndrome da dor no peito crônica primária: Este homem de 38 anos, trabalhando
como carpinteiro, é encaminhado por seu cardiologista para dor no peito não cardíaca. O paciente tem
um alto índice de massa corporal e relata que, nos últimos 7 meses, ele experimentou uma combinação
de dor no peito e pressão enquanto descansava várias vezes por semana. Sua dor no peito está
associada à falta de ar. Ele relata que a dor intensa costuma acordá-lo à noite e relata sentir-se muito
ansioso e até à beira do pânico nesses momentos, dificultando o retorno ao sono. Como resultado do
aumento da fadiga e da ansiedade, ele está de licença médica nos últimos 3 meses, mas o resto não
parece estar ajudando. Nos últimos 2 anos, ele relatou sentir azia e regurgitação ocasionais, geralmente
após fazer uma refeição grande. Durante um episódio grave de dor no peito, o paciente apresentou-se
ao departamento de emergência do hospital local, preocupando-se com um ataque cardíaco.
Investigações no hospital, incluindo eletrocardiografia e teste ergométrico, não revelaram
anormalidades. O paciente foi iniciado com um medicamento inibidor da bomba de prótons (PPI) duas
vezes por dia durante 3 meses para reduzir a quantidade de ácido no estômago. Depois de alguns dias,
sua dor no peito e azia praticamente desapareceram. Ele também realizou um programa de exercícios
supervisionados, uma mudança de dieta e um programa geral de atualização de atividades. Seu peso
está diminuindo gradualmente e ele conseguiu interromper o PPI sem a recorrência de dores no peito.
Seu código de gravidade era 232, com intensidade da dor estimada em 6/10 (código 5 2, moderado);
angústia relacionada à dor em 8/10 (código 5 3, grave); e incapacidade relacionada à dor em 6/10 (código
5 2, moderado).
284
4.2.4.2 Síndrome da dor epigástrica primária crônica
A síndrome da dor epigástrica primária crônica é DPC localizada na região epigástrica.

A localização anatômica distinta é compatível com os padrões típicos de dor de
referência de órgãos internos específicos. Consistente com os critérios da ROMA IV, é
caracterizada por dor ou queimação epigástrica que não ocorre exclusivamente após
as refeições, mas pode ocorrer mesmo durante o jejum ou até ser melhorada após uma
refeição. Pode se sobrepor à síndrome do desconforto pós-prandial, que está
associada a sintomas dispépticos induzidos pela refeição.48 A dor epigástrica pode ser
definida como uma dor incômoda e/ou queimação grave o suficiente para causar
impacto nas atividades habituais, devendo estar presentes por pelo menos 1 dia por
semana nos últimos 3 meses com início dos sintomas pelo menos 6 meses antes do
diagnóstico. A dor pode ser percebida nos tecidos somáticos da parede abdominal
(pele, subcutâneo e músculo) em áreas que recebem a mesma inervação sensorial
que o intestino delgado ou grosso (dor visceral referida). Assim como em outros
diagnósticos da DPC, o diagnóstico da síndrome da dor epigástrica crônica deve ser
usado, a menos que outro diagnóstico possa explicar melhor os sintomas e os achados
apresentados em investigações como endoscopia digestiva alta.11,48 Inchaço, arroto e
náusea epigástrica pós-prandial também podem estar presente, mas a dor por causas
biliares deve ser excluída. A presença de vômito persistente deve levar à busca de
outro distúrbio. Outros sintomas digestivos, como doença do refluxo gastroesofágico e
SII, podem coexistir com dor epigástrica primária crônica.
4.2.4.3 Síndrome do intestino irritável
A síndrome do intestino irritável é uma das condições de dor abdominal primária

crônica mais frequentes. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio intestinal em
que a dor abdominal recorrente ocorre em média por pelo menos 1 dia/semana nos
últimos 3 meses e está associada a 2 ou mais dos seguintes itens: (1) relacionados à
defecação; (2) associado à mudança na frequência das fezes; e (3) associado a uma
mudança na forma (aparência) das fezes. Os critérios devem ser cumpridos nos últimos
3 meses com o início dos sintomas 6 meses antes do diagnóstico. Os subtipos da
285
síndrome do intestino irritável podem incluir SII com constipação predominante ou
diarréia; SII com hábitos intestinais mistos; e SII não especificado.29
4.2.4.4 Síndrome da dor abdominal primária crônica
A dor abdominal primária crônica é DPC localizada na região abdominal e associada a

sofrimento emocional significativo e/ou incapacidade funcional. A dor geralmente é
contínua, sem ou apenas associações ocasionais com eventos fisiológicos (por
exemplo, alimentação, defecação ou menstruação). Sua localização anatômica é
compatível com padrões típicos de dor de referência de órgãos internos específicos,
mas os sintomas não são mais explicados pelo diagnóstico de dor abdominal
secundária crônica. Os distúrbios crônicos da dor abdominal primária podem estar
associados a patologias que surgiram secundárias a alterações nos mecanismos de
controle de um órgão ou sistema e podem estar associadas a alterações
neurobiológicas, fisiológicas e, às vezes, anatômicas no sistema nervoso
central.2,7,11,30,48
4.2.4.5 Síndrome da dor primária da bexiga crônica
A síndrome da dor primária da bexiga crônica é um DPC percebida na região da bexiga

urinária que também está associada a pelo menos outro sintoma, como piora da dor
ao preencher a bexiga e frequência urinária durante o dia e/ou a noite. Os sintomas
não são mais bem explicados por infecção ou qualquer diagnóstico de dor visceral
secundária crônica. A presença de disfunção sexual ou disfunção do trato urinário
inferior deve ser considerada.2,12 Tipos específicos de inflamação podem estar
presentes em subconjuntos de pacientes e precisam ser excluídos. Outros termos
usados anteriormente incluem "cistite intersticial", "síndrome da bexiga dolorosa" e
"PBS/IC" ou "BPS/IC", mas esses não são mais recomendados.2,12
4.2.4.6 Síndrome da dor pélvica primária crônica
A síndrome da dor pélvica primária crônica é DPC localizada na região pélvica. A

localização anatômica é compatível com os padrões típicos de dor de referência de
286
órgãos internos específicos da área pélvica. Os sintomas não são mais bem explicados
por um dos outros possíveis diagnósticos de dor pélvica visceral secundária crônica:
dor pélvica visceral crônica por inflamação persistente, dor pélvica visceral crônica por
mecanismos vasculares e dor pélvica visceral crônica por fatores mecânicos. A dor
pélvica primária crônica inclui dor na região pélvica dos sistemas digestivo e
urogenital.3,24,36,50,58
4.2.5 Dor musculoesquelética primária crônica (que não seja orofacial).
A dor musculoesquelética primária crônica é a DPC localizada nos músculos, ossos,

articulações ou tendões. Um exemplo típico é a dor lombar primária crônica (ver relato
de caso 5). As síndromes crônicas de dor musculoesquelética primária são
diferenciadas de acordo com o local: superior (dor cervical primária crônica), média
(dor torácica primária crônica), região lombar (dor lombar primária crônica) e membros
(dor nos membros primária crônica). Os pacientes podem apresentar dor espontânea
ou evocada na região afetada, acompanhada de alodinia e/ou hiperalgesia. Aqui, são
classificadas as condições que anteriormente eram denominadas dor
musculoesquelética “não específica”.
Relato de caso 5. Dor lombar primária crônica: Uma mulher de 26 anos relatou dor lombar persistente
desde a queda de uma escada curta no trabalho há 9 meses. A radiografia inicial não mostrou
anormalidades, embora uma tomografia computadorizada tenha revelado abaulamento moderado do
disco posterior em L4/5, mas nenhuma compressão aparente das estruturas neurais. O exame
neurológico não mostrou nenhuma anormalidade neurológica. O tratamento térmico e a manipulação ao
longo de vários meses e uma combinação de analgésicos compostos e medicamentos anti-inflamatórios
proporcionaram apenas um breve alívio da dor. A dor está quase sempre presente, beliscando a
natureza, flutuando em gravidade. A dor é agravada pela atividade física e reduzida pelo repouso. Ela
está desempregada desde o acidente e é incapaz de realizar as tarefas domésticas mais comuns. Seu
humor está deprimido e associado a sentimentos de inutilidade e frustração. A dor atrapalha seu sono à
noite. A paciente caminha com os ombros curvados e não consegue tocar os dedos dos pés. Ela relata
sensibilidade na coluna lombar (L3/4). Todos os movimentos das costas, rotação e flexão/extensão
parecem reduzidos e são acompanhados por caretas e relatos de aumento da dor. Não há evidências
de perda de massa muscular e nenhuma perda sensorial é detectada. Seu código de gravidade é 333,
com intensidade da dor estimada em 7/10 (código 5 3, grave); angústia relacionada à dor em 8/10 (código
5 3, grave); e incapacidade relacionada à dor em 7/10 (código 5 3, grave).
287
5. Discussão
A dor primária crônica é um novo diagnóstico na classificação da CID-11 para dor

crônica que visa abranger várias condições pouco compreendidas, evitando termos
obscuros e potencialmente carregados, como "somatoforme", "inespecífico" ou
"funcional". As síndromes de dor primária crônica podem ser concebidas como
condições de saúde por si só, enquanto nos outros 6 grupos de condições de dor
crônica (síndromes de dor secundária crônica), a dor pode ser considerada um sintoma
de algumas outras doenças subjacentes.55 A distinção entre primária e secundária evita
designar a base da dor como" psicológica "ou" orgânica ", porque a dor crônica inclui
necessariamente dimensões psicológicas e sociais, além dos componentes
biológicos.60 Recentemente, além dos mecanismos nociceptivos e neuropáticos, o
conceito de “nociplástico” foi introduzido como um terceiro mecanismo neurofisiológico
subjacente a algumas condições de dor crônica.26 Foi sugerido que possa ser
particularmente aplicável à DPC. No entanto, nesta fase, a relação entre os
mecanismos de dor nociplásica e as síndromes crônicas de dor primária ou secundária
não pode ser determinada. O desenvolvimento da aplicação desse novo descritor está
em andamento. No entanto, deve-se notar que requer achados clínicos e psicofísicos
sugestivos de função nociceptiva alterada e que não se aplica a pacientes que relatam
dor sem hipersensibilidade. Como os outros diagnósticos propostos para a CID-11, a
DPC pode ser combinada com especificadores opcionais, como a presença de fatores
psicológicos e sociais e a gravidade da dor (classificações combinadas de intensidade,
angústia e incapacidade). As classificações de gravidade podem ser codificadas, e
espera-se que sua natureza dimensional facilite não apenas a comunicação clínica,
mas também a interpretação dos resultados da pesquisa. Por meio desses
especificadores, clínicos e pesquisadores poderão determinar se suas amostras são
semelhantes às participantes de outros estudos que usam esses códigos. Por exemplo,
em vez de descrever uma amostra de pacientes com dor lombar, os pesquisadores
que usam a CID-11 também serão capazes de distinguir os níveis de gravidade (leve,
moderada e grave) que ajudam a orientar o tratamento (ou nenhum tratamento). Esses
códigos também fornecem aos médicos tanto na atenção primária quanto nas
instalações mais especializadas um meio simples de avaliar as mudanças ao longo do
tempo em seus pacientes com dor crônica.47 Naturalmente, a nova classificação da dor
288
crônica terá que se mostrar confiável e clinicamente útil. O próximo passo no
desenvolvimento da CID-11 será incentivar estudos para estabelecer as propriedades
psicométricas desses códigos e sua utilidade. Um estudo piloto de campo em 4 países
mostrou a DCP e dor musculoesquelética secundária crônica como os 2 grupos
diagnósticos mais frequentes, que foram claramente distinguíveis por especialistas em
dor e médicos de atenção primária. Como as categorias são mais descritivas do que
as distinções anteriores entre condições de dor “psicológicas e somáticas”, esperamos
que avaliações futuras confirmem maior confiabilidade de reteste e confiabilidade entre
avaliadores em comparação com as abordagens anteriores de classificação.
A proposta deste artigo é que todos os diagnósticos de dor crônica sejam apresentados
na CID-11 como uma categoria coerente de diagnósticos e não sejam divididos
artificialmente, como é o caso da CID-10. Isso confere várias vantagens, inclusive
quando as categorias são usadas para a coleta mundial de dados para estatísticas de
saúde. Para essas estatísticas, diferentes níveis de gravidade podem ser escolhidos.
A dor crônica pode ser dividida em subtipos primário versus 6 síndromes secundárias
de dor (nível 1 na Fig. 1) ou qualquer um desses diagnósticos de dor crônica de nível
superior é subdividido em um dos diagnósticos de nível 2 (fig. 1 aqui e em artigos
complementares). A Organização Mundial da Saúde planeja que os Estados membros
relatem suas estatísticas de saúde a partir de 2022 usando os níveis 1 e 2. Esperamos
que este seja um nível útil de agregação, na medida em que forneça uma categoria
para condições de dor que até agora foram contadas em maneiras menos úteis por
estar disperso por toda a CID. Isso representará a dor crônica nas estatísticas de
saúde, que influenciam as políticas de saúde e a alocação de recursos para prevenção,
tratamento e reabilitação, além de pesquisas. Também se espera que a nova
classificação da DCP da CID-11 melhore os resultados do manejo da dor, na medida
em que permite inferências sobre aspectos desconhecidos de um indivíduo ao qual foi
atribuída uma categoria específica de dor.40 De fato, dada uma (sub) categoria de dor,
os médicos e os pesquisadores podem inferir causas prováveis dos sintomas, prever
consequências mais prováveis, estimar uma linha do tempo, os desenvolvimentos
futuros mais prováveis e otimizar os planos de tratamento para essa pessoa. No caso
da DPC, em particular, a identificação de contribuintes fisiológicos, psicológicos e
sociais para a dor é especificamente incentivada, e isso abre caminho para
289
intervenções multimodais que podem abordar esses fatores e potencialmente melhorar
os resultados do tratamento. A experiência alemã com o código da variante nacional
F45.41 (dor crônica com fatores somáticos e psicológicos) sugere que poucos
diagnósticos grandes de dor crônica são mais úteis para guiar o tratamento e seu
financiamento do que os numerosos e específicos, espalhados pela CID-10.39. o
manejo da dor é considerado a forma de tratamento mais útil para a dor crônica.
Quantas “variantes” do manejo multimodal da dor serão necessárias no futuro é uma
questão importante de pesquisa. Aplica-se a síndromes de dor primárias e secundárias.
Espera-se que os diagnósticos da nova classificação possam ser úteis na execução
desse programa de pesquisa, oferecendo um agrupamento mais útil dos diagnósticos.
Por outro lado, deve-se reconhecer que qualquer categorização pode introduzir um viés
de assimilação52,62 que pode desviar a atenção das características idiossincráticas do
indivíduo que podem ser importantes para um medicamento personalizado adequado
para a dor. Os usuários da CID-11 devem estar cientes desse viés potencial para limitar
seu impacto.
6. Resumo e conclusão
Ao incluir uma classificação distinta da síndrome da DPC na CID-11, espera-se evitar

os problemas associados às classificações anteriores de dor crônica quando a etiologia
não é clara, mas o sofrimento emocional e a incapacidade funcional associados a essa
dor são muito evidentes, pois o projeto Global Burden of Disease relatou.57 A
disponibilidade de 6 classes de síndromes de dor secundária crônica na mesma
classificação facilitará a distinção entre dor como doença ou condição de longo prazo
e dor como sintoma,53 como já demonstrado em um estudo piloto. Essa classificação
tem implicações claras no tratamento e no gerenciamento: espera-se que uma
abordagem multimodal que lide com os contribuintes psicológicos, sociais e biológicos
que levem a melhores resultados para pacientes com diagnóstico de DCP de gravidade
pelo menos moderada, em relação apenas às intervenções unimodais. Nas síndromes
de dor secundária crônica, haverá opções adicionais de tratamento específico da
doença a serem consideradas. Além disso, espera-se que a representação da DCP
nas estatísticas de saúde avance em políticas e pesquisas públicas.
290
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291
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 julho
secondary musculoskeletal pain
Classificação IASP
Representações de dor
neurais e acrônica
matriz para CID-11:
corporal dor
cortical:
musculoesquelética
implicações secundária
para a medicina esportiva crônica direções
e futuras
292
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #2 de julho/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
293
Resumo
Dor musculoesquelética crônica é definida como dor crônica decorrente de estruturas

musculoesqueléticas, como ossos ou articulações. Apesar de compreender o conjunto
mais prevalente de condições de dor crônica, ela não estava representada
adequadamente na 10ª edição da Classificação Internacional de Doenças (CID-10),
organizada principalmente de acordo com os locais anatômicos, e estava fortemente
focada na doença osteomuscular ou dano local, e não considerou os mecanismos
subjacentes da dor. A nova classificação da CID-11 introduz o conceito de dor
musculoesquelética crônica primária e secundária e integra o eixo biomédico aos eixos
psicológicos e sociais que compõem a experiência complexa da dor
musculoesquelética crônica. A dor musculoesquelética primária crônica é uma
condição por si só, não mais bem explicada por uma doença classificada específica. A
dor musculoesquelética secundária crônica é um sintoma que surge de uma doença
subjacente classificada em outra parte. Essa dor musculoesquelética secundária se
origina na nocicepção persistente nas estruturas musculoesqueléticas de etiologias
locais ou sistêmicas, ou pode estar relacionada a lesões somáticas profundas. Pode
ser causada por inflamação, alterações estruturais ou consequências biomecânicas de
doenças do sistema nervoso. Pretende-se que essa nova classificação facilite o acesso
ao tratamento multimodal da dor centrado no paciente e promova a pesquisa por meio
de análises epidemiológicas mais precisas.
1. Antecedentes da dor musculoesquelética crônica
A dor não é apenas o sintoma mais frequente nos distúrbios osteomusculares, mas
também é responsável pela maior parte da carga associada à doença. 7,12 Além disso,
a dor musculoesquelética crônica representa o conjunto mais prevalente de condições
de dor crônica.6 Tradicionalmente, a dor musculoesquelética é considerada como
relacionados a condições patológicas conhecidas que afetam os músculos, ossos ou
articulações, como osteoartrite, artrite inflamatória e doenças do tecido conjuntivo, ou
a patologia desconhecida em um local específico, como "dor nas costas" ou "dor
periarticular".22 No entanto, é importante diferenciar entre dor como sintoma
diretamente relacionado a essas doenças e dor musculoesquelética crônica que não
294
pode ser atribuída e que deve ser considerada uma condição por si só. A classificação
da dor crônica da IASP reflete essa distinção ao identificar a segunda como dor
musculoesquelética primária crônica,16 separadamente da primeira, que é identificada
como dor musculoesquelética secundária crônica. Essa abordagem também
reconhece que a dor musculoesquelética crônica pode estar relacionada a doenças do
sistema nervoso, por exemplo, dor associada à rigidez na doença de Parkinson.
A estrutura biopsicossocial da dor crônica, incluindo a dor musculoesquelética crônica,
reconhece que a dor crônica é sempre multifatorial. No entanto, as respectivas
contribuições dos vários fatores podem diferir entre as diferentes síndromes. Essas
distinções são importantes por razões epidemiológicas, clínicas e econômicas.
2. A necessidade de um sistema de classificação
Na edição atual da Classificação Internacional de Doenças, a dor musculoesquelética

da CID-10 está incluída nos códigos M00-M99, o que implica que é sempre um sintoma
relacionado a uma doença do sistema musculoesquelético ou tecido conjuntivo.
Contudo, de fato, a correlação entre dano estrutural musculoesquelético e ocorrência
de dor é fraca.34 A classificação da CID-10 pode ser relevante para doenças
osteomusculares que muitas vezes são, mas nem sempre, dolorosas, mas, na sua
forma atual, não está adaptada às doenças osteomusculares crônicas como sendo a
condição por si só.
As diretrizes de codificação da CID-10 (CID-10-CM) afirmam que, se a causa da dor
for conhecida, o código principal atribuído deve ser o do diagnóstico subjacente, não o
código da dor. No entanto, se o objetivo da visita do paciente é gerenciar a dor em si e
não a condição subjacente, um código de dor deve ser atribuído primeiro. Os códigos
combinados seriam úteis, mas não fazem parte da estratégia de codificação da CID-
10, embora façam parte da CID-11. Uma recente “mudança de paradigma” na
abordagem das doenças musculoesqueléticas (e outras) tem sido o reconhecimento
de que a dor deve ser pensada como uma questão separada (o “quinto sinal vital na
medicina”) e a dor crônica deve ser considerada uma condição por si só (OMS 2014),
reconhecendo seu impacto independente no funcionamento. Para esse fim, a OMS
criou a Classificação Internacional de Incapacidade Funcional e Saúde (CIF) e incluiu
uma seção sobre “propriedades funcionais” para cada entidade de diagnóstico na CID-
295
11.36. Nesse contexto, é necessário classificar a dor musculoesquelética crônica de
acordo com não apenas ao local e à categoria da doença, mas também aos
mecanismos da dor.20 Além disso, essa nova abordagem pode permitir um melhor
manejo da dor, especialmente com tratamentos farmacológicos e tratamentos
multimodais adequados.
3. Força-Tarefa entre CID e IASP
Para abordar a representação inadequada da dor crônica na CID-10,24,25, a Associação

Internacional para o Estudo da Dor (IASP) estabeleceu uma Força-Tarefa internacional
que trabalhou em estreita cooperação com os representantes da OMS para gerar uma
classificação sistemática aprimorada da dor crônica. A classificação é dedicada
exclusivamente às síndromes da dor crônica e exclui a dor aguda.30,31 Foi coordenada
com a CIF, onde a dor é listada como uma função corporal que deve ser avaliada em
todos os pacientes.17 As versões anteriores foram testadas em campo, em testes
consecutivos e em clínicas de dor em 20163 e como parte dos testes formais da OMS
para consistência em 2017. Em 18 de junho de 2018, a OMS publicou uma "versão
congelada" da CID-11 para a preparação da implementação pelos estados membros
(OMS 2018).
4. Classificação da dor musculoesquelética crônica
A dor crônica é definida como dor persistente ou recorrente que dura mais de 3
meses.31 Essa definição constitui uma operacionalização clara e inequívoca, alinhada
aos critérios clínicos amplamente utilizados e inclui as condições de dor crônica mais
relevantes. Especificadores opcionais permitem registrar o curso do tempo e a
gravidade da dor, bem como a presença de fatores psicológicos e sociais. 30 Na CID-
11, "dor crônica" é o código "pai" de todas as síndromes de dor crônica e sua definição
e portanto, os especificadores são herdados por todos os códigos "filhos", como dor
musculoesquelética crônica.
296
4.1 A estrutura geral da classificação da dor crônica: Dor musculoesquelética primária
crônica e secundária crônica
A dor musculoesquelética crônica foi dividida em 2 domínios principais: (1) dor

musculoesquelética primária crônica e (2) dor musculoesquelética secundária crônica.
Uma distinção semelhante foi feita para dor de cabeça crônica e dor orofacial e para
dor visceral crônica.2,4
A dor musculoesquelética primária crônica é a dor crônica experimentada nos

músculos, ossos, articulações ou tendões que (1) é caracterizada por um estresse
emocional significativo (como ansiedade, raiva, frustração ou humor deprimido) ou
incapacidade funcional (interferência nas atividades da vida diária e participação
reduzida em papéis sociais) e (2) não podem ser atribuídos diretamente a uma doença
ou processo de dano conhecido. A dor musculoesquelética primária crônica pode estar
localizada na coluna vertebral ou nos membros, ou pode ser difusa. O diagnóstico é
apropriado independentemente dos contribuintes biológicos ou psicológicos
identificados, a menos que outro diagnóstico possa explicar melhor os sintomas
apresentados. Exemplos de dor musculoesquelética primária crônica incluem dor
lombar crônica inespecífica (na nova classificação denominada “dor lombar primária
crônica”) e dor crônica generalizada. As principais condições de dor são descritas em
detalhes em um artigo complementar.16
A dor musculoesquelética secundária crônica é uma dor musculoesquelética crônica
que surge de uma doença subjacente classificada em outro local. Para obter uma lista
completa de todas as condições crônicas de dor osteomuscular listadas na camada
básica da CID-11, consulte a tabela suplementar (disponível em
http://links.lww.com/PAIN/A658).
4.2 Classificação da dor musculoesquelética secundária crônica
As categorias de dor musculoesquelética crônica secundária compreendem condições

heterogêneas de dor não apenas relacionadas à nocicepção crônica originada na
coluna vertebral, articulações, ossos, músculos, tendões e tecidos moles relacionados,
de etiologias locais ou sistêmicas, mas também relacionadas a lesões somáticas
297
profundas. Se a dor percebida nesses locais for considerada referida a partir de lesões
viscerais, um diagnóstico de dor visceral secundária crônica pode ser mais apropriado
(essas condições são descritas mais detalhadamente no respectivo artigo).2 Se a dor
crônica preencher os critérios para o descritor “neuropático” 9 deve ser codificado sob
dor neuropática crônica (essas condições são descritas mais detalhadamente no
respectivo artigo).27
A dor musculoesquelética secundária crônica é devida principalmente a três causas

principais que se refletem na classificação (Fig. 1):
298
(1) Doenças inflamatórias persistentes locais ou sistêmicas que podem ser causada
por infecção, deposição de cristal ou autoimune e processos auto inflamatórios;
(2) Alterações musculoesqueléticas estruturais locais; e
(3) Doenças do sistema nervoso que não são condições osteomusculares em si
mesmas, mas que podem causar problemas musculoesqueléticos, como hipertonia
muscular na doença de Parkinson.
4.2.1 Dor musculoesquelética secundária crônica por inflamação persistente
A inflamação é um mecanismo importante em muitas doenças osteomusculares. Da

mesma forma, a inflamação persistente é um importante mecanismo de dor
musculoesquelética crônica.8 A dor pode ser espontânea ou induzida por movimento.
É caracterizada por características clínicas da inflamação, incluindo aumento da
sensibilidade da parte afetada aos estímulos. A dor musculoesquelética secundária
crônica de inflamação persistente pode ser o principal sintoma em condições
reumatológicas, em que a inflamação é o mecanismo fisiopatológico primário. É
também um dos sintomas mais frequentes em distúrbios auto-imune e auto
inflamatórios, causados por inflamação sistêmica ou local.
A inflamação tem várias etiologias, e a dor crônica relacionada à inflamação pode ser
dividida em três linhas principais: (1) doenças caracterizadas por inflamação
relacionada à infecção; (2) doenças de deposição de cristais; e (3) desordens
autoimunes e auto inflamatórias.
4.2.1.1 Dor musculoesquelética secundária crônica por inflamação persistente devido

a infecção
Esse tipo de dor musculoesquelética crônica secundária pode ser causada por infecção
bacteriana, viral ou fúngica persistente. É caracterizada pelas características clínicas
da inflamação. A infecção pode ser ativa ou latente, e a dor crônica pode persistir
mesmo após o tratamento eficaz da infecção. Enquanto a infecção estiver ativa, o
código de diagnóstico para a doença infecciosa e o código para a respectiva condição
de dor secundária crônica devem ser atribuídos. Se a dor persistir além do tratamento
bem-sucedido da condição subjacente, o código para a condição crônica de dor
299
musculoesquelética secundária deve ser mantido ou atribuído por conta própria. Todos
os tipos de infecções podem causar dor musculoesquelética crônica, principalmente
vírus (por exemplo, vírus da hepatite C e B, HIV, vírus do herpes, vírus Epstein-Barr,
HTLV1, parvovírus e chikungunya),14 com menos frequência, bactérias (por exemplo,
Borrelia burgdorferi [Lyme],13 Rickettsiae, Brucella, Micobactérias e infecções de
articulações protéticas) e raramente fungos e parasitas.

à deposição de cristais
Este tipo de dor musculoesquelética secundária crônica é devido à deposição local de

diferentes tipos de cristais nas articulações e tecidos moles. É caracterizada por
características clínicas da inflamação. O mecanismo da dor é principalmente
nociceptivo. O desenvolvimento da dor nos distúrbios da deposição de cristais é
mediado por várias substâncias inflamatórias formadas após a lesão celular por
cristais.23
Nessas condições, a dor musculoesquelética crônica pode ocorrer após vários
episódios de inflamação aguda. A intensidade da dor crônica não se correlaciona
necessariamente com o grau de deposição de cristais porque a deposição de cristais
pode ser indolor em alguns casos. Diferentes tipos de deposição de cristais podem
estar associados à dor musculoesquelética secundária crônica, principalmente
pirofosfatos de cálcio, hidroxiapatita e ácido úrico (como, por exemplo, na gota); outros
distúrbios de cristal são menos frequentes.

a distúrbios autoimunes e auto inflamatórios
Esse tipo de dor musculoesquelética secundária crônica está associado a, mas não se
limitando a, doenças autoimunes sistêmicas15 e condições auto inflamatórias (relato
de caso 1). Exemplos proeminentes dessas doenças autoimunes sistêmicas são a
artrite reumatóide,21 lúpus eritematoso sistêmico,11 e a síndrome de Sjögren.33
Exemplos de condições auto inflamatórias incluem espondiloartrite 10 e artrite
psoriática.18 Em todas essas condições, a dor musculoesquelética crônica é secundária
300
à inflamação, mas não necessariamente correlacionar com a atividade clínica ou
biológica da doença subjacente. Nessas condições, a avaliação da atividade da doença
deve incluir uma avaliação da dor. Devem ser atribuídos o código de diagnóstico para
a doença subjacente e para a respectiva dor musculoesquelética crônica.
Relato de caso 1: Dor musculoesquelética crônica associada a inflamação devido a uma doença
autoimune: Uma mulher de 45 anos foi diagnosticada com artrite reumatóide três anos antes da
apresentação na Clínica da Dor. Sua doença era um fator reumatóide e artrite positiva para ACPA, e os
reagentes de fase aguda foram elevados. O tratamento inicial com um fármaco anti-reumático
modificador da doença (DMARD) (metotrexato) e um corticosteróide em baixa dose foi eficaz por cerca
de 6 meses, após os quais ela experimentou novos surtos com múltiplos locais de sinovite e reagentes
de fase aguda elevados. O tratamento foi iniciado com um agente biológico (inibidor de TNF) com
controle justo da sinovite desde então. No entanto, ela apresenta dor persistente em muitas articulações,
apesar da ausência de edema articular e alodinia, associada a interferência significativa nas atividades
da vida diária. A PCR está levemente elevada. Ela está acima do peso, deprimida e não se exercita.
Os diagnósticos de artrite reumatóide e dor musculoesquelética secundária crônica associada a
inflamação por doença autoimune foram apresentados.
O gerenciamento incluiu a mudança para um DMARD biológico diferente para tratar a doença subjacente
e, após avaliação adicional de fatores psicossociais, início de um programa de exercícios e redução de
peso, incluindo proteção das articulações, conselhos sobre técnicas para melhorar as atividades da vida
diária e controle sintomático da dor nas articulações.
4.2.2 Dor musculoesquelética secundária crônica associada a alterações estruturais
Esse tipo de dor musculoesquelética secundária crônica é atribuído a alterações

anatômicas nas articulações, ossos ou tendões. A mudança estrutural é inferida a partir
do exame clínico ou demonstrável na imagem. Clinicamente, características como
edema, alodinia e perda de movimento são características. A dor musculoesquelética
secundária crônica associada a alterações estruturais reflete as classificações mais
antigas de osteoartrose e espondilose (a última quando se refere a estruturas da coluna
vertebral) e inclui dor persistente após uma fratura óssea, especialmente se houver
deformidade anatômica e alteração anatômica demonstrável em tendões ou enteses.
Esta é uma classificação da dor crônica por alteração anatômica na(s) estrutura(s)
candidata(s). A suposição é que a mudança estrutural, como observada clinicamente,
seja ou não suportada pela imagem, seja a origem da nocicepção associada, em última
análise, à experiência da dor. É importante ressaltar, porém, que pode haver uma
301
discordância entre a natureza e a intensidade da dor sentida e o grau de mudança
estrutural observada.
4.2.2.1 Dor musculoesquelética secundária crônica associada à osteoartrite
Esse tipo de dor musculoesquelética secundária crônica é atribuído às alterações

estruturais que caracterizam a osteoartrite das articulações sinoviais, cartilagem e osso
subcondral.26 A dor pode ser espontânea ou induzida por movimento. Alodinia ou
edema podem estar presentes. O diagnóstico de osteoartrite é baseado em exame
clínico ou radiológico. A natureza e a gravidade da dor podem não estar linearmente
relacionadas ao grau de osteoartrite estrutural observado. Esse diagnóstico da dor
deve ser dado independentemente de o mecanismo exato da nocicepção poder ser
determinado, mas deve-se considerar que as alterações estruturais podem ser
relevantes para a dor.19 Caso contrário, um diagnóstico na seção de dor primária
crônica deve ser considerado.16
4.2.2.2 Dor musculoesquelética secundária crônica associada à espondilose
Esse tipo de dor musculoesquelética secundária crônica é atribuído às alterações

estruturais que caracterizam a espondilose. A espondilose envolve placas terminais
vertebrais, discos intervertebrais, articulações zigapofisiais e estruturas associadas em
combinações variadas (consulte o relato de caso 2). O diagnóstico de espondilose é
baseado em exames ou imagens clínicas. A dor pode ser espontânea ou induzida por
movimento. Clinicamente, pode haver um movimento restrito do(s) segmento(s) da
coluna vertebral ou alodinia. A natureza e a gravidade da dor podem não estar
relacionadas linearmente ao grau de espondilose observado. Esse diagnóstico da dor
deve ser dado independentemente de o mecanismo exato de nocicepção poder ser
determinado, mas deve-se considerar que as alterações estruturais podem ser
relevantes para a dor. Caso contrário, um diagnóstico na seção de dor
musculoesquelética primária crônica, como dor lombar primária crônica, talvez seja
mais adequado.16 Deve-se notar que essa forma de dor musculoesquelética crônica é
de distribuição axial: presença de dor no membro ou dor nos membros pode exigir
avaliação independente.
302
Relato de caso 2: dor musculoesquelética crônica associada à espondilose: Um homem de 44 anos
apresenta uma exacerbação de dor nas costas que ele teve intermitentemente nos últimos 18 meses. A
atual exacerbação foi causada por um incidente de elevação no trabalho. Ele tentou trabalhar apesar da
dor, mas não conseguiu. A dor é percebida centralmente na região lombar e nas duas nádegas,
ocasionalmente na perna esquerda, não acompanhada de parestesias ou disfunção do esfíncter. Ele
não tem febre ou sintomas sistêmicos, mas está perdendo o sono. Caso contrário, o paciente está bem
até hoje. No exame, a flexão da coluna lombar é limitada pela dor e a alodinia à palpitação é provocada
sobre o segmento lombar inferior. Não há anormalidade no exame das articulações dos membros
inferiores. O exame neurológico dos membros inferiores é normal. A imagem da coluna lombossacra
mostra alterações da espondilose, consistentes com a idade. O diagnóstico da doença subjacente é
espondilose lombar; o diagnóstico da dor é dor musculoesquelética secundária crônica associada à
espondilose. O manejo consiste na garantia da ausência de doença grave ou progressiva, avaliação de
fatores possivelmente amplificadores da dor, atenção a fatores biomecânicos no local de trabalho,
restauração funcional e tratamento não invasivo sintomático da dor.
4.2.2.3 Dor crônica após lesão musculoesquelética
Esse tipo de dor é uma dor crônica que ocorre após uma lesão no sistema
musculoesquelético. Inclui dor persistente após fraturas ósseas, especialmente se
houver deformidade anatômica e alteração anatômica demonstrável em tendões ou
enteses. Devido à relação temporal da lesão e ao aparecimento da dor crônica, a dor
pós-traumática crônica é o principal contribuinte desse diagnóstico.28
4.2.3 Dor musculoesquelética secundária crônica devido a doenças do sistema

nervoso
Esse tipo de dor musculoesquelética secundária crônica está relacionado a distúrbios

neurológicos periféricos ou centrais classificados em outra parte. Inclui dor devido a
função motora alterada e função sensorial alterada. A função biomecânica alterada
devido à doença neurológica é considerada responsável pela ativação de nociceptores
no tecido musculoesquelético. A dor musculoesquelética secundária crônica associada
a uma doença do sistema nervoso inclui doença dos neurônios motores superiores e
inferiores, distúrbios extrapiramidais e dor crônica atribuível à função sensorial alterada
(incluindo proprioceptiva).
303
4.2.3.1 Dor musculoesquelética secundária crônica associada à doença de Parkinson
A dor musculoesquelética secundária crônica associada à doença de Parkinson é a dor

musculoesquelética crônica regional ou difusa. Tem experiência principalmente em
articulações e músculos e pode ocorrer em pacientes com qualquer tipo de doença de
Parkinson, mas não é diretamente atribuível à patogênese dessa doença (consulte o
relato de caso 3). A dor é um dos sintomas não motores mais comuns e problemáticos
da doença de Parkinson; pode aparecer a qualquer momento durante a doença,
independentemente da eficácia do tratamento.1 A dor musculoesquelética secundária
codificada aqui é a dor crônica atribuída à função biomecânica alterada. Essa é a dor
de origem nociceptiva. A recente publicação da King's Parkinson's Disease Pain Scale
identificou 7 domínios de dor na doença de Parkinson, incluindo dor
musculoesquelética.5 As formas comórbidas de dor neuropática crônica devem ser
codificadas separadamente.27 Deve-se notar que a avaliação da dor em um paciente
com doença de Parkinson pode ser desafiador se houver sintomas cognitivos e
depressivos. Nesses casos, a avaliação deverá ser adaptada em conformidade.
Relato de caso 3: Dor musculoesquelética crônica associada à doença de Parkinson. Um homem de

75 anos está consultando num centro de dor para dores musculoesqueléticas crônicas que afetam
principalmente os membros inferiores. Ele foi tratado para a doença de Parkinson por 6 anos. Ele se
queixa de fortes dores constantes nos músculos e articulações das pernas. O exame clínico mostra
rigidez moderada do tônus muscular, mas nenhum sinal de artropatia ou neuropatia periférica. Sua
marcha é lenta e arrastada com congelamentos ocasionais. A dor é atribuída às consequências
biomecânicas do distúrbio 0, principalmente à dificuldade de controlar o centro de gravidade. Em
associação com a otimização da terapia medicamentosa antiparkinsoniana e a avaliação de
contribuintes psicossociais para angústia e incapacidade, atenção é dada às ajudas de locomoção e
fisioterapia, com controle sintomático da dor com analgésicos não opióides.
4.2.3.2 Dor musculoesquelética secundária crônica associada à esclerose múltipla
A dor musculoesquelética secundária crônica associada à esclerose múltipla é sentida

principalmente nos músculos e articulações. A dor crônica na esclerose múltipla deve
ser classificada de acordo com o mecanismo, como dor nociceptiva decorrente de
anormalidades posturais secundárias a distúrbios motores.32 Esses tipos de dor crônica
podem ocorrer em pacientes com qualquer tipo de esclerose múltipla. A dor é
304
considerada originária das estruturas musculoesqueléticas, mas não se deve à própria
esclerose múltipla. A dor musculoesquelética secundária crônica associada à
esclerose múltipla pode coexistir com dor neuropática, especialmente na mielite
inflamatória. As formas comórbidas de dor neuropática crônica devem ser codificadas
separadamente.27 A identificação de vários tipos de dor na esclerose múltipla pode
permitir tratamento farmacológico direcionado apropriado e melhorar a prática clínica. 29
4.2.3.3 Dor musculoesquelética secundária crônica associada a doença neurológica

periférica
Esse tipo de dor musculoesquelética secundária crônica está relacionado a distúrbios

neurológicos periféricos classificados em outra parte. A dor não é diretamente atribuível
à patogênese da própria doença neurológica. Pelo contrário, é devido à função
biomecânica alterada dessas estruturas, consequente ao controle alterado do sistema
nervoso. A dor musculoesquelética secundária crônica associada à doença
neurológica periférica inclui dor devido à função motora alterada e função sensorial
alterada, por exemplo, doença articular de Charcot relacionada à neuropatia periférica.
Por outro lado, a dor devido ao aprisionamento do nervo (por exemplo, neuropatia por
compressão nos túneis do carpo ou tarso) é classificada como dor neuropática
crônica.27
4.2.4 Outras dores musculoesqueléticas secundária crônica
Em cada nível, a OMS adiciona as categorias residuais de “outro especificado” e “não

especificado” para concluir a classificação. A categoria "outro especificado" foi
projetada para diagnósticos específicos que se enquadram na categoria da seção, mas
não são representados individualmente. No nível atual da classificação de dor
musculoesquelética secundária crônica, a categoria “outra dor musculoesquelética
secundária especificada” seria o termo de referência para os diagnósticos de dor
musculoesquelética secundária crônica que são devidos a outros fatores além de
inflamação, alteração estrutural ou doenças do sistema nervoso. Nesta categoria,
podem ser mencionadas dores osteomusculares crônicas associadas a distúrbios
osteomusculares relacionados ao trabalho.
305
A categoria "não especificado" é usada para fornecer um código para os casos em que
há pouca informação disponível para permitir uma alocação específica.
5. Discussão
O código para dor musculoesquelética secundária crônica deve ser atribuído ao código
da doença que acompanha, desde que a dor crônica seja considerada atribuível a essa
doença. A dor musculoesquelética pode ser causada diretamente por um processo de
doença subjacente, como artrite reumatóide ou por alterações na função
musculoesquelética atribuíveis a outra doença subjacente, como osteoartrite ou um
distúrbio do sistema nervoso. Os códigos secundários de dor são reservados para os
casos em que essa doença está (ou estava) presente e causou dor
musculoesquelética. Isso não significa que a intensidade da dor tenha que se
correlacionar com o processo da doença: em muitas das condições descritas nesta
revisão, esse não é o caso. Muitas vezes, a doença subjacente pode ter sido tratada
com sucesso, mas a dor crônica permanece e se torna a principal queixa por si só. Se
a doença original ainda estiver presente, os dois códigos devem ser fornecidos: o da
doença subjacente e o código de dor crônica desta seção (como nos relatos de caso
2 e 3). Se a doença original foi tratada com sucesso e a dor persistir (como no relato
de caso 1), o código de dor musculoesquelética crônica secundária deve ser atribuído
por si próprio. Se a dor musculoesquelética crônica foi causada por cirurgia ou outro
trauma, deve ser diagnosticada com um código da seção dedicada à dor pós-
traumática e pós-cirúrgica crônica.28
Se a dor percebida nos músculos for devido a uma doença dos órgãos internos (dor
referida), devem ser utilizados códigos da seção de dor visceral crônica. 2 Se a dor
percebida nos músculos for devido a uma lesão ou doença do sistema
somatossensorial, os códigos da seção sobre dor neuropática crônica27 deve ser
considerado. Para outras dores musculoesqueléticas, os diagnósticos de dor
musculoesquelética na seção sobre dor primária crônica 16 devem ser considerados,
como dor crônica generalizada ou lombalgia primária crônica.
306
6. Resumo e conclusões
A dor musculoesquelética crônica, primária e secundária, representam novas

entidades descritas de dor. Essa classificação mescla mecanismos subjacentes de
nocicepção com classificações anteriores de distúrbios musculoesqueléticos. A
integração de ambas as perspectivas é uma abordagem moderna que pode promover
análises epidemiológicas mais precisas das condições caracterizadas por dor
musculoesquelética dos registros eletrônicos de saúde, uma vez que a CID-11 tenha
sido implementada em 2022. A inclusão de um código separado para dor crônica
permitirá o gerenciamento centrado no paciente de tais condições que são conduzidas
não apenas pela fisiopatologia de uma doença, mas também implica a necessidade de
tratamento multimodal da dor crônica.
307
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308
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #1 agosto
postsurgical or posttraumatic pain.
Classificação IASPneurais
Representações de dor crônica para
e a matriz CID-11:cortical:
corporal dor pós-
cirúrgica
implicações ou pós-traumática
para a medicina esportiva crônica
e futuras direções
309
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #1 de agosto/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
310
Resumo
A dor crônica após trauma tecidual é frequente e pode ter um impacto duradouro no
funcionamento e na qualidade de vida da pessoa afetada. Apesar disso, a dor pós-
cirúrgica e pós-traumática crônica é sub-reconhecida e, consequentemente, sub-
tratada. Não está representado na atual Classificação Internacional de Doenças (CID-
10). Este artigo descreve a nova classificação de dor pós-cirúrgica e pós-traumática
crônica para a CID-11. Dor pós-cirúrgica ou pós-traumática crônica é definida como dor
crônica que se desenvolve ou aumenta de intensidade após um procedimento cirúrgico
ou lesão tecidual e persiste além do processo de cicatrização, ou seja, pelo menos três
meses após a cirurgia ou trauma tecidual. Na classificação, distingue-se entre trauma
tecidual decorrente de procedimento controlado na prestação de cuidados de saúde
(cirurgia) e formas de dano acidental descontrolado (outros traumas). Nas duas seções,
as condições mais frequentes estão incluídas. Isso fornece códigos de diagnóstico para
condições de dor crônica que persistem após a cura inicial do trauma tecidual e que
requerem tratamento e manejo específicos. Espera-se que a representação da dor pós-
cirúrgica e pós-traumática na CID-11 promova a identificação, o diagnóstico e o
tratamento desses estados de dor. Ainda mais importante, tornará o diagnóstico de dor
pós-traumática ou pós-cirúrgica estatisticamente visível e, espera-se, estimular a
pesquisa dessas síndromes de dor.
1. Antecedentes da dor crônica pós-cirúrgica ou pós-traumática
O risco para o desenvolvimento de dor crônica após cirurgia ou trauma foi subestimado
no passado.20 Em relação à dor pós-cirúrgica, os dados sugerem uma incidência,
variando com o tipo de operação, de 5% a 85%.36 Dor pós-cirúrgica crônica grave afeta
negativamente a qualidade de vida do paciente na faixa de 2% a 15%.23 A alta
prevalência foi confirmada em um estudo de base populacional, no qual 18% dos
pacientes que realizaram cirurgia nos últimos 3 anos relataram dor na área da cirurgia,
Dos quais 10,5% relataram dor, mesmo que todos os participantes tivessem sido
excluídos com a mesma dor antes e, ainda assim, 6,2% foram deixados após excluir
qualquer dor antes da cirurgia.34 A proporção de dor neuropática é variável, mas pode
ser muito alta nas operações como amputação, reparo de hérnia e mastectomia22,26
311
(Tabela 1). Também existe uma alta prevalência de dor crônica após trauma, em
particular múltiplos traumas,24,30 especificamente com lesão medular,16 lesão do plexo
braquial e outras lesões nervosas66 além de lesão por queimaduras.15 Em conclusão,
dor crônica após cirurgia e trauma é comum, ainda amplamente desconhecida e
subdiagnosticada, e frequentemente maltratada.
Para melhorar a qualidade de vida e o funcionamento, é essencial o reconhecimento

de cirurgia e trauma como causas de dor crônica, um diagnóstico adequado de seu tipo
e o início de abordagens de tratamento apropriadas. Atualmente, não existe um
sistema de classificação adequado. A Classificação Internacional de Doenças (CID),
10ª revisão (CID-10), não oferece categorias diagnósticas apropriadas para a
classificação de muitas condições de dor crônica, incluindo dor pós-cirúrgica e pós-
traumática.49-50 Isso dificulta a identificação, o diagnóstico e, no final, o tratamento de
pacientes com esses estados de dor. Pior ainda, esses casos não aparecem nas
estatísticas de saúde, com todas as suas consequências para as pesquisas e políticas
de saúde.
A iniciativa da força tarefa conjunta entre IASP e CID-11 (OMS)
Para melhorar a representação da dor crônica em geral (incluindo a dor pós-cirúrgica

e pós-traumática), a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) formou uma
força-tarefa que trabalhou em estreita cooperação com representantes da Organização
Mundial da Saúde (OMS) na geração de uma classificação sistemática da dor crônica. 60
A classificação concentra-se na dor crônica e exclui a dor aguda. A classificação agora
faz parte da camada de base da CID-11 e o nível superior está incluído na linearização
da mortalidade e morbidade (MMS).64 A camada de base é o conjunto de todas as
entidades de diagnóstico na CID-11. A fundação é continuamente atualizada e
expandida. Toda entidade da fundação recebe um identificador permanente, que
permanece estável à medida que a fundação se expande (consulte o material
suplementar para obter uma lista dos códigos para dor crônica, incluindo dor pós-
cirúrgica ou pós-traumática crônica; disponível em http://links.lww.com/PAIN/A658).
312
Para a codificação diagnóstica atual, a OMS prepara subconjuntos coerentes a partir
dessa base, as chamadas “linearizações”. A linearização mais importante é a
linearização da mortalidade e morbidade. É usado para fins de reembolso em muitos
sistemas de saúde em todo o mundo e constitui a base do relatório estatístico de
morbimortalidade para os estados membros. A versão atual foi “congelada” (18 de
junho de 2018) em preparação para sua implementação pelos Estados membros a
partir de 2022.64 Na classificação proposta para dor crônica, os códigos de extensão
permitirão especificar também o curso e a gravidade da dor como a presença de fatores
psicológicos e sociais.59 A gravidade da dor é um escore combinado entre a intensidade
da dor, sofrimento relacionado à dor e comprometimento funcional (incapacidade)
quantificados usando escalas de classificação padronizadas; além disso, as
propriedades funcionais serão especificadas de acordo com a Classificação
Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF).47
4. A nova classificação da dor crônica após cirurgia e trauma
Nesta nova classificação, dor crônica foi definida como dor que persiste ou se repete
por mais de 3 meses. Essa definição foi escolhida porque fornece uma
operacionalização clara e concorda com critérios amplamente utilizados. A Força-
Tarefa reconhece que o critério de tempo sozinho pode ser um desafio para aplicar no
contexto de dor após cirurgia e trauma, quando o desenvolvimento de dor crônica já
pode começar mais cedo. Por exemplo, em muitas dores pós-cirúrgicas e pós-
traumáticas, os estados de dor neuropática se desenvolvem muito cedo e depois
persistem por todo o período pós-operatório sem alterar suas características em um
determinado momento.27,43
4.1 A estrutura geral da nova classificação
Nesta seção, os estados de dor crônica que se desenvolvem após o trauma tecidual
são classificados. Embora o evento inicial de todos esses estados de dor seja um
trauma tecidual, a Força-Tarefa considerou relevante separar a dor pós-cirúrgica, onde
o trauma é uma incisão controlada durante a prestação de cuidados de saúde, da dor
313
pós-traumática, onde a lesão é causada em algum outro caminho (Fig. 1). As
subseções são subdivididas de acordo com o tipo de cirurgia e o tipo de trauma.
314
Figura 1: Conceito de parentalidade múltipla da OMS para a CID-11. Em contraste com a estrutura
estritamente linear de todas as versões anteriores da CID, o CID-11 permite que qualquer doença
("filha") pertença a mais de uma seção (“mãe”). Isso é chamado de "parentalidade múltipla”. A
“polineuropatia induzida por quimioterapia dolorosa crônica" é ilustrada aqui como um exemplo.
4.2 Os códigos de diagnóstico na nova classificação da dor pós-cirúrgica e pós-

traumática crônica
A definição original para esses estados de dor crônica deriva de Macrae38 e foi refinada
por Werner e Kongsgaard.63 A definição da CID-11 é que a dor pós-cirúrgica ou pós-
traumática crônica é uma dor que se desenvolve ou aumenta de intensidade após um
procedimento cirúrgico ou lesão tecidual e persiste. Além do processo de cicatrização,
ou seja, pelo menos 3 meses após o evento inicial.60 A dor deve ser localizada no
campo cirúrgico ou na área da lesão, projetada no território de inervação de um nervo
situado nessa área ou referida a um dermátomo ou zona da cabeça (após cirurgia/lesão
315
de tecidos somáticos e viscerais profundos).28 Outras causas de dor, como doenças
ou infecções preexistentes ou malignidade, etc., devem ser excluídas em todos os
casos crônicos pós-traumáticos e pós-cirúrgicos de dor. Dependendo do tipo de cirurgia
ou lesão, a dor pós-cirúrgica e pós-traumática muitas vezes pode ser dor neuropática 53.
No entanto, mesmo que os mecanismos neuropáticos sejam cruciais, a dor crônica
após a cirurgia ou trauma deve ser categorizada como dor pós-cirúrgica ou pós-
traumática. Para uma visão geral completa de todas as condições crônicas de dor pós-
cirúrgica ou pós-traumática, conforme implementadas na camada básica da CID-11,
consulte a tabela suplementar (disponível em http: //links.lww.com/PAIN/A658).
4.2.1 Dor pós-cirúrgica crônica
A dor pós-cirúrgica crônica é uma dor crônica que se desenvolve ou aumenta de

intensidade após um procedimento cirúrgico. De acordo com a nomenclatura comum,
foi acordado que o sistema de classificação deve refletir os estados de dor após
operações específicas que mais comumente levam a essa forma de dor crônica. Os
sub-diagnósticos específicos incluídos são dor crônica após amputação, cirurgia da
coluna vertebral, toracotomia, cirurgia da mama, herniotomia, histerectomia e após
artroplastia. Esses novos códigos devem ser usados em combinação com os códigos
de cirurgia apropriados da CID-11.
4.2.1.1 Dor crônica após amputação
A dor crônica após a amputação é uma dor crônica que se desenvolve após a
amputação cirúrgica de um membro ou de partes dele, mas também após a amputação
de uma mama, língua, dentes, genitália, olho ou mesmo órgãos internos, como o reto. 44
é localizado no coto (dor crônica no coto) ou projetado no membro amputado (dor no
membro fantasma). A dor no coto é localizada no local da amputação, geralmente
neuropática, e aumentada em pacientes com dor pré-amputação severa.32 A dor no
membro fantasma é definida como qualquer fenômeno sensorial nocivo na parte do
corpo ausente, em contraste com a sensação fantasma, uma experiência onipresente
de amputados continuam a sentir a presença pura do membro ou órgão amputado. 33 A
prevalência de dor no membro fantasma é estimada em 30% a 85% após a amputação
316
do membro e geralmente ocorre na porção distal do membro ausente.46 Existe uma
forte associação entre dor no coto e membro fantasma após amputação. A prevalência
de dor crônica após a amputação de outras partes do corpo ou órgãos internos é menor
do que a amputação de membros (por exemplo, 8% após a amputação do reto11).
4.2.1.2 Dor crônica após cirurgia de coluna vertebral
A dor crônica após cirurgia de coluna vertebral é frequentemente chamada de

“síndrome da falha cirurgica”.17 É localizada na região lombar, onde a operação ocorreu
ou projetada em um ou ambos os membros como dor radicular. Tais condições são
comumente descritas em adultos após cirurgia de coluna para o tratamento de
estenose ou hérnia discal. Cerca de 10% a 40% (média de 20%) de todos os pacientes
submetidos à cirurgia de coluna vertebral lombar desenvolvem alguma forma de dor
crônica que requer cirurgia lombar adicional, visitas médicas relacionadas à dor ou
outras intervenções cirúrgicas, como neuromodulação, para lidar com a dor.17 A dor
crônica lombar após a cirurgia é relatada como grave por 13% dos pacientes após
cirurgia de estenose espinal e hérnia de disco.65 Pacientes com dor crônica após
cirurgia espinal são frequentemente muito incapacitados e relatam uma qualidade de
vida pior do que em outras condições de dor crônica. 42 Um componente neuropático
está presente em cerca de metade dos pacientes. A dor crônica após a cirurgia de
coluna vertebral também pode ocorrer em crianças e adolescentes, mais comumente
após a fusão da coluna para cirurgia de escoliose idiopática ou cifose.18 A prevalência
aqui estimada é de 38% a 53%, com 11% a 15% relatando dor intensa.56
4.2.1.3 Dor crônica após toracotomia
A dor crônica após a toracotomia é uma dor crônica que se desenvolve após uma
incisão cirúrgica na parede torácica (toracotomia). É muito comum e ocorre em
aproximadamente 50% dos pacientes submetidos à toracotomia (como ilustração, vide
relato de caso 1).10 Dor moderada a intensa ocorre em 3% a 18% dos pacientes. A
dor está localizada na parede torácica, frequentemente relacionada à área da cirurgia
e à cicatriz. Geralmente, é agravada pelo movimento e, muitas vezes, é de natureza
neuropática (em cerca de 45% dos casos).25 Essa dor neuropática é frequentemente
317
acompanhada de alterações sensoriais na área da cicatriz. A lesão do nervo intercostal
parece ser um fator patogênico importante. Em crianças e adolescentes, a prevalência
é muito menor, com cerca de 2%.19
Relato de caso 1: Dor crônica pós-toracotomia (ID da fundação 36517384): Um homem de 35 anos é
encaminhado pelo cirurgião cardiotorácico devido a dor intensa aos 4 meses após uma toracotomia
esquerda por um neurofibroma. Os arcos posteriores das costelas T4 a T5 foram ressecados durante o
procedimento. O paciente relata dor contínua intensa (pontuação 7 em uma escala de classificação
numérica [NRS] de 0 a 10). Ele descreve dor em queimação, formigamento com choques elétricos e dor
em contato com a camisa. A dor não é aliviada pelo paracetamol, ibuprofeno e tramadol e interfere em
sua vida diária. Ele tem dificuldade em levantar cargas, má qualidade do sono e humor deprimido. Um
exame clínico mostra a presença de hipoestesia ao redor da cicatriz, uma área de hiperalgesia mecânica
(pressão) na parte anterior do tórax esquerdo, próxima ao esterno, ao nível das costelas T4 e T5, e uma
área estendida de alodinia mecânica no tórax esquerdo. Esse paciente se encaixa nos critérios de
diagnóstico de “dor pós-cirúrgica crônica” (MG30.21) na linearização MMS Statistics da CID-11. Uma
codificação mais detalhada está disponível na camada básica da CID-11, por exemplo, para versões
específicas de cada país ou para uma “linearização crônica da dor”. O tratamento envolve a adição de
uma droga anticonvulsivante, isto é, um gabapentinóide. Uma semana depois, o paciente relata uma
redução nos escores de dor, melhora na qualidade do sono e desaparecimento da alodinia mecânica.
4.2.1.4 Dor crônica após cirurgia de mama
A dor crônica após a cirurgia da mama é uma dor crônica que se desenvolve após um
procedimento cirúrgico na área da mama e é frequentemente chamada de síndrome
da dor pós-mastectomia. Para incluir todos os tipos de cirurgia, na classificação, foi
escolhido o termo "dor crônica após cirurgia de mama". Essa dor crônica se desenvolve
após uma incisão cirúrgica na parede torácica anterolateral e, em alguns casos, na
região axilar ipsilateral. A prevalência de dor crônica após a cirurgia da mama está na
faixa de 25% a 60%.5 Dor moderada a intensa ocorre em cerca de 14% das pacientes
e é agravada pelo movimento. A cirurgia da mama que causa esse tipo de dor inclui
tanto a cirurgia do câncer, como mastectomia ou cirurgia conservadora da mama com
ou sem dissecção do nó axilar, e procedimentos estéticos, como aumento ou redução
da mama.62 A prevalência de dor crônica após a cirurgia estética é quase tão alta
quanto após a cirurgia do câncer de mama, variando de 22% após a redução da mama
a 44% após o aumento da mama. No caso de cirurgia para câncer de mama, a
reconstrução subsequente da mama não aumenta a incidência de dor crônica ou a
318
intensidade da dor, embora a reconstrução autóloga do retalho esteja geralmente
associada a dor mais intensa em comparação à reconstrução do implante. 62 A dor
crônica geralmente é dor neuropática (25 % a 31% dos casos).35 As causas dessa dor
neuropática incluem lesão no nervo braquial intercostal, dor no neuroma localizado na
área da cicatriz e até mesmo dor na mama fantasma (veja acima). Essa dor neuropática
é frequentemente acompanhada de alterações sensoriais na área da cicatriz ou do
braço.61
4.2.1.5 Dor crônica após herniotomia
Dor crônica após herniotomia é uma dor crônica que se desenvolve após um reparo
cirúrgico de uma hérnia inguinal ou femoral (herniotomia). A dor está localizada na área
inguinal e pode irradiar para a área genital ou femoral. A incidência de dor crônica após
a herniotomia está na faixa de 20% a 30%, com 6% a 11% dos pacientes relatando
interferência na vida diária, como trabalho ou atividade de lazer.9 A incidência parece
ser semelhante após o reparo de lesão inguinal e hérnias femorais. A herniotomia na
primeira infância (abaixo de 3 meses) não leva à dor crônica e, em crianças mais
velhas, a menos dor do que nos adultos.2 Essa dor crônica é geralmente dor
neuropática (em cerca de 80% dos casos).1 Essa dor neuropática pode ser a
consequência de uma lesão nas fibras cutâneas ou subcutâneas, bem como nos
nervos que atravessam a área da cirurgia, isto é, nervos ilioinguinal, ilio-hipogástrico e
genitofemoral. A área de inervação desses nervos explica a irradiação da dor na área
femoral ou genital. A dor neuropática após esse tipo de cirurgia é geralmente
acompanhada de disfunção sensorial; no entanto, disfunção sensorial também é
encontrada após a herniotomia em pacientes sem dor.3 Pode ocorrer disfunção sexual
acompanhada, como dor ejaculatória.4
4.2.1.6 Dor crônica após histerectomia
A dor crônica após histerectomia é uma dor crônica que se desenvolve após a remoção
cirúrgica do útero e anexos por acesso abdominal aberto, laparoscópico ou vaginal. A
dor geralmente é dor pélvica visceral 7, mas também pode ter características
neuropáticas. A incidência geral varia de 5% a 32% com dor moderada a intensa em
319
9% a 10% dos casos13,14,58 e parece ser semelhante após a histerectomia vaginal,
abdominal e laparoscópica.13 Quarenta e cinco (45%) por cento das mulheres afetadas
relatam dor na linha pélvica profunda e na linha média, mas a dor também pode estar
localizada na área da cicatriz abdominal na parede abdominal inferior e na área
femoral.13 Os mecanismos neuropáticos são menos frequentes e estão principalmente
relacionados ao tipo de incisão. Uma cesariana anterior é um fator de risco para o
desenvolvimento de dor crônica após a histerectomia. A dor crônica após a
histerectomia pode aumentar durante a relação sexual e, em geral, tem um impacto
significativo na qualidade de vida das mulheres afetadas.
4.2.1.7 Dor crônica após artroplastia
A dor crônica após a artroplastia é uma dor crônica que se desenvolve após a
substituição cirúrgica de uma articulação do joelho ou do quadril (artroplastia). A dor
está localizada na área da cirurgia e pode irradiar para áreas adjacentes. A prevalência
de dor crônica após a substituição total do quadril está na faixa de 27% a 38%, com
6% a 12% relatando dor moderada a intensa45; é significativamente maior após a
substituição total do joelho na faixa de 44% a 53%, com 15% a 19% relatando dor
intensa.48 A prevalência é ainda maior após a cirurgia de revisão da substituição total
da articulação do joelho com uma incidência relatada de 47% dos pacientes com dor
intensa. Dor crônica após artroplastia pode ser dor neuropática 26; isso é mais comum
em cerca de 8% a 12% dos casos após artroplastia de joelho em comparação com 1%
a 2% após artroplastia de quadril.
4.2.1.8 Outra(s) dor(s) pós-cirúrgica crônica especificada
Os códigos para dor pós-cirúrgica crônica incluem apenas os que são mais frequentes.
Existem muitos procedimentos cirúrgicos adicionais que podem levar à dor pós-
cirúrgica crônica (Tabela 1). Estes podem ser codificados em "Outra(s) dor(s) pós-
cirúrgica crônica especificada". A categoria é uma categoria residual adicionada pela
OMS para diagnósticos específicos que não são representados individualmente.
320
4.2.2 Dor pós-traumática crônica
A dor pós-traumática crônica é uma dor crônica que se desenvolve ou aumenta de

intensidade após uma lesão no tecido (envolvendo qualquer trauma, incluindo
queimaduras). A dor é localizada na área da lesão, projetada no território de inervação
de um nervo situado nessa área ou referida em uma região dermatomal (zona da
cabeça28; após uma lesão no tecido somático ou visceral profundo). Assim como na
dor pós-cirúrgica, outras causas da dor devem ser excluídas e, embora a dor pós-
traumática crônica possa frequentemente ser neuropática, ela deve ser diagnosticada
como dor pós-traumática crônica. A dor crônica pode se desenvolver após qualquer
trauma, com uma incidência de 46% a 85% após o trauma múltiplo. 24,30 Exemplos
típicos foram identificados e levados em consideração por meio de diagnósticos
separados. Esses novos códigos devem ser usados em combinação com os códigos
de trauma adequados da CID-11.
4.2.2.1 Dor crônica após queimaduras
A dor crônica também pode se desenvolver após uma lesão por queimadura. As lesões
são geralmente causadas por calor, mas também por frio, eletricidade, produtos
químicos, fricção ou radiação (para uma ilustração, veja o relato de caso 2). A
prevalência de dor crônica após lesão por queimadura é pouco documentada, variando
321
de 18% a 52%.15,21 A dor crônica após lesão por queimadura costuma ser dor
neuropática.31,52 O aspecto neuropático pode ser a consequência de lesão cutânea ou
subcutânea, fibras dos nervos danificados pela lesão inicial por queimaduras. Essa dor
neuropática é frequentemente acompanhada de disfunção sensorial (por exemplo,
parestesias) ou déficits sensoriais.40,41 No entanto, esses também são encontrados
após lesões por queimaduras em pacientes sem dor.
Relato de caso 2: Dor crônica após queimaduras (ID da fundação 883268554). Uma mulher de 57 anos
é resgatada pelo serviço de emergência do seu carro, que pegou fogo após uma colisão. A paciente
sofre queimaduras de segundo grau em 35% da área de superfície corporal, incluindo a maior parte da
perna direita. Após uma estadia em uma unidade de terapia intensiva e, em seguida, em uma unidade
de queimaduras, o paciente recebe alta hospitalar com acesso à fisioterapia ambulatorial. Ela se
apresenta em uma clínica de dor 6 meses após o acidente, a pedido de seu cirurgião plástico. A paciente
descreve coceira na maior parte da grande cicatriz na perna direita, acompanhada de sensações de
queimação e áreas com extrema sensibilidade ao toque. A dor atrapalha seu sono e prejudica sua
mobilidade. No exame, há uma cicatriz bem cicatrizada da lesão por queimaduras, com grandes áreas
de déficit completo sensitivo, que são ao mesmo tempo descritas como dolorosas. A apresentação é
típica para dor neuropática devido a lesão nervosa superficial por queimaduras de segundo grau. Esse
paciente se encaixa nos critérios de diagnóstico de “Dor pós-traumática crônica” (MG30.20) na
linearização MMS Statistics da CID-11. Uma codificação mais detalhada está disponível na camada
básica da CID-11, por exemplo, para versões específicas de cada país ou para uma “linearização crônica
da dor”. O controle da dor e o sono são melhorados ao longo do tempo pelo uso do antidepressivo
tricíclico amitriptilina.
4.2.2.2 Dor crônica após lesão do nervo periférico ou dor crônica após lesão do sistema
nervoso central
Esses diagnósticos são classificados com parentalidade dupla na dor neuropática

crônica (Fig. 1).53,59 Essas condições incluem vários diagnósticos após lesão do nervo
periférico e dor crônica após lesão do sistema nervoso central, especificamente lesão
cerebral e medular. Parentalidade dupla é um novo conceito na 11ª edição da CID;
significa que uma entidade pode pertencer a várias seções da CID-11, mas sempre
tem a mesma definição na camada de fundação.
322
4.2.2.3 Dor associada a lesão em chicote
A dor associada à lesão em chicote é uma dor crônica que se desenvolve após o
mecanismo de lesão em chicote (lesão no pescoço devido a um forte movimento rápido
de aceleração-desaceleração do pescoço-cabeça). Lesões em chicote são comuns em
acidentes de veículos, acidentes esportivos ou abuso físico. A incidência acumulada
de lesões causadas por chicote resultantes de acidentes com veículos automotores
aumentou de 300 para mais de 100.000 pessoas na América do Norte e Europa
Ocidental desde 1990.29 A maioria das dores associadas a lesões causadas por chicote
não preenche os critérios diagnósticos atuais de dor neuropática, mas a
hiperexcitabilidade central é um fator importante na patogênese.57
4.2.2.4 Dor crônica após lesão musculoesquelética
Dor crônica após uma lesão musculoesquelética é uma dor crônica que se desenvolve
após uma lesão nos músculos, ossos ou articulações (artrite pós-traumática). Entre os
pacientes atendidos em uma clínica de dor crônica, o trauma após lesão
musculoesquelética é causa de dor em 18,7% dos casos. O trauma refere-se
particularmente aos membros e à coluna.20 A lesão musculoesquelética traumática
resulta em uma alta incidência de dor crônica (11% com dor moderada a grave em 4
meses), com cerca de 30% dos pacientes relatando dor neuropática crônica.51
4.2.2.5 Outra dor pós-traumática crônica especificada
Muitos traumas teciduais podem levar à dor pós-traumática crônica e nem todos podem
ser representados por um código de diagnóstico individual. Para dor pós-traumática
crônica não incluída, o código "outra dor pós-traumática crônica especificada" pode ser
usado.
5. Discussão
Uma definição clássica de dor crônica sugere que dor crônica é uma dor que ultrapassa
o tempo normal de cicatrização.12 Esse conceito sugere um continuum de dor aguda a
323
crônica e parece particularmente plausível no contexto de dor pós-cirúrgica e pós-
traumática crônica.55 Como é difícil identificar o momento exato em que essa transição
pode ocorrer e, portanto, quando a dor aguda ou subaguda se tornar dor crônica e deve
ser atribuído o diagnóstico de dor crônica,37 a classificação atual optou por um critério
claramente operacionalizado, ou seja, dor que dura mais de 3 meses. Por razões de
transparência e uniformidade, esse critério foi estipulado para todos os diagnósticos da
classificação, embora se possa argumentar que a dor pós-cirúrgica crônica pode ser
identificada em um estágio ligeiramente anterior39 e a prevalência diminui ao longo do
tempo após três meses.6
Os códigos para dor pós-cirúrgica e pós-traumática são novos e reconhecem que a dor
crônica após esses eventos iniciais constitui um problema de saúde por si só. O uso
desse novo código em combinação com os códigos apropriados para o início da
cirurgia ou trauma permitirá que o médico assistente adapte as opções de tratamento
adequadamente. Para um determinado paciente, o diagnóstico de dor pós-cirúrgica ou
pós-traumática pode se tornar o principal diagnóstico, o que pode ser importante para
iniciar o tratamento multimodal da dor (consulte os relatos de caso). Esses relatos de
casos ilustram como um paciente que apresenta uma queixa de dor após cirurgia ou
lesão pode ser codificado de acordo com os novos códigos propostos como dor crônica
após cirurgia ou trauma e os subcódigos apropriados. É importante ter em mente que
a cirurgia geralmente é realizada para dor como uma indicação para a cirurgia (por
exemplo, amputação por isquemia e cirurgia da coluna vertebral para radiculopatia ou
artroplastia para dor osteoartrítica); portanto, dor pós-cirúrgica crônica é definida
especificamente como dor que se desenvolve ou aumenta de intensidade após um
procedimento cirúrgico.
A seleção dos subcódigos a serem incluídos foi orientada pela prevalência de dor
crônica e pela quantidade de pesquisas publicadas com relação ao tipo de cirurgia ou
trauma inicial. A inclusão de outros subcódigos no futuro, à medida que mais pesquisas
se tornarem disponíveis, será bem-vinda; atualmente, o subcódigo padrão da OMS
“outro” captura os eventos iniciantes que não estão listados especificamente. Esses
códigos também estarão disponíveis para estudos epidemiológicos sobre a utilidade
de intervenções cirúrgicas individuais. No teste piloto de campo da classificação, a
inclusão de códigos de dor pós-cirúrgicos e pós-traumáticos foi bem-vinda.8
324
6. Resumo e conclusões
A inclusão de dor crônica após cirurgia e trauma na classificação da dor crônica na

CID-11 levará ao reconhecimento das consequências significativas da dor crônica após
cirurgia e trauma. Felizmente, esse reconhecimento resultará em uma melhor
representação estatística da prevalência e relevância dessas condições e levará a
melhores tratamentos para pacientes afetados por esses estados de dor crônica.
325
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326
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 agosto
Título Original do artigo: Chronic pain as a symptom or a disease: the IASP

Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11)
Dor crônica como sintoma ou doença: a Classificação

IASP de Dor Crônica para a Classificação Internacional
de Doenças (CID-11)
327
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #2 de agosto/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
328
Resumo
A dor crônica é uma das principais fontes de sofrimento. Ela interfere na função diária
e geralmente é acompanhada de angústia. No entanto, na Classificação Internacional
de Doenças, os diagnósticos de dor crônica não são representados sistematicamente.
A falta de códigos apropriados dificulta investigações epidemiológicas precisas e
impede decisões de políticas de saúde relacionadas à dor crônica, como financiamento
adequado do acesso ao manejo multidimensional da dor. Em cooperação com a OMS,
um Grupo de Trabalho da IASP desenvolveu um sistema de classificação aplicável em
uma ampla gama de contextos, incluindo medicina da dor, atenção primária e
ambientes com poucos recursos. Dor crônica é definida como dor que persiste ou se
repete por mais de 3 meses. Nas síndromes de dor crônica, a dor pode ser a única ou
uma queixa principal e requer tratamento e cuidados especiais. Em condições como
fibromialgia ou dor lombar inespecífica, a dor crônica pode ser concebida como uma
doença por si só; em nossa proposta, chamamos esse subgrupo de "dor primária
crônica". Em outros 6 subgrupos, a dor é secundária a uma doença subjacente: dor
crônica relacionada ao câncer, dor neuropática crônica, dor visceral secundária
crônica, dor pós-traumática e pós-cirúrgica, dor de cabeça secundária crônica e dor
orofacial e dor osteomuscular secundária crônica. Essas condições são resumidas
como "dor secundária crônica", onde a dor pode pelo menos inicialmente ser concebida
como um sintoma. A implementação desses códigos na 11ª edição da Classificação
Internacional de Doenças (CID-11) levará a uma melhor classificação e codificação
diagnóstica, promovendo, assim, o reconhecimento da dor crônica como uma condição
de saúde.
329
1. Introdução
A dor é uma das causas mais frequentes em que os pacientes procurarem atendimento
médico.28 Embora as taxas de mortalidade sejam mais altas para infarto e acidente
vascular cerebral, doenças infecciosas, câncer e diabetes, a dor crônica é uma das
principais fontes de sofrimento e incapacidade humana.18 A própria dor e muitas
doenças associadas à dor crônica não são imediatamente fatais; as pessoas continuam
a viver com a dor e, portanto, essas condições são comuns em países desenvolvidos
e em desenvolvimento.8,11 O GBD em 2013 avaliou “os anos vividos com incapacidade”
(YLDs: prevalência multiplicada por uma ponderação de fator de incapacidade) para
uma ampla gama de doenças e lesões em 188 países.34 A maior causa YLDs em todo
o mundo foi a dor lombar crônica, seguida pelo transtorno depressivo maior. Outras
causas frequentes de YLDs incluem dor crônica no pescoço, enxaqueca, osteoartrite,
outros distúrbios musculoesqueléticos e dor de cabeça por uso excessivo de
medicamentos. No entanto, na Classificação Internacional de Doenças (CID), os
diagnósticos de dor crônica não são representados sistematicamente.13,15,35 Em muitos
sistemas modernos de assistência à saúde, o encaminhamento para um tratamento
específico, como o gerenciamento multimodal da dor, depende de códigos adequados
da CDI como indicações. A falta de códigos apropriados contribui para a escassez de
vias de tratamento claramente definidas para pacientes com dor crônica. Alguns
especialistas em dor argumentaram pelo reconhecimento da dor crônica como uma
33),
doença por si só (para uma revisão, ver referência enquanto outros argumentaram
contra isso. O reconhecimento da enxaqueca como um distúrbio primário da dor de
cabeça tem sido um passo crucial para a inclusão da Classificação Internacional de
Dor de Cabeça da International Headache Society na CID. 21 Da mesma forma,
condições como fibromialgia ou síndrome da dor regional complexa podem ser
classificadas como distúrbios primários da dor. Por outro lado, a dor crônica pode ser
secundária a osteoartrite ou polineuropatia diabética, onde pelo menos inicialmente
pode ser considerada um sintoma. Em ambos os casos, a dor crônica é uma condição
de longo prazo que requer tratamento e cuidados especiais. O manejo da dor deve ser
orientado por algumas medidas de gravidade relatada pelo paciente dessa condição a
longo prazo. No tratamento da dor aguda, um nível de “não mais que dor leve” foi
330
estabelecido como objetivo do tratamento.29 A comparação da epidemiologia de
“qualquer”, “significativa” e “intensa” dor crônica indicou associações adversas
progressivamente mais acentuadas com o status de emprego, interferência nas
atividades diárias e saúde geral.41 Assim, uma classificação futura da dor crônica
também deve incluir uma opção para codificar a gravidade da dor, que se refere não
apenas à intensidade da dor, mas também ao sofrimento e à incapacidade. Uma
classificação sistemática da dor crônica foi desenvolvida por uma força-tarefa da
Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP).45 Essa classificação distingue
síndromes crônicas de dor primária e secundária crônica, integra diagnósticos de dor
existentes, incluindo dores de cabeça, fornece definições precisas e outras
características dos respectivos diagnósticos, de acordo com o modelo de conteúdo da
OMS para a CID-11, incluindo a gravidade da dor, seu curso temporal e evidências de
fatores psicológicos e sociais. Esses diagnósticos de dor foram implementados na 11ª
versão do CDI lançada pela OMS em junho de 2018.
2. Métodos
A IASP, uma ONG em relacionamento oficial com a OMS, entrou em contato com a
OMS em 2012 com relação ao desenvolvimento de uma nova e pragmática
classificação de dor crônica para a próxima 11ª revisão da CID. O objetivo era criar um
sistema de classificação aplicável em contextos clínicos para tratamento especializado
da dor e na atenção primária. Uma Força-Tarefa para a Classificação da Dor Crônica
foi formada pelo recrutamento de especialistas em dor de todo o mundo
(http://www.iasppain.org/Advocacy/icd.aspx?ItemNumber55234&navItemNumber5523
6), solicitando recomendações de grupos de interesse especiais da IASP e grupos
consultivos tópicos de outras seções da CID-11. Os co-presidentes da Força-Tarefa
(W.R. e R.D.T.) mantinham contato regular com os representantes da OMS. A estrutura
geral da classificação da dor crônica foi desenvolvida por consenso em grupo na
primeira reunião presencial e por conferência telefônica em plenária. Posteriormente,
os subtópicos foram atribuídos a 7 equipes de autores menores, moderadas por A.B.;
as sobreposições entre subtópicos (por exemplo, dor neuropática crônica após o
tratamento do câncer) foram resolvidas por meio de conferências, por e-mail e telefone
331
e definições estabelecidas por consenso entre as equipes envolvidas, e diretrizes para
classificação em campos sobrepostos.
O processo de desenvolvimento da CID-11 requer a geração de modelos de conteúdo
para cada entidade de diagnóstico, que contém definições, critérios de diagnóstico e
sinônimos, além de informações científicas de ponta sobre a respectiva entidade. 52 Os
modelos de conteúdo foram desenvolvidos pelo autor7, equipes e, em seguida, foram
inscritos como “filhos” das “entidades-mãe” apropriadas por meio da plataforma de
propostas da OMS. As versões preliminares da classificação foram publicadas 45
apresentadas em conferências internacionais (Congresso Mundial da Dor 2016,
Congresso Europeu da Dor 2017) e abertas a comentários do público através do site
da IASP e da plataforma de propostas da OMS. Uma versão inicial da classificação foi
submetida a testes de campo-piloto em 4 países em 2016.3 A versão pré-final foi ainda
submetida aos testes de campo internacionais oficiais da OMS através do site da
IASP.49
3. Resultados
A dor crônica foi definida anteriormente como dor que persiste após o tempo normal de
cicatrização7 e, portanto, carece da função de alerta agudo da nocicepção fisiológica.
O conceito de persistência além da cura normal pode se aplicar à dor após a cirurgia e
o conceito de falta de função de alerta às dores de cabeça da enxaqueca, mas esses
conceitos são difíceis de verificar em outras condições, como dores
musculoesqueléticas ou neuropáticas crônicas. Portanto, optou-se por um critério
puramente temporal: dor crônica é aquela que dura ou se repete por mais de 3 meses. 45
A definição de dor crônica foi lançada no formato dos "modelos de conteúdo", conforme
exigido pela OMS para a CID-11 e foi inserida no que é chamado de "camada básica
da CID-11". A camada de base é o conjunto de todas as entidades representadas na
CID-11, que é continuamente atualizada e expandida, e onde cada uma recebe um
identificador exclusivo (dor crônica: http://id.who.int/icd/entity/1581976053). A dor
crônica é o “código parental” para outros 7 códigos que compreendem os grupos
clinicamente relevantes mais comuns de condições de dor crônica (Fig. 1): (1) dor
primária crônica; (2) dor crônica relacionada ao câncer; (3) dor pós-cirúrgica ou pós-
traumática crônica; (4) dor neuropática crônica; (5) dor de cabeça secundária crônica
332
ou dor orofacial; (6) dor visceral secundária crônica; e (7) dor musculoesquelética
secundária crônica. Há alguma sobreposição entre esses grupos de condições de dor
crônica (por exemplo, dor neuropática causada pelo câncer ou seu tratamento) e entre
os códigos de dor e outros códigos existentes na CID-11 (por exemplo, dores de
cabeça crônicas). A CID-11 resolve o problema de entidades que pertencem a vários
campos (por exemplo, acidente vascular cerebral como distúrbio cardiovascular e
neurológico) pela chamada "parentalidade múltipla". A parentalidade múltipla permite
que uma definição (“o filho”) possa ser acessada de mais de uma categoria de nível
superior (“pai”), mas o “filho” terá a mesma definição exclusiva nos dois códigos “pai”.
Esse recurso permite mais flexibilidade do que nas versões anteriores da CID, por
exemplo, veja a Figura 2.
333
Figura 1: Estrutura da Classificação IASP para Dor Crônica. Nas síndromes de dor crônica primária (esquerda), a
dor pode ser concebida como uma doença, enquanto nas síndromes de dor secundária crônica (direita), a dor
inicialmente se manifesta como sintoma de outra doença. O diagnóstico diferencial entre as condições de dor
primária e secundária às vezes pode ser desafiador (setas), mas em ambos os casos, a dor do paciente precisa de
cuidados especiais quando é moderada ou grave. Após a cura espontânea ou o tratamento bem-sucedido da
doença subjacente, a dor crônica às vezes pode continuar e, portanto, os diagnósticos de dor secundária crônica
podem permanecer e continuar a orientar o tratamento.
334
As chamadas “linearizações” são subconjuntos da camada de base que são usados
para fins estatísticos e de codificação. A linearização mais importante é a “linearização
da mortalidade e morbidade”. A nova categoria da CID para “dor crônica” e suas 7
subcategorias fazem parte dessa linearização, onde estão listadas no capítulo que
descreve “certos sintomas, para os quais são fornecidas informações suplementares,
que representam importantes problemas nos cuidados médicos por direito próprio”
(Capítulo 21). Uma "versão congelada" da linearização da mortalidade e morbidade
para controle de qualidade através de testes de campo foi disponibilizada em abril de
2017 e atualizada em abril de 2018; os códigos nas linearizações podem mudar ao
longo do tempo à medida que a CID-11 evolui e é mantida pela OMS (a dor crônica foi
MJ60 em 2017 e MG30 em 2018). Uma "versão congelada para implementação" foi
publicada em 18 de junho de 2018 e está agendada para votação pela Assembléia
Mundial da Saúde em maio de 2019.50 Após o endosso, espera-se que os países ao
redor do mundo relatem suas estatísticas de saúde usando a CID-11 a partir de 2022
em diante.
335
Figura 2. Conceito de parentalidade múltipla da OMS para a CID-11. Em contraste com a estrutura
estritamente linear de todas as versões anteriores da CID, a CID-11 permite que qualquer doença
("filho") pertença a mais de uma seção ("mãe"). Isso é chamado de "parentalidade múltipla".
"Polineuropatia induzida por quimioterapia dolorosa crônica" é ilustrada aqui como um exemplo. CID,
Classificação Internacional de Doenças.
336
3.1 Síndromes de dor primária crônica
A dor primária crônica é definida como dor em uma ou mais regiões anatômicas que
persiste ou se repete por mais de três meses e está associada a sofrimento emocional
significativo ou incapacidade funcional (interferência nas atividades da vida diária e
participação em papéis sociais) e que não pode ser melhor explicada por outra
condição de dor crônica.30 Essa é uma nova definição, que se aplica a síndromes de
dor crônica que são melhor concebidas como condições de saúde por direito próprio. 33
Como ilustrado na Figura 1, as entidades de diagnóstico nessa categoria são
subdivididas em doenças crônicas generalizadas (por exemplo, fibromialgia),
síndromes de dor complexa regional, dor de cabeça primária crônica e dor orofacial
(por exemplo, enxaqueca crônica ou distúrbio temporomandibular), dor visceral
primária crônica (por exemplo, síndrome do intestino irritável) e dor musculoesquelética
primária crônica (por exemplo, dor lombar inespecífica). As síndromes de dor crônica
secundárias2,4,6,32,38,39 são importantes diagnósticos diferenciais (consulte também a
seção 3.2). As cefaléias primárias crônicas são cruzadas nesta seção, fazendo uso da
opção "parentalidade múltipla" da CID-11, o que significa que a enxaqueca crônica está
listada na seção de dor de cabeça e na seção de dor crônica. O termo "dor primária
crônica" pode parecer incomum, mas é consistente com o idioma usado em outras
partes da CID-11. A definição recentemente proposta de “dor nociplástica” pode
descrever alguns dos mecanismos subjacentes.26
3.2 Síndromes de dor secundária crônica
As síndromes de dor crônica secundária estão ligadas a outras doenças como causa
subjacente, para as quais a dor pode inicialmente ser considerada um sintoma. Os
novos códigos da CID-11 propostos tornam-se relevantes como um co-diagnóstico,
quando esse sintoma requer cuidados específicos para o paciente. Isso marca o
estágio em que a dor crônica se torna um problema por si só. Em muitos casos, a dor
crônica pode continuar além do tratamento bem-sucedido da causa inicial; nesses
casos, o diagnóstico da dor permanecerá, mesmo após o diagnóstico da doença
subjacente não ser mais relevante. Esperamos que essa nova codificação facilite as
vias de tratamento para pacientes com essas condições dolorosas, reconhecendo o
337
problema da dor crônica no início do curso da doença. Isso também é importante se a
doença subjacente for dolorosa em apenas alguns pacientes; o diagnóstico da doença
por si só não identifica os pacientes sem o co-diagnóstico de dor crônica.
3.2.1 Dor crônica relacionada ao câncer
A dor crônica relacionada ao câncer é definida como a dor causada pelo próprio câncer
(pelo tumor primário ou pelas metástases) ou por seu tratamento (cirurgia,
quimioterapia e radioterapia).4 A dor é um acompanhamento frequente e debilitante do
câncer e de seu tratamento.10 Torna-se cada vez mais aparente que as síndromes de
dor crônica são prevalentes em sobreviventes de câncer a longo prazo e que essas
síndromes de dor secundária crônica incluem dores neuropáticas e
musculoesqueléticas.16 A dor crônica causada pelo câncer ou quimioterapia ou
radioterapia é codificada nesta seção. A dor causada pelo tratamento cirúrgico do
câncer é codificada na seção de dor pós-cirúrgica crônica.
3.2.2 Dor pós-cirúrgica ou pós-traumática crônica
Se a dor persiste ou não no tempo normal de cicatrização 7 é operacionalizada mais

naturalmente para dor crônica após cirurgia ou outro trauma, onde são conhecidos os
eventos iniciais e os tempos normais de cicatrização. Para ser consistente com a
definição da entidade-mãe “dor crônica”, o critério temporal de 3 meses também é
usado aqui como ponto de corte, embora aspectos da cronicidade possam ser
detectáveis anteriormente.27 As entidades de diagnóstico nessa categoria são divididas
de acordo com o evento inicial ser trauma cirúrgico ou não cirúrgico. 39 A dor pós-
cirúrgica crônica é uma das principais candidatas a programas de prevenção a serem
combinados com a preparação usual de um paciente para cirurgia. A dor pós-
traumática crônica é um grande problema nos programas de reabilitação e retorno ao
trabalho. Em ambos os casos, a dor geralmente é de natureza neuropática (em média
30% dos casos varia de 6% a 54% e mais).19 Nesses casos, a "dor neuropática
periférica crônica" pode ser dada como um co-diagnóstico.
338
3.2.3 Dor neuropática crônica
A dor neuropática é definida como dor causada por uma lesão ou doença do sistema
nervoso somatossensorial.23,44 Essa dor é tipicamente percebida no território da
inervação representado somatotopicamente na estrutura do sistema nervoso lesionado
(dor projetada). A dor neuropática pode ser espontânea ou evocada por estímulos
sensoriais (hiperalgesia e alodinia). A dor neuropática crônica é dividida em dor
neuropática central e periférica.38 Algoritmos para avaliar a certeza diagnóstica foram
publicados.14,44 O diagnóstico de dor neuropática requer uma história de lesão do
sistema nervoso, por exemplo, por acidente vascular cerebral, traumatismo nervoso ou
neuropatia diabética e uma distribuição neuroanatomicamente plausível da dor. Sinais
sensoriais negativos (perda da função sensorial) ou positivos (dor e parestesia) devem
ser compatíveis com o território de inervação da estrutura nervosa lesada. Para a
identificação da dor neuropática definitiva, é necessário demonstrar adicionalmente a
lesão ou doença que envolve o sistema nervoso, por exemplo, por imagem, biópsia ou
testes neurofisiológicos. Os questionários podem ser úteis como ferramentas de
triagem para apoiar a hipótese clínica de dor neuropática, mas não são diagnósticos.1
3.2.4 Dor de cabeça secundária crônica ou dor orofacial
Esta seção é amplamente referenciada à classificação de dor de cabeça da

International Headache Society (IHS), que é implementada na íntegra no capítulo sobre
neurologia.21 A classificação IHS diferencia entre cefaléias primárias (idiopáticas),
cefaléias secundárias (sintomáticas) e orofaciais, e dores incluindo neuralgias
cranianas. Dor de cabeça crônica e dor orofacial são definidas como dores de cabeça
ou orofaciais que ocorrem por mais de 2 horas por dia em pelo menos 50% dos dias
durante pelo menos 3 meses. Apenas cefaléias secundárias crônicas e dores orofaciais
crônicas são incluídas aqui6; dores de cabeça primárias crônicas são listadas em
síndromes de dor primária crônica. As subdivisões da dor orofacial crônica são mais
elaboradas do que na classificação IHS, graças às contribuições da IASP (SIG) na dor
orofacial, e incluem dores dentárias crônicas e distúrbios temporomandibulares. 5
339
3.2.5 Dor visceral secundária crônica
A dor visceral secundária crônica é definida como dor persistente ou recorrente que se
origina dos órgãos internos da região da cabeça/pescoço e das cavidades torácica,
abdominal e pélvica.40 A dor é geralmente percebida em tecidos somáticos da parede
corporal (pele, subcutânea, e músculo) em áreas que recebem a mesma inervação
sensorial que o órgão interno na origem do sintoma (dor visceral referida). 17 As
entidades de diagnóstico nessa categoria são subdivididas de acordo com os principais
mecanismos subjacentes, ou seja, fatores mecânicos (por exemplo, tração e
obstrução), mecanismos vasculares (isquemia e trombose) ou inflamação persistente. 2
A dor causada por câncer ou metástase nos órgãos internos é codificada no capítulo
dor crônica relacionada ao câncer,4 enquanto a dor causada por mecanismos
funcionais ou inexplicáveis é listada em dor primária.30
3.2.6 Dor musculoesquelética secundária crônica
A dor musculoesquelética secundária crônica é definida como dor persistente ou

recorrente que surge como parte de um processo da doença que afeta diretamente
osso(s), articulação(s), músculo(s) ou tecido(s) mole(s) relacionado (s). 32 A dor pode
ser espontânea ou induzido por movimento. Esta categoria é limitada à dor nociceptiva
e não inclui a dor que pode ser percebida nos tecidos musculoesqueléticos, mas não
surge daí, como a dor da neuropatia por compressão ou a dor referida somática. As
entidades de diagnóstico nessa categoria são subdivididas de acordo com os principais
mecanismos subjacentes, ou seja, inflamação persistente de etiologia infecciosa,
autoimune ou metabólica (por exemplo, artrite reumatóide), alterações estruturais que
afetam ossos, articulações, tendões ou músculos (por exemplo, osteoartrose
sintomática), ou dor musculoesquelética crônica secundária a doenças do sistema
nervoso motor (por exemplo, espasticidade após lesão medular ou rigidez na doença
de Parkinson). As condições musculoesqueléticas aparentes bem descritas para as
quais as causas são incompletamente compreendidas, como dor nas costas
inespecífica ou dor crônica generalizada, estão incluídas na seção sobre dor primária
crônica.30
340
3.3 A gravidade e outros códigos de extensão na CID-11
Especificadores opcionais (chamados “códigos de extensão” na terminologia da OMS)

estão disponíveis para todos os diagnósticos de dor crônica e permitem registrar a
gravidade da dor, seu curso temporal e evidências de fatores sociais e psicológicos.
Propõe-se que a gravidade da dor crônica seja determinada como uma medida
composta da intensidade da dor e do sofrimento relacionado à dor e da interferência
na tarefa. A intensidade da dor denota a força da experiência subjetiva da dor ("quanto
dói?"). O sofrimento relacionado à dor é a experiência emocional desagradável
multifatorial de natureza psicológica (cognitiva, comportamental e emocional), social ou
espiritual, devido à experiência persistente ou recorrente da dor (“como você está
angustiado com a dor?”)22. A interferência (incapacidade) relacionada à dor descreve
o quanto a dor interfere nas atividades e participação diárias ("quanto a dor interfere
na sua vida?"). Cada um dos determinantes da gravidade (intensidade, sofrimento
relacionado à dor e incapacidade) é avaliado pelo paciente em uma escala numérica
de 0 a 10 e depois transformado nos estágios de gravidade da OMS de "leve",
"moderado" e "grave". (Quadro 1). As características temporais podem ser codificadas
como dor contínua, dor recorrente episódica e dor contínua com flare-up (“ataques/pico
de dor). A presença de fatores psicológicos e sociais significativos também pode ser
documentada com um código de extensão. Os fatores psicológicos nesse sentido são
cognitivos (como catastrofização ou preocupação e ruminação),12,43 comportamentais
20,47
(como evasão ou resistência), e emocionais (como medo ou raiva).37,46 Fatores
sociais se referem a o impacto da dor crônica no relacionamento com os outros e vice-
versa.9,24 Esse código de extensão deve ser usado quando se considera que fatores
psicológicos e sociais contribuem para o aparecimento, manutenção ou exacerbação
da dor ou são considerados consequências relevantes da dor. A atribuição deste
código de extensão não requer julgamento sobre prioridades causais ou contribuições
etiológicas. Como toda dor crônica é considerada um fenômeno biopsicossocial
multifatorial, esse código de extensão está disponível para todos os diagnósticos de
dor crônica e não se limita às síndromes de dor primária crônica.
A CID-11 será coordenada dentro da Família de Classificações Internacionais da OMS,
que também inclui o Código Internacional de Funcionalidade (CIF) e o Código
Internacional de Intervenções em Saúde (ICHI).48 Cada código da CID-11 se refere à
341
seção relevante da CIF como as “propriedades funcionais” do código da CID. 51 Uma
harmonização da CID com a CIF é particularmente relevante para as condições de dor
crônica, porque ambos os sistemas abordam a dor e a incapacidade associada à dor.
A CIF foi desenvolvida pela Sociedade Internacional de Medicina Física e Reabilitação
(ISPRM) com a OMS. Um esboço das propriedades funcionais da dor crônica com base
nos domínios da CIF foi desenvolvido conjuntamente pela IASP e pela ISPRM.31
342
343
Imagens acima (3): Tradução e adaptação do BOX 1 (severidade da dor) por dor e coluna, 2019.
4. Discussão
O sistema de classificação das condições de dor crônica submetido pelo IASP à OMS
é compatível com os princípios da CIDA e visa melhorar a pesquisa sobre a dor, as
decisões sobre políticas de saúde e o atendimento ao paciente. O ponto de corte
temporal de 3 meses para definir dor crônica é arbitrário, mas é consistente com os
pontos de corte temporal de outras condições crônicas. Esse critério claramente
operacionalizado e facilmente mensurável ajudará a usar critérios uniformes em
estatísticas de cuidados de saúde, ensaios clínicos, publicações e livros. Tem a
vantagem de que os médicos, em um momento razoável, serão alertados para a
possibilidade de que a dor possa ser o único ou principal problema médico de um
determinado paciente. A questão de saber se a dor pode se tornar crônica em um
estágio anterior (às vezes chamado de "subagudo") é uma questão de pesquisa que
agora pode ser abordada contrastando a história do paciente com essa definição.
344
No campo da dor de cabeça, critérios precisos e operacionalizados para o diagnóstico
(por exemplo, um critério temporal estrito para a enxaqueca) facilitaram bastante a
pesquisa em todas as áreas, desde a ciência básica até a epidemiológica, que, por sua
vez, informaram o refinamento dos critérios de diagnóstico em um estágio posterior.
Um dos objetivos da nova classificação de dor crônica é guiar a pesquisa sobre dor
crônica no mesmo caminho que a pesquisa sobre distúrbios da dor de cabeça,
fornecendo critérios claramente operacionalizados que podem ser usados em ensaios
clínicos (poderiam começar imediatamente), bem como estatísticas de saúde (de
acordo com o plano da OMS: a partir de 2022). Um grupo de autores americanos da
iniciativa ACTTION publicou uma lista de características desejáveis de um sistema de
diagnóstico ideal.13 A classificação da dor crônica na CID-11 atende a muitos deles:
4.1 Plausibilidade biológica
O princípio organizador da classificação da dor crônica é o mesmo usado em todo a

CID: prioriza a etiologia da dor (síndromes da dor primária, dor relacionada ao câncer
e dor pós-cirúrgica ou pós-traumática), seguida pelos mecanismos fisiopatológicos
subjacentes (dor neuropática), e, finalmente, o local do corpo ou o sistema orgânico
afetado (dor de cabeça ou dores orofaciais, dor visceral e dor músculo-esquelética).
4.2 Exaustão
A dor crônica pode ser um sintoma de uma condição crônica subjacente, mas
frequentemente supera o processo normal de cicatrização, e muitas vezes nenhuma
outra doença subjacente pode ser identificada. A classificação proposta para dor
crônica distingue entre síndromes de dor crônica primária (condições de longo prazo
em si mesmas) e síndromes de dor crônica secundária (sintomas de outro problema
não relacionado à dor). A linearização da morbimortalidade da CID-11 lista diagnósticos
apenas até o nível de 6 dígitos. Fizemos um grande esforço para garantir a integridade
nesse nível. A CID-11 adiciona automaticamente uma categoria "outro" em cada nível
para capturar os casos que podem ter sido perdidos. Abaixo do nível de 6 dígitos,
alguns diagnósticos de dor ainda não foram vinculados a essa classificação; para
esses, novos códigos podem ser gerados na camada básica da CID-11 e, em seguida,
podem ser vinculados como "filhos" ao código-mãe apropriado na linearização da
345
morbimortalidade. Essa flexibilidade é um dos pontos fortes da CID-11 em relação às
versões anteriores da CID.
4.3 Singularidade
O princípio da "parentalidade múltipla" permite que o mesmo diagnóstico seja

referenciado em mais de uma categoria. Nesse sentido, a CID-11 transcende a
estrutura específica da disciplina das versões anteriores. Ele permite diferentes
ângulos para abordar um diagnóstico: um oncologista poderá pesquisar a dor induzida
por quimioterapia neuropática crônica entre os diagnósticos de dor relacionados ao
câncer, enquanto um neurologista poderá encontrar exatamente o mesmo diagnóstico
da perspectiva da dor neuropática crônica.
4.4 Confiabilidade ao longo do tempo
Se a condição de dor crônica persistir, os médicos devem continuar a usar um

diagnóstico de dor secundária crônica, mesmo após o tratamento ou remissão da
condição médica causadora. Após períodos mais longos de dissociação óbvia entre as
causas médicas e a dor crônica, e com evidências claras de outros fatores que
determinam a condição de dor crônica, uma alteração no diagnóstico da dor crônica
(por exemplo, na dor primária crônica ou em outro diagnóstico de dor secundária
crônica) deve ser considerado (Fig. 1).
4.5 Confiabilidade entre avaliadores
Isso foi avaliado no teste de campo de codificação de casos pela OMS em 2017, em
certa medida49, mas esses eram muito poucos casos de dor e, portanto, são
necessários mais testes de campo para validar ainda mais a situação.
4.6 Utilidade clínica e simplicidade
Um teste piloto de campo em 2016 em casos consecutivos em um centro de cuidados

primários e em clínicas de dor em 4 países mostrou que a codificação era muito mais
346
fácil do que na CID-10 e era direta para 97% dos pacientes. Uma das clínicas
participantes continua a usar a classificação da CID-11 desde então.3 A utilidade da
atenção primária é discutida em um artigo complementar.42
A nova classificação da dor crônica pode ajudar a reduzir o estigma em muitas
culturas.25 A introdução da dor primária crônica como uma nova entidade diagnóstica
reconhece condições que afetam um amplo grupo de pacientes com dor que não estão
adequadamente representados em categorias definidas estritamente de acordo com
os aspectos somáticos ou etiologia psicológica.36 Devido ao sucesso das neurociências
comportamentais, até os transtornos mentais hoje em dia não podem mais ser
considerados puramente não somáticos. É importante notar que toda a dor crônica,
incluindo a dor primária crônica, será codificada fora do domínio dos distúrbios
psiquiátricos. Isso está mais de acordo com o atual entendimento científico da dor
crônica e, muitas vezes, se alinha melhor às opiniões dos próprios pacientes.
Toda dor crônica clinicamente relevante é conceituada dentro do modelo
biopsicossocial. As sete principais categorias de dor crônica representam um
compromisso entre abrangência e aplicabilidade prática do sistema de classificação.
Várias condições clinicamente importantes que foram negligenciadas ou
inadequadamente representadas nas revisões anteriores da CID estão agora incluídas
como diagnósticos, por exemplo, dor crônica relacionada ao câncer, dor pós-cirúrgica
crônica ou dor neuropática crônica. Fatores etiológicos, temporais, gravidade da dor e
propriedades funcionais são refletidos. A avaliação da intensidade e gravidade da dor
deve fazer parte de todos os exames médicos de rotina. Causas e mecanismos
subjacentes devem ser identificados e levar a um plano personalizado de tratamento
da dor. Os esforços conjuntos da IASP e da OMS resultaram na escada analgésica da
OMS para o tratamento da dor do câncer em 1986. Agora é a hora de um esforço
coordenado semelhante para promover uma melhor classificação diagnóstica e
abordagens de gerenciamento multimodal para toda a dor crônica em todo o mundo.
5. Conclusões
Esta é a primeira classificação sistemática da dor crônica que também faz parte da
CID. Esperamos que essa classificação fortaleça a representação das condições de
dor crônica na prática clínica e na pesquisa. Espera-se que a introdução de códigos
347
apropriados para síndromes de dor crônica primária e secundária promova pesquisas
sobre a etiologia e fisiopatologia dessas síndromes, graças a critérios de diagnóstico
de pesquisa claramente operacionalizados. Novas entidades descobertas por
pesquisas futuras podem ser adicionadas à camada básica da CID-11 e serão
ancoradas como "filhos" dos códigos "pais" apropriados da classificação apresentada
aqui. Também se espera que essa classificação simples de usar melhore o acesso aos
cuidados multimodais para todos os pacientes com dor crônica. Facilitará investigações
epidemiológicas precisas e decisões sobre políticas de saúde relacionadas à dor
crônica, incluindo financiamento adequado de tratamentos.
348
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349
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #1 setembro
Título Original do artigo: Pain as a disease: a overview.
Revista científica publicada: Journal of Pain Research

A dor
implicações paracomo uma doença:
a medicina visão
esportiva geral direções
e futuras
350
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #1 de setembro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
351
A dor como doença: uma visão geral.
Resumo: O reconhecimento da dor como uma entidade patológica por si só

permanece em debate (até 2019, ano em que a Dor Crônica oficialmente ingressou na
Classificação Internacional de Doenças | CID-11). Não obstante os dados que mostram
a carga da dor como uma doença, carece de um reconhecimento final da natureza
patológica dessa condição. Neste estudo, os autores analisaram a noção de dor como
uma doença através de uma visão histórica de suas diversas conceituações, além de
relatar as principais evidências que sustentam essa noção. Os autores acreditam que
é necessária uma definição clara da dor como doença, principalmente considerando a
enorme carga global dessa condição. De fato, o reconhecimento da dor como um
estado patológico definido é crucial para aumentar a conscientização sobre esse
problema de saúde global negligenciado e promover a exploração de novas
abordagens terapêuticas específicas.
Introdução
A tentativa de entender a dor representa um dos desafios mais antigos da história da

medicina. A dor tem um papel valioso na ação médica, como sintoma por excelência
e, portanto, como uma ferramenta preciosa e significativa. Um importante passo
adiante na caracterização científica da dor foi dado com a definição de Sherrington do
fenômeno como “o complemento psíquico de um reflexo imperativo e protetor” e a
descrição de seus aspectos neurofisiológicos.1 No entanto, é apenas com a descoberta
de dores anormais que o fenômeno e seu papel começam a ser diretamente abordados
na medicina, ou seja, quando uma interpretação tradicional da dor como sintoma da
doença começa a enfraquecer. Como afirma John J. Bonica, pai fundador da medicina
da dor, em 1953, a dor “em suas fases finais, quando se torna intratável, não serve
mais a um propósito útil e se torna, por seus efeitos mentais e físicos, uma força
destrutiva.”2 Assim, nessas circunstâncias, a natureza peculiar da dor é revelada em
sua complexidade, principalmente devido ao duplo valor do fenômeno, ou seja, a dor é
biologicamente uma ferramenta de proteção, mas também pode perder sua função
adaptativa e se tornar uma condição patológica que afeta severamente a qualidade de
vida.
352
O desenvolvimento de uma definição universalmente aceita de dor e conceitos
relacionados foi indicado por John J. Bonica como um dos principais objetivos da então
crescente Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP).3 Entre as primeiras
propostas da associação, havia, de fato, a definição de dor e a classificação de
síndromes de dor crônica. Esses primeiros esforços contribuíram para estimular um
debate mundial sobre termos e classificação da dor, que continua até hoje. 4 Se hoje
existe um consenso geral sobre a definição de dor, o reconhecimento da dor como uma
doença permanece em debate (até 2019, ano em que a Dor Crônica oficialmente
ingressou na Classificação Internacional de Doenças | CID-11). Com base em sua
duração, atualmente, diferentes tipos de dor são classificados como dor crônica, cuja
definição geralmente aceita é “aquela dor que persiste após o tempo normal de cura
tecidual” (já revisado pela CID-11 em 2019 para: Dor que dura mais três meses).3 No
entanto, embora essa definição tenha sido historicamente útil para distinguir entre dor
como sintoma de uma doença subjacente e estados de dor duradouros mais
complexos, essa definição não identifica essa condição como um estado distinto da
doença. Neste artigo, os autores relatam uma visão geral das diversas conceituações
da dor como uma doença desde o trabalho pioneiro de John J. Bonica nos anos 50, a
fim de refazer a história dessa noção e de suas interpretações (Tabela 1). O objetivo
dos autores foi fornecer um terreno fértil para a reflexão sobre o conceito de dor como
doença e incentivar a identificação de uma nova definição significativa para essa
condição complexa.
353
A dor como doença: o impacto do problema
A Declaração da Federação Europeia (IASP) sobre a dor, apresentada no primeiro Dia

Global contra a Dor, afirma que “a dor crônica e recorrente é um problema específico
de saúde, uma doença por si só”.5 Essa visão, hoje amplamente divulgada no nível
institucional pelas principais sociedades científicas da dor, ainda é debatido na
comunidade científica. A questão central é se a dor crônica, reconhecida como
diferente da dor como sintoma, pode ser considerada uma doença por si só.
De acordo com o dicionário médico Merriam-Webster, a doença é “um
comprometimento do estado normal do animal ou corpo vegetal vivo ou de uma de
suas partes que interrompe ou modifica o desempenho das funções vitais(...)” 6. Além
disso, a definição afirma que uma doença geralmente é caracterizada por sinais e
sintomas específicos e é uma resposta a fatores ambientais, agentes infecciosos,
defeitos do organismo ou uma combinação desses fatores. Três aspectos principais
que caracterizam uma doença são, portanto, 1) a presença de um comprometimento
das funções normais, 2) a presença de sintomatologia específica e 3) uma
etiopatogenia distinta.
A dor crônica foi definida como a dor que dura mais do que o curso normal de uma
lesão ou doença aguda ou a dor que se repete por meses ou anos. 10 O valor dessa
definição é sua capacidade de descrever todas as condições que podem ser definidas
como dor crônica, mesmo que não se refira ao comprometimento causado pela dor, à
presença de sintomas específicos e ao suposto quadro etiológico. Isso também ocorre
porque a dor crônica é um termo empregado para definir condições diversas, cuja
característica comum é a presença de dor persistente.
De acordo com um estudo de 2014 sobre a carga global de dor crônica, pelo menos
10% da população mundial é afetada por uma condição de dor crônica e, a cada ano,
1 em cada 10 pessoas desenvolvem dor crônica.7 Mesmo que esses dados sejam
confirmados também para os países de baixa e média renda, a distribuição desigual
de fatores de risco e opções de gerenciamento da dor leva os mais desfavorecidos a
suportar maiores encargos de dor persistente e tratamento menos eficaz. 8 Um estudo
de 2012 do Centro Nacional do Instituto Nacional de Saúde para Saúde Complementar
e Integrativa mostra que quase 50 milhões de adultos americanos têm dor crônica ou
intensa;9 de acordo com a Academia Americana de Medicina da Dor, nos EUA, a dor
354
afeta mais americanos do que diabetes, doenças cardíacas e câncer combinados.10 Os
dados de europeus apresentam resultados semelhantes: o inquérito de 2006 sobre a
prevalência de dor crônica mostra que 19% dos europeus adultos são afetados por
essa condição, comprometendo seriamente sua qualidade de vida.11
A dor crônica é uma condição incapacitante. Conforme relatado por Turk et al, “A dor
crônica afeta todos os aspectos da vida de um paciente, contribuindo para a perda da
função física e emocional, afetando os níveis de atividade do paciente (capacidade de
trabalhar em casa e no trabalho e se engajar em atividades sociais e recreativas );” 12
além disso, os autores observam as consequências econômicas dessa condição para
os doentes, em decorrência das despesas com saúde e da potencial diminuição das
receitas financeiras. Uma análise recente dos dados de morbidade e incapacidade do
The Global Burden of Disease destaca “o alto destaque da dor e as doenças
associadas à dor, como causa global da incapacidade nos países desenvolvidos e em
desenvolvimento”, com a lombalgia crônica como a maior causa de anos perdidos
devido à incapacidade.13 A dor crônica afeta negativamente a qualidade de vida
também devido às necessidades não atendidas do manejo da dor: uma pesquisa de
2008 sobre a qualidade de vida de pessoas com dor crônica mostra altas porcentagens
de pacientes com dor crônica que sofrem de questões relacionadas à sua saúde
mental, status de emprego, sono e relacionamentos pessoais.14
Além do enorme impacto da dor crônica na qualidade de vida, outra questão relevante
é a relação entre dor e mortalidade: um estudo de 2009 sugere que a dor crônica severa
está associada ao aumento do risco de mortalidade, independente de fatores
sociodemográficos.15
Não obstante a quantidade de dados atualmente disponíveis, responsável pelo caráter
patológico da dor, ainda carece de um reconhecimento completo da dor como doença.
Um dos principais obstáculos a esse respeito é a falta de uma descrição etiológica final
da dor crônica, apoiando uma visão da dor como uma doença em vez de uma
síndrome; de fato, a maioria das condições de dor crônica é definida com base em sua
manifestação patológica. O esforço nosológico é, portanto, frustrado pela ausência de
uma descrição etiológica que permita agrupar diversas condições caracterizadas
principalmente pela presença de dor persistente. Essa situação implica o fato de que a
dor crônica como doença é principalmente uma definição clínica, um diagnóstico a
355
posteriori, feito quando o clínico reconhece a presença de um processo patológico
caracterizado principalmente pela dor.3
Na última metade do século, houve várias tentativas de identificar a natureza patológica
da dor crônica, observando as diferentes características que podem definir essa
condição como uma doença por si só, mas nenhuma delas trouxe um reconhecimento
definitivo da dor como doença.
A dor como doença: um conceito debatido
As raízes da concepção da dor como uma doença devem ser revertidas no trabalho
dos pioneiros da medicina da dor, o ramo médico estabelecido nos EUA nos anos 60
com o objetivo de criar uma disciplina específica para o estudo e o manejo da dor. O
líder deste movimento, John J. Bonica, também foi o autor do primeiro livro médico
inteiramente dedicado à dor, The Management of Pain, publicado pela primeira vez em
1953. Neste trabalho, Bonica distingue entre dor normal e anormal com base no tempo
e fisiologia: a dor torna-se patológica quando, se persistir, perde sua função de
sinalização de danos biológicos e, com suas devastadoras consequências
psicofisiológicas, torna-se uma força destrutiva difícil de gerenciar com os meios
terapêuticos tradicionais. Assim, em sua perspectiva, essa dor chamada intratável deve
ser considerada uma entidade patológica que requer uma abordagem terapêutica
específica.
Avanços adicionais em direção ao reconhecimento da natureza específica da dor
persistente foram feitos nos anos 80, embora esse reconhecimento ainda fosse
baseado apenas na diferença em termos de manifestações comportamentais entre
essa condição e dor aguda. De fato, em dois estudos de 1981, Sternbach 16 e Pilowski17
observam que a dor crônica, ou seja, a dor que persiste após a cicatrização da lesão,
é totalmente diferente da dor aguda por causa de suas manifestações
psicocomportamentais patológicas. Conforme destacado por Doleys, nesses anos a
dor crônica era vista como “um conjunto de comportamentos ou respostas a algum tipo
de insulto ou lesão que excedia as expectativas e se estendia além do tempo normal
de cura (...). Assim, a dor crônica era aquela que restava após a doença “real' ter sido
resolvida.”18 Um passo crucial na definição da dor como uma doença foi dado nos anos
90, quando a dor crônica foi definida pela primeira vez como uma entidade autônoma,
356
não apenas em oposição à dor aguda. Na edição de 1990 de The Management of Pain,
Bonica dedica um capítulo inteiro à dor crônica e a define como a dor “que persiste um
mês além do curso usual de uma doença aguda ou do tempo razoável para uma lesão
curar ou dor que se repete em intervalos de meses ou anos”.19 O reconhecimento da
especificidade da dor crônica, já indicada na primeira edição de 1986 da classificação
de síndromes de dor crônica pelo Subcomitê de Taxonomia da IASP 20, torna-se um
tema central de amplo debate internacional. No Segundo Congresso da Sociedade
Italiana de Clínicos da Dor, realizado em 1992, Raffaeli apresentou a ideia de que não
poderia haver um sistema tão complexo quanto o sistema de dor endógena, consistindo
em vários receptores envolvidos, no nível neurofisiológico, na dor integrativa,
modulação, sem contrapartida patológica. De acordo com essa visão, embora os
mecanismos subjacentes ainda sejam desconhecidos, a dor deve ser reconhecida
como uma patologia autônoma, ou seja, um “estado de dor crônica” caracterizado pela
presença única e imperativa da dor que requer uma resposta terapêutica. 21 Em 1995,
Raffaeli reforçou essa visão organizando com a escola ISAL (Istituto di Scienze
Algologiche) um simpósio intitulado “Dor como doença: Aspectos neurofisiológicos e
clínicos”.22
A mudança na visão da dor crônica que ocorreu nos anos 90 foi tão dramática que, em
1999, Michael Cousins afirmou que “a dor crônica será considerada a doença do
século21,23”. Em um trabalho de 2004, Siddall e Cousins fortaleceram ainda mais a
visão alegando que a dor crônica é uma doença com patologia, sintomas e sinais
próprios, com base nas mudanças fisiopatológicas provocadas pela própria dor.24
No século XXI, a identificação da dor como uma doença por si só é apoiada por novas
reflexões de especialistas em medicina da dor. Em sua palestra em Bonica, em 2004,
John D Loeser relembra a definição de doença da Encyclopedia Britannica como “um
comprometimento do estado normal de um organismo que interrompe ou modifica suas
funções vitais” e conclui que, como “a dor crônica certamente modifica o
funcionamento, de várias maneiras diferentes”, devendo ser reconhecida como uma
doença per se.25 Os esforços para fornecer uma caracterização biológica específica da
dor como uma doença continuam no século XXI, quando estudos cruciais revelam os
aspectos patológicos associados à dor persistente, especialmente no nível do sistema
nervoso.26-28 Em sua palestra em 2004 no Congresso da O Instituto Mundial da Dor,
Ronald Melzack, descreveu as síndromes crônicas da dor como resultado de
357
"mecanismos neurais que deram errado".29 Na última década, houve um progresso
significativo nesse campo, também graças à notável contribuição dos estudos de
neuroimagem. Evidências convincentes de alterações funcionais, estruturais e
químicas que ocorrem no cérebro em associação com dor crônica foram relatadas em
uma revisão de 2009 por Tracey e Bushnell.30 Na visão dos autores, esses achados
confirmam a ideia de que a dor crônica deve ser colocada “em o reino de um estado
de doença” como uma condição caracterizada por um sistema nervoso desordenado.31
No mesmo ano, a Academia Americana de Medicina da Dor apresentou um Documento
de Posição recomendando distinguir entre duas categorias de dor e propondo uma
nova terminologia para a dor: eudyinia e maldynia, literalmente dor boa e dor má.32
Enquanto o primeiro se refere à dor como “um sintoma de um distúrbio patológico
subjacente, seja uma doença ou uma lesão”, maldynia denota, em vez disso, “dor
patológica”, referindo-se à dor como uma distúrbio neuropatológico ou processo de
doença que ocorre devido a alterações nos níveis celulares e moleculares ”.
Hoje, reconhece-se que a dor persistente implica uma reorganização patológica do
sistema neural.33 Esse processo pode ser devido a vários fatores, como predisposição
genética,34-36 mecanismos centrais de sensibilização,37 e muitos outros fatores que
estão no núcleo do estudo da etiologia das condições patológicas da dor. 38 No entanto,
apesar do progresso no entendimento das alterações neuropatológicas associadas à
dor persistente, alcançadas especialmente graças à contribuição dos estudos de
neuroimagem, duas questões principais permanecem em aberto: 1) Os estudos de
neuroimagem definem a dor crônica como uma doença? 39-40 2) A definição de dor
crônica como uma doença cerebral é útil, especialmente na prática clínica? 41 Cohen et
al contestam a visão da dor como uma doença, alegando que os achados científicos
que mostram mudanças associadas à dor persistente não são suficientes para definir
a dor como uma doença.42 Segundo os autores, não existem características clínicas
“específicas” à parte junto as queixas de dor, e a presença de sintomas patológicos
não é suficiente para definir a dor como uma doença que, por motivos explicativos, não
nos diz muito. No entanto, além das controvérsias sobre a definição de dor como
doença, concordamos com os autores que a questão principal a ser abordada no
debate é: como a definição de dor como doença melhoraria nossa abordagem para
essa condição?
358
Conclusão
Hoje, reconhece-se que existe uma diferença essencial entre a dor como sintoma e a
dor crônica. A comunidade científica também reconheceu a especificidade dessa
condição com base na identificação de várias modificações patológicas associadas,
mas o reconhecimento da dor como uma doença por si só permanece em debate,
principalmente devido à falta de uma descrição científica definitiva dessa condição
patológica. No entanto, acreditamos que o reconhecimento da dor como doença e sua
clara definição e classificação devem ser intensamente buscados. Em 2015, a Força-
Tarefa da IASP para a classificação da dor crônica propôs uma nova categorização
das condições patológicas da dor para a 11ª Revisão da Classificação Internacional de
Doenças (CID-11).43 Este trabalho visa preencher a lacuna existente na Organização
Mundial da Saúde. A CID, apresentando um “sistema de classificação aplicável na
atenção primária e em contextos clínicos para tratamento especializado da dor”. Como
observado pelos autores, “a falta de codificação adequada na CDI dificulta a aquisição
de dados epidemiológicos precisos relacionados à dor crônica, impede o faturamento
adequado das despesas de saúde relacionadas ao tratamento da dor e dificulta o
desenvolvimento e a implementação de novas terapias." Assim, a falta de uma
definição adequada dessa condição dificulta investigações adequadas,44 o que poderia
levar a uma estimativa mais precisa do ônus da dor patológica.45 Essa situação implica
na negação do direito do sofredor de ser reconhecido como doente e até afeta sua
capacidade de se identificar como doente46 e de receber apoio médico adequado; isso
também implicaria uma redução do número de procedimentos diagnósticos
inadequados, com o objetivo de encontrar "a causa da dor". Além disso, o fato de hoje
a dor não ser reconhecida como uma prioridade da atenção pública à saúde47 dificulta
a pesquisa científica sobre a dor, incluindo seus fatores de risco e comorbidades.48
Assim, cria-se um círculo vicioso: sem uma definição de dor como doença, apesar do
conhecimento científico já disponível sobre os mecanismos patológicos subjacentes a
essa condição e a carga socioeconômica da dor crônica, a dor não ganha a atenção
que merece e não é adequadamente estudou para consolidar definitivamente seu
reconhecimento como uma doença em si. Portanto, acreditamos que propostas
destinadas a melhorar a definição de dor como uma doença que possa resultar em
359
diagnóstico primário de dor e uma classificação adequada de suas formas clínicas
devem ser adotadas e incentivadas.49
Significado
Este trabalho contribui para o debate sobre o reconhecimento da dor crônica como
doença, apresentando uma visão histórica das definições dessa entidade na literatura
científica. Ao relembrar as reflexões sobre essa entidade e suas principais
características desde a primeira análise de Bonica, pretendemos fornecer uma
perspectiva mais ampla ao debate internacional, visando reconhecer a dor como uma
doença em si mesma.
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361
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 setembro 2020
secondary visceral pain.
Revista científica publicada: PAIN.
Classificação da IASP para dor crônica, CID-11: dor crônica

visceral secundária.
362
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número # de mês/ano do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
363
Resumo
A dor visceral crônica é uma condição frequente e incapacitante. Apesar da alta

prevalência e impacto, a dor visceral crônica não é representada na CID-10 de maneira
sistemática. A dor visceral secundária crônica é uma dor crônica secundária a uma
condição subjacente originária de órgãos internos da região da cabeça ou pescoço ou
das regiões torácicas, abdominais ou pélvicas. Pode ser causada por inflamação
persistente, por mecanismos vasculares ou por fatores mecânicos. A intensidade da
dor não está necessariamente totalmente correlacionada com o processo da doença,
e a dor visceral crônica pode persistir além do tratamento bem-sucedido da causa
subjacente. Este artigo descreve como uma nova classificação da dor visceral
secundária crônica se destina a facilitar o processo diagnóstico e a coletar dados
epidemiológicos precisos. Além disso, espera-se que a nova classificação melhore a
adaptação do tratamento da dor centrado no paciente à dor visceral secundária crônica
e estimule a pesquisa. A dor visceral secundária crônica deve ser diferenciada dos
estados de dor visceral primária crônica que são consideradas doenças por si só.
1. Antecedentes da dor visceral
A dor proveniente de órgãos internos é um sintoma proeminente na medicina e é uma

das principais causas de procura de atendimento em saúde. A dor visceral crônica
representa uma parcela significativa de todas as formas de dor crônica, como mostra
estudos epidemiológicos. Pesquisas demonstram, por exemplo, que 25% da população
apresenta dor abdominal intermitente, 20% dor torácica recorrente/crônica e 14,8% das
mulheres têm dor pélvica. A síndrome do intestino irritável é uma condição
demonstrativa: causa de picos recorrentes de dor abdominal, com prevalência de 10%
a 25% e os distúrbios gastrointestinais funcionais representam aproximadamente 30%
a 40% de todas as consultas de gastroenterologia para cuidados secundários.
Dismenorreia primária, provocando dor abdominal ou pélvica intensa e muitas vezes
incapacitante em todos os ciclos menstruais, afeta mais 50% das mulheres
menstruadas, 10% delas são forçadas a se abster do trabalhar por alguns dias por mês
e pelo menos 30% delas não relatam qualquer melhora com o tratamento médico. A
364
dismenorreia secundária e a dor pélvica crônica ocorrem em um número significativo
de mulheres com endometriose, uma doença que afeta cerca de 15% de todas as
mulheres na fase fértil da vida. A dor associada é mais importante do que os achados
físicos na determinação da qualidade de vida. As síndromes viscerais secundárias
crônicas da dor geralmente não ocorrem isoladamente, mas essas síndromes viscerais
secundárias crônicas da dor podem ocorrer no contexto de outras condições crônicas
de dor. Assim, um paciente pode se apresentar com múltiplas síndromes de dor
visceral (gastrite crônica e dismenorreia, por exemplo) ou com dor visceral crônica e
outras síndromes de dor crônica não relacionadas às vísceras. Por exemplo, a
fibromialgia é altamente comórbida com vários distúrbios viscerais da dor. O Congresso
dos EUA e os Institutos Nacionais de Saúde recentemente cunharam o termo
condições de dor crônica sobreposta (COPCs) para descrever o estado clínico de
sobreposição significativa entre os distúrbios crônicos da dor. Síndromes de dor
visceral crônica são as condições de dor crônica que são mais frequentemente
encontradas nesses grupos de COPCs. Estudos clínicos em pacientes com síndromes
secundárias de dor visceral demonstraram que condições de dor comórbidas podem
potencialmente exacerbar um ao outro. É importante ressaltar que existem evidências
de que, em pacientes com COPCs, o tratamento de uma síndrome de dor crônica,
como dor visceral secundária, também pode resultar em melhora de outra condição de
dor comórbida. Do ponto de vista clínico, ao avaliar pacientes com dor visceral
secundária crônica, é importante avaliar também todas as condições de dor crônica
concomitantes.
Como os vínculos fisiopatológicos não são claros entre os diferentes COPCs, para o
propósito da CID-11, cada condição sobreposta precisará ser considerada de forma
independente. Portanto, essa resenha enfatiza as causas da dor abdominal secundária
independentemente de outros COPCs. O destaque da dor visceral, portanto, torna
obrigatório o reconhecimento e tratamento imediato na prática clínica atual.
A dor visceral tem uma apresentação específica. No início, principalmente nas
primeiras fases da dor, é uma sensação de dor principalmente profunda, vaga e mal
definida; é opressiva, constritiva ou em cólicas, com sintomas neurovegetativos
acompanhantes marcados, tais como: náusea, vômito, palidez, sudorese e com
alterações nos sinais vitais, incluindo pressão arterial, frequência cardíaca e
temperatura corporal. Muitas vezes há reações emocionais associadas, como angústia
365
e ansiedade; estes podem ser codificados com os chamados "especificadores" (ou
códigos de extensão na terminologia da CDI). Posteriormente, tende a ser referido a
estruturas somáticas (pele, subcutâneo e músculo) em áreas neuroanatomicamente
relacionadas ao órgão afetado (dor visceral referida). A dor referida na classificação
proposta no presente artigo (resenha) é codificada de acordo com o órgão causador
da referência. Dependendo das vísceras envolvidas, a dor visceral crônica pode causar
limitações leves a graves no funcionamento físico. Como resultado, pode ter um grande
impacto nas atividades e na participação da vida cotidiana, incluindo mobilidade,
relações interpessoais, atividade sexual, participação social e trabalho (remunerado ou
não). Essa dor pode dificultar as atividades necessárias para manter a saúde e a
higiene.
Um exame físico do paciente pode demonstrar a localização anatômica da área da dor
e uma dor referida concordante com o encaminhamento de um órgão específico. Um
exame local de tecidos somáticos na área referida pode ou não revelar hiperestesia
superficial e/ou profunda, hiperalgesia ou alodinia (isto é, dor referida sem ou com
sensibilidade local aumentada).
As investigações (por exemplo, análises hematoquímicas, endoscopias e
investigações radiológicas) necessárias para confirmar o diagnóstico variam
dependendo do órgão afetado.
Desta forma, o tratamento da dor visceral crônica é complexo. Depende muito da
natureza da dor (primária versus secundária, veja ao longo da resenha). No caso de
dor visceral secundária crônica, o tratamento precisa ser adaptado ao mecanismo
predominante e à estrutura envolvida. De preferência, o tratamento deve ser
multidisciplinar e multimodal, com abordagens que variam de intervenções
psicológicas, abordagens de fisioterapia e abordagens de medicina integrativa ao
tratamento farmacológico. O tratamento farmacológico pode incluir analgésicos,
medicamentos que atuam sobre o mecanismo visceral da dor (por exemplo,
antiespasmódicos) ou moduladores da dor, como antidepressivos tricíclicos,
gabapentenóides e também a duloxetina, inibidor da recaptação de serotonina e
noradrenalina, embora a evidência seja mista.
366
Na 10ª edição da Classificação Internacional de Doenças (CID-10), as doenças que

podem estar subjacentes à dor visceral crônica são classificadas nos capítulos IX
(doenças do sistema circulatório), X (doenças do sistema respiratório), XI (doenças).
do sistema digestivo) e XIV (doenças do aparelho geniturinário). Essas doenças devem
ser diferenciadas da dor visceral crônica. Embora a dor possa acompanhar muitas
dessas doenças, esse nem sempre é o caso - muitas doenças nessas seções podem
se manifestar com ou sem dor, por exemplo, endometriose. Por outro lado, em muitos
casos, a dor crônica pode persistir, embora a doença subjacente tenha sido tratada
com sucesso. A classificação existente na CID-10 não reconhece nem classifica
adequadamente a dor secundária crônica. Uma classificação melhorada e sistemática
da dor visceral crônica deve reconhecer que, uma vez que a dor se torne crônica, ela
deve ser reconhecida como uma condição de saúde por si só e deve receber
tratamento adequado. Se a condição clínica original se resolver, mas a dor crônica
persistir, o diagnóstico de dor secundária crônica permanece apropriado. Isso não
exclui a possibilidade de que, em algum estágio posterior, seja feito o julgamento de
que a condição de dor crônica agora seja mais bem descrita por um diagnóstico de dor
primária crônica. Em ambas as condições, o tratamento apropriado será multimodal e
voltado para a redução da dor e a melhoria do funcionamento e da qualidade de vida.
3. Iniciativa da CID e IASP: uma força-tarefa
Em um esforço para melhorar a representação da dor crônica na CID, a Associação

Internacional para o Estudo da Dor (IASP) estabeleceu uma força-tarefa internacional
que trabalhou em estreita colaboração com representantes da Organização Mundial da
Saúde (OMS) para desenvolver uma classificação sistemática de dor crônica. O
esforço da classificação concentra-se na dor crônica e exclui a dor aguda. Também foi
coordenado com a Classificação Internacional de Funcionalidade (CIF), onde a dor é
listada como uma função corporal que deve ser avaliada em todos os pacientes.
Versões anteriores foram testadas em campo em casos consecutivos e em clínicas de
dor em 2016 e como parte dos testes formais da OMS para consistência em 2017.
367
4. A classificação da dor visceral crônica
A dor crônica é definida como dor persistente ou recorrente que dura 3 meses ou mais.
Essa definição foi escolhida porque o critério é claro e inequívoco. Em seu escopo, é
concordante com os critérios clínicos amplamente utilizados e inclui uma grande
parcela de condições relevantes. É importante ressaltar que a classificação da IASP
de dor visceral crônica para a CID-11 também leva em conta as taxonomias já
amplamente estabelecidas para as síndromes de dor visceral crônica, como os critérios
ROMA para as síndromes de dor visceral primária bem como os critérios para cistite
intersticial e síndromes de dor na bexiga. A nova classificação IASP de dor crônica
para a CID-11 fornecerá um sistema de classificação abrangente para todas as
síndromes de dor crônica.
4.1 A estrutura geral da classificação da dor crônica: dor visceral primária e secundária
crônica
A dor visceral crônica está localizada na região da cabeça ou pescoço, torácica,

abdominal ou pélvica, onde o local da dor somática é compatível com os padrões
típicos de dor de referência de órgãos internos específicos. A dor visceral crônica -
juntamente com a dor de cabeça crônica e a dor orofacial, bem como a dor
musculoesquelética crônica - foram divididas nos domínios de dor primária e
secundária crônica. As dores viscerais primárias e secundárias crônicas são
frequentemente associadas a um estresse emocional significativo (como raiva,
ansiedade e depressão) e incapacidade funcional (interferência na vida cotidiana,
participação reduzida e efeito na cognição). A presença de catastrofização da dor que
geralmente está associada ao sofrimento emocional pode afetar adversamente o
prognóstico, enquanto a resiliência e o otimismo podem proteger os indivíduos dos
efeitos negativos de viver em condições de dor crônica. Um diagnóstico de dor visceral
primária crônica deve ser dado se a condição crônica de dor é considerada de etiologia
multifatorial e acredita-se originar-se de órgãos internos para os quais nenhuma
patologia/causa subjacente pode ser identificada e, portanto, os sintomas não são
melhor explicados por qualquer outro diagnóstico de dor visceral crônica no domínio
368
secundário, isto é, dor visceral crônica por inflamação persistente, por mecanismos
vasculares, por fatores mecânicos e por dor crônica por câncer visceral (a dor por
câncer é tratada separadamente em seu próprio capítulo 3). O diagnóstico de dor
visceral primária crônica é apropriado mesmo se houver contribuintes biológicos ou
psicológicos identificados, a menos que um dos outros diagnósticos explique melhor
os sintomas apresentados. Para uma descrição mais detalhada, consulte o documento
complementar sobre dor primária crônica.
4.2 A classificação da dor visceral secundária crônica
A dor visceral secundária crônica é uma dor persistente ou recorrente originada em

órgãos internos da região da cabeça ou pescoço ou das cavidades torácica, abdominal
e pélvica. É frequentemente associado a uma incapacidade emocional, cognitiva e
comportamental. A etiologia visceral da dor deve ser altamente provável; se for vago,
os códigos na seção de dor primária crônica são mais apropriados. Para uma
representação da estrutura da dor visceral secundária crônica, o artigo original orienta
consultar a FIGURA 1 disponível no mesmo; Uma visão geral completa de todas as
condições de dor visceral secundária crônica, conforme implementada na camada
básica da CID-11, pode ser encontrada na tabela suplementar do artigo original
(disponível em http://links.lww.com/PAIN/A658).
O exame físico do paciente deve demonstrar uma localização anatômica da área de
dor concordante com a distribuição da dor de um órgão específico. Testes de
diagnóstico adicionais dependem dos órgãos afetados e dos mecanismos subjacentes
da dor (confira ao longo da resenha).
O tratamento é realizado em duas linhas principais: (1) tratamento da própria dor
(sintomática) e (2) remoção da causa ou patologia subjacente, se identificável ou
possível. Uma abordagem multidisciplinar envolvendo médicos com experiência em
vísceras (por exemplo, especialistas em medicina interna ou ginecologia, urologia,
gastrenterologia etc.), juntamente com especialistas em tratamento da dor, psicólogos
e fisioterapeutas pode ser útil no gerenciamento de condições complexas. O tratamento
sintomático é primariamente farmacológico, utilizando analgésicos principalmente anti-
inflamatórios não esteróides (AINEs) (por exemplo, para dismenorreia) ou paracetamol
ou moduladores da dor, como gabapentinóides e antidepressivos tricíclicos. Os
369
opióides podem ser usados para dor aguda em curto prazo e para dor crônica por
períodos definidos, com reavaliação para continuação pelo menos a cada três meses,
quando a dor não puder ser efetivamente controlada de outra forma, mantendo as
diretrizes da prática atual para seu uso. O tratamento direcionado à causa ou patologia
subjacente varia de acordo com as doenças e órgãos específicos envolvidos. Deve-se
notar que o sucesso do tratamento da doença subjacente não necessariamente
encerra a dor crônica.
Três mecanismos principais podem ser responsáveis pela dor visceral secundária
crônica e também estruturam a classificação da dor visceral secundária crônica:
(1) inflamação persistente;

(2) mecanismos vasculares, e;
(3) fatores mecânicos.
A OMS adiciona automaticamente uma categoria “outro” (não consta na FIGURA 1 do

artigo original), para cobrir a possibilidade de que essa lista não seja exaustiva. Se a
dor visceral crônica estiver relacionada ao câncer ou ao seu tratamento, é classificada
na seção sobre dor crônica relacionada ao câncer; se for de natureza pós-cirúrgica ou
pós-traumática, é classificada na respectiva seção; e se for de natureza neuropática,
os códigos da seção sobre dor neuropática crônica podem ser apropriados, por
exemplo, em pacientes com lesão medular com dores do tipo desaferênciação abaixo
do nível.
Dentro de cada uma das três seções (inflamação persistente, mecanismos vasculares
e fatores mecânicos), as subdivisões são estruturadas anatomicamente em 4 áreas:
(1) região da cabeça ou pescoço,

(2) região torácica,
(3) região abdominal, e;
(4) região pélvica.
370
4.2.1 Dor visceral crônica por inflamação persistente
Esse tipo de dor visceral secundária crônica é causada por inflamação duradoura dos
órgãos internos. Pode ser devido a agentes infecciosos ou não infecciosos ou causas
autoimunes.
As investigações podem ser personalizadas para excluir causas subjacentes
específicas, como fatores mecânicos ou vasculares. Para diagnosticar condições
inflamatórias, as investigações incluiriam testes bioquímicos (no sangue/soro: índices
de inflamação, taxa de sedimentação de eritrócitos, proteína C reativa; índices de
infecções bacterianas, leucocitose neutrófila; índices de ativação de processos
imunológicos/autoimunes específicos, por exemplo, anticorpos citoplasmáticos
antineutrófilos, DNA de fita dupla e índices de infecções em outros fluidos orgânicos
(secreção brônquica, urina, fezes, secreção vaginal, líquido pleural, pericárdico e
371
peritoneal); raios X de investigação radiológica, ultrassom (USG), tomografia
computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) podem ser usadas para excluir
a maioria das causas secundárias de dor visceral. Além disso, endoscopia, cistoscopia
e avaliações ginecológicas específicas, como uma histeroscopia e biópsias das áreas
relevantes, também podem ser úteis na identificação da causa visceral e deve ser
usado de acordo com as diretrizes de melhores práticas para a região que está sendo
investigada. Se a causa não for óbvia, apesar de extensas investigações, poderão ser
utilizados procedimentos cirúrgicos de diagnóstico, como a laparoscopia.
Os tratamentos específicos podem variar de agentes farmacológicos direcionados à
cura de uma infecção documentada (antibióticos, antivirais, antifúngicos ou
antiparasitários), a terapia imunomoduladora em doenças mediadas por imunidade ou
autoimunidade (por exemplo, corticosteróides e produtos biológicos), a cirurgia (por
exemplo, ablação de lesões endometrióticas).
Ao longo da resenha exemplos de doenças que podem causar dor visceral crônica em
várias regiões serão apresentados. Nesses casos, o código original da doença
subjacente e o código da dor crônica devem ser fornecidos. Observe que algumas
condições, como endometriose devido a crescimentos ectópicos, podem ser
responsáveis pela dor em várias regiões.
4.2.1.1 Dor visceral crônica por inflamação persistente na região da cabeça ou pescoço
As doenças que podem causar dor visceral crônica por inflamação persistente nessa
região são, por exemplo, doença de Behcet, granulomatose de Wegner, doença de
Crohn, faringite crônica ou amigdalite crônica.
4.2.1.2 Dor visceral crônica por inflamação persistente na região torácica
A dor visceral crônica causada pela inflamação persistente nessa região pode surgir
de doenças inflamatórias que afetam o sistema cardiovascular (por exemplo,
pericardite crônica), sistema respiratório (por exemplo, pleurisia crônica) e o trato
gastrointestinal superior (por exemplo, esofagite infecciosa, úlcera do esôfago,
esofagite eosinofílica ou dor no peito não cardíaca causada por doença do refluxo
gastroesofágico).
372
4.2.1.3 Dor visceral crônica por inflamação persistente na região abdominal
A dor visceral crônica causada pela inflamação persistente nessa região decorre
principalmente de doenças gastrointestinais inflamatórias, como esofagite, gastrite,
duodenite, colite ulcerosa, doença de Crohn, pancreatite crônica, apendicite crônica e
diverticulite recorrente. As enteropatias pós-infecciosas podem estar associadas a dor
crônica e condições inflamatórias auto-imunes, como lúpus eritematoso sistêmico e
doença de Behcet, também podem apresentar sintomas gastrointestinais que incluem
dor crônica (para uma ilustração, estudo de caso 1).
4.2.1.4 Dor visceral crônica por inflamação persistente na região pélvica
A dor visceral crônica causada pela inflamação persistente nessa região pode surgir
de endometriose, cistite e uretrite recorrentes, doença de Crohn, colite ulcerosa,
salpingite e ooforite crônica, doença inflamatória pélvica crônica, infecções do colo
uterino, vaginite recorrente ou crônica e prostatite crônica.
4.2.2 Dor visceral crônica por mecanismos vasculares
Esse tipo de dor visceral secundária crônica é devido a alterações dos vasos
sanguíneos arteriais ou venosos que suprem as vísceras da região da cabeça ou
pescoço e das cavidades torácica, abdominal e pélvica ou condições de dor do sistema
vascular que produzem dor em outros locais (por exemplo, membros). A dor crônica
causada por mecanismos vasculares pode ser o resultado de uma redução do
suprimento sanguíneo arterial para as vísceras devido a uma artéria doente ou excesso
de coagulação sistêmica, alterações funcionais vasculares (vasoespasmo) ou
trombose venosa. As crises recorrentes de doença falciforme também se enquadram
nessa categoria.
A dor visceral crônica por mecanismos vasculares pode ocorrer em ambos os sexos e
em qualquer estágio da vida, mas as doenças individuais podem ser
epidemiologicamente mais prevalentes no sexo ou em faixas etárias específicas.
373
As investigações clínicas podem incluir exames radiológicos, como US, incluindo
Doppler US, CT ou RM. Tomografia computadorizada ou angiogramas de RM e
angiogramas diretos podem ser considerados.
O tratamento específico visa a remoção da causa e patologia subjacente, que varia de
acordo com as doenças e órgãos específicos. Isso pode variar de agentes
farmacológicos direcionados à cura de um estado de hipercoagulabilidade
documentado, a vasodilatadores ou a cirurgias (por exemplo, revascularização
cardíaca ou ablação vascular). O tratamento sintomático pode incluir analgésicos e
AINEs. Os opióides também podem ser necessários, por exemplo, no tratamento de
condições agudas ou crônicas, como sangramento em um cisto endometrial ou um
surto de uma condição inflamatória, como a doença de Crohn.
4.2.2.1 Dor visceral crônica por mecanismos vasculares na região da cabeça ou

pescoço
A dor visceral crônica dos mecanismos vasculares nessa região pode surgir, por
exemplo, de aneurismas da artéria carótida, causando efeitos de compressão.
4.2.2.2 Dor visceral crônica por mecanismos vasculares na região torácica
A dor visceral crônica dos mecanismos vasculares nessa região está associada a, por
exemplo, cardiopatia isquêmica recorrente e crônica, dissecção da aorta e aneurismas
da aorta torácica.
4.2.2.3 Dor visceral crônica por mecanismos vasculares na região abdominal
A dor visceral crônica dos mecanismos vasculares nessa região pode surgir de uma
série de doenças, incluindo distúrbios vasculares crônicos do intestino, por exemplo,
angina mesentérica, síndromes de aprisionamento vascular, como síndrome da artéria
mesentérica superior e síndrome do ligamento arqueado mediano (para uma
ilustração, consulte o estudo de caso 2), vasculite, isto é, associada a doenças
autoimunes do tecido conjuntivo (por exemplo, poliarterite nodosa) deve ser codificada
como dor visceral secundária crônica por inflamação persistente.
374
4.2.2.4 Dor visceral crônica por mecanismos vasculares na região pélvica
A dor visceral crônica dos mecanismos vasculares nessa região pode surgir de colite
isquêmica subaguda e aneurisma da artéria ilíaca.
4.2.3 Dor visceral crônica por fatores mecânicos
Esse tipo de dor visceral secundária crônica é decorrente de (1) obstrução de vísceras
ocas como consequência de obstáculos internos de migração (por exemplo, pedras)
ou estenose, com dilatação acima do obstáculo), de (2) tração de ligamentos e vasos
de órgãos internos ou (3) a compressão externa de órgãos internos.
A dor visceral crônica por fatores mecânicos pode ocorrer em ambos os sexos e em
qualquer estágio da vida, mas as doenças individuais podem ser epidemiologicamente
mais prevalentes no sexo ou em faixas etárias específicas, dependendo da
epidemiologia da doença primária. Por exemplo, a calculose biliar prevalece nas
mulheres durante a fase fértil da vida e algumas condições são específicas ao sexo
(por exemplo, tração do ligamento ovariano).
As investigações podem incluir exames de sangue relevantes, raios-X, US, CT e
ressonância magnética. Em algumas circunstâncias, o exame laparoscópico pode ser
necessário para estabelecer o diagnóstico.
Estudo de caso 1: dor visceral crônica por inflamação persistente na região abdominal
Uma mulher de 30 anos apresenta uma história de 6 meses de dor abdominal intermitente e diarréia.
Houve um aumento progressivo dos sintomas no último mês, com diarréia ocorrendo diariamente. Há
história de dor pós-prandial e distensão abdominal. Ela sente náusea e diminuição do apetite. Ela perdeu
5 kg de peso nos últimos 6 meses. No exame, ela apresenta taquicardia sinusal leve e palidez. O exame
abdominal revela sensibilidade na fossa ilíaca direita. Os exames de sangue mostram anemia por
deficiência de ferro e a proteína C reativa foi elevada e os níveis de calprotectina fecal aumentaram. A
colonoscopia com ileoscopia, que mostrou inflamação e estreitamento no íleo terminal e biópsias dessas
áreas confirmaram inflamação transmural crônica com formação de criptite e granuloma. Diagnóstico:
doença de Crohn ileal terminal. Tratamento: O paciente foi tratado com corticosteróides e mesalazina.
Resultado: houve boa resolução dos sintomas.
375
Estudo de caso 2: dor visceral crônica por mecanismos vasculares na região abdominal
Um homem de 75 anos de idade com história de cardiopatia isquêmica apresenta história de 4 meses
de dor pós-prandial progressiva, levando a 4 kg de perda de peso. A dor começaria imediatamente após
uma refeição e poderia estar associada a náusea. Não houve mudança no hábito intestinal. A triagem
sanguínea com hemograma completo, perfil bioquímico e proteína C-reativa estavam normais. A
gastroscopia e a US do abdome não apresentavam achados patológicos. Devido à perda contínua de
peso, é solicitada uma TC de abdome com angiograma, que mostra oclusão ateromatosa significativa
da artéria mesentérica superior e da artéria celíaca. O paciente foi encaminhado para cirurgiões
vasculares para posterior avaliação e orientação. O paciente foi tratado com angioplastia transluminal
percutânea com stent e bom resultado, e foi capaz de comer e beber sem dor.
Estudo de caso 3: dor visceral crônica por fatores mecânicos na região pélvica
Um homem de 51 anos de idade queixa-se de dor suprapúbica, disúria, intermitência, frequência,

noctúria e retenção urinária. Ocasionalmente, ele relata dores relacionadas à ponta do pênis, escroto,
períneo e costas. Às vezes, ocorre hematúria macroscópica. A dor é maçante, muitas vezes agravada
por movimentos bruscos e exercícios. Os sintomas começaram 8 meses antes, tornando-se
progressivamente mais acentuados. A ingestão ocasional de medicamentos anti-inflamatórios não
esteróides alivia a dor transitoriamente. O exame físico mostra sensibilidade suprapúbica persistente; o
exame retal revela hipertrofia da próstata. O exame de urina mostra hematúria microscópica, bacteriúria
e cristalúria. A ultrassonografia pélvica demonstra uma formação hiperecogênica móvel dentro do lúmen
da bexiga. Uma cistoscopia é, portanto, organizada, demonstrando a presença de uma pedra na bexiga.
Usando energia ultrassônica sob anestesia, a pedra é fragmentada em pequenos pedaços que são
expelidos da bexiga. A dor resolve completamente.
4.2.4 Outra dor visceral secundária crônica
Em todos os níveis da classificação, a OMS adiciona categorias residuais “outras

especificadas” e “não especificadas”. A categoria “outro” é usada para diagnósticos
específicos que se enquadram na mesma categoria, mas não são representados
individualmente. Nesse nível de classificação da dor visceral crônica, a categoria “outra
dor visceral secundária crônica” seria o termo genérico para diagnósticos de dor
visceral secundária crônica que não se devem a inflamação persistente, mecanismos
vasculares ou fatores mecânicos. Esta categoria pode ser útil para integrar
desenvolvimentos futuros. Caso uma condição seja identificada recentemente, é
preciso decidir onde ela será classificada. Um exemplo seria neuropatias
degenerativas, como foram identificadas recentemente no trato gastrointestinal 14,15,
376
que podem ser classificadas (possivelmente com parentalidade dupla) sob outra dor
neuropática crônica e sob outra dor visceral secundária crônica. A categoria “não
especificado" é usada para fornecer um código para os casos em que há pouca
informação disponível para permitir uma decisão sobre o diagnóstico específico.
5. Discussão
Os códigos para dor visceral secundária crônica destinam-se ao uso combinado com
uma grande variedade de doenças que podem dar origem a dor crônica. A própria
doença deve ser codificada como de costume, e a dor visceral crônica que a
acompanha deve receber um código desta seção. Deve-se notar que, como na dor
musculoesquelética secundária crônica, a intensidade da dor não precisa se
correlacionar totalmente com a intensidade do processo da doença. No entanto, é
provável que a dor esteja relacionada à doença; caso contrário, um código da seção
sobre dor visceral primária crônica deve ser atribuído. Em relação à dor visceral
secundária crônica, em muitos casos, a dor crônica pode se resolver depois que a
condição subjacente for tratada com sucesso. No entanto, existem várias doenças
crônicas em que a dor não pode ser curada, mas precisa de tratamento sintomático a
longo prazo (por exemplo, colite ulcerativa ou endometriose). Nesses casos, o código
de diagnóstico para a dor visceral secundária crônica pode ser um indicador importante
de que a dor crônica deve receber tratamento multimodal que visa reduzir a intensidade
da dor (se possível), mas também melhorar o funcionamento diário e a qualidade de
vida. Se a condição de dor visceral crônica persistir e for totalmente dissociada da outra
condição médica, pode ser apropriado uma mudança para o diagnóstico "dor visceral
primária crônica".
Os códigos para dor visceral crônica são particularmente úteis nos casos em que a dor
crônica persiste, embora a doença subjacente tenha sido tratada com sucesso. Nesses
casos, é apropriado descontinuar o código para o diagnóstico original da doença
subjacente, mas manter o código para dor visceral secundária crônica. Isso demarca o
momento em que a dor visceral secundária crônica se tornou um problema por si só
que requer uma abordagem de tratamento específica. Na prática clínica, isso pode
significar uma referência ou inclusão ideal de uma equipe de tratamento multimodal.
Exemplos seriam pacientes com doença inflamatória intestinal que podem ter dor que
377
persiste além do tratamento da inflamação com agentes biológicos ou pacientes com
pancreatite crônica.
A incidência da dor como um problema por si só nas várias doenças dos órgãos
internos é atualmente desconhecida. Os códigos propostos para dor visceral
secundária crônica devem levar a melhores dados epidemiológicos, que podem guiar
o caminho para as diretrizes de tratamento. É provável que essas diretrizes futuras
sejam uma combinação de tratamento específico da doença, tratamento analgésico
genérico e tratamentos potencialmente novos direcionados a mecanismos específicos
da dor. Outra questão notável é que, na dor visceral, às vezes encontramos uma
patologia na cavidade abdominal, que nem sempre se correlaciona com a queixa de
dor. Além disso, nem sempre sabemos quando o paciente desenvolveu a patologia em
relação ao início da dor. Assim, pode ser um achado coincidente. Nesse contexto,
Stratton e Berkeley30 sugeriram que pode ser a inervação dos focos endometriais e não
o número ou a localização dos focos, ou seja, de importância para desencadear a dor
em pacientes com endometriose. Assim, embora possamos encontrar uma patologia
na dor visceral, talvez ainda não tenhamos os métodos corretos para interpretar a
patologia no contexto da dor, pois a patologia identificada e seu tratamento às vezes
não são preditivos da queixa de dor. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer
essas questões.
Além disso, existe um problema em relação à categoria diagnóstica se a dor crônica
continuar após o tratamento de causas secundárias. Os autores recomendam que, se
for estabelecida uma relação causal entre dor crônica e uma causa subjacente, a
categorização original como dor secundária deve continuar. É claro que novas
pesquisas esclarecerão essas questões e, em particular, com os avanços da ciência
médica; algumas condições atualmente classificadas como dor primária crônica podem
de fato mudar para a categoria de dor secundária crônica à medida que as causas
subjacentes são identificadas.
6. Resumo e conclusão
Em resumo, a dor visceral crônica pode ser dor visceral primária crônica se a dor não
for mais bem explicada pelo diagnóstico de dor secundária crônica. É frequentemente
associado a distúrbios emocionais, cognitivos e comportamentais, além de problemas
378
potencialmente funcionais. No entanto, fatores psicológicos também podem estar
presentes na dor visceral secundária crônica, e a dor visceral primária e secundária é
caracterizada por uma interação biopsicossocial.
A dor visceral secundária crônica pode ocorrer devido a inflamação, mecanismos
vasculares ou fatores mecânicos. As investigações podem incluir exames de sangue,
radiografia e exames laparoscópicos. O tratamento deve ser focado no gerenciamento
geral e na remoção da causa subjacente, se possível. Além disso, uma abordagem
multimodal para o tratamento da dor visceral crônica é incentivada a ser usada de
forma mais ampla, pois a dor crônica é frequentemente associada a distúrbios
emocionais, cognitivos e comportamentais.
Espera-se que a nova classificação, com sua clara distinção entre dor visceral primária
e secundária crônica, facilite o processo diagnóstico e leve a uma melhor adaptação
dos tratamentos e a dados epidemiológicos mais precisos.
379
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380
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #1 outubro
Título Original do artigo: Moving differently in pain: a new theory to explain the
adaptation to pain.
Revista científica publicada: PAIN
Movendo-se de maneira
Representações diferente
neurais e a na dor: Uma
matriz nova cortical:
corporal teoria para
implicações paraexplicar a adaptação à dor.

a medicina esportiva e futuras direções
381
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #1 de outubro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
382
Resenha
1. Introdução
Sim, as pessoas se movem de maneira diferente com a dor. Embora esta afirmação
não seja questionada, os mecanismos subjacentes são surpreendentemente mal
compreendidos. As teorias existentes são relativamente simplistas e, embora suas
previsões sejam consistentes com uma série de observações experimentais e clínicas,
há muitas observações que não podem ser explicadas adequadamente. Novas teorias
são necessárias. No artigo original os autores, buscam considerar as adaptações
motoras à dor dos níveis micro (motoneurônio único) para o macro (coordenação do
comportamento de todo o músculo) e fornecer uma base para uma nova teoria para
explicar as alterações motoras na dor.
2. Teorias contemporâneas da adaptação motora à dor
Duas teorias principais surgiram para explicar as mudanças no movimento que

acompanham a dor. Estes são o ciclo vicioso [70] e as teorias de adaptação à dor [48].
A teoria do ciclo vicioso levanta a hipótese de que a atividade muscular aumenta de
maneira estereotipada na dor, independentemente da tarefa, mas a atividade
sustentada leva à isquemia e acúmulo de agentes álgicos (químico não inflamatório),
produzindo dor. Uma gama de mecanismos subjacentes ao aumento da atividade foi
proposta, incluindo o aumento da sensibilidade dos fusos musculares por meio de
entradas de aferentes dos grupos III e IV (aferentes musculares nociceptivos) nos
motoneurônios gama. Isso é apoiado pelo aumento da resposta aos reflexos de
alongamento na mandíbula em humanos, músculos da panturrilha e músculos dos
membros posteriores do gato.
A teoria da adaptação à dor, proposta inicialmente por Lund et al., explicou mais
mudanças variáveis na atividade muscular com dor. A teoria, que se baseia em
observações experimentais, propôs que a atividade dos músculos doloridos ou que
produzem um movimento doloroso diminui durante os esforços voluntários, enquanto
a dos músculos oponentes/antagonistas aumenta. Essa adaptação reduz a amplitude
e a velocidade do movimento doloroso e diminui a força produzida pelo músculo. Uma
383
série de dados sustenta essa teoria. Por exemplo, a dor muscular induzida
experimentalmente em humanos diminui a força máxima, e quando a dor é induzida
em um músculo da mandíbula, a velocidade e a amplitude do movimento da mandíbula
diminuem. A evidência de efeitos diferenciais, dependendo da função do músculo, vem
de estudos de dor induzida em músculos como os eretores da coluna durante a marcha
e flexão para frente. Nestes casos, a atividade aumentou quando o músculo está
normalmente inativo e diminuiu quando o músculo está normalmente ativo. Além disso,
durante os movimentos dinâmicos da perna, a dor muscular diminuiu a atividade
eletromiográfica do músculo agonista e aumentou a EMG do músculo antagonista. Em
um nível micro, as observações de redução da taxa de descarga do motoneurônio (um
determinante da força muscular) durante as contrações de força constante foram
interpretadas como consistentes com esta teoria. A teoria da adaptação à dor propôs
que as entradas inibitórias e excitatórias eram mediadas na medula espinal (via
interneurônios ou entradas diretas de aferentes nociceptivos em motoneurônios) ou
tronco cerebral, embora os mecanismos não fossem claramente definidos.
3. Problemas com as teorias existentes
3.1. A dor não tem um efeito uniforme na excitabilidade da via motora
Não há dúvida de que algumas observações são congruentes com as previsões das
teorias existentes, mas numerosas observações não são. Em termos da teoria do ciclo
vicioso, embora o aumento da atividade muscular e descarga do fuso sejam relatados
durante a dor, muitas observações são inconsistentes com esta teoria. Uma
inconsistência crítica é a evidência de mudanças variáveis na atividade muscular.
Embora a injeção de glutamato na articulação temporomandibular em ratos induza um
aumento prolongado na atividade EMG dos músculos que fecham (masseter) e abrem
(digástrico) a mandíbula, a dor induzida em humanos pode aumentar, diminuir, ou não
alterar a atividade muscular. Além disso, se a EMG aumenta, não dura a duração do
estímulo doloroso. Finalmente, as mudanças na ativação muscular não podem ser
explicadas por efeitos no fuso muscular porque a atividade dos músculos de abertura
da mandíbula é modificada pela dor, apesar da ausência de fusos musculares.
Tomados em conjunto, esses dados contradizem a generalização das previsões da
384
teoria do ciclo vicioso. É necessária uma teoria mais abrangente que leve em
consideração os padrões variáveis de aumento e diminuição da atividade muscular.
Uma premissa subjacente da teoria da adaptação à dor é a da inibição uniforme do
impulso motor para os músculos que estão doloridos ou produzem um movimento
doloroso. Embora essa premissa seja apoiada por alguns registros da atividade
muscular usando eletrodos de superfície (por exemplo, diminuição da atividade do
músculo masseter durante a mastigação), também há evidências contrárias. Além
disso, as medidas de excitabilidade ao longo da via motora do córtex motor ao
motoneurônio são variáveis. Registros diretos das propriedades da membrana do
motoneurônio em animais mostram potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios
em resposta às entradas de aferentes musculares nociceptivas dos grupos III e IV. Em
humanos, o efeito da descarga aferente nociceptiva na excitabilidade do motoneurônio
foi investigado com vários métodos. O reflexo de Hoffman (reflexo H) é o análogo do
reflexo de estiramento, por meio do qual uma resposta muscular é evocada pela
excitação reflexa do motoneurônio em resposta a uma descarga aferente
(principalmente aferentes 1a dos fusos musculares) excitada pela estimulação elétrica
do nervo periférico. A amplitude do reflexo H é reduzida nos músculos flexores do
punho durante a dor muscular homônima, mas não é alterada na perna humana, mão
ou dor nos músculos da mandíbula. No entanto, o reflexo H não fornece uma medida
pura da excitabilidade do motoneurônio porque seu tamanho é afetado por
mecanismos além das mudanças na excitabilidade do motoneurônio. Isso inclui a
inibição pré-sináptica do terminal aferente 1a, entre outros problemas. O reflexo de
estiramento, que depende de vários fatores, incluindo excitabilidade do motoneurônio,
sensibilidade do fuso, impulso do motoneurônio gama para as fibras musculares
intrafusais e efeitos pré-sinápticos na sinapse aferente 1a, aumenta ou diminui na dor.
A resposta de um músculo à estimulação elétrica dos axônios corticospinais
descendentes na junção cervicomedular tem sido estudada. Como essa entrada para
os motoneurônios não é afetada pelas entradas pré-sinápticas, ela fornece uma medida
mais precisa da excitabilidade do motoneurônio. Por meio desse método, a dor no
músculo bíceps braquial tem demonstrado facilitar os motoneurônios para os músculos
flexores e extensores, contradizendo a previsão da teoria de adaptação à dor de efeitos
opostos nos músculos antagonistas. Além disso, a descarga sustentada dos aferentes
dos grupos III e IV não mantém as mudanças na responsividade do motoneurônio à
385
estimulação cervicomedular após fatigantes contrações musculares. Essas
observações questionam a inibição uniforme dos motoneurônios que inervam um
músculo dolorido.
A estimulação magnética transcraniana (TMS) sobre o córtex motor tem sido usada
para estudar a capacidade de resposta do sistema corticomotor, incluindo o córtex. Os
potenciais evocados motores (PEm) para TMS diminuem, aumentam ou não mudam
durante a dor muscular local. A amplitude da PEmáx também muda durante a dor
remota: os PEmáx do bíceps reduzem durante a dor na mão, mas aumentam durante
a dor na ponta do dedo indicador; MEPs no abdutor digital mínimo são reduzidos
durante a dor no primeiro interósseo dorsal, mas não na mão oposta. Um trabalho
recente destaca que o efeito da dor na responsividade corticomotora pode variar entre
os músculos. Dor experimental no ligamento interespinhoso (coluna) diminui a
amplitude da MEP em um músculo abdominal profundo, transverso abdominal, mas
aumenta a amplitude da MEP nos músculos abdominais sobrejacentes (oblíquo
externo do abdome) e eretores da coluna lombar (Tsao, Tucker e Hodges, segundo
dados ainda não publicados). Em contraste, o limiar dos MEPs para os eretores da
coluna aumenta na dor lombar crônica. Mudanças na excitabilidade estão associadas
à reorganização da representação cortical (deslocamento posterolateral) de entradas
para o transverso abdominal na dor lombar crônica (conferir figura 1 do estudo
original).
Embora as mudanças na resposta ao TMS do córtex motor tenham sido interpretadas
como refletindo a excitabilidade das redes corticais, essas respostas são afetadas pela
excitabilidade cortical e do motoneurônio. Vários estudos procuraram distinguir os
efeitos entre os locais. Segundo um estudo citado no artigo original, Le Pera et al
objetivaram controlar os efeitos motoneuronais pela investigação do reflexo H e
mostraram uma redução das amplitudes do reflexo HEM e PEM durante a dor, mas
esta conclusão está comprometida por problemas com a interpretação dos reflexos H.
Segundo outro estudo, também citado no artigo original, Martin e colaboradores
mostraram a excitabilidade deprimida de MPEs do bíceps e tríceps, mas aumentaram
a excitabilidade de motoneurônios por estimulação elétrica na estimulação
cervicomedular. Esses dados sugerem os efeitos opostos nos locais corticais e
espinais. Isso não é previsto pela teoria de adaptação à dor, (teorias antigas). Efeitos
diferenciais semelhantes foram mostrados para os músculos paravertebrais profundos
386
após uma lesão de um disco intervertebral em porcos por meio de técnicas
semelhantes, mas com o padrão oposto de aumento da excitabilidade cortical e
diminuição da excitabilidade espinal. Outros dados não mostram nenhuma mudança
na amplitude do MEP evocada pela estimulação elétrica do córtex (porque esta técnica
ativa as células corticais diretamente, ela não é afetada pela excitabilidade cortical, e
a descoberta sugere que a excitabilidade do motoneurônio espianl não é alterada), mas
diminui a responsividade ao TMS (que ativa as células corticais transinapticamente e
é afetada pela excitabilidade das células corticais). Essa comparação permite a
interpretação das mudanças no córtex. Trabalhos recentes investigando circuitos
inibitórios e facilitadores intracorticais mostram inibição aumentada e facilitação
diminuída após a dor, novamente focalizando a atenção nos componentes corticais.
Em resumo, os dados de excitabilidade ao longo da via corticomotora não sustentam
as previsões dos modelos existentes de que haverá inibição uniforme (adaptação da
dor) ou facilitação (ciclo vicioso) dos músculos que são a fonte da dor ou que produzem
um movimento doloroso. As respostas variam entre músculos e tarefas, e isso deve ser
contabilizado nas teorias que explicam a adaptação à dor.
387
Figura número 1 do artigo original: Alterações no mapa cortical motor em pessoas com dor. (A)
Mapeamento do córtex motor usando estimulação magnética transcraniana (TMS). Os estímulos sobre
o córtex motor (M1) excitam os neurônios intracorticais que estimulam as células corticoespinhais.
Descargas descendentes estimulam os motoneurônios espinhais a produzir um potencial evocado motor
(MEP) no músculo transverso abdominal (TrA) contralateral. (B) Os mapas corticais motores
normalizados médios gerados a partir dos MEPs evocados em pontos em uma grade sobre o córtex no
hemisfério esquerdo e direito são mostrados para um grupo de dor lombar (LBP) e saudável. A média
(desvio padrão) do centro de gravidade (CoG) mostra uma localização mais posterior e lateral do CoG
em relação ao vértice no grupo LBP (calibração, 1 cm). (C) Relação entre a localização do CoG (distância
anterior do vértice) e o tempo da atividade eletromiográfica (EMG) do TrA durante a flexão do braço em
relação ao deltóide móvel do braço no tempo = 0. Indivíduos com ativação posterior do TrA
388
(principalmente indivíduos do grupo LBP [círculos abertos]) tinha TrA CoG localizado mais posterior ao
vértice.
3.2. Mudanças no controle motor durante a dor nem sempre são estereotipadas
ou previsíveis
As teorias existentes preveem uma mudança relativamente estereotipada no

comportamento de todo o músculo, mas isso não foi observado, e padrões variáveis
de adaptações são identificados em populações clínicas e em resposta à dor
experimental. Embora alguns aspectos da adaptação motora à dor sejam consistentes
entre os indivíduos, as mudanças no comportamento de outros músculos são
exclusivas do indivíduo e possivelmente da tarefa. Isso é mais comum em sistemas
complexos como o tronco, onde o sistema muscular tem redundância considerável
(vários músculos atingem um objetivo semelhante), e a mandíbula, onde existe uma
anatomia muscular complexa. Novas teorias devem levar em conta a variabilidade.
As teorias também não explicam a atividade reduzida ou retardada de alguns músculos
mais profundos do tronco com dor (por exemplo, transverso abdominal e multífido).
Isso ocorre independentemente da direção do movimento e apesar do momento trivial
dos braços desses músculos para gerar torque, o que significa que eles têm potencial
trivial para atuar como agonistas ou antagonistas do movimento. Além disso, como
esses músculos contribuem para o controle do movimento da coluna, a teoria do ciclo
vicioso pode prever que sua atividade aumentaria para imobilizar uma coluna dolorida.
No entanto, isso é oposto à redução da atividade observada na dor clínica e
experimental em alguns estudos.
3.3. As teorias existentes não levam em conta as mudanças em todas as classes

de movimento
A teoria da adaptação à dor apenas faz previsões sobre os movimentos voluntários e

ignora as mudanças em outras funções automáticas, como o controle postural. Os
proponentes dessa teoria argumentaram que a dor causa pouca mudança nas funções
posturais. No entanto, a literatura refuta cada vez mais essa afirmação. Há evidências
de mudanças no equilíbrio e no comportamento do músculo inteiro em mecanismos
antecipatórios e posturais reativos na dor experimental e clínica. As previsões da teoria
389
da adaptação da dor não podem ser extrapoladas para a coordenação desses ajustes
posturais automáticos. Ajustes posturais podem preceder o movimento do braço para
superar a perturbação do corpo (por exemplo, atividade eretora precoce da coluna para
superar a perturbação de flexão do tronco na flexão do braço). Se o músculo que
produz esse ajuste fosse dolorido e, portanto, inibido (por exemplo, como pode ser
previsto com dor no eretor da coluna durante a flexão do braço), isso tenderia a
aumentar a perturbação devido à oposição reduzida aos momentos reativos, em vez
de reduzi-la.
3.4. As teorias não podem explicar a manutenção da força quando a descarga do

motoneurônio reduz a dor
Embora a taxa de descarga reduzida de motoneurônios que inervam as fibras

musculares em um músculo dolorido tenha sido interpretada como consistente com a
inibição do pool de motoneurônios prevista pela teoria de adaptação à dor, várias
características dessa adaptação não são consistentes. Em primeiro lugar, porque as
tarefas experimentais exigiam correspondência de força entre as contrações com e
sem dor, a adaptação na descarga da unidade motora não diminuiu a produção de
força. Em segundo lugar, como a taxa de descarga do motoneurônio é um determinante
da força, uma taxa de descarga reduzida durante a dor deve ser acompanhada por
outras mudanças na produção motora para manter a força. Estudos recentes mostram
que novos motoneurônios são recrutados durante a dor, e isso implica na inibição não
uniforme do pool de motoneurônios (conferir figura número 2 do artigo original).
Essa observação pode implicar que a redução da atividade muscular é um reflexo de
processos para alterar a maneira como o músculo gera força, em vez da inibição
uniforme de um músculo dolorido. É necessário um modelo mais complexo de
adaptação à dor que possa explicar as mudanças no controle motor.
390
Figura número 2 do artigo original: Redistribuição de atividade dentro de um músculo. Registros de
eletromiografia de unidade motora única (EMG) do flexor longo do polegar (FPL) são mostrados com
suas taxas de descarga e perfil elétrico médio de disparo de pico. Três unidades motoras recrutadas
durante ensaios sem dor e com dor (A, C, E) diminuíram sua taxa de descarga durante a dor. A Unidade
D foi cancelada durante a dor. Três novas unidades (B, F, G) que não estavam ativas nas condições
sem dor foram recrutadas durante a dor. Essas características indicam uma mudança na população de
unidades ativas durante a dor, a fim de manter a produção de força.
391
4. Nova teoria para a adaptação motora à dor
Uma teoria para explicar a adaptação à dor deve levar em conta cada questão
destacada acima, particularmente a variabilidade entre indivíduos e tarefas. Os autores
propõem uma nova teoria com base em dados existentes nos níveis micro (descarga
do motoneurônio) e macro (comportamento do músculo inteiro). A teoria possui 5
elementos-chave que expandem a premissa básica de que a adaptação à dor visa
reduzir a dor e proteger a parte dolorida, mas com uma solução mais flexível do que a
proposta atual (conferir figura 3 d artigo original). Desta forma, foi proposto que a
adaptação à dor (1) envolve a redistribuição da atividade dentro e entre os músculos;
(2) há alterações no comportamento mecânico, como movimento modificado e rigidez;
(3) a dor leva à proteção de mais dor ou lesão, ou da ameaça de dor ou lesão; (4) a
dor não é explicada por alterações simplórias na excitabilidade, mas envolve mudanças
em vários níveis do sistema motor, e essas mudanças podem ser complementares,
aditivas ou competitivas; e (5) as alterações no sistema de movimento tem benefício
de curto prazo, todavia as consequências potenciais de longo prazo devido a fatores
como aumento da carga, diminuição do movimento e diminuição da variabilidade são
potencialmente prejudiciais (mal adaptativas). Cada aspecto e os dados de apoio são
foram descritos pelos autores. Vamos conferir a seguir.
392
Figura número 3 do artigo original: A nova teoria de adaptação motora à dor.
4.1. A dor leva à redistribuição da atividade dentro e entre os músculos
Um aspecto chave da nova teoria é que, em vez de inibição uniforme ou excitação de

músculos ou pool de motoneurônios, os autores propõe que as entradas para os
motoneurônios podem ser desigualmente distribuídas com a redistribuição da atividade
entre as regiões dentro de um músculo ou entre os músculos de uma maneira individual
e específica da tarefa, mas com um objetivo comum de proteger a parte dolorida e/ou
lesão (conferir figura 3 do artigo original). Há evidências de tal redistribuição a partir
de estudos de ativação muscular em níveis micro e macro. A redistribuição da atividade
dentro de um músculo fornece uma explicação alternativa para a diminuição da taxa
de descarga do motoneurônio durante a dor. Embora a taxa de descarga seja
consistentemente reduzida ou cessada em motoneurônios ativos antes e durante a dor,
trabalhos recentes mostram que a força é mantida pelo recrutamento de uma nova
393
população de unidades que não estavam ativas antes da dor (conferir figura 2 do
artigo original). Isso não poderia ocorrer com a inibição uniforme de todo o pool de
motoneurônio e pode ser explicado por uma mudança na ordem de recrutamento do
motoneurônio para recrutar unidades maiores em forças inferiores (talvez para
aumentar a taxa de desenvolvimento de força como parte de uma resposta), ou por
uma mudança na distribuição da atividade dentro de um músculo (talvez para ativar
preferencialmente as fibras musculares com uma direção de força específica para
mudar a distribuição de carga na estrutura dolorosa).
Em geral, considera-se que os motoneurônios são recrutados de uma maneira
ordenada de pequenos a grandes, com base na suposição de que o impulso para um
pool de motoneurônios é distribuído uniformemente e que as propriedades elétricas
significam que pequenos motoneurônios atingem seu limite para descarga mais cedo.
Poucos exemplos de contravenção dessa ordem foram identificados, mas ela foi
relatada com estimulação elétrica aferente não fisiológica e pode ser obtida
voluntariamente. O recrutamento anterior de unidades maiores pode ter o benefício de
permitir o desenvolvimento mais rápido da força para facilitar a fuga do indivíduo de
uma ameaça, como dor ou lesão. Um equilíbrio desigual de entradas excitatórias e
inibitórias pode mediar a saída do recrutamento ordenado de aferentes nociceptivos
para os motoneurônios. Foi sugerido que as entradas inibitórias evocam potenciais
pós-sinápticos inibitórios maiores em motoneurônios menores, levando à
desaceleração ou desrecrutamento de unidades menores. Um impulso maior e a
ativação de unidades de limite superior seriam então necessários com uma força
menor. Além disso, a introdução da inibição recorrente mediada por células de
Renshaw pode retardar ou inibir a descarga de unidades motoras menores de baixo
limiar mediante o recrutamento de unidades maiores. Os efeitos não uniformes no pool
do motoneurônio podem explicar a variabilidade observada nos estudos de
excitabilidade do motoneurônio. Por exemplo, a facilitação de unidades maiores levaria
a uma maior amplitude de MEP para estimulação cervicomedular, apesar da inibição
de motoneurônios menores.
O argumento alternativo é que a população de unidades ativas é alterada para alterar
a distribuição de força no músculo com ou sem uma mudança na direção da força
resultante gerada pelo músculo. Uma nova distribuição de força ou direção da força
resultante mudaria a distribuição da carga e pode ser menos dolorosa ou menos
394
prejudicial para o tecido dolorido. As unidades motoras individuais dentro de um
músculo têm direções ligeiramente diferentes de produção de força como resultado da
variação no ângulo da fibra muscular e ligações, e podem estar associadas a
contrações de tipo ou orientação diferente. Esta redistribuição espacial da atividade
pode ocorrer em conjunto com uma mudança na ordem de recrutamento, ou pode ser
mal interpretada como uma mudança na ordem de recrutamento porque as unidades
podem ser ativadas com uma força inferior (aparecendo como uma mudança na ordem
de recrutamento) na nova direção se é a direção preferida da força pela fibra muscular.
Consistente com a mudança proposta na população de unidades ativas, vários estudos
mostram uma redistribuição espacial da atividade entre regiões do músculo.
Em alguns sistemas corporais, particularmente aqueles com redundância substancial,
como os músculos do tronco, foi observada redistribuição espacial da atividade entre
os músculos. Por exemplo, a atividade retardada/reduzida do transverso abdominal é
acompanhada por um aumento específico da inativação de outros músculos
abdominais e das costas como parte do ajuste postural antes do movimento do braço.
Além disso, embora a atividade dos músculos do tronco aumente durante movimentos
simples do tronco com dor experimental, esse aumento é alcançado com diferentes
padrões de aumento e diminuição da atividade em cada participante individual. A dor
também está associada a uma mudança no tempo relativo de ativação das cabeças
medial e lateral do quadríceps, que está associada a uma sincronização reduzida da
descarga dos motoneurônios nessas duas cabeças.
4.2. Adaptações mecânicas no movimento secundárias à dor
Uma premissa central da nova teoria é que a redistribuição da atividade dentro e entre
os músculos muda o resultado mecânico da contração. Trabalhos recentes mostram
que mudanças na população de unidades ativas dentro do quadríceps durante a dor
experimental no joelho (redistribuição dentro do músculo) mudam a direção da força
de extensão do joelho em alguns graus (medial ou lateral) quando comparado as
tentativas sem dor (conferir figura 4 do artigo original). Semelhante a essa variação
na mudança mecânica entre os indivíduos (mudança medial vs. lateral na direção da
força de extensão do joelho), estudos de movimento mandibular destacam que a
adaptação é comum, mas as mudanças específicas variam entre os indivíduos. A
395
redistribuição da atividade entre os músculos do tronco também altera a cinemática e
as propriedades mecânicas da coluna. Durante a caminhada, a contra-rotação normal
do tórax e abdômen é alterada para o predomínio do movimento em bloco em
condições de dor clínica e experimental; rigidez (ou seja, controle de deslocamento) do
tronco é aumentada na dor nas costas (clínica), mas isso ocorre às custas de
amortecimento (ou seja, controle de velocidade) (conferir figura 5 do artigo original);
e o movimento do tronco em antecipação ao movimento do braço é reduzido. Em cada
um desses casos, as características grosseiras da tarefa são mantidas, mas a
qualidade é afetada, e isso pode ter consequências para o indivíduo.
396
Figura número 4 do artigo original: Mudanças na direção da força de extensão do joelho com dor. (A)
A força isométrica de extensão do joelho foi medida a partir de dois transdutores de força (força medial
[FM] e força lateral [FL]) posicionados a 90 ° entre si e fixados acima do tornozelo do sujeito. (B) Força
de extensão do joelho (FE), força total (FT) e ângulo de FT (U) foram calculados a partir de FM e FL. (C)
Antes da dor, a extensão do joelho foi realizada em um ângulo de 11–34 ° com o plano sagital. Durante
a dor, o ângulo modificou em relação ao controle. (D) Mudanças na direção da força foram associadas
à redistribuição da atividade dentro dos músculos quadríceps. Isso incluiu taxa de descarga reduzida de
unidades ativas antes e durante a dor, redução no recrutamento de algumas unidades e recrutamento
de uma nova população de unidades.
Figura número 5 do artigo original: Mudanças na rigidez da coluna vertebral e amortecimento na dor.
(A) Na posição sentada, uma carga foi liberada de um lado do tronco desativando um eletroímã para
perturbar o tronco. (B) Modelo de controle de feedback linear de segunda ordem. F é uma força de
entrada que atua sobre a massa M. A velocidade resultante e o deslocamento são então realimentados
com ganhos B (amortecimento) e K (rigidez), respectivamente, para atingir o deslocamento de saída
desejado. (C) A rigidez efetiva do tronco foi aumentada e o amortecimento diminuiu para pessoas com
dor lombar (LBP) em comparação com os participantes do grupo controle.
397
4.3. A adaptação à dor leva à proteção contra dor e/ou lesão, ou ameaça de dor
e/ou lesão
A mudança na distribuição da atividade dentro e entre os músculos e a mudança

resultante no comportamento mecânico é proposta para proteger contra mais dor, lesão
ou ambos. Isso é consistente com propostas teóricas de outros estudos, no qual o
sistema nervoso pode buscar um padrão de movimento que seja menos doloroso. Os
exemplos citados anteriormente (ATM, coluna lombar e joelho) podem ser
interpretados neste contexto. A mudança na direção da força de extensão do joelho
associada à redistribuição da atividade dentro dos músculos vastos mudaria a carga
no coxim de gordura infrapatelar que se encontra sob o tendão patelar (a estrutura
injetada com solução salina hipertônica nesses experimentos), e isso poderia modificar
a irritação mecânica da estrutura. Aumento da rigidez do tronco e diminuição da contra-
rotação do tórax e da pelve na marcha iria imobilizar a coluna e prevenir a irritação
contínua de estruturas sensíveis ou sensibilizadas. Essa adaptação também seria
esperada com a ameaça de dor, lesão ou ambos, na ausência de dor atual, lesão ou
ambos. Mudanças na distribuição da atividade no músculo e entre os músculos foram
relatadas quando há ameaça de dor (antecipação de choques elétricos dolorosos –
estímulo nociceptivo).
Muitas adaptações diferentes na atividade muscular podem alcançar proteção. Além
dos exemplos apresentados acima, isso incluiria a inibição dos músculos agonistas
para reduzir a força de movimento voluntário e o deslocamento (previsto pela teoria de
adaptação à dor); aumento da atividade muscular para imobilizar a parte dolorida
(previsto pela teoria do ciclo vicioso); e outras observações, como um limiar reduzido
para reflexos de retirada dos flexores como resultado da sensibilização central.
A característica única proposta na nova teoria é que ao invés de uma mudança
estereotipada que é a mesma em todas as condições, propomos que o sistema nervoso
tem uma gama de opções para atingir o objetivo de proteção, e isso pode envolver
aumento, diminuição ou redistribuição da atividade. Isso envolverá processos neurais
mais complexos do que os propostos pelas teorias existentes que defendem mudanças
estereotipadas.
398
4.4. A adaptação à dor envolve mudanças em vários níveis do sistema motor
Embora as mudanças na excitabilidade dos motoneurônios possam estar subjacentes

ou contribuir para as mudanças na atividade muscular durante a dor, isso não é
suficiente para explicar a complexidade da adaptação. Mudanças nos vários locais ao
longo da via motora podem ser complementares, aditivas ou competitivas. Como
mencionado anteriormente, a excitabilidade do motoneurônio pode ser aumentada,
mas acompanhada por diminuição da excitabilidade cortical e aumento da inibição
intracortical. Os mecanismos em cada sítio podem ser diferentes. Por exemplo, os
efeitos espinais podem ser mediados por entrada direta de aferentes nociceptivos em
motoneurônios ou plasticidade funcional na medula espinal eliciada por entradas
aferentes primárias nociceptivas (ou seja, sensibilização central), enquanto as
alterações corticais podem ser devido a mudanças no planejamento motor, como o
recrutamento de uma estratégia mais protetora antes do movimento (por exemplo,
manipulação da sequência de ativação do músculo do tronco antes do movimento do
braço em antecipação da ameaça de dor na ausência de descarga do nociceptor) ou
reorganização de regiões cortical regiões (conferir figura 1 do artigo original). A
saída do sistema (output) motor seria dependente do impacto relativo dos eventos em
todo o sistema motor, e isso pode variar entre os indivíduos e as tarefas, o que pode
explicar parte da variabilidade nos resultados experimentais.
4.5. A adaptação à dor tem benefícios de curto prazo, mas com consequências
potenciais (prejudiciais) de longo prazo
Um aspecto final da teoria é que embora a adaptação atinja um objetivo de curto prazo
de proteção contra mais dor, lesão ou ambos, a adaptação pode ter consequências
que podem levar a problemas adicionais a longo prazo. Os autores argumenta que, se
presumirmos que os movimentos são realizados de maneira ótima ou eficiente em um
estado sem dor, um afastamento desse estado pode não ser ideal. Isso pode ser devido
ao aumento ou modificação da carga, diminuição do movimento, diminuição da
variabilidade ou outras alterações. A atividade muscular redistribuída ou aumentada
para imobilizar ou proteger uma parte dolorosa durante o episódio agudo mudará
(conferir figura 4 do artigo original) ou aumentará a carga na parte dolorosa, e isso
399
pode ter efeitos prejudiciais a longo prazo. Por exemplo, a carga cumulativa elevada
nos discos intervertebrais, que seria um resultado provável nos músculos do tronco,
pode levar a alterações mecânicas e fisiológicas discais. Além disso, a mecânica
modificada das articulações proximais dos membros inferiores durante a marcha para
evitar a dorsiflexão dolorosa do tornozelo após entorse pode levar a mais problemas
como resultado da diminuição da absorção de choque da posição modificada da
articulação no contato do calcanhar. O movimento da coluna é necessário para
amortecer as forças. No entanto, o movimento é reduzido na dor e o amortecimento
também se encontra diminuído (conferir figura 5 do artigo original), o que pode
aumentar o impacto da força na coluna. Finalmente, alguma variabilidade no
desempenho do movimento tem a vantagem de variar as áreas de carga articular,
atividade muscular e estresse ligamentar. Isso estaria comprometido se as estratégias
de proteção adaptadas levassem a uma redução na variação.
Os resultados negativos das adaptações propostos provavelmente não serão
imediatos e exigiriam um período de manutenção/repetição para influenciar a saúde do
tecido. Isso limitaria a capacidade do sistema nervoso de identificar qualquer impacto
negativo potencial, limitando assim qualquer motivação para superar a adaptação.
Embora a dor forneça um estímulo potente para mudar a estratégia de movimento para
proteger a parte dolorida ou lesada, a resolução da dor ou lesão não fornece
necessariamente um estímulo para retornar ao padrão inicial. Em termos de
recrutamento de motoneurônios, a taxa de descarga das unidades ativas se recupera
com a resolução da dor, mas a redistribuição da atividade dentro de um músculo não.
No nível do comportamento do músculo inteiro, alguns indivíduos, particularmente
aqueles com atitudes prejudiciais à dor, têm menos probabilidade de restaurar os
padrões de recrutamento muscular para um estado prévio.
A recorrência/persistência da dor é comum após um episódio inicial (por exemplo, 73%
daqueles com um episódio agudo de dor nas costas experimentam uma recorrência
dentro de 1 ano). Embora seja possível que a falha na adaptação à dor para resolução
após o episódio inicial possa contribuir para os problemas em curso, uma visão
alternativa é que a adaptação compensa uma falha de suporte por estruturas
articulares passivas potencialmente alteradas e, portanto, é necessária para o
funcionamento normal. É provável que haja um equilíbrio delicado entre os aspectos
positivos e negativos da adaptação. Estudos longitudinais são necessários para
400
confirmar se a não resolução da adaptação está associada a consequências de longo
prazo.
5. Conclusão
Mediante o cenário supracitado, os autores apresentam uma nova teoria para

adaptação motora à dor que é consistente com observações clínicas e experimentais
e fornece uma gama de hipóteses testáveis. Segundo o artigo original, um aspecto-
chave que requer mais esclarecimentos é que, embora a adaptação tenha um benefício
potencial imediato para o sistema, pode haver consequências prejudiciais de longo
prazo para a saúde do indivíduo. Desta forma, essa teoria apresenta alvos candidatos
para novos tratamentos refinados vislumbrando a reabilitação de pessoas com dor.
401
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402
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 outubro
Título Original do artigo: Neurobiological Mechanisms of Pelvic Pain
Revista científica publicada: BioMed Research International
Representações
Mecanismos neurais
neurobiológicos
e a matrizda
corporal
dor pélvica
cortical:
403
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindo(a) a edição número #2 de outubro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
404
Resenha
1. Introdução
A dor pélvica é uma das principais queixas dos(as) pacientes que buscam os serviços
de saúde. Não só reduz significativamente a qualidade de vida do próprio paciente,
mas também afeta as relações com o parceiro, parentes e colegas, representando um
peso social consistente. Além disso, a dor pélvica é frustrante não só para os pacientes,
mas também para os clínicos, que procuram identificar um motivo patológico para
justificar o quadro clínico. Além disso, mesmo quando algo “anormal” é diagnosticado,
isso não significa necessariamente que represente a causa dos sintomas de dor
referida pelo paciente. No entanto, na prática clínica comum, o clínico pode não
conseguir diagnosticar a origem das queixas em até 33% dos casos. Na ausência de
um diagnóstico conclusivo, os pacientes são comumente e erroneamente rotulados
com uma causa psicogênica de sua dor, aumentando ainda mais a decepção do
paciente.
Dor pélvica em mulheres é uma queixa muito comum e debilitante. Em particular,
estima-se que a dor pélvica crônica (DPC) tenha uma prevalência entre 4 e 15%, sendo
responsável por 10% de todos os encaminhamentos ambulatoriais para um(a)
ginecologista, representando a indicação de 12% de todas as histerectomias e por mais
de 40% de todas as laparoscopias de diagnóstico ginecológico.
Os pacientes frequentemente sofrem de dores pélvicas durante sua idade reprodutiva,
por longos períodos de tempo; mas raramente, um início de pré-menarca ou pós-
menopausa é referido.
Segundo os autores, várias causas podem estar na base da dor pélvica; entretanto,
nem sempre um distúrbio orgânico está presente como causa da dor (Conferir tabela
1 do artigo original). Nesse caso, a percepção da dor geralmente se deve a uma
“patologia funcional”, geralmente com uma base neuropática. Como consequência,
apenas alguns médicos, especializados e treinados em distúrbios da dor pélvica,
podem reconhecer facilmente qual é a etiologia da dor pélvica, e o tratamento muitas
vezes é exclusivamente sintomático, frequentemente com menor eficácia.
Os mecanismos subjacentes ao aparecimento e à persistência da dor pélvica estão
ligados à existência de circuitos complexos, que envolvem vias neurais periféricas, a
405
medula espinhal e áreas do cérebro. Existem inúmeras interconexões entre o sistema
nervoso e as estruturas anatômicas da pelve e através dos próprios órgãos pélvicos.
O estudo desta extensa rede de comunicação e mecanismos de percepção da dor
fascinou e continua a fascinar muitos cientistas e clínicos, apesar de permanecer
amplamente pouco explicado. A presente resenha, sintetiza a revisão de literatura
propostas pelos autores que teve como objetivo revisar os mecanismos envolvidos na
percepção da dor pélvica, analisando a plasticidade neural e as moléculas que estão
envolvidas nesses circuitos complexos.
406
Tabela 1 do artigo original: Causas comuns de dor pélvica.
2. Inervação da pelve
As estruturas anatômicas que podem causar dor na região pélvica pertencem aos
sistemas urinário, reprodutivo e gastrointestinal e aos vasos sanguíneos e linfáticos
associados. Essas estruturas, inervadas pelo sistema nervoso somático (T12-S5) e
visceral (T10-S5), criam uma complexa rede anatômica e neurobiológica (Conferir
figura 1 do artigo original).
A projeção dupla dos segmentos toracolombar e sacral da medula espinhal realiza essa
inervação, convergindo principalmente para plexos neuronais periféricos discretos e,
em seguida, distribuindo fibras nervosas por toda a pelve. Os aferentes viscerais que
viajam pelo tronco simpático têm corpos celulares nos gânglios da raiz dorsal
toracolombar (DRG), e aqueles que viajam com as fibras parassimpáticas têm corpos
celulares no DRG sacral. As células DRG toracolombares e sacrais são os primeiros
de vários relés de neurônios sensoriais que transmitem sensações dolorosas da pelve
ao cérebro. Estudos em modelos animais sugerem que as sensações da pelve são
veiculadas no sistema parassimpático sacral, com menor contribuição do sistema
toracolombar simpático.
O plexo hipogástrico é o principal centro neuronal autônomo da pelve, enquanto a
inervação somática é garantida por viagens de fibras no nervo pudendo. Este é o
principal nervo da pelve, envolvido em uma grande quantidade de condições de dor
pélvica. Ele também contém eferentes simpáticos e parassimpáticos e aferentes
viscerais. O nervo pudendo origina-se do plexo sacral (S2-S4), então sai da pelve
através do forame ciático maior para a área perineal, através do canal pudendo
(Alcock) e, finalmente, se espalha em três ramos terminais principais: o nervo retal
inferior, o nervo perineal superficial e o nervo dorsal do clitóris, que inerva as estruturas
pélvicas e a genitália externa. Além dos ramos sensoriais, o nervo pudendo fornece
inervação motora aos esfíncteres anal e uretral, bem como aos músculos
bulboesponjoso e isquiocavernoso (envolvidos na resposta bulbocavernosa e
orgasmo).
407
A lesão do nervo pudendo ou de seus ramos pode decorrer em dor crônica
(neuropática) nas regiões inervadas, por exemplo, como resultado da compressão do
nervo no canal pudendo (de trabalho de parto prolongado ou esforço com fezes) ou de
corte (lesão) durante uma episiotomia médio-lateral.
Figura 1: Inervação dos órgãos pélvicos. Os axônios sensoriais que inervam a vagina alcançam a
medula espinhal através dos nervos pélvicos e terminam em segmentos sacrais da medula espinhal (S2-
S4). Os axônios que inervam o útero viajam nos nervos hipogástricos e terminam nos segmentos
toracolombares da medula espinhal (T10-L2). A região ao redor do colo do útero representa uma zona
de transição e é inervada por fibras que viajam em ambos os nervos. Os axônios sensoriais do clitóris e
da vulva seguem os nervos pudendos até a medula espinhal sacral. Observe que as informações
sensoriais de todos os órgãos pélvicos podem convergir para os mesmos circuitos neurais da medula
espinhal. DRG (gânglios da raiz dorsal). Reproduzido por Jobling et al., 2014, com permissão [61].
408
3. Dor e nocicepção
3.1. Definição de dor.
Dor e nocicepção não têm o mesmo significado, isso é, não são sinônimos. Na verdade,
enquanto a nocicepção representa o processo de transmissão aos centros envolvidos
na percepção de informações sobre um estímulo que tem potencial para causar dano
tecidual; a definição de dor não inclui apenas as vias envolvidas na transmissão do
estímulo, mas também envolve uma resposta emocional. A Associação Internacional
para o Estudo da Dor (IASP) define a dor como “uma experiência sensorial e emocional
desagradável associada a dano real ou potencial ao tecido ou descrita em termos de
tal dano” (conferir definição e notas revisadas em 2020 - oficial). Uma definição
revisada identifica a dor como “uma percepção somática contendo uma sensação
corporal com qualidades como aquelas relatadas durante a estimulação que danifica o
tecido; uma ameaça experienciada associada a esta sensação; e uma sensação de
desagrado ou outras emoções negativas com base nesta ameaça experimentada”.
Porém, apesar da definição, é claro que a dor é uma sensação subjetiva e que é o
“desagrado” da experiência dolorosa que a torna uma experiência emocional e não
simplesmente sensorial.
3.2. Tipos de dor.
A dor pélvica, como outros tipos de dor, pode ser classificada com base na duração da
dor (aguda ou crônica) ou com base no mecanismo neurofisiológico subjacente
(conferir mecanismos neurobiológicos oficiais segundo a IASP – são três: neuropático,
nociceptivo e nociplástico).
A dor aguda representa um mecanismo vital e protetor que permite ao indivíduo reagir
contra potenciais estímulos perigosos, ou seja, pode ser descrita como uma resposta
adaptativa. Por outro lado, a dor crônica é um funcionamento mal adaptativo, patológico
ou disfuncional do sistema nervoso. Clinicamente, é descrita como "dor não cíclica de
6 meses ou mais de duração (IASP em 2020 sugere adotar dor maior que 3 meses)
que se localiza na pelve anatômica, parede abdominal ou abaixo do umbigo, coluna
409
lombossacra ou nas nádegas e é de gravidade suficiente para causar deficiência
funcional ou levar a cuidados de saúde. A dor pélvica crônica é comumente associada
a consequências cognitivas, comportamentais, sexuais e emocionais negativas.
Os mecanismos biológicos subjacentes às condições de dor pélvica podem ser
nociceptivos (1), inflamatórios (2), neuropáticos (3), psicogênicos (4), mistos (5) ou
idiopáticos (6) (conferir atualização e proposta dos mecanismos neurofisiológicos
predominantes conforme a nova classificação internacional de doenças – CID-11). As
fibras aferentes da dor visceral T10-L1 que inervam o útero, anexos e colo do útero
também irrigam o íleo inferior, cólon sigmóide e reto; assim, as sensações de dor
pélvica podem se originar em qualquer uma dessas estruturas intimamente
relacionadas.
(1) A dor nociceptiva é muitas vezes considerada como "dor normal/esperada". É

provocada pela ativação de nociceptores por estímulos nocivos ou por estímulos que
se tornariam nocivos se prolongados. Pode ser visceral ou somática. Na dor pélvica, a
dor nociceptiva é geralmente visceral e resulta da distensão dos órgãos pélvicos,
isquemia ou espasmo, secundária a estímulos térmicos, químicos e mecânicos. A dor
visceral profunda é mal localizada e tem alguma sobreposição com os tratos sensoriais
somáticos na medula espinhal, decorrendo em "dor referida".
(2) A dor inflamatória se deve à resposta à lesão tecidual e ao processo inflamatório

resultante, que também pode ativar “nociceptores silenciosos”, que normalmente não
respondem a estímulos mecânicos ou térmicos intensos. Esse mecanismo
provavelmente está envolvido em mulheres com endometriose, porque muitos
nociceptores viscerais, especialmente os nociceptores silenciosos, só podem
responder a estímulos mecânicos quando a doença inflamatória do tecido, como a
endometriose, está presente.
(3) A dor neuropática, geralmente descrita como uma dor em queimação e

formigamento, surge da atividade neural anormal secundária a doença, lesão ou
disfunção do sistema nervoso. Geralmente persiste sem doença em curso. Esse tipo
de dor pode ser subdividido em dor mediada simpaticamente (se houver lesão de nervo
periférico, associada a alterações autonômicas), neuropatia periférica (se houver lesão
410
em um nervo periférico, sem modificações autonômicas) e dor central (devido às
alterações no sistema nervoso central que ocorrem em distúrbios de dor crónica).
Além disso, a etiologia da dor pélvica também pode ser (4) psicogênica, como resultado
da manifestação física de conflito emocional ou psicológico não resolvido (atualmente,
o termo mais adequado a ser empregado é dor de mecanismos neurofisiológico
predominante nociplástico, isso é, dor crônica primária).
Por fim, a dor de causa mista ocorre quando os mecanismos anteriores se sobrepõem,
enquanto a dor é definida como idiopática quando não é possível identificar um fator
etiológico.
Quando ocorre dor pélvica crônica, os principais mecanismos envolvidos na percepção
da dor são os neuropáticos e os inflamatórios.
3.3. Patogênese da dor pélvica.
Quando um estímulo nocivo ou potencialmente nocivo atua induzindo dano ao tecido,

são ativados nociceptores especializados localizados nos terminais nervosos das fibras
aferentes primárias. Esses estímulos são transduzidos em impulsos elétricos que são
transmitidos por meio de neurônios do DRG A-delta (mielinizados/rápidos) e fibras C
(não mielinizados/lentos) para sinapses no corno dorsal da medula espinhal,
principalmente, via plexo hipogástrico e nervo pudendo. Esses nervos transmitem
informações sensoriais dos principais órgãos pélvicos: cólon, reto, bexiga urinária e
útero. A maioria dos neurônios do DRG aferentes projetam-se contra lateralmente na
medula espinhal e ascendem no quadrante anterolateral, formando o trato
espinotalâmico que faz sinapses com o tálamo. Neurônios do tálamo se projetam para
várias áreas do cérebro no córtex somatossensorial primário (S1) e secundário (S2),
córtex cingulado, córtex pré-frontal, córtex insular, amígdala e cerebelo. Essas áreas
são responsáveis pela percepção da dor, a decodificação da entrada aferente que dá
origem às experiências sensoriais de um indivíduo. Os circuitos cerebrais e as vias
descendentes da medula espinhal podem modular as vias aferentes da dor alterando
a entrada sensorial (aumento/supressão) em seu “portal” de entrada, um processo que
ajudou a explicar como a dor pode variar em diferentes circunstâncias.
411
A esse respeito, foi demonstrado que a facilitação da dor descendente da medula
ventromedial rostral (RMV) desempenha um papel crucial na hiperalgesia, que ocorre
quando estímulos normalmente nocivos podem ser aumentados. As influências
descendentes no processamento nociceptivo espinhal envolvem principalmente a
substância cinzenta periaquedutal (PAG) e a medula ventromedial rostral (RMV), que
parece ser a saída comum final para as influências descendentes dos locais rostrais
do cérebro. No entanto, a medula ventromedial rostral também pode ter efeitos
facilitadores na transmissão nociceptiva espinhal. Este controle central bidirecional da
nocicepção não só pode aliviar a dor em situações em que o perfil anti-nociceptivo é
necessário para a sobrevivência, mas também pode facilitar o processamento
nociceptivo (pró-nocicepção) e, assim, contribuir para a manutenção de estados
hiperalgésicos após lesão do tecido periférico.
4. Mecanismos de dor persistente (crônica)
4.1. Sistema Cruzado, Interações Visceroviscerais.
O termo "sensibilização cruzada visceral" refere-se à transmissão de um estímulo

nocivo de um órgão pélvico doente para uma estrutura normal adjacente, resultando
em alterações funcionais nesta última, e é um dos principais fatores que contribuem
para o desenvolvimento de dor pélvica crônica. Essas interações visceroviscerais e
reflexos entre os sistemas gastrointestinal, urinário e reprodutivo são mediados pela
convergência de informações sensoriais por meio de mecanismos periféricos e centrais
de processamento de estímulos (Conferir figura 2 do artigo original). Os principais
mecanismos periféricos envolvem os neurônios localizados dentro do DRG, enquanto
os mecanismos centrais incluem estruturas da medula espinhal e do cérebro.
Apesar do fato de que os mecanismos de cross-talk não são bem conhecidos, três vias
neurais interconectadas foram propostas.
(1) O primeiro mecanismo citado pelos autores foi descrito por Malykhina et al. Ele,
ocorre quando um estímulo nocivo de um tecido danificado se propaga em direção ao
respectivo DRG. Se o mesmo neurônio tiver uma conexão axonal com outra estrutura
pélvica, os impulsos podem ser propagados antidromicamente, induzindo a liberação
412
de neuropeptídeos ao lado desse órgão, provocando hiperalgesia e contribuindo para
a "inflamação neurogênica". Essa via se deve à presença de corpos celulares
neuronais que dão origem a axônios múltiplos ou ramificados. Foi demonstrado que a
porcentagem de neurônios no DRG com axônios múltiplos ou dicotomizantes está entre
3 e 10% e foi observada em um número maior no cólon distal e na bexiga urinária em
relação a outros órgãos e tecidos, especialmente nos neurônios do DRG em T13-L2 e
L6-S2.
(2) A segunda via refere-se à convergência de entradas sensoriais de estruturas

normais e doentes para o mesmo interneurônio espinhal localizado no corno dorsal da
medula espinhal. Diferentes estudos em modelos animais têm demonstrado a
existência da “convergência viscera-visceral dos neurônios sensoriais”. A porcentagem
de neurônios na medula espinhal que recebe entrada convergente de dois ou mais
órgãos pélvicos parece ser maior do que a proporção de células do DRG que inervam
várias vísceras. Por exemplo, 26% de todos os neurônios registrados no corno dorsal
dos segmentos lombossacrais da medula espinhal recebem entradas aferentes do
cólon e da bexiga urinária.
(3) O terceiro mecanismo citado pelos autores no artigo original envolve os centros
superiores do cérebro, que podem modular a percepção da dor na via descendente. A
este respeito, vários estudos documentaram um papel para os neurônios da medula
espinhal e centros superiores na modulação da percepção da dor pélvica e
desenvolvimento de hiperalgesia. Ao nível pontino, um papel importante é
desempenhado pelo núcleo de Barrington, enquanto no cérebro é desempenhado pelo
tálamo lateral e amígdala.
Uma contribuição para os efeitos causados pelo SNC na regulação da percepção da
dor é derivada também de influências psicológicas e comportamentais. O estresse e a
ansiedade, como consequência da persistência da dor pélvica, desempenham um
papel relevante na modulação das vias descendentes centrais.
Diferentes estudos demonstraram a existência de “interação viscera-visceral” e sua
consequência fisiopatológica. Por exemplo, a inflamação da bexiga urinária diminui
significativamente a taxa de contração uterina em ratos, enquanto a inflamação do
cólon e do útero produziu sinais de inflamação na bexiga, um efeito que envolveu o
413
nervo hipogástrico. Outra confirmação de cross-talk visceral foi descrita por
Giamberardino et al. que demonstraram que a endometriose não apenas produzia
hiperalgesia vaginal, mas também exacerbava os comportamentos de dor induzidos
por um cálculo ureteral e aumentava a motilidade da bexiga de uma bexiga saudável.
Esses resultados mostraram potentes interações vísceras-viscerais entre sistemas,
nas quais a fisiopatologia em um órgão influenciou a fisiologia e a resposta à
fisiopatologia de outro órgão. As implicações desses resultados para a clínica são
provavelmente profundas; ao mostrar que eventos patológicos que ocorrem em um
órgão têm efeitos significativos em outros órgãos, mesmo que o outro órgão seja
saudável, os resultados implicam que essas interações são parte dos processos que
provocam a co-ocorrência de condições de dor e contribuem para condições perigosas
em que a dor não ocorre com a patologia.
414
415
Figura 2: Modelos de possibilidades alternativas para a sensibilização cruzada viscerovisceral nos
neurônios do DRG. (a) O ATP liberado por um neurônio que inerva o útero inflamado atua em um
neurônio vizinho, sensibilizando suas respostas à distensão colônica. (b) O mesmo neurônio inerva o
útero e o cólon. A inflamação do útero sensibiliza diretamente o neurônio à distensão colônica.
4.2. Inflamação neurogênica e Sensibilização periférica:
Segundo os autores do artigo original, Bayliss e colaboradores foram os primeiros a

demonstrar a existência de condução antidrômica nas fibras aferentes. Nesse caso, os
impulsos sensoriais não viajam em direção à medula espinhal, mas são direcionados
ao local oposto (movimento retrógrado). Quando chegam à periferia da área inervada
pelos nociceptores aferentes primários, ocorre a “inflamação neurogênica” com
desgranulação dos mastócitos, vasodilatação arteriolar e extravasamento plasmático
(Conferir figura 3 do artigo original). Por exemplo, os estudos clínicos revelam um
aumento de quatro vezes no número de mastócitos na bexiga urinária e um aumento
de três vezes no cólon em biópsias de pacientes com diagnóstico de cistite
intersticial/síndrome da bexiga dolorosa (IC/PBS) e doenças inflamatórias intestinais
(IBS).
O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e a substância P (SP) são os
principais neuropeptídeos responsáveis pelo desenvolvimento da inflamação
neurogênica na pelve. Eles são altamente expressos em neurônios aferentes primários
que se projetam para o trato urogenital e cólon distal e são responsáveis por edema,
vasodilatação e degranulação de mastócitos. Na verdade, foi demonstrado que a colite
experimental resulta em uma diminuição de 60% da proteína SP nos neurônios do
gânglio da raiz dorsal L4-S4 que se projetam para o cólon, provavelmente devido à
estimulação da liberação de SP dos neurônios extrínsecos. Além disso, foi descrito
como, após inflamação do cólon induzida por TNBS, a expressão de CGRP em
neurônios do gânglio da raiz dorsal da bexiga L1 e aferentes da bexiga S1 aumentaram
significativamente, respectivamente, em 23% e 11%.
É bem sabido que a inflamação neurogênica está associada à ativação de nociceptores
sensíveis à capsaicina e seu análogo resiniferatoxina, sendo que SP e CGRP muitas
vezes coexistem com a expressão desses receptores: os receptores transientes
potencial vaniloide 1 (TRPV1). A inflamação da bexiga urinária leva à regulação
positiva de TRPV1 em aferentes sensoriais, contribuindo para o desenvolvimento de
416
hiperexcitabilidade e hiperalgesia da bexiga. Além disso, a colite experimental aumenta
significativamente a resposta dos neurônios aferentes da bexiga à capsaicina em
aproximadamente 60% nos neurônios ganglionares da raiz dorsal lombossacral.
O cross-talk visceral também é influenciada pela expressão do fator de crescimento do
nervo (NGF). Estudos em animais com cistite induzida em ratos mostraram uma
concentração aumentada de NGF e seu conteúdo é frequentemente aumentado nas
amostras de urina de indivíduos com diagnóstico de IC/PBS, sensibilizando os nervos
aferentes e induzindo hiperatividade da bexiga.
A liberação de substâncias pró-inflamatórias no local das lesões como bradicinina,
taquicininas, prostaglandinas, serotonina (5-HT), ATP e prótons e o desenvolvimento
de “inflamação neurogênica” são responsáveis pela sensibilização periférica. Nesse
contexto, foi descrito como o CGRP não provocava dor em indivíduos saudáveis, mas
isso ocorre naqueles com sintomas de dor pélvica que foram significativamente
exacerbados.
Na verdade, os peptídeos liberados induzem a ativação das fibras aferentes primárias,
a sensibilização e o recrutamento dos “nociceptores silenciosos”, condicionando uma
maior entrada de neurônios de segunda ordem no corno dorsal e determinando a
hiperalgesia. Eles também podem diminuir o limiar de ativação por estímulos
normalmente ativos e podem ativar imunócitos locais e/ou mastócitos com liberação de
NGF. Isso induziu mudanças na distribuição de receptores de mediadores algogênicos
e aumentou a expressão dos canais de sódio, contribuindo para os mecanismos de
sensibilização periférica.
417
Figura 3: Inflamação neurogênica. Fatores neuronais liberados de neurônios sensoriais nociceptivos
conduzem diretamente a quimiotaxia leucocitária, a hemodinâmica vascular e a resposta imune. Quando
estímulos nocivos ativam sinais aferentes nos nervos sensoriais, são gerados reflexos axônicos
antidrômicos que induzem a liberação de neuropeptídeos nos terminais periféricos dos neurônios. Esses
mediadores moleculares têm várias ações inflamatórias: (1) quimiotaxia e ativação de neutrófilos,
macrófagos e linfócitos no local da lesão e degranulação dos mastócitos. (2) Sinalização para células
endoteliais vasculares para aumentar o fluxo sanguíneo, vazamento vascular e edema. Isso também
permite o recrutamento mais fácil de leucócitos inflamatórios. (3) Priming de células dendríticas para
conduzir a diferenciação de células T auxiliares subsequentes em subtipos Th2 ou Th17.
4.3. Sensibilização Central.
A sensibilização central é definida como “um aumento na excitabilidade do SNC de

forma que as entradas normais ou subliminares evocam respostas exageradas”
(conferir definição oficinal no site da IAPS – Taxonomia). A sensibilização central ocorre
quando um evento nocivo nos tecidos corporais periféricos desencadeia uma
418
sensibilização de longa duração nos receptores dos neurônios espinhais, que pode
continuar por muito tempo após a cura da lesão periférica inicial ou da patologia.
A sensibilização periférica representa o início da sensibilização central, que é mantida
pela estimulação persistente do SNC a partir de fibras aferentes sensoriais
sensibilizadas. Mais comumente, a eliminação da entrada “álgica” causa a resolução
da percepção da dor. No entanto, com menos frequência, a dor persiste após a
resolução da causa da dor. Mecanismos neurais semelhantes aos da memória
subjacente podem causar um processo de sensibilização central, independente da
sensibilização periférica. A dor permanece por muito tempo após a resolução da
fisiopatologia inicial. Nessas condições, as terapias direcionadas à periferia podem
falhar no alívio da dor.
Os mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento da sensibilização central
não são completamente compreendidos. A liberação de aminoácidos excitatórios e dos
neuropeptídeos substância P e CGRP dos terminais centrais das fibras aferentes
primárias parecem desempenhar um papel importante nas alterações centrais
observadas. Papéis para fluxos de cálcio através do canal de receptores de ácido N-
metil-D-aspártico (NMDA) e ácido aminometileno fosfônico (AMPA), óxido nítrico e a
expressão de proto-oncogenes, como c-fos e c-jun nos neurônios dorsais da medula
foram demonstrados. O influxo de cálcio obtido pela ativação do receptor NMDA e
AMPA atua para diminuir o limiar de disparo dos neurônios de segunda ordem, com o
aumento da sinalização sendo transmitido para os centros superiores, e induz o
processamento pós-tradução; isso geralmente envolve a adição de grupos fosfato aos
aminoácidos pelas quinases. A fosforilação pode alterar as propriedades de uma
proteína, não apenas diminuindo o limiar no qual os canais se abrem, mas também
mantendo os canais abertos por mais tempo. O resultado é que um estímulo produz
uma resposta evocada ampliada nesses neurônios. Estudos farmacológicos sugerem
que há uma cooperação entre os eventos mediados pela substância P e NMDA no
desenvolvimento e manutenção da sensibilização central induzida por inflamação.
O resultado dessas influências centrais na percepção da dor acarreta uma expansão
do campo receptivo e um aumento dos sinais direcionados ao SNC, com a amplificação
do que é percebido por um estímulo periférico. Esses fenômenos levam à alodinia (ou
seja, o estímulo é percebido como doloroso mesmo que não seja) e hiperalgesia. Como
419
consequência, pode-se ver que muitos dos sintomas das condições de dor pélvica
podem ser explicados pela sensibilização central.
5. Conclusões
Diferentes mecanismos biológicos podem explicar a origem da dor pélvica, tais como
origem nociceptiva, inflamatória, neuropática, psicogênica, mista ou idiopática (conferir
os mecanismos neurofisiológicos propostos pela IASP – Taxonomia). O estímulo
nocivo induz a ativação de nociceptores especializados e é transmitido por meio de
fibras aferentes primárias para as sinapses no corno dorsal da medula espinhal,
principalmente, por meio do plexo hipogástrico e dos nervos pudendos. Essa
informação é enviada pela medula espinhal ao tálamo e, finalmente, a várias áreas do
cérebro responsáveis pela percepção da dor.
A dor pélvica é uma condição clínica problemática e seu tratamento é realmente
desafiador para clínicos gerais e especialistas. Determina significativamente a
capacidade do paciente de atuar em papéis familiares, sexuais, sociais e ocupacionais.
Embora várias causas sejam reconhecidas como responsáveis pela dor pélvica, em
até 33% das pacientes a origem desse sintoma não é identificada, frustrando tanto
pacientes quanto profissionais de saúde. Comumente, não há apenas uma causa que
pode justificar os sintomas álgicos, mas também uma etiologia multifatorial. Levando
isso em consideração, uma abordagem multidisciplinar deve ser considerada, uma vez
que está relacionada a resultados significativamente melhores do que aqueles
observados após o tratamento tradicional por uma abordagem de um único
especialista. Alcançar um relacionamento forte entre o paciente e o clínico é de
fundamental importância no tratamento da dor pélvica. Na verdade, frequentemente as
estratégias não cirúrgicas e cirúrgicas não são imediatamente eficazes no alívio da dor
e dos sintomas de depressão e tanto o clínico quanto o paciente têm que enfrentar um
longo e articulado caminho para obter melhorias clínicas.
420
• Whatsapp: (48) 99909-9363

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Oferecimento:

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421
RESENHA DOR
DIRETOR E REDATOR DO
RESENHA DOR:
LEONARDO AVILA |
TRADUÇÃO LIVRE E
COMENTÁRIOS:
LEONARDO AVILA #1
NOVEMBRO/2020
Título Original do artigo: Transforming low back pain care delivery in the United States.
422
Transformando o atendimento à dor lombar nos Estados Unidos.
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindos(as) a edição número #1 de novembro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
423
Introdução:
A dor lombar (LBP) é uma experiência humana quase onipresente, perdendo apenas
para infecções respiratórias (superiores) como motivo de uma visita ao consultório de
atenção primária em saúde nos Estados Unidos. A dor nas costas é a principal causa
de incapacidade em todo o mundo e nos Estados Unidos, e as taxas de lombalgia
crônica e incapacidade continuam a aumentar. O impacto social da lombalgia não pode
ser atribuído ao subtratamento. A dor lombar e cervical foram as condições de saúde
mais onerosas nos Estados Unidos em 2016, com um custo estimado de US$ 134,5
bilhões pago por pagadores privados (57%), públicos (34%) e àqueles que pagam do
próprio bolso. A gestão cirúrgica de LBP é onerosa, mas incorre por uma porcentagem
relativamente pequena de casos de LBP, enquanto a maioria dos custos ainda são
incorridos por aqueles que recebem cuidados no ambiente ambulatorial. As práticas de
atendimento ambulatorial atuais são caracterizadas pela superutilização de serviços de
baixo valor (low-value care), incluindo exames de imagem avançados, opióides e
injeções espinhais. O manejo ineficaz da lombalgia é um contribuinte significativo para
424
a crise de opióides como o diagnóstico mais comum para prescrições, apesar de
nenhuma evidência de benefício sustentado. Além disso, quando os opióides são
prescritos para lombalgia, o risco do uso crônico de opioides é maior em comparação
com outras condições de dor musculoesquelética. Cuidados de baixo valor (ou seja,
tratamentos ou procedimentos com pouca ou nenhuma evidência de eficácia, têm o
potencial de causar danos, e são caros) muitas vezes ocorre no início do curso de
busca de cuidados para lombalgia, frequentemente acelerando o escalonamento do
atendimento para serviços mais caros. A perpetuação desses padrões de atendimento
ocorre às custas das evidências, tal qual opções não farmacológicas baseadas na
atividade física e na promoção do autocuidado.
O paradoxo de aumentar rapidamente a utilização de recursos para LBP sem alteração
nos resultados representa uma falha na prestação de cuidados de saúde por parte das
partes interessadas relevantes, incluindo pacientes, pagadores, sistemas de saúde e
clínicos. As lacunas da evidência-prática de dor lombar foram reconhecidas por muitos
anos, mas têm se mostrado difíceis de superar. Os esforços de melhoria nos Estados
Unidos, como a campanha Choosing Wisely, direcionada a pacientes e médicos,
concentra-se em práticas dentro de um ambiente de cuidados específico (por exemplo,
atendimento primário e departamento de emergência), levando a impactos variáveis.
Dada a multiplicidade de profissionais e ambientes envolvidos no atendimento de dor
lombar, pode-se argumentar que a necessidade de transformar os modelos de
atendimento abrange as disciplinas com o objetivo de criar vias que se alinham melhor
com os cuidados recomendados pelas diretrizes. Indivíduos com uma percepção
equivocada da necessidade de identificar uma causa definitiva de lombalgia
contribuem para esse paradoxo, aumentando a utilização de recursos para exames de
imagem. Portanto, as vias existentes muitas vezes facilitam o escalonamento
prematuro e injustificado de cuidados para DL devido à convergência de forças de
fornecedores, pacientes e partes interessadas no sistema de saúde. Isso ocorre apesar
das evidências crescentes de que o manejo da dor com opioides, procedimentos
invasivos e imagens avançadas devem ser limitados à pequena proporção de
pacientes com indicações muito específicas.
Em um artigo de “apelo à ação” publicado no The Lancet, foi dada prioridade a melhorar
as vias clínicas que enfocam o atendimento inicial para abordagens não farmacológicas
e facilitam a adoção de estratégias de autogestão. Essas vias alternativas têm sido
425
defendidas e implementadas em vários ambientes de todo o mundo. Embora
concebidos com o objetivo comum de melhorar a qualidade do atendimento prestado
aos indivíduos com lombalgia, as diferentes políticas, práticas e recursos de saúde
exigem adaptações dos modelos existentes ao contexto local. O objetivo desta revisão
tópica é fornecer a estrutura para um caminho clínico baseado em evidências que pode
transformar a prestação de serviços para LBP nos Estados Unidos. Esta revisão é
intencionalmente focada na transformação no contexto dos cuidados de saúde de um
país, mas existem princípios gerais descritos na estrutura proposta que são
provavelmente relevantes para a prestação de cuidados de saúde em outros países.
2. O que as recentes diretrizes recomendam para o tratamento da dor lombar?
A diretriz do Centro de Controle e Prevenção de Doenças para Prescrição de Opioides

para Dor Crônica , a Diretriz de Dor Lombar do American College of Physicians e a
Federal Pain Research Strategy fornecem orientações convergentes e atualizadas
para o manejo da dor. Por exemplo, a diretriz do American College of Physician enfatiza
a importância dos tratamentos não farmacológicos como uma primeira opção de
tratamento para dor lombar aguda, subaguda e crônica e desencoraja o uso de
diagnóstico por imagem, medicamentos prescritos, injeções de esteroides e cirurgia
espinhal como opções de cuidados iniciais.
3. Por que o tratamento para dor lombar alicerçado pelas diretrizes ainda não foi
implementado?
Existem várias barreiras que impedem a adesão e prestação do tratamento da dor

lombar baseado em diretrizes. Em primeiro lugar, a persistência de modelos de
pagamento de taxa por serviço (fee-for-service) e políticas de reembolso de seguro nos
Estados Unidos incentivando a prestação de cuidados de baixo valor (low-value care),
ao mesmo tempo que restringd os serviços não farmacológicos. Preocupações sobre
os custos de cuidados com a dor lombar e dependência excessiva de opióides levaram
muitos a solicitar mudanças nos modelos de pagamento para incentivar terapias não
farmacológicas, aderentes às diretrizes.
426
Em segundo lugar, a alta prevalência de LBP representa seu próprio desafio. Se os
tratamentos não farmacológicos recomendados fossem oferecidos de forma
consistente àqueles que procuram atendimento, teme-se que os provedores
disponíveis ficariam sobrecarregados com o grande número de pacientes. Conexões
com serviços comunitários e um foco consistente na promoção da autogestão são
considerações críticas para qualquer caminho sustentável.
Finalmente, as vias de atendimento existentes criam uma incompatibilidade entre o
atendimento apropriado para a condição de dor lombar de um paciente e o tipo de
atendimento normalmente fornecido no ambiente onde o paciente acessa o
atendimento. Os pacientes iniciam o atendimento para lombalgia por meio de vários
pontos de entrada com notável variabilidade no tipo de provedor para um primeiro
encontro. Como resultado, o tipo de atendimento inicialmente recebido corresponde às
práticas típicas do provedor inicial. Os prestadores de cuidados primários observam os
tempos curtos de consulta e a falta de treinamento em tratamentos não farmacológicos
como barreiras para a adesão às diretrizes em seu ambiente. Os prestadores de
serviços de emergência se concentram na triagem diagnóstica e na melhoria dos
sintomas agudos, previsivelmente levando ao uso excessivo de imagens e opioides em
este cenário. Além disso, a disseminação de diretrizes de prática no nível do provedor
é ineficaz na modificação de comportamentos na prática porque as diretrizes são
muitas vezes vistas como restritivas da prática. A dor lombar é uma condição
inerentemente multidisciplinar e transdisciplinar e, portanto, esforços direcionados a
ambientes individuais e/ou os provedores provavelmente não terão um impacto
transformador. A transformação exigirá estratégias que vão desde o ajuste de
comportamentos de provedores individuais até a alteração dos padrões operacionais
de entrega de serviços. É importante que tais estratégias enfoquem especificamente
as necessidades de vários interessados. Por exemplo, os pagadores devem estar
dispostos a investir em cuidados de alto valor – high-value care - (ou seja, tratamentos
ou procedimentos com evidências de eficácia ou prevenção, baixo potencial de danos
e acessíveis), os clínicos exigem conhecimentos e habilidades que reflitam nosso
entendimento contemporâneo de LBP e abordagens de tratamento baseadas em
evidências existentes, e os pacientes precisam de maior alfabetização em dor e
consciência das opções de cuidados de alto valor.
427
4. Existem modelos disponíveis para informar a transformação da via de atendimento
clínico da dor lombar?
Modelos de serviço para lombalgia foram revisados no PAIN, incluindo prestação de

cuidados escalonados e estratificados. Cada modelo de serviço tem vantagens e
desvantagens inerentes com evidências limitadas sobre eficácia e escalabilidade.
4.1. Cuidado escalonado
O cuidado escalonado começa com todos os pacientes recebendo opções de baixo

custo baseadas em evidências, com cuidados mais complexos e caros reservados para
aqueles que falham em responder às etapas anteriores. O cuidado escalonado foi
implementado pela primeira vez nos Estados Unidos para o tratamento da dor no VA
Medical System e foi adotado pelo Military Health System. O cuidado escalonado é
defendido para condições com alta prevalência e múltiplas estratégias de intervenção
de baixa intensidade que são eficazes e aceitáveis para muitos pacientes. O cuidado
escalonado é, portanto, um modelo de serviço atraente para lombalgia. O cuidado
escalonado tem evidências de apoio para a eficácia no controle da dor crônica e dos
sintomas depressivos; no entanto, carece de estratificação de risco e adaptação do
tratamento que pode ser benéfica. Os autores do artigo original tiraram as seguintes
lições do cuidado escalonado:
1. Para dor lombar de início recente, o menor custo, mas as intervenções eficazes
incluem educação e manutenção da atividade física. Essas intervenções podem ser
fornecidas antes de qualquer contato formal com o sistema de saúde.
2. Pacientes com lombalgia têm expectativas de tratamento que não são baseadas em
evidências. A aceitabilidade dos pacientes para intervenções eficazes e de baixo custo
deve ser equilibrada com suas expectativas.
3. Atendimento estruturado e sequencial que considera o escalonamento de maneira
sistemática pode ser uma forma eficaz de limitar a exposição a cuidados de baixo valor.
4.2. Cuidado estratificado
428
O tratamento estratificado existe para muitas condições médicas, incluindo lombalgia.
O cuidado estratificado tem o potencial de direcionar rapidamente o cuidado necessário
para pacientes em subgrupos de alto risco e reduzir o uso excessivo para pacientes de
baixo risco. No entanto, o impacto da estratificação depende da precisão e estabilidade
ao longo do tempo das ferramentas usadas para a triagem inicial, e da capacidade de
implementar a etapa de triagem nos fluxos de trabalho clínico existentes. Um exemplo
de estratificação de risco para LBP que tem ganho aceitação cada vez maior é a
ferramenta de triagem Start Back (risco de cronicidade LBP). Os pacientes são
selecionados com um questionário e triados (baixo, médio e alto risco) para
acompanhamento personalizado visando diminuir o risco de incapacidade persistente.
Um ensaio clínico nos Estados Unidos usando esta ferramenta não encontrou
nenhuma diferença nos resultados dos pacientes ou na utilização da saúde. Em uma
avaliação do processo do ensaio, os provedores tiveram classificações positivas para
o treinamento estratificado em cuidados e não houve mudanças nas taxas de
referência de cuidados primários para tratamentos combinados. Esses achados
destacam a limitação das intervenções em nível de provedor para mudar os padrões
de prática. Tiramos as seguintes lições do cuidado estratificado:
1. As decisões de gerenciamento de cuidados com base no risco de mau resultado,

em vez de achados baseados em diagnóstico, são centradas no paciente e têm o
potencial de ser úteis para limitar o uso excessivo de exames de imagens.
2. Pacientes com lombalgia expressam preocupações quando não recebem um
diagnóstico fisiológico e quando o atendimento é percebido como falta de
individualização.2,16 A comunicação do paciente sobre a estratificação de risco deve
ser considerada como uma forma de aliviar essas preocupações.
3. A triagem baseada em risco oferece oportunidades para abordar o uso excessivo de
cuidados de baixo valor, bem como subutilização na administração de cuidados
eficazes de alto valor para pacientes apropriados.
5. Como o atendimento de acordo com as diretrizes pode ser fornecido em larga

escala?
429
Nos Estados Unidos, a prestação de cuidados deliberados para lombalgia tem sido
amplamente dificultada por opções limitadas entre cuidados mínimos e especiais; e
quando tais opções existem, elas são mal definidas, altamente variáveis e de difícil
acesso. Portanto, há uma oportunidade de combinar elementos de melhores práticas
de modelos existentes para criar uma estrutura de caminho projetada especificamente
para melhorar a prestação de cuidados de adesão às diretrizes para lombalgia. A
estrutura de tratamento clínico de lombalgia transformada é ilustrada na Figura 1 do
artigo original (abaixo) e resumida na Tabela 1 também do artigo original (abaixo). As
informações na Figura 1 e na Tabela 1 fornecem orientação sobre “o que” precisa
acontecer para reestruturar as vias de atendimento.
Figura 1 (artigo original)
430
Tabela 1 (tradução livre): Comparação das Práticas Clínicas Usuais (PCU) Vs
Recomendacões Atuais (RA) para o manejo da Dor Lombar (DL).
A- PCU:
1- Antes de procurar cuidados:
1.1 Informações baseadas em evidências são limitadas;

1.2 Sociedade entende a dor segundo o raciocínio biomédico.
2- Procura por cuidados:

.
2.1 Ingresso ao sistema de saúde (SS) é difuso e inconsistente;
2.2 Diagnóstico biomédico e imagem enfatizados.
2.3 Tomada de decisão inconsistente sobre a necessidade de cuidados adicionais.
.
3- Prestação de cuidados:
3.1 Intervenções farmacológicas enfatizadas.

3.2 Escalonamento de atendimento com base nas preferências do clínico, padrões regionais e
costumes.
3.3 Planejamento limitado para saída(alta) do SS.
3.4 Falta de preparação para autogerenciamento de episódios recorrentes.
3.5 Altas taxas de procedimentos invasivos sem indicações adequadas.
B- RA:
1- Antes de procurar cuidados:
1.1 Entender a dor segundo à optica biopsicossocial;

1.2 Importância da atividade física para prevenção e autocuidado da DL pelo SS;
1.3 Incentivos para o envolvimento em atividades e comportamentos preventivos.
2- Procura por cuidados:
2.1 Atendimento urgente ou imediato quando indicado por necessidade médica;

2.2 Os pontos de entrada do SS fornecem consistentemente cuidados básicos;
2.3 Estratégias de autogestão enfatizadas;
2.4 A estratificação de risco e as preferências informadas do paciente orientam as decisões
para cuidados adicionais.
3- Prestação de cuidados:
3.1 Intervenções não farmacológicas, físicas e comportamentais enfatizadas;

3.2 Consideração de modalidades alternativas não farmacológicas antes do escalonamento;
431
3.3 Vínculos entre o sistema de saúde e recursos baseados na população para facilitar a
autogestão;
3.4 Escalonamento de cuidados com base na avaliação de risco/benefício e na tomada de
decisão compartilhada;
3.5 Os indivíduos que recebem cuidados invasivos atendem às indicações adequadas.
Tabela 1 (artigo original)
5.1 Antes de procurar atendimento
Os recursos baseados na saúde da população para autogerenciamento podem ser um

elemento crítico de um caminho transformador da lombalgia porque uma grande
proporção de indivíduos com lombalgia não procura atendimento de saúde.
Informações capacitando mais pessoas para o autocuidado num episódio de LBP ao
invés de entrar no sistema de saúde é uma estratégia importante para reduzir a
superutilização de serviços de baixo valor. A disseminação ampla de informações
baseadas em evidências sobre autocuidado pode ajudar aqueles que estão passando
por um episódio de dor lombar a melhorar as crenças e reduzir a incapacidade. Por
exemplo, uma campanha de mídia conduzida na Austrália teve sucesso em modificar
as expectativas em relação à decisão de procurar atendimento médico e campanhas
com objetivos semelhantes foram testadas em outros países. Nos Estados Unidos, a
campanha Choosing Wisely foi projetada para mudar a atitude do provedor e paciente
em relação a cuidados de baixo valor, como diagnóstico via exame de imagem para
432
lombalgia, mas nunca se destinou a apoiar a aceitação do paciente de opções de
autocuidado. No entanto, existem modelos de educação disponíveis que podem
semear a próxima onda de campanhas de mídia nos Estados Unidos. Por exemplo,
estagiários militares saudáveis dos EUA recebendo educação psicossocial sobre dor
nas costas relataram ter suas crenças melhoradas sobre consequências e
gerenciamento e redução da procura por cuidados de saúde relacionados com a dor
nas costas nos próximos 2 anos. Uma abordagem semelhante poderia ser
implementada no ensino primário e secundário nos EUA. Os recursos de saúde da
população também podem facilitar o autogerenciamento em indivíduos que saem do
sistema de saúde após o tratamento da dor lombar, de acordo com as recomendações
do Instituto de Medicina e o Departamento de Estratégia de Dor Interagências do
Departamento de Saúde e Serviços Humanos. A saída do sistema de saúde é uma
parte crítica de um caminho transformador porque há uma necessidade crítica de
esforços intencionais para aprimorar a autogestão. Embora os recursos de saúde da
população sejam desenvolvidos fora do sistema de saúde, parcerias baseadas na
comunidade podem ser criadas para garantir que estratégias eficazes e sustentáveis
sejam implementadas.
5.2 Procura por cuidados
Os cuidados básicos para a dor nas costas são necessários para todos os indivíduos
que optam por procurar atendimento médico para lombalgia. O ponto de entrada é a
oportunidade para a estratificação de risco inicial e adaptação do tratamento para
orientar o cuidado subsequente e garantir que os casos raros que precisam de atenção
médica urgente sejam imediatamente identificados. Elementos baseados em
evidências de cuidados básicos para as costas incluem educação sobre o prognóstico
favorável de longo prazo da dor lombar sem imagem ou procedimentos invasivos,
manutenção da atividade física e construção de habilidades de autogerenciamento.
Esses componentes podem reduzir a ameaça geral percebida ao ter lombalgia,
aumentando a confiança na capacidade de autogerenciamento da condição e reduzir
as percepções do paciente sobre a necessidade de exames de imagem ou início
precoce de cuidados especializados. O modelo do médico de coluna primário fornece
um exemplo das habilidades desejadas do provedor para fornecer cuidados básicos de
433
dor nas costas. Há flexibilidade na implementação deste modelo porque o cuidado de
coluna primária pode ser prestado por uma variedade de profissionais devidamente
treinados na prestação de cuidados de coluna, incluindo fisioterapeutas, médicos ou
quiropratas. Muitas pessoas que procuram atendimento médico para lombalgia não
recebem atendimento além da visita inicial. O fornecimento consistente de atendimento
básico provavelmente aumentará a probabilidade de que um novo consultor para
lombalgia receba as informações e garantias necessárias para o devido gerenciamento
de sua condição.
5.3 Entrega de cuidados
Para aqueles identificados como prováveis de se beneficiarem de cuidados adicionais

ou aqueles que apresentam sintomas persistentes, são indicados cuidados
individualizados para a dor nas costas. A ênfase nesta parte do caminho é preencher
o vazio existente entre os cuidados mínimos e especiais, estruturando opções não
farmacológicas baseadas em evidências. A distinção entre busca de atendimento e
prestação de atendimento tem como objetivo focar a atenção na decisão de escalar o
atendimento. Em muitos casos, o profissional de saúde que realizou o exame de
triagem inicial descrito no tratamento básico para dor nas costas fornecerá atendimento
individualizado e não farmacológico. A determinação do tipo específico e intensidade
do cuidado individualizado deve ser feita considerando a estratificação de risco do
paciente e as preferências por opções não farmacológicas. A estratificação de risco
deve ajudar a identificar pacientes com alto risco de desenvolver dor lombar crônica de
alto impacto, caracterizada por dor intensa persistente e níveis funcionais mais baixos
(incapacidade aumentada). O tratamento personalizado para esses indivíduos pode
exigir a abordagem de fatores de risco psicossociais por meio de estratégias de saúde
comportamental baseadas em evidências, como a terapia cognitivo-comportamental.
Revisões sistemáticas de intervenções não farmacológicas para lombalgia
identificaram várias estratégias eficazes (terapia de manipulação vertebral, várias
formas de exercício, etc.), mas não conseguem encontrar diferenças substanciais
quando essas intervenções são comparadas frente a frente. Isso cria a oportunidade
para um processo de tomada de decisão compartilhado na determinação de opções
não farmacológicas específicas. Alternativamente, este processo pode ser usado para
434
considerar opções intensivas e/ou invasivas quando necessário. O objetivo geral do
tratamento individualizado de LPB s é limitar o desenvolvimento de dor lombar crônica
de alto impacto, fornecer escalonamento controlado de atendimento e facilitar o
autogerenciamento ao sair do sistema de saúde.
A escalada para tratamento especializado em dor nas costas é apropriada para
relativamente poucos indivíduos cujos sinais, sintomas e incapacidade indicam a
necessidade de abordagens intensivas e/ou invasivas (por exemplo, síndrome da
cauda equina ou risco de malignidade). Na prática clínica existente, o cuidado com a
dor lombar é frequentemente escalado para abordagens intensivas sem um motivo
claro ou consideração completa dos riscos e benefícios. Uma via transformada limita o
escalonamento reflexivo ao fornecer cuidados de uma maneira que permite aos
pacientes múltiplas oportunidades de responder a abordagens não farmacológicas
antes que as abordagens intensivas sejam consideradas. Os cuidados especializados
podem incluir encaminhamento para tratamento multidisciplinar da dor, procedimentos
de intervenção da dor e/ou consulta cirúrgica. O objetivo do atendimento especializado
não difere dos objetivos das fases anteriores do atendimento, a saber, limitar o risco
de desenvolver ou persistir a LBP crônica de alto impacto e facilitar o
autogerenciamento na saída do sistema de saúde.
6. Que exemplos já existem nos Estados Unidos?
Essa estrutura ainda não foi totalmente implementada nos Estados Unidos; no entanto,
existem exemplos de sistemas de saúde e centros médicos para informar o
desenvolvimento futuro. Em um nível geral do sistema, o VA iniciou uma abordagem
de Saúde Integral para o cuidado enfatizando muitos aspectos desta estrutura,
incluindo a autocuidado da pessoa para melhorar a saúde geral, disponibilizando
recursos em ambientes não clínicos e fornecimento direto de serviços de saúde
complementares e integrativos como acupuntura e tratamento quiroprático. Na
Carolina do Sul (Sistema de Saúde de Greenville), um modelo de escolha do paciente
de primeiro provedor para dor de coluna não resultou em diferença nos resultados do
paciente, mas reduziu os custos totais ao consultar um fisioterapeuta primeiro (em
comparação com o médico de cuidados primários). Este exemplo oferece suporte à
flexibilidade do provedor no fornecimento de cuidados básicos para a coluna. Em
435
Washington (Virginia Mason Medical Center), uma equipe multidisciplinar recomendou
cuidados não cirúrgicos para 58% dos pacientes já recomendados para fusão de
coluna lombar. Este exemplo apoia abordagens de equipe para tratamento
especializado em LBP.
7. Conclusão
Várias diretrizes de prática clínica recomendam que os cuidados com a dor lombar
começam com imagens diagnósticas limitadas e se concentram em tratamentos não
farmacológicos. Pouco progresso foi feito na melhoria da prestação de cuidados para
lombalgia, talvez devido às barreiras na mudança do comportamento individual do
provedor. Nos Estados Unidos, o progresso transformador para os cuidados com a dor
lombar requer mudanças na prestação de serviços que estruturam múltiplas
oportunidades para receber atendimento não farmacológico e facilitam o
autogerenciamento dentro e fora do sistema de saúde. Uma via clínica transformada
tem o potencial de aumentar o acesso do paciente a cuidados de alto valor para a dor
lombar: uma mudança que provavelmente melhorará os resultados funcionais
enquanto diminui os gastos relacionados à lombalgia.
436
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437
438
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 novembro
Título Original do artigo: Conditioned pain modulation as a biomarker of chronic pain:

a systematic review of its concurrent validity.
Modulação condicionada
Representações da dor
neurais e acomo umcorporal
matriz biomarcador de dor
cortical:
crônica: uma revisão sistemática de sua validade concorrente
439
Olá,
1 Edição:
Seja bem-vindo(a) a edição número #2 de novembro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
440
Resumo
A modulação condicionada da dor (CPM) é um biomarcador psicofísico promissor dos

mecanismos centrais da dor porque discrimina significativamente os pacientes com dor
crônica de controles saudáveis. No entanto, não está claro em que medida a CPM
avaliada experimentalmente está correlacionada com as manifestações clínicas da dor.
Para avaliar a validade concorrente da CPM, foi realizada uma revisão sistemática da
literatura relatando correlações entre as respostas da CPM e a intensidade,
incapacidade, duração e área da dor em pacientes com diferentes condições de dor
crônica. Foram inclusos 32 estudos que, ao todo, abrangeram dados de 1958 pacientes
e forneceram 62 correlações. A maioria dos resultados (69%) relatou correlações não
significativas entre a eficiência da CPM e as manifestações clínicas da dor, enquanto
os demais resultados mostraram uma correlação entre a redução da CPM e piores
sintomas clínicos de dor. A modalidade de estimulação, o tipo de dor e o local da
estimulação parecem ser variáveis críticas que influenciaram o padrão dos resultados.
Dado que a maioria dos estudos foi conduzida com metodologias altamente
heterogêneas e risco incerto de viés, os resultados destacam a necessidade de
estudos futuros usando medidas padronizadas de dor clínica e experimental antes de
considerar a CPM como um biomarcador válido de dor. Discutimos algumas diretrizes
para superar as restrições desta promissora linha de pesquisa.
A modulação condicionada da dor (CPM) é um teste sensorial quantitativo comumente
usado para avaliar a funcionalidade da inibição endógena da dor no sistema nervoso
central. Durante este paradigma, um estímulo nociceptivo (teste) é administrado na
ausência e após/durante a aplicação de um segundo estímulo doloroso
(condicionante), que é aplicado em uma região remota do corpo. A avaliação da dor
provocada pelo estímulo teste pode ser feita ao mesmo tempo (paradigma paralelo) ou
após o estímulo de condicionamento (CS) ter sido retirado (paradigma sequencial). Na
maioria dos participantes com sistema nociceptivo saudável, a quantidade de dor
experimentada com o estímulo do teste diminuirá durante ou após a aplicação do CS,
refletindo a eficácia da via inibitória da dor endógena. No entanto, a inibição da dor não
é um fenômeno universal; é dependente da variabilidade inter-sujeitos e, em alguns
casos, o aumento da intensidade da dor é observado durante este paradigma.
441
Em pacientes com dor crônica, esse mecanismo neurofisiológico parece ser
disfuncional, conforme demonstrado por uma metanálise realizada por Lewis et al. De
acordo com este estudo, aproximadamente 70% das comparações entre controles
saudáveis e pacientes com dor crônica revelaram uma redução significante na CPM
dos pacientes, apresentando um grande tamanho de efeito (d= 0,78). Tal magnitude
sugere que a CPM é uma medida clinicamente significativa de inibição endógena da
dor, que pode auxiliar no processo diagnóstico, bem como no desenvolvimento e
decisão de estratégias terapêuticas eficazes, poupando os pacientes do longo
processo de “tentativa e erro” na escolha do tratamento. Além disso, uma revisão
abrangente também sugere que o padrão de ineficiência da CPM é mais abertamente
expresso em pacientes com síndromes de dor idiopática, como síndrome do intestino
irritável, disfunções temporomandibulares, fibromialgia e cefaleia do tipo tensional.
Essas evidências levaram à afirmação de que a baixa eficiência da CPM, refletindo a
diminuição da capacidade inibitória da dor, talvez seja um fator patogenético no
desenvolvimento das síndromes de dor idiopática.
Embora existam evidências sólidas sobre déficits na modulação da dor em várias
doenças de dor crônica, não está claro se a CPM pode ser considerada um bom
preditor de manifestações de dor e, portanto, um biomarcador válido de dor clínica.
Esta questão é de extrema importância considerando que a dor crônica continua sendo
um problema clínico significativo, com poucas terapias eficazes. Desse modo, a
identificação de biomarcadores de dor é garantida para individualizar a medicina da dor
e para melhorar o manejo clínico da dor. Protocolos incluindo a CPM para a avaliação
da inibição da dor têm sido promissores na previsão do estado futuro da dor, mas a
literatura neste campo é altamente contraditória. Até onde sabemos, não há uma
análise agregada da literatura sobre a validade concorrente das respostas da CPM em
relação à dor clínica. Portanto, e considerando os resultados anteriores inconsistentes,
o objetivo principal do presente estudo foi realizar uma revisão sistemática dos estudos
que correlacionaram a CPM e várias manifestações clínicas da dor (intensidade da dor,
duração, incapacidade devido à dor e uma série de áreas doloridas). O objetivo final
foi explorar a validade da CPM como um biomarcador de dor, posteriormente
orientando o diagnóstico, a medicina individualizada da dor e o manejo da dor, o que
pode permitir um melhor entendimento da fisiopatologia dos distúrbios da dor crônica.
442
2. Métodos do artigo original
2.1. Realização da busca
O estudo original realizou uma busca nas principais bases de dados, limitando sua
busca aos estudos em humanos. Os descritores utilizados foram: Modulação
Condicionada da Dor, CPM, Modulação Endógena da Dor, Controle Inibitório Nocivo
Difuso, CIND, Testes Sensoriais Quantitativos e Somação Temporal.
2.2. Critério de seleção (estudo inclusos no artigo original)
Foram inclusos estudos observacionais de caso-controle, transversais e de coorte,

bem como ensaios clínicos randomizados (RCTs) e não-RCTs que avaliaram CPM em
pacientes com dor crônica (presença de dor por 3 meses ou mais), escritos em Inglês,
português ou espanhol. Foram excluídos do artigo original estudos sem um grupo de
adultos com dor crônica (critério 1: população errada); estudos que não avaliaram o
CPM (critério 2: medida errada); estudos sem informação sobre a correlação entre
CPM e manifestações clínicas de dor (critério 3: falta de dados); e resenhas, cartas,
comentários, resumos, séries de casos ou métodos (critério 4: tipo de publicação
incorreto). Artigos com dados duplicados também foram excluídos (critério 5: dados
duplicados).
2.3. Triagem e seleção de registros
O primeiro autor (C.F.) do estudo original realizou a pesquisa bibliográfica e compilou

os resultados, onde duplicatas foram removidas. Os títulos restantes foram transferidos
para um aplicativo da web que facilita a exploração e a filtragem dos resultados da
pesquisa. Nesta plataforma, 2 pesquisadores envolvidos da pesquisa selecionaram
cegamente os títulos e resumos, e excluíram os artigos fora do tópico. Quando essa
tarefa foi concluída, a triagem não foi cega e as discordâncias foram resolvidas por
consenso. Um terceiro pesquisador envolvido na pesquisa rastreou a lista de
referências das revisões inclusas e títulos selecionados no tópico que não apareceram
443
na busca sistemática. Outros dois pesquisadores leram todos os estudos retidos e,
independentemente, decidiram incluí-los ou excluí-los. As discordâncias foram
resolvidas por consenso e por decisão do terceiro pesquisador envolvido no estudo
original.
2.4. Variáveis registradas, coleta de dados e análise
Os dados de cada artigo incluso no artigo foram adicionados a uma ficha de extração
desenvolvida para a revisão e refinados quando necessário. Quando presentes, as
seguintes variáveis foram extraídas de cada artigo: tipo de estudo, país do laboratório
principal, condição de dor crônica, número de pacientes, idade, classificações clínicas
de dor, duração da doença, medicação (descontinuado ou não antes de realizar CPM),
características do teste e estímulos de condicionamento (intensidade, localização e tipo
de paradigma), partes do corpo envolvidas, presença de um grupo controle saudável e
correlações entre respostas da CPM e manifestações clínicas de dor.
Este processo foi realizado de forma independente por 2 pesquisadores. O primeiro
autor (C.F.) extraiu as informações de todos os artigos, e cada um dos 3 co-autores
(M.P-M., N.S-V. E M.C-P.) extraiu as informações de parte dos artigos igualmente
divididos entre eles. Depois de concluídas, as 2 fichas de extração foram comparadas
para criar uma versão consensual.
Para a análise dos resultados, os artigos foram separados em diferentes medidas
clínicas de dor (intensidade da dor, incapacidade por dor, duração da dor e número de
áreas com dor).
2.5. Avaliação de risco de viés
O risco de viés foi avaliado por meio da escala descrita por Lewis et al. para estudos
observacionais. Esta escala avalia as seguintes 4 categorias de viés: (1) cegamento
dos avaliadores para o grupo ao qual os participantes pertencem; (2)
representatividade da população, (3) comparabilidade de pacientes e controles e (4)
risco controlado de fatores de confusão conhecidos. Os potenciais fatores de confusão
incluíam a ingestão de medicamentos e cafeína antes do teste, presença de dor no dia
do teste, hora do dia em que o teste foi realizado, fase do ciclo menstrual e triagem
444
para condições conhecidas por influenciar os limiares de dor. Para cada categoria, os
estudos foram avaliados como baixo risco (0), risco moderado (1) ou alto risco (2) com
base em critérios definidos. Uma pontuação de viés total foi determinada para cada
estudo somando as 4 avaliações de risco individuais, fornecendo um risco total de viés
de 0 (baixo risco) a 8 (alto risco). O risco de viés foi avaliado de forma independente
por 2 autores (C.F. e M.P-M.), e as opiniões divergentes foram resolvidas por
consenso.
3. Resultados do artigo original
3.1. Seleção de estudos
A revisão sistemática forneceu 7.134 títulos, e a busca nas listas de referência forneceu
24 estudos adicionais. Após a exclusão de duplicatas, 2.438 estudos permaneceram
no artigo original e foram selecionados com base em títulos e resumos. Destes estudos,
248 artigos foram selecionados para a avaliação do texto completo de elegibilidade, e
os artigos restantes foram excluídos por estarem fora do tópico. Dos textos completos
avaliados, 32 artigos atenderam aos critérios de inclusão e foram retidos para a revisão
sistemática. Todo o processo de seleção está representado no fluxograma da Figura 1
que constam no artigo original. Ademais, na tabela 1 do artigo original há um resumo
das principais características dos artigos inclusos na revisão.
3.2. Características do estudo
Dois estudos (6%) eram ensaios clínicos randomizados, 18 (56%) eram estudos caso-
controle e os restantes (38%) eram estudos transversais que compararam subgrupos
de pacientes. O primeiro estudo foi publicado há quase 15 anos (2005), enquanto a
maioria (75%) dos relatórios incluídos foram publicados nos últimos 5 anos.
Os artigos revisados incluíram 1958 pacientes com dor crônica (1161 mulheres), com
idade média de 50,1 anos. A maioria (88%) dos estudos incluiu amostras de homens e
mulheres, e as condições de dor crônica mais comuns foram osteoartrite do joelho
(25%) e dor lombar crônica (baixa ou disseminada; 22%). Outras condições estudadas
445
foram fibromialgia, síndrome da dor pélvica, síndrome do intestino irritável e
tendinopatia de Aquiles, entre outras (Tabela 1).
Dos artigos selecionados, 38% não incluíam grupo controle. Dos estudos restantes,
70% encontraram diferenças significativas na eficácia da CPM entre pacientes com dor
crônica e controles saudáveis, 10% encontraram uma redução significativa na CPM
para um grupo experimental, mas não para outro, e 20% dos estudos não encontraram
diferenças significativas entre pacientes e controles (Dados presentes na tabela 2 do
artigo original).
3.3. Síntese dos resultados da modulação condicionada da dor (COM)
Dos 32 artigos inclusos, os autores extraíram 62 correlações entre a resposta da CPM

e manifestações clínicas de dor, especificamente intensidade (e gravidade) da dor,
incapacidade devido à dor, duração, e número de áreas com dor. Considerando o
objetivo desta revisão sistemática, os resultados serão agregados por características
clínicas da dor.
O estímulo condicionante mais comum foi água fria ou gelada, com temperaturas
variando de 0 a 12 ̊C (50%), sendo a mão contralateral a região mais frequentemente
selecionada (31%). Nove estudos (28%) usaram torniquetes em volta do braço, perna
e polegar, e os demais usaram água quente (9%) ou outros estímulos (13%).
Em relação ao estímulo de teste, o mais comum foi a pressão aplicada pela algometria
de pressão, utilizada em 59% dos estudos, sendo o antebraço (31%) a região mais
frequentemente selecionada, seguido do trapézio (22%). Os demais estímulos de teste
foram térmicos (19%), mecânicos (torniquete, 13%; escova e filamentos de von Frey,
6%) ou elétricos (6%). O estímulo do teste foi aplicado nas áreas doloridas em 34%
dos estudos e nas áreas não dolorosas em 44% deles. Os estudos restantes (22%)
aplicaram o estímulo de teste em áreas dolorosas e não dolorosas. Quando analisamos
o padrão de correlações de acordo com essa variável, descobrimos que 73% das
correlações foram insignificantes quando os estímulos de teste foram aplicados em
áreas não dolorosas, um percentual que aumenta para 85% quando os estímulos de
teste foram aplicados em áreas dolorosas e não dolorosas. A estimulação de áreas
doloridas diminuiu esse percentual para 59%.
446
Na maioria dos estudos (59%), os estímulos de teste foram aplicados em níveis de
limiar (ou seja, o momento em que os participantes começam a sentir dor), enquanto
em 22% deles, os estímulos de teste foram aplicados em níveis supralimiares. Um
estudo (3%) não especificou a intensidade dos estímulos de teste, e os demais estudos
(19%) usaram classificações fixas em Escalas de Classificação Numérica ou Escalas
Analógicas Visuais.
3.4. Correlações entre respostas de modulação condicionada da dor e manifestações

clínicas de dor
A intensidade da dor foi a característica clínica mais frequentemente correlacionada

com as respostas da CPM (34 correlações; 55%). A maioria dos estudos avaliou a
intensidade da dor por meio de Escalas de Avaliação Numérica (47%), seguidas da
Escala Visual Analógica (24%) e o Inventário Breve de Dor (BPI; 15%). Além desses,
2 estudos (6%) analisaram as correlações entre a CPM e os escores da Graded
Chronic Pain Scale, 1 estudo (3%) avaliou a intensidade da dor com um questionário
personalizado e 2 estudos (6%) não especificaram a escala usada. Com relação ao
período de tempo, 7 estudos (21%) avaliaram a intensidade média da dor durante as
últimas 24 horas, 5 (15%) avaliaram a intensidade média da dor durante a semana
anterior, 1 estudo (3%) durante as últimas 4 semanas e 2 estudos (6%) avaliaram a
intensidade da dor atual. Porém, 19 estudos (56%) não especificaram o período para
o qual foi encaminhada a avaliação da intensidade da dor. Em relação aos resultados
da correlação, há uma forte tendência a não ser significativo. Ou seja, 21 resultados
(62%) revelaram correlações não significativas entre as respostas da CPM e a
intensidade da dor, enquanto 13 resultados (38%) encontraram correlações negativas
significativas. Em estudos posteriores, uma maior intensidade de dor foi associada a
respostas da CPM menos eficientes. Digno de nota, um estudo encontrou correlações
negativas significativas entre a CPM e intensidade da dor quando avaliado nos pontos
de gatilho, mas não encontrou correlações significativas entre CPM e intensidade da
dor quando avaliado por meio do BPI.
A duração da dor foi a segunda manifestação clínica mais frequentemente
correlacionada com as respostas da CPM (12 correlações, 19%). Os resultados obtidos
para este sintoma foram mais consistentes do que para o anterior, apresentando 10
447
(83%) correlações não significativas e 2 (17%) correlações significativas e negativas.
As correlações significativas mostraram que uma maior duração da dor crônica foi
associada a respostas da CPM menos eficientes.
Incapacidade (e interferência) devido à dor foi correlacionada com as respostas do
CPM em 11 estudos (18%), mostrando resultados consistentes. Na verdade, 8
resultados (73%) revelaram correlações não significativas entre as respostas da CPM
e incapacidade devido à dor, enquanto apenas 3 estudos (27%) encontraram
correlações negativas significativas. Digno de nota, um estudo encontrou correlações
significativas entre as respostas da CPM e incapacidade devido a dor no braço, mas
correlações não significativas entre as respostas da CPM e incapacidade de dor no
pescoço, enquanto outro estudo descobriu que as respostas da CPM previram maior
incapacidade relacionada à dor em uma amostra de afro-americanos, mas não em uma
amostra de não hispânicos. A maioria dos estudos avaliou a incapacidade de dor por
meio do Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster
(WOMAC; 45%), seguido pelo Índice de Incapacidade do Pescoço (18%). Além desses,
uma correlação (9%) entre a CPM e as pontuações do questionário incapacidade do
braço, ombro e mão e os 3 estudos finais usaram a subescala de interferência do BPI,
o Oswestry Disability Index e o Pain Disability Index.
As respostas da modulação condicionada da dor foram correlacionadas com um
número de áreas dolorosas em 5 estudos (8%), com 4 deles (80%) mostrando
correlações não significativas entre a CPM e o número de áreas com dor e 1 (20%)
mostrando correlações negativas significativas. Este último estudo avaliou as áreas de
dor em termos de dor unilateral ou bilateral, enquanto nos demais estudos o número
de áreas doloridas foi relatado diretamente pelos pacientes, extraído de seus desenhos
ou referido a condições específicas como caminhada.
Conforme referido acima, a maioria dos estudos que incluíram um grupo de controle
saudável mostrou que a eficácia da CPM foi significativamente reduzida em pacientes
do que em controles. No entanto, correlações negativas significativas entre a eficácia
da CPM e as manifestações clínicas de dor foram encontradas em ambos os estudos
que mostraram diferenças significativas e não significativas entre pacientes e controles
(33% e 30%, respectivamente).
Para entender se o procedimento usado para avaliar a CPM poderia influenciar o
padrão dos resultados, analisamos os dados de acordo com o protocolo da CPM. A
448
maioria das correlações foi obtida a partir de procedimentos que utilizaram estímulos
de teste mecânico e estímulo de condicionamento térmico (47%). Entre esses estudos,
81% encontraram correlações não significativas entre as respostas da CPM e as
características clínicas da dor. O segundo paradigma mais comum (31%) utilizou o
teste mecânico e estímulos de condicionamento mecânico, e também, a maioria das
correlações obtidas (67%) não foram significativas. O paradigma usando estímulos de
teste elétrico e estímulo de condicionamento térmico foi selecionado em 6% dos
estudos e lança um padrão semelhante de correlações não significativas (67%). Esse
padrão foi invertido em paradigmas que utilizaram teste térmico e estímulos de
condicionamento térmico (15% dos estudos), onde 55% das correlações entre a CPM
e manifestações clínicas da dor foram significativas e negativas. O tipo de
procedimento da CPM (paralelo ou sequencial) não afetou o padrão dos resultados,
sendo que 73% e 77% dos procedimentos, respectivamente, encontraram correlações
não significativas entre a CPM e dor clínica.
Também analisamos os dados considerando o tamanho da amostra. Para tanto, os
autores dividiram pela metade os estudos de acordo com a mediana do tamanho da
amostra, e encontraram o mesmo padrão de resultados obtidos para o número total de
estudos. Ou seja, ambos os estudos com menos e mais de 40 participantes tiveram
uma forte tendência de encontrar correlações não significativas entre a eficácia da CPM
e as manifestações clínicas de dor (76% e 68%, respectivamente).
Por fim, embora os limites entre as categorias de dor crônica não estejam bem
estabelecidos, os autores analisaram os resultados em relação ao tipo de síndrome de
dor clínica. Na dor neuropática (16% dos estudos), foram inclusos cefaleia pós-
traumática após lesão cerebral traumática leve, lesão da medula espinhal com dor
neuropática central, neuralgia pós-herpética, dor central pós-AVC e dor espinhal. Na
dor nociceptiva (69% dos estudos), também foram inclusos osteoartrite do joelho, dor
nas costas, ombros e pescoço, distúrbio da articulação temporomandibular,
pancreatite, tendinopatia de Aquiles, síndrome da dor pélvica e síndrome da bexiga
dolorosa. Na dor idiopática (9% dos estudos), foram inclusos estudos de dor cervical
idiopática e distúrbios associados a whiplash, dores de cabeça do tipo tensional, e
síndrome do intestino irritável. Dois estudos foram excluídos desta análise por incluírem
condições de dor mista. Os resultados desta análise revelaram que 100% dos estudos
449
de dor idiopática e 73% dos estudos com dor nociceptiva encontraram correlações não
significativas entre CPM e as manifestações clínicas de dor. Para a dor neuropática,
ao contrário, a maioria das correlações (57%) foi significativa e negativa.
3.5. Risco de viés
A tabela 1 do estudo original mostra o escore total do risco de viés para cada estudo
(os escores atribuídos pela categoria são apresentados na tabela 1 do material
complementar ao estudo original, disponível em http://links.lww.com/PAIN/A851). Os
escores de viés total variaram de 3 a 8 (risco máximo), com média de 5. A maioria dos
estudos pontuou 4 (34%) e 7 (22%) na escala de risco de viés.
A falta de cegamento foi o problema mais crítico. Apenas 16% dos estudos indicaram
que os pesquisadores que avaliaram a CPM estavam cegos para o subgrupo de
pacientes e controles, e a presença de fatores de confusão continua sendo uma área
de risco comum. A maioria dos estudos (88%) foi classificada como de alto risco para
o controle de fatores de confusão, e nenhum deles relatou o controle de (pelo menos)
4 fatores de confusão (medicação, dor no dia do teste, hora do dia em que o teste foi
realizado e fase do ciclo menstrual). O fator de confusão mais comumente controlado
foi a restrição da medicação analgésica no dia do teste (ou por um determinado período
antes do teste), seguido pelo controle das classificações de dor naquele dia.
Em relação ao risco de viés na representatividade dos participantes, 66% dos estudos
especificam critérios de inclusão e procedimentos de recrutamento reconhecidos
internacionalmente. A correspondência entre pacientes e controles não foi aplicada a
alguns dos estudos porque muitos deles compararam subgrupos de pacientes em vez
de pacientes com controles.
Para entender se o risco de viés poderia influenciar o padrão de resultados, os autores
dividiram pela metade os estudos de acordo com a mediana do risco de viés, e foi
encontrado o mesmo padrão de resultados obtido para o número total de estudos.
Segundo análise semelhante, o risco de viés também não pareceu afetar os resultados,
visto que ambos os estudos com escores menores e maiores que 5 encontraram
correlações não significativas em sua maioria (78% e 64%, respectivamente).
450
4. Discussão
A eficiência da CPM parece sistematicamente reduzida em várias síndromes de dor,

como a síndrome do intestino irritável, distúrbios temporomandibulares, fibromialgia ou
cefaleia do tipo tensional. Uma revisão anterior ao estudo original fez uma meta análise
esse efeito e descobriu que os pacientes com dor crônica tiveram uma redução
significativa na eficiência da CPM, uma diferença com um tamanho de efeito grande.
Essa evidência levou à suposição de que a baixa eficiência da CPM, que reflete uma
baixa capacidade da via inibitória endógena da dor, é um fator patogenético no
desenvolvimento da dor. Além disso, há um crescente corpo de literatura, sugerindo
que a CPM também pode ser um importante biomarcador de dor e um preditor de
resposta ao tratamento. No entanto, pouca atenção tem sido dada à associação entre
as respostas da CPM e manifestações clínicas de dor, sem a qual as premissas acima
não podem ser totalmente estabelecidas.
Tendo isso em mente, esta revisão sistemática teve como objetivo determinar se a
CPM avaliada experimentalmente se correlacionou com as manifestações clínicas de
dor crônica. Para tanto, a revisão abrangeu 32 artigos que relataram 62 correlações
entre as respostas da CPM e intensidade da dor, incapacidade devido à dor, duração
da dor e número de áreas dolorosas. Ao todo, 31% dessas correlações foram
significativas e negativas, mostrando que a inibição da dor menos eficiente foi
associada a piores sintomas de dor clínica, o que é consistente com os resultados de
uma revisão abrangente anterior. No entanto, a maioria dessas correlações não foram
significativas (69%), sugerindo que a eficiência da CPM e as manifestações clínicas da
dor podem ser relativamente independentes.
A análise dos resultados levando em consideração o tipo de protocolo da CPM
mostrou-se um tema de grande relevância. Os autores descobriram que a maioria dos
estudos que usaram o teste térmico e estímulos de condicionamento térmico revelou
correlações negativas mais significativas entre as respostas da CPM e as
manifestações clínicas de dor, enquanto a maioria dos protocolos da CPM restantes
alcançaram correlações não significativas. Uma revisão de estudos focados em
voluntários saudáveis também mostrou que o paradigma usado influenciou a
magnitude e estabilidade do efeito CPM. Na dor crônica, apesar de resultados
anteriores relatarem que o tipo de teste e CS não foi um moderador significativo do
451
CPM, a revisão sistemática recente também mostrou que sua confiabilidade depende
do tipo e parâmetros de estimulação, locais de teste e amostras. Dado que estudos
anteriores relataram que os estímulos térmicos, pelo menos quando usados como um
CS, são mais confiáveis para induzir CPM, os resultados do presente estudo sugerem
que a CPM térmica seria o protocolo de escolha para analisar associações com a dor
clínica.
Também foi observado que a CPM tem sido aplicado em protocolos sequenciais
(antes/depois da apresentação do segundo estímulo heterotópico) ou paradigma
paralelo (antes/durante), mas essa variável não parece ter afetado os resultados. Em
relação ao local de estimulação, foi descoberto que a escolha de uma área dolorida
versus uma área não dolorosa pode ser crítica, pois o uso de áreas doloridas, já
sensibilizadas, pode enviesar os resultados. Portanto, a falta de padronização dos
paradigmas de pesquisa, que é obrigatória para investigar a resposta da CPM como
um biomarcador de dor crônica, é a principal desvantagem neste campo de pesquisa.
Este problema foi previamente reconhecido por pesquisadores e clínicos da área e
motivou uma reunião de consenso para orientar a prática e a pesquisa sobre CPM.
Embora o painel de especialistas tenha dado algumas recomendações sobre o
protocolo da CPM desejável (no que diz respeito às características e intensidade do
teste e estímulos de condicionamento, tempo de avaliação da CPM e cálculo do efeito),
a maioria dos estudos incluídos nesta revisão não seguiu suas recomendações. Assim,
para avaliar com sucesso a validade da CPM como um biomarcador de dor clínica, é
urgente a realização de um estudo multicêntrico utilizando um protocolo consensual. A
presente revisão sugere que atenção especial deve ser dada ao uso de locais de
estimulação dolorosa versus não dolorosa, uma variável que não foi reconhecida em
recomendações anteriores publicadas por painéis de especialistas.
Além disso, os procedimentos de avaliação das variáveis clínicas são amplamente
heterogêneos. Por exemplo, a intensidade da dor, a característica clínica mais
frequentemente correlacionada com a CPM, foi avaliada por diferentes escalas e foi
referida a diferentes períodos (desde dor avaliada no momento da CPM até dor nas
semanas anteriores). Novamente, a heterogeneidade nos protocolos de pesquisa pode
explicar por que alguns estudos encontraram correlações significativas, enquanto
outros não. Por exemplo, Grinberg et al. encontraram correlações negativas
significativas entre a CPM e intensidade da dor quando avaliadas em pontos de gatilho,
452
mas não quando avaliadas por meio do BPI, sugerindo que a natureza subjetiva das
escalas utilizadas para avaliar a intensidade da dor clínica podem influenciar os
achados. Na verdade, os resultados obtidos na análise de acordo com as condições
de dor parecem apoiar o papel dessa variável. Os autores também encontraram
correlações mais significativas entre a CPM e dor clínica para dor neuropática, seguida
por nociceptiva e, finalmente, por distúrbios de dor idiopática. No último grupo,
nenhuma correlação encontrada foi significativa. Pode-se inferir que a percepção
subjetiva da dor é mais afetada por outras variáveis de confusão, como depressão,
ansiedade ou incerteza nas síndromes de dor idiopática do que naquelas com causa
identificada, o que poderia explicar o padrão diferente de resultados.
Estudos anteriores que avaliaram a confiabilidade da CPM concluíram que ela tem
confiabilidade e estabilidade moderadas em pacientes com dor crônica. Assim, parece
impreciso correlacionar a CPM com mudanças na dor avaliadas em períodos pontuais,
em vez de considerar padrões de dor clínica estável (ou seja, intensidade média da dor
no mês anterior). Valencia et al. relataram que a CPM foi uma medida mais estável
para pacientes do sexo feminino do que masculino. A partir da presente revisão
sistemática, não foi possível apoiar padrões diferentes para homens e mulheres, mas
o sexo dos participantes pode ser uma outra variável a ser controlada nos protocolos
da CPM padronizados sugeridos acima.
Vários estudos sugeriram que a inibição disfuncional da dor central pode ter um papel
na transição da dor aguda para a crônica e que a CPM prevê a dor futura após uma
determinada intervenção. No entanto, a direção da relação entre a dor clínica e a CPM
ainda está em debate , não sendo claro se a dor crônica produz um desequilíbrio entre
as vias de dor excitatória e inibitória ou se esse desequilíbrio produz dor crônica.
Embora os resultados da presente revisão não sejam totalmente consistentes, 17%
dos estudos revisados mostraram que uma maior duração da dor crônica foi associada
a respostas da CPM menos eficientes. Assim, os resultados sugerem que a experiência
contínua de dor pode alterar o equilíbrio entre os mecanismos endógenos de dor pró-
nociceptivo e anti-nociceptivo.
Também foi descoberto na presente revisão que a incapacidade/interferência devido à
dor foi a variável que apresentou correlações não significativas de forma mais
consistente com a CPM. Isso é compreensível levando-se em consideração que a
interferência percebida pode ser modulada por outras variáveis não diretamente
453
relacionadas à dor, como sofrimento psíquico ou humor negativo, catastrofismo, auto-
eficácia ou estratégias de enfrentamento da dor, entre outras. Assim, estudos futuros
que visem investigar a correlação entre essa manifestação clínica de dor e a CPM
podem controlar o papel moderador de outras variáveis cognitivas e afetivas.
Em relação ao número de áreas com dor, embora alguns autores tenham sugerido que
seria interessante estudar a CPM em subgrupos de pacientes atendendo ao seu
padrão de dor localizada vs generalizada, foi descoberto que a CPM apenas se
correlacionou com o número de áreas dolorosas em 1 de 5 relatórios. No entanto,
esses resultados merecem ser explorados em estudos futuros, pois podem ser
explicados pelo fato de que a maioria dos pacientes inclusos na presente revisão
apresentavam dor localizada (por exemplo, osteoartrite do joelho e dor lombar crônica).
Em suma, embora os artigos revisados não apoiem consistentemente a validade
concorrente da CPM em relação à dor clínica, há uma série de questões que podem
ter influenciado os resultados e impedido os autores de rejeitar a hipótese nula de que
a CPM não é um biomarcador válido de dor crônica. Além disso, os resultados
mostrados na presente revisam apoiam a noção de que a inibição da dor não é um
fenômeno universal, sendo dependente da variabilidade Inter sujeitos. Correlações
significativas entre a CPM e dor clínica foram semelhantes em estudos que mostraram
diferenças significativas e não significativas entre a eficácia da CPM de pacientes e
controles saudáveis. Tal resultado sugere que, mesmo em casos de sistema inibitório
normal, conforme revelado pela ausência de diferenças entre pacientes e controles, a
variabilidade individual na magnitude da CPM pode estar ligada às características
clínicas da dor.
Além disso, os biomarcadores da intensidade da dor podem ser multifatoriais, e um
único marcador pode não ser capaz de predizer ou se correlacionar com esta ou outras
manifestações clínicas da dor. Em consonância com esta hipótese, um estudo mostrou
que a combinação da CPM e a somação temporal é um melhor preditor da intensidade
da dor do que cada um individualmente. Valeria a pena testar esta hipótese em estudos
futuros e investigar se a CPM é um bom preditor de resposta ao tratamento porque
essa variável não foi analisada na revisão atual.
Em relação ao risco de viés, os resultados da presente revisão foram semelhantes aos
obtidos por Lewis et al. A avaliação da CPM por técnicos que desconheciam o paciente
e o subgrupo de controle ainda é uma minoria, e a presença de fatores de confusão
454
continua sendo uma área de risco comum. Além disso, o pareamento entre pacientes
e controles não foi aplicado a todos os estudos porque eles comparam mais subgrupos
de pacientes do que pacientes e controles. A inclusão de um grupo controle é de
extrema importância quando se considera a CPM como uma ferramenta clínica para
quantificação do sistema inibitório da dor. Na ausência de dados normativos da CPM,
incluindo controles saudáveis da mesma idade e sexo devem ser obrigatórios na
pesquisa da CPM.
Em conjunto, pode-se concluir que a maioria dos dados foi obtida de estudos com risco
incerto de viés, e a falta de cegamento é a principal desvantagem neste campo de
estudo. No entanto, considerando que estudos com baixo e alto risco de viés
apresentaram o mesmo padrão de resultados, essa variável não parece influenciar a
correlação entre a CPM e as manifestações clínicas de dor.
Na revisão sistemática utilizada para essa resenha livre, foi encontrada uma série de
limitações. Em primeiro lugar, os artigos revisados relataram medidas de vários
paradigmas da CPM testados em populações heterogêneas de dor crônica. Portanto,
embora fosse desejável meta-analisar esses resultados, a heterogeneidade dos dados
os tornou inadequados.
Além disso, os dados que sintetizado na presente revisão vieram de análises
secundárias de estudos que não foram projetados para testar as correlações entre
CPM e dor clínica. Assim, para obter conclusões mais sólidas, estudos futuros devem
ser desenhados para testar essas correlações e devem incluir medidas padronizadas
de dor clínica e experimental. A tendência atual da literatura parece seguir essa
necessidade, visto que a maioria dos relatórios inclusos foi publicada entre 2017/18.
Este é um achado interessante considerando a extensa literatura sobre as respostas
da CPM na dor crônica, e também considerando que o controle inibitório nocivo difuso
(DNIC) foi descrito pela primeira vez em animais há cerca de 40 anos e em humanos
há cerca de 30 anos. Portanto, esse achado sugere um interesse recente e crescente
a respeito das correlações entre disfunção da CPM e as manifestações clínicas da dor.
Nesta revisão, foram inclusos apenas estudos usando a CPM, que é um dos índices
disponíveis para estudar a modulação da dor. Seria interessante revisar as correlações
entre a dor clínica e outras medidas psicofísicas dinâmicas, como a somação temporal.
Na verdade, um estudo anterior descobriu que o grupo que melhor prevê o
desenvolvimento futuro da dor é definido por baixo CPM e alta somação temporal,
455
enquanto a CPM sozinha não foi um bom preditor. Assim, a avaliação conjunta da CPM
e somação temporal poderia melhorar a validade desses biomarcadores de dor.
5. Conclusões da presente revisão
A presente revisão sistemática foi conduzida para determinar se as respostas da CPM

estão correlacionadas com as manifestações clínicas da dor crônica. Em conjunto, os
resultados não suportam uma correlação significativa entre eles e, portanto, lançam
dúvidas sobre a validade da CPM como um biomarcador de dor clínica. No entanto,
essa conclusão deve ser tomada com cautela, considerando a alta heterogeneidade
entre os estudos inclusos (em relação a amostras, protocolos de CPM e avaliação
clínica da dor) e seus riscos pouco nítidos de viés.
A presente revisão enfatiza a necessidade de estudos futuros conduzidos com o
objetivo específico de testar a correlação entre as respostas da CPM e as
manifestações clínicas de dor, incluindo medidas padronizadas de dor clínica e CPM,
e controlar os fatores de confusão que podem afetar as respostas da CPM, como
medicamentos ingeridos, sexo ou tipo de doença dolorosa crônica. Recomendamos o
uso de protocolos da CPM térmica, estimulação de áreas não dolorosas e medidas
estáveis da dor clínica (abrangendo pelo menos o último mês), atentando para as
características da dor (localizada vs generalizada) e sexo.
A modulação condicionada da dor é de fácil obtenção e implementação na prática
clínica, sendo consistentemente prejudicada em uma série de condições de dor
crônica. Assim, esta medida pode ser útil para melhorar o manejo clínico da dor e
individualizar a medicina da dor. No entanto, este campo promissor de pesquisa
enfrenta os seguintes dois grandes desafios: fornecer dados normativos que
permitiriam o uso da resposta da CPM para fins diagnósticos e investigar se a CPM
pode ser um biomarcador prognóstico de dor futura, como já está sendo investigado
em estudos recentes.
456
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@dorecoluna

457
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #1 dezembro
Título Original do artigo: Cellular and Molecular Mechanisms of Pain
Revista científica publicada: Cell.

implicações para a Celulares
Mecanismos medicina esportiva e futuras
e Moleculares direções
da Dor
458
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindos(as) a edição número #1 de dezembro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
459
Mecanismos celulares e moleculares da dor
O sistema nervoso detecta e interpreta uma ampla gama de estímulos térmicos e

mecânicos, além de irritantes químicos ambientais e endógenos. Quando intensos,
esses estímulos podem geram dor aguda e, no cenário de lesão persistente, os
componentes do sistema nervoso periférico e central da via de transmissão da
nocicepção exibem tremenda plasticidade, aprimorando os sinais nocivos e produzindo
hipersensibilidade. Quando a plasticidade facilita os reflexos protetores, pode ser
benéfica, mas quando as alterações persistem, pode ocorrer uma condição de dor
crônica. Estudos genéticos, eletrofisiológicos e farmacológicos estão elucidando os
mecanismos moleculares subjacentes à detecção, codificação e modulação de
estímulos nocivos que podem ocasionar em dor.
Introdução: Dor Aguda versus Dor Crônica
A capacidade de detectar estímulos nocivos é essencial para a sobrevivência e o bem-

estar de um organismo. Isso é dramaticamente ilustrado por indivíduos que sofrem de
anormalidades congênitas que os tornam incapazes de detectar estímulos nocivos e
potencialmente dolorosos. Essas pessoas não podem sentir dor aguda, por exemplo,
por um objeto pontiagudo (mecânico), o calor de uma chama (térmico) ou até
desconforto associado a ferimentos internos, como uma fratura óssea. Como resultado,
esses indivíduos não adotam comportamentos de proteção (fisiológicos | adaptativos)
adequados contra essas condições, muitas das quais podem ser fatais.
Mais comumente, alterações no caminho da dor nocicepção levam à
hipersensibilidade, de modo que a dor transcende à sua utilidade como um sistema de
alerta agudo e, em vez disso, se torna crônica e debilitante. Isso pode ser visto, em
algum nível, como uma extensão do processo normal de cicatrização, pelo qual danos
nos tecidos ou nos nervos provocam hiperatividade para promover a proteção da área
lesada. Por exemplo, queimaduras solares produz sensibilização temporária da área
afetada. Como resultado de estímulos normalmente inócuos, como toque leve ou calor,
são percebidos como dolorosos (um fenômeno conhecido como alodinia) ou estímulos
normalmente dolorosos provocam dor de maior intensidade (denominada
hiperalgesia). No extremo, a sensibilização não se resolve. De fato, indivíduos que
460
sofrem de artrite, neuralgia pós-herpética (após um surto de herpes zoster) ou câncer
ósseo experimentam dor intensa e muitas vezes incessante que não é apenas
debilitante fisiologicamente e psicologicamente, mas também pode dificultar a
recuperação. A dor crônica pode até persistir muito tempo após uma lesão aguda,
talvez mais comumente sentida como dor lombar ou ciática.
Síndromes de dor persistentes ou crônicas podem ser iniciadas ou mantidas em locais
periféricos e/ou centrais. Em ambos os casos, a elucidação de moléculas e tipos de
células subjacentes à sensação de dor normal (aguda) é essencial para entender os
mecanismos subjacentes à hipersensibilidade à dor. Na presente revisão, os autores
destacam a complexidade molecular das fibras nervosas aferentes primárias que
detectam estímulos nocivos. Não apenas resumindo o processamento da dor aguda,
mas também descrevem como as alterações no processamento da dor nocicepção
ocorrem no cenário de lesão tecidual ou nervosa.
As profundas diferenças entre dor aguda e crônica enfatizam o fato de que a dor não
é gerada por um sistema imutável e conectado, mas resulta do envolvimento de
moléculas e circuitos altamente plásticos, cuja base bioquímica molecular e
neuroanatômica são o foco dos estudos atuais. É importante ressaltar que essas novas
informações identificaram uma série de possíveis alvos terapêuticos para o tratamento
da dor. No artigo original, os autores focam nos neurônios periféricos e de segunda
ordem da medula espinal; o leitor é referido a algumas excelentes revisões dos
mecanismos de processamento da dor supraespinal, que incluem insights notáveis que
os estudos de imagem trouxeram para o campo (conferir referência do estudo original
Apkarian et al., 2005).
Visão Anatômica
A nocicepção é o processo pelo qual estímulos intensos e/ou duradouros térmicos,

mecânicos ou químicos são detectados por uma subpopulação de fibras nervosas
periféricas, chamadas nociceptores (Basbaum e Jessell, 2000). Os corpos celulares
dos nociceptores estão localizados nos gânglios da raiz dorsal (DRG) ao longo do
corpo e nos gânglios trigeminais da face e possuem um ramo axonal periférico e central
que inerva o órgão-alvo e a medula espinhal, respectivamente. Os nociceptores são
excitados apenas quando as intensidades de estímulo atingem a faixa nociva,
461
sugerindo que possuem propriedades biofísicas e moleculares que lhes permitem
detectar seletivamente e responder a estímulos potencialmente prejudiciais (quando
íntegros). Existem duas classes principais de nociceptores (Meyer et al., 2008). O
primeiro inclui aferentes mielinizados (Aδ) de diâmetro médio que mediam a dor
"aguda" (a primeira dor), bem localizada. Estes aferentes pouco mielinizados diferem
consideravelmente das fibras Aβ de maior diâmetro e rápida condução que respondem
à estimulação mecânica inócua (isto é, toque leve). A segunda classe de nociceptores
inclui fibras "C" não mielinizadas de pequeno diâmetro que transmitem dor pouco
localizada, (a segunda dor) ou dor lenta/”surda”.
Os estudos eletrofisiológicos subdividiram ainda mais os nociceptores Aδ em duas
classes principais. O tipo I (HTM: nociceptores mecânicos de alto limiar) respondentes
a estímulos mecânicos e químicos, mas possui limiares de calor relativamente altos (>
50 ° C). Se, no entanto, o estímulo térmico for mantido, esses aferentes responderão
a temperaturas mais baixas. E o mais importante, eles sensibilizam (isto é, o calor ou
o limiar mecânico cairá) no cenário da lesão tecidual. Os nociceptores do tipo II Aδ têm
um limiar de calor muito mais baixo, mas um limiar mecânico muito alto. A atividade
desse aferente quase certamente medeia a "primeira" resposta da dor aguda ao calor
nocivo. De fato, o bloco de compressão das fibras nervosas periféricas mielinizadas
elimina a primeira, mas não a segunda, a dor. Por outro lado, a fibra do tipo I
provavelmente medeia a primeira dor provocada pela picada de agulha e outros
estímulos mecânicos intensos.
As fibras C não mielinizadas também são heterogêneas. Assim como os aferentes
mielinizados, a maioria das fibras C é polimodal, ou seja, inclui uma população sensível
aos estímulos mecânicos e térmicos (CMHs) (Perl, 2007). De particular interesse são
os aferentes não mielinizados, sensíveis ao calor, mas mecanicamente insensíveis
(chamados nociceptores silenciosos) que desenvolvem sensibilidade mecânica apenas
no cenário da lesão (Schmidt et al., 1995). Esses aferentes respondem mais a
estímulos químicos (capsaicina ou histamina) em comparação com os CMHs e
provavelmente entram em cena quando o meio químico da inflamação altera suas
propriedades. Subconjuntos desses aferentes também respondem a uma variedade de
pruritógenos produtores de coceira. Vale ressaltar que nem todas as fibras C são
nociceptoras. Alguns respondem ao resfriamento, e uma população particularmente
interessante de aferentes não mielinizados responde ao toque inócuo da pele, mas não
462
ao calor ou à estimulação química. Essas últimas fibras parecem mediar o toque
agradável (Olausson et al., 2008).
A caracterização neuroanatômica e molecular de nociceptores demonstrou ainda mais
sua heterogeneidade, particularmente para as fibras C (Snider e McMahon, 1998). Por
exemplo, a chamada população "peptidérgica" de nociceptores C libera os
neuropeptídeos, substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP);
eles também expressam o receptor de neurotrofina TrkA, que responde ao fator de
crescimento neuronal (NGF). A população não-peptidérgica de nociceptores C
expressa o receptor de neurotrofina c-Ret, que é alvo do fator neurotrófico derivado da
glia (GDNF), bem como neurturina e artemin. Uma grande porcentagem da população
c-Ret-positiva também se liga à isolectina IB4 e expressa receptores acoplados à
proteína G da família Mrg (Dong et al., 2001), bem como subtipos específicos de
receptores purinérgicos, principalmente P2X3. Os nociceptores também podem ser
distinguidos de acordo com sua expressão diferencial de canais que conferem
sensibilidade ao calor (TRPV1), frio (TRPM8), meio ácido (ASICs) e uma série de
irritantes químicos (TRPA1) (Julius e Basbaum, 2001). Como observado abaixo, essas
classes funcionalmente e molecularmente heterogêneas de nociceptores associam-se
a uma função específica na detecção de modalidades distintas de nocicepção.
A caracterização neuroanatômica e molecular de nociceptores demonstrou ainda mais
sua heterogeneidade, particularmente para as fibras C (Snider e McMahon, 1998).
463
Figura 1 (artigo original). Conexões entre as fibras aferentes primárias e a medula espinhal
Há uma organização laminar muito precisa no corno dorsal da medula espinhal; subconjuntos de fibras
aferentes primárias têm como alvo neurônios espinhais em lâminas distintas.
Os nociceptores C não mielinizados, peptidérgicos C (vermelho) e Aδ mielinizados (roxos) terminam

mais superficialmente, realizando sinapses com grandes neurônios de projeção (vermelhos) localizados
na lâmina I e interneurônios (verdes) localizados na lâmina externa II. Os nociceptores não mielinizados,
não peptidérgicos (azuis) têm como alvo interneurônios (azuis) na parte interna da lâmina II. Em
contraste, a entrada inócua transportada pelas fibras Aβ mielinizadas (laranja) termina nos
interneurônios que expressam PKCγ na metade ventral da lâmina interna II. Um segundo conjunto de
neurônios de projeção na lâmina V (roxa) recebe entrada convergente das fibras Aδ e Aβ.
O nociceptor: uma máquina de sinalização bidirecional
Geralmente, pensa-se que o nociceptor carrega informações em uma direção,

transmitindo estímulos nocivos da periferia para a medula espinal. No entanto, as fibras
aferentes primárias têm uma morfologia única, denominada pseudo-unipolar, em que
os terminais centrais e periféricos emanam de uma haste axonal comum. A maioria das
proteínas sintetizadas pelo GDM ou pela célula ganglionar trigeminal são distribuídas
nos terminais central e periférico. Isso distingue o neurônio aferente primário do
464
neurônio prototípico, onde o ramo receptor do neurônio (o dendrito) é bioquimicamente
distinto do ramo de transmissão (o axônio). A equivalência bioquímica dos terminais
central e periférico significa que o nociceptor pode enviar e receber mensagens de
qualquer extremidade. Por exemplo, assim como o terminal central é o local da
liberação do neurotransmissor dependente de Ca2+, o terminal periférico libera uma
variedade de moléculas que influenciam o ambiente local do tecido. A inflamação
neurogênica, de fato, refere-se ao processo pelo qual a liberação periférica dos
neuropeptídeos, CGRP e substância P, induz vasodilatação e extravasamento de
proteínas plasmáticas, respectivamente (Basbaum e Jessell, 2000). Além disso,
embora apenas o terminal periférico do nociceptor responda a estímulos ambientais
(calor doloroso, frio e estimulação mecânica), os terminais periférico e central podem
ser alvos de uma série de moléculas endógenas (como pH, lipídios e
neurotransmissores) que regulam sua sensibilidade. Conclui-se que a terapêutica
direcionada aos dois terminais pode ser desenvolvida para influenciar a transmissão
de mensagens de dor. Por exemplo, a entrega espinal (intratecal) da morfina tem como
alvo os receptores opióides expressos pelo terminal central dos nociceptores, enquanto
os medicamentos aplicados topicamente (como anestésicos locais ou capsaicina)
regulam a dor por meio de uma ação no terminal periférico.
Projeções Centrais do Nociceptor
As fibras nervosas aferentes primárias projetam-se no corno dorsal da medula espinal,

organizado em lâminas anatômicas e eletrofisiológicas distintas (Basbaum e Jessell,
2000) (Figura 1). Por exemplo, os nociceptores Aδ projetam-se para a lâmina I e
também para o corno dorsal mais profundo (lâmina V). O limiar baixo, que conduz
rapidamente os aferentes Aβ, que respondem ao toque leve (inócuo), projeta-se nas
lâminas profundas (III, IV e V). Por outro lado, os nociceptores C projetam-se mais
superficialmente nas lâminas I e II.
Essa notável estratificação de subtipos aferentes dentro do corno dorsal superficial é
ainda mais destacada pelos distintos padrões de projeção e circuitos envolvidos pelos
nociceptores C (Snider e McMahon, 1998; Braz et al., 2005). Por exemplo, a maioria
das fibras C peptidérgicas terminam na lâmina I e na parte mais dorsal da lâmina II.
Por outro lado, os aferentes não peptidérgicos, incluindo o subconjunto expressando
465
Mrg, terminam na região central da lâmina II. A parte mais ventral da lâmina II é
caracterizada pela presença de interneurônios excitatórios que expressam a isoforma
gama da proteína quinase C (PKC), que tem sido implicada na dor persistente induzida
por lesão (Malmberg et al., 1997). Estudos recentes indicam que essa camada de
PKCγ é direcionada predominantemente por aferentes não nociceptivos mielinizados
(Neumann et al., 2008). Consistente com esses estudos anatômicos, as análises
eletrofisiológicas demonstram que os neurônios da medula espinhal na lâmina I
geralmente respondem à estimulação nociva (via fibras Aδ e C), os neurônios nas
lâminas III e IV respondem principalmente à estimulação inócua (via Aβ) e neurônios
na lâmina V recebe uma entrada nociva e inócua convergente através das entradas
diretas (monossinápticas) Aδ e Aβ e entradas indiretas (polissinápticas) de fibra C.
Estes últimos são chamados de neurônios de amplo alcance dinâmico (WDR), na
medida em que respondem a uma ampla gama de intensidades de estímulos. Também
existe geralmente uma entrada visceral para esses neurônios WDR, de modo que a
convergência resultante de entradas somáticas e viscerais provavelmente contribui
para o fenômeno da dor referida, em que a dor secundária a uma lesão que afeta um
tecido visceral (por exemplo, o coração em angina) é referido a uma estrutura somática
(por exemplo, o ombro).
Vias ascendentes e o processamento supra-espinhal da dor nocicepção
Os neurônios de projeção nas lâminas I (Aδ) e V (monossinápticas - Aδ e Aβ |

polissinápticas fibra C) constituem a principal saída do corno dorsal para o cérebro
(Basbaum e Jessell, 2000). Esses neurônios estão na origem de múltiplas vias
ascendentes, incluindo os tratos espinotalâmico e espinoreticulotalâmico, que
transmitem mensagens de dor nocicepção para o tálamo e tronco cerebral,
respectivamente (Figura 2). O primeiro é particularmente relevante para os aspectos
discriminatórios sensoriais da experiência da dor (ou seja, onde está o estímulo e qual
a intensidade do mesmo? – córtex somatossensorial primário (S1)), enquanto o
segundo pode ser mais relevante para dores pouco localizadas (dimensão afetivo-
motivacional). Mais recentemente, a atenção concentrou-se nas projeções da medula
espinhal na região parabrachial, porque a saída dessa região fornece uma conexão
466
muito rápida com a amígdala, uma região geralmente considerada para processar
informações relevantes às propriedades aversivas da experiência da dor.
A partir do tronco cerebral e núcleos talâmicos, a informação atinge estruturas corticais.
Não existe uma única área cerebral essencial para a dor (Apkarian et al., 2005). Em
vez disso, a dor resulta da ativação de um grupo distribuído de estruturas, algumas das
quais estão mais associadas às propriedades sensoriais-discriminativas (como o córtex
somatossensorial) e outras aos aspectos emocionais (como o giro cingulado anterior e
o córtex insular). Mais recentemente, estudos de imagem demonstram a ativação de
áreas corticais pré-frontais, bem como regiões geralmente não associadas ao
processamento da dor (como os gânglios da base e o cerebelo). Não está claro até
que ponto a ativação dessas regiões está mais relacionada à resposta do indivíduo ao
estímulo ou à percepção da dor. Por fim, a Figura 2 ilustra os poderosos controles
descendentes que influenciam (positiva e negativamente) a transmissão de
mensagens de dor nocicepção ao nível da medula espinal.
467
Figura 2. Anatomia do caminho da dor nocicepção
Os nociceptores aferentes primários (SNP) transmitem informações nocivas aos neurônios de projeção
dentro do corno dorsal da medula espinhal (SNC). Um subconjunto desses neurônios de projeção
transmite informações ao córtex somatossensorial através do tálamo (trato espinotalâmico), fornecendo
informações sobre a localização e a intensidade do estímulo doloroso (córtex somatossensorial primário
– S1, dimensão sensório-discriminativa). Outros neurônios de projeção envolvem os córtices cingulado
e insular por meio de conexões no tronco cerebral (núcleo parabrachial) e na amígdala (via
468
espinoreticulotalâmico), contribuindo para o componente afetivo-motivacional da experiência da dor.
Essas informações ascendentes também acessam os neurônios da medula ventral rostral (RVM) e da
substância cinzenta periaquedutal (PAG) do mesencéfalo para ativar os sistemas de feedback
descendente que regulam a saída da medula espinhal.
Dor aguda
A fibra nervosa aferente primária detecta estímulos ambientais (de natureza térmica,
mecânica ou química) e transduz (transdução, a primeira fase da nocicepção) essas
informações para a linguagem do sistema nervoso, a corrente elétrica. Primeiro,
revisamos o progresso no entendimento da base molecular da detecção de sinal e
seguimos com uma breve visão geral de estudos genéticos recentes que destacam a
contribuição dos canais dependentes de voltagem para a transmissão da dor
nocicepção (Figura 3).
469
Figura 3. Diversidade de nociceptores
Há uma variedade de subtipos de nociceptores que expressam repertórios únicos de moléculas de

transdução e detectam uma ou mais modalidades de estímulo. Por exemplo, aferentes sensíveis ao
calor expressam TRPV1 e possivelmente outros sensores de calor ainda não identificados; a maioria
dos aferentes sensíveis ao frio expressa TRPM8, enquanto um pequeno subconjunto provavelmente
expressa um sensor de frio não identificado. Os nociceptores polimodais também expressam
quimiorreceptores (por exemplo, TRPA1) e um ou mais canais de mecanotransdução ainda não
identificados. Essas fibras também expressam uma série de canais de sódio (como NaV 1.8 e 1.9) e
canais de potássio (como TRAAK e TREK-1) que modulam a excitabilidade dos nociceptores e/ou
contribuem para a propagação do potencial de ação. Três subconjuntos principais de nociceptores da
fibra C são mostrados aqui, mas a extensão da diversidade funcional e molecular é sem dúvida mais
complexa. Além disso, a contribuição de cada subtipo para o comportamento é uma questão de estudos
em andamento.
470
Ativando o nociceptor: calor (estímulo térmico)
Estudos psicofísicos humanos mostraram que existe uma demarcação clara e

reproduzível entre a percepção de calor inócuo e calor nocivo, o que nos permite
reconhecer e evitar temperaturas capazes de causar danos aos tecidos. Esse limiar de
dor, que normalmente fica em torno de 43° C, é paralelo à sensibilidade ao calor dos
nociceptores C e fibras tipo II Aδ conforme descritos anteriormente. De fato, neurônios
cultivados a partir de gânglios da raiz dorsal dissociados mostram sensibilidade ao
calor semelhante. A maioria apresenta um limiar de 43° C, com uma coorte menor
ativada por calor mais intenso (limiar > 50° C) (Cesare e McNaughton, 1996; Kirschstein
et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy e Rang 1999). As descobertas moleculares sobre
o processo de sensação de calor vieram da clonagem e caracterização funcional do
receptor da capsaicina, o principal ingrediente pungente das pimentas "quentes". A
capsaicina e os compostos vanilóides relacionados produzem dor em queimação
despolarizando subconjuntos específicos de nociceptores C e Aδ através da ativação
do receptor de capsaicina (ou vanilóide) TRPV1, um dos aproximadamente 30
membros da família de canais iônicos de maior potencial de receptor transitório (TRP)
(Caterina et al., 1997). O canal TRPV1 clonado também é bloqueado pelo aumento da
temperatura ambiente, com um limite de ativação térmica de = 43° C.
Várias linhas de evidência sustentam a hipótese de que o TRPV1 é um transdutor
endógeno de calor nocivo. Primeiro, o TRPV1 é expresso na maioria dos nociceptores
sensíveis ao calor (Caterina et al., 1997). Segundo, as correntes evocadas pela
capsaicina e pelo calor são semelhantes, se não idênticas, em relação às suas
propriedades farmacológicas e biofísicas, como são as dos canais TRPV1 expressos
heterologicamente. Terceiro, e conforme descrito em mais detalhes abaixo, as
respostas evocadas por TRPV1 são acentuadamente aprimoradas por agentes pró-
algésicos ou pró-inflamatórios (como prótons extracelulares, neurotrofinas ou
bradicinina), os quais produzem hipersensibilidade ao calor in vivo (Tominaga et al.
1998). Em quarto lugar, a análise de camundongos sem esse canal iônico não apenas
revelou uma perda completa da sensibilidade à capsaicina, mas esses animais também
exibiram um comprometimento significativo em sua capacidade de detectar e
responder a calor nocivo (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). Esses estudos
também demonstraram um papel essencial para esse canal no processo pelo qual
471
lesões e inflamações nos tecidos levam à hipersensibilidade ao calor, refletindo a
capacidade do TRPV1 de servir como um integrador molecular de estímulos térmicos
e químicos (Caterina et al., 2000; Davis et al. 2000).
A contribuição do TRPV1 para a sensação aguda de calor, no entanto, foi contestada
pelos dados coletados de uma preparação ex vivo na qual as gravações são obtidas
do somatório dos neurônios DRG com fibras centrais e periféricas intactas. Em um
estudo, não foram observadas diferenças nas respostas evocadas pelo calor de
animais do tipo selvagem e deficientes em TRPV1 (Woodbury et al., 2004), mas uma
análise mais recente desse grupo descobriu que camundongos deficientes em TRPV1
realmente não têm uma coorte de neurônios ativados de forma robusta por calor nocivo
(Lawson et al., 2008). Tomando esses dados em conjunto com os resultados descritos
acima, concluímos que o TRPV1 inquestionavelmente contribui para a sensação aguda
de calor, mas concordamos que o TRPV1 não é o único responsável pela transdução
de calor. A esse respeito, enquanto os camundongos com deficiência de TRPV1 não
possuem um componente de sensibilidade comportamental ao calor, o uso de
capsaicina em altas doses para eliminar os terminais centrais das fibras aferentes
primárias que expressam TRPV1 resulta em uma perda mais profunda, se não
completa, sensibilidade à dor devido ao calor agudo (Cavanaugh et al., 2009). Quanto
ao mutante TRPV1, também há uma perda de hiperalgesia de calor evocada por lesão
tecidual. Tomados em conjunto, estes resultados indicam que o componente
dependente de TRPV1 e independente de TRPV1 de sensibilidade nociva ao calor é
mediado por nociceptores que expressam TRPV1.
O que explica o componente independente da TRPV1 da sensação de calor? Vários
outros subtipos de canais TRPV, incluindo TRPV2, 3 e 4, surgiram como transdutores
de calor candidatos que poderiam potencialmente cobrir a detecção de intensidades
de estímulos que flanqueiam a do TRPV1, incluindo ambas temperaturas muito
quentes (> 50° C) e quentes (meados de 30° C) (Lumpkin e Caterina, 2007). Os canais
TRPV2 expressos heterologicamente mostram um limite de ativação de temperatura
de = 52° C, enquanto TRPV3 e TRPV4 são ativados entre 25° C e 35° C. O TRPV2 é
expresso em uma subpopulação de neurônios Aδ que respondem ao calor nocivo de
alto limiar e suas propriedades biofísicas se assemelham às das correntes evocadas
pelo calor de alto limiar nativas (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Até o momento,
não há relatórios publicados descrevendo testes fisiológicos ou comportamentais de
472
camundongos knockout para o TRPV2. Por outro lado, camundongos com deficiência
de TRPV3 e TRPV4 apresentam preferência térmica alterada quando colocados em
uma superfície de temperaturas graduadas, sugerindo que esses canais contribuem de
alguma maneira para a detecção de temperatura in vivo (Guler et al., 2002).
Curiosamente, TRPV3 e TRPV4 mostram expressão substancialmente maior em
queratinócitos e células epiteliais em comparação com neurônios sensoriais,
aumentando a possibilidade de que a detecção de estímulos térmicos envolva uma
interação funcional entre a pele e as fibras aferentes primárias que expressam TRPV1
subjacentes (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).
Ativando o nociceptor: frio (estímulo térmico)
Quanto à capsaicina e TRPV1, agentes de resfriamento natural, como mentol e

eucaliptol, têm sido explorados como sondas farmacológicas para identificar e
caracterizar fibras e células sensíveis ao frio (Hensel e Zotterman, 1951; Reid e Flonta,
2001) e as moléculas subjacentes ao seu comportamento. De fato, a maioria dos
neurônios sensíveis ao frio responde ao mentol e exibe um limiar de ativação térmica
de ~25° C. O TRPM8 é um canal sensível ao frio e ao mentol cujas características
fisiológicas correspondem às de correntes frias nativas e aos camundongos com
deficiência no TRPM8 mostram uma perda substancial de mentol e respostas evocadas
ao frio no nível das fibras celulares ou nervosas. Da mesma forma, esses animais
apresentam déficits graves nas respostas comportamentais evocadas a frio (Bautista
et al., 2007; Colburn et al., 2007; Dhaka et al., 2007) em uma ampla faixa de
temperaturas que variam de 30° C a 10° C. Como no caso do TRPV1 e do calor, os
ratos com deficiência de TRPM8 não são completamente insensíveis ao frio. Por
exemplo, permanece uma pequena coorte (~4%) de neurônios sensíveis ao frio e
insensíveis ao mentol que têm um baixo limiar de ativação, aproximadamente 12° C.
Isso pode explicar a sensibilidade residual ao frio observada em testes
comportamentais, em que animais com deficiência de TRPM8 ainda podem evitar
superfícies extremamente frias abaixo de 10° C. É importante ressaltar que os
camundongos com deficiência de TRPM8 mostram sensibilidade normal ao calor
nocivo. De fato, TRPV1 e TRPM8 são expressos em populações neuronais
praticamente não sobrepostas, consistente com a noção de que mecanismos de
473
detecção de quente e frio são organizados em "linhas marcadas" periféricas,
anatomicamente e funcionalmente distintas.
Com base em sistemas de expressão heterólogos, o TRPA1 também foi sugerido para
detectar frio, especificamente dentro da faixa nociva (<15° C). Além disso, o TRPA1 é
ativado pelos compostos de refrigeração siciliano e mentol (Bandell et al., 2004;
Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), embora em concentrações relativamente
altas em comparação com suas ações no TRPM8. No entanto, continua a haver
desacordo quanto ao fato de o TRPA1 nativo ou recombinante ser intrinsecamente
sensível ao frio (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata
et al., 2005; Zurborg et al., 2007). Esta controvérsia não foi resolvida pela análise de
duas linhas independentes de animais com deficiência de TRPA1. No nível celular, um
estudo mostrou respostas normais evocadas ao frio em neurônios deficientes em
TRPA1 após uma queda de 30s na temperatura de 22° C para 4° C (Bautista et al.,
2006); um estudo mais recente mostrou uma diminuição nos neurônios sensíveis ao
frio de 26% (WT) para 10% (TRPA1 -/-), quando testado após uma queda de
temperatura de 200s, de 30° C para 10° C (Karashima et al., 2009). Em estudos
comportamentais, camundongos com deficiência de TRPA1 exibem respostas
semelhantes aos companheiros de ninhada do tipo selvagem nos ensaios de
resfriamento evaporativo evocado por acetona e placa (Bautista et al., 2006). Um
segundo estudo usando os mesmos ensaios mostrou que os animais knockout para
TRPA1 do sexo feminino, mas não masculino, exibiam sensibilidade ao frio atenuada
em comparação com os companheiros de ninhada do tipo selvagem (Kwan et al.,
2006). Karashima et al. Não encontraram diferença nas latências de tremor ou retirada
de pata em ratos machos ou fêmeas com deficiência de TRPA1 no teste da placa fria,
mas observaram que a exposição prolongada à superfície fria provocou saltos em
animais do tipo selvagem, mas não com deficiência de TRPA1 (Karashima et al. 2009).
É concebível que este último fenótipo reflita uma contribuição do TRPA1 para a
sensibilidade ao frio no cenário de lesão tecidual, mas não para a dor aguda pelo frio.
Consistente com a última hipótese, os registros de fibra nervosa única não mostram
decréscimo na sensibilidade aguda ao frio em camundongos com deficiência de TRPA1
(Kwan et al., 2009). Finalmente, vale ressaltar que camundongos tratados com
capsaicina sem os terminais centrais das fibras que expressam TRPV1 apresentam
respostas comportamentais intactas a estímulos frios e nocivos (Cavanaugh et al.,
474
2009). Como o TRPA1 é expresso em um subconjunto de neurônios positivos para
TRPV1, segue-se que o TRPA1 não é necessário para a sensibilidade aguda ao frio
normal. Estudos futuros usando ratos deficientes para TRPM8 e TRPA1 ajudarão a
resolver esses problemas e a identificar as moléculas e os tipos de células subjacentes
ao componente residual independente da TRPM8 da sensibilidade ao frio.
Moléculas adicionais, incluindo canais de sódio dependentes de voltagem (discutidos
abaixo), canais de potássio dependentes de voltagem e canais de potássio KCNK de
fundo de dois poros, coordenam-se com o TRPM8 para ajustar os limiares frios ou
propagar potenciais de ação evocados a frio (Viana et al. ., 2002; Zimmermann et al.,
2007; Noel et al., 2009). Por exemplo, inibidores específicos de Kv1 aumentam o limiar
de temperatura dos neurônios sensíveis ao frio e a injeção desses inibidores na pata
traseira do roedor reduz as respostas comportamentais ao frio, mas não ao calor ou a
estímulos mecânicos (Madrid et al., 2009). Dois membros da família de canais KCNK,
KCNK2 (TREK-1) e KCNK4 (TRAAK), são expressos em um subconjunto de
nociceptores de fibra C (Noel et al., 2009) e podem ser modulados por numerosos
estímulos fisiológicos e farmacológicos, incluindo pressão e temperatura. Além disso,
os ratos que não possuem esses canais exibem anormalidades na sensibilidade à
pressão, calor e frio (Noel et al., 2009). Embora esses achados sugiram que os canais
TREK-1 e TRAAK modulam a excitabilidade dos nociceptores, ainda não está claro
como a sensibilidade intrínseca aos estímulos físicos se relaciona com a contribuição
in vivo para a transdução térmica ou mecânica.
Ativando o nociceptor: estímulos mecânicos
O sistema somatossensorial detecta diversos estímulos mecânicos quantitativa e

qualitativamente, variando do pincel leve da pele à distensão da parede da bexiga.
Uma variedade de subtipos neuronais mecanossensíveis é especializada para detectar
essa diversidade de estímulos mecânicos e pode ser categorizada de acordo com a
sensibilidade do limiar. Os mecanorreceptores de alto limiar incluem fibras C e fibras
mecanorreceptoras Aδ (AM) de adaptação lenta, que finalizam como terminações
nervosas livres na pele. Mecanorreceptores de baixo limiar incluem fibras capilares Aδ
D que terminam nos pêlos da pele e detectam toque leve. Finalmente, as fibras Aβ que
475
inervam as células de Merkel, os corpúsculos pacinianos e os folículos capilares
detectam textura, vibração e pressão leve.
Como no caso de estímulos térmicos, a sensibilidade mecânica foi sondada em vários
níveis, incluindo neurônios sensoriais dissociados em gravações de cultura e fibras ex
vivo, bem como gravações de medições centrais (ou seja, neurônios do corno dorsal)
e medições de saída comportamental. As gravações ex vivo dos nervos da pele têm
sido mais informativas na correspondência das propriedades dos estímulos (como
intensidade, frequência, velocidade e adaptação) a subtipos específicos de fibras. Por
exemplo, as fibras Aβ estão principalmente associadas à sensibilidade ao toque leve,
enquanto as fibras C e Aδ são principalmente responsivas a insultos mecânicos
nocivos. No nível comportamental, a sensibilidade mecânica é normalmente avaliada
usando duas técnicas. O mais comum envolve a medição das respostas reflexas à
força constante aplicada à pata traseira do roedor por filamentos calibrados (pelos de
Von Frey). O segundo aplica pressão crescente à pata ou cauda por meio de um
sistema de grampo. Nos dois casos, as informações sobre os limiares mecânicos são
obtidas em situações normais (agudas) ou lesões (hipersensibilidade). Um dos
desafios nessa área tem sido o desenvolvimento de ensaios comportamentais
adicionais que medem diferentes aspectos da mecanossensibilidade, como
discriminação de textura e vibração, que facilitarão o estudo do toque nocivo e não
nocivo (inócuo) (Wetzel et al., 2007).
No nível celular, a pressão pode ser aplicada aos corpos celulares dos neurônios
somatossensoriais cultivados (ou a seus neuritos) usando uma sonda de vidro,
alterações na força osmótica ou esticar via distensão de uma superfície de cultura
elástica, embora não esteja claro qual estímulo melhor imita a pressão fisiológica
(Bhattacharya et al., 2008; Cho et al., 2002, 2006; Drew et al., 2002; Hu e Lewin, 2006;
Lin et al., 2009; Takahashi e Gotoh, 2000). As respostas podem ser avaliadas usando
métodos eletrofisiológicos ou de células vivas. O consenso de tais estudos é que a
pressão abre um canal de cátion mecanossensível para provocar despolarização
rápida. No entanto, uma escassez de sondas farmacológicas específicas e marcadores
moleculares para caracterizar essas respostas ou marcar subtipos neuronais
relevantes dificultou as tentativas de combinar atividades celulares com subclasses de
fibras nervosas definidas anatomicamente ou funcionalmente. Essas limitações
também impediram a análise molecular da mecanossensibilidade e a identificação de
476
moléculas que constituem o mecanismo de mecanotransdução. No entanto, vários
candidatos surgiram, com base em estudos de mecanossensibilidade em organismos
genéticos modelo. Os ortólogos de mamíferos dessas proteínas foram examinados
usando abordagens de direcionamento de genes em camundongos, nas quais as
técnicas mencionadas acima podem ser usadas para avaliar déficits na
mecanossensibilidade em todos os níveis. Abaixo, os autores resumiram brevemente
alguns dos candidatos revelados nesses estudos.
Candidatos a mecanotransdutores: canais TRP
Quando expresso de maneira heteróloga, o TRPV2 não apenas responde ao calor

nocivo, mas também ao alongamento osmótico. Além disso, os canais de TRPV2 nas
células do músculo liso vascular são ativados por sucção direta e estímulos osmóticos
(Muraki et al., 2003). Um papel do TRPV2 para a mecanotransdução somatossensorial
in vivo ainda não foi testado.
O TRPV2 é expresso de maneira robusta em fibras Aδ de diâmetro médio e grande
que respondem a estímulos mecânicos e térmicos (Caterina et al., 1999; Muraki et al.,
2003). O TRPV4 mostra expressão modesta nos gânglios sensoriais, mas é mais
abundantemente expresso nos rins e nas células uroteliais sensíveis à extensão da
bexiga (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Quando expresso de maneira
heteróloga, tanto o TRPV2 quanto o TRPV4 demonstraram responder a alterações na
pressão osmótica (Guler et al., 2002; Liedtke et al., 2000; Mochizuki et al., 2009;
Strotmann et al., 2000). A análise de animais deficientes em TRPV4 sugere um papel
na osmensagem, já que os animais knockout exibem defeitos na pressão sanguínea,
balanço hídrico e micção da bexiga (Gevaert et al., 2007; Liedtke e Friedman, 2003).
Esses animais apresentam mecanossensibilidade cutânea aguda normal, mas
apresentam déficits em modelos de hiperalgesia mecânica e térmica (Alessandri-Haber
et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant et al., 2007; Suzuki et al., 2003). Assim, é
improvável que o TRPV4 sirva como um mecanotransdutor primário nos neurônios
sensoriais, mas pode contribuir para a hipersensibilidade à dor provocada por lesão.
O TRPA1 também foi proposto para servir como um detector de estímulos mecânicos.
O TRPA1 de mamífero expresso de maneira heteróloga é ativado por crenatadores de
membrana (Hill e Schaefer, 2007), e o ortólogo de vermes é sensível à pressão
477
mecânica aplicada por meio de uma pipeta de sucção (Kindt et al., 2007). No entanto,
camundongos com deficiência de TRPA1 exibem apenas defeitos fracos no
comportamento mecanossensorial e os resultados são inconsistentes. Dois estudos
relataram nenhuma alteração nos limiares mecânicos em animais com deficiência de
TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), enquanto um terceiro estudo relatou
déficits (Kwan et al., 2006). Um estudo mais recente mostra que as fibras
mecanossensíveis C e Aβ em animais knockout para TRPA1 têm respostas alteradas
à estimulação mecânica (algumas aumentadas e outras diminuídas) (Kwan et al.,
2009). Não está claro se e como esses efeitos fisiológicos diferenciais se manifestam
no nível do comportamento. Tomados em conjunto, esses dados indicam que o TRPA1
não parece funcionar como um detector primário de estímulos mecânicos agudos, mas
talvez modula a excitabilidade dos aferentes mecanossensíveis.
Candidatos a mecanotransdutores: canais KCNK
Além do papel potencial de mecanotransdutor do KCNK2 e 4, o KCNK18 foi discutido

por sua possível contribuição para a mecanossensibilidade. Assim, o KCNK18 é alvo
do hidroxi-a-sanshool, o ingrediente pungente nos grãos de pimenta da República
Tcheca que produz sensações de formigamento e entorpecimento, sugerindo uma
interação com neurônios sensíveis ao toque (Bautista et al., 2008; Bryant e Mezine,
1999; Sugai et al. al., 2005). O KCNK18 é expresso em um subconjunto de fibras C
peptidérgicas presuntivas e mecanorreceptores de baixo limiar (Aβ), onde serve como
um importante regulador da duração e excitabilidade do potencial de ação (Bautista et
al., 2008; Dobler et al., 2007). Além disso, o sanshool despolariza neurônios sensoriais
de grande diâmetro osmo e mecanossensíveis, bem como um subconjunto de
nociceptores (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Embora não se saiba se
o KCNK18 é diretamente sensível à estimulação mecânica, pode ser um regulador
crítico da excitabilidade dos neurônios envolvidos na sensação de toque inócuo ou
nocivo.
Em resumo, a base molecular da mecanotransdução de mamíferos está longe de ser
esclarecida. A hipersensibilidade mecânica em resposta à lesão tecidual ou nervosa
representa um grande problema clínico e, portanto, elucidar a base biológica do toque
478
em condições normais e fisiopatológicas permanece um dos principais desafios na
pesquisa somatossensorial e da dor.
Ativando o nociceptor: produto químico
A quimio-nocicepção é o processo pelo qual os neurônios aferentes primários detectam

irritantes ambientais e fatores endógenos produzidos pelo estresse fisiológico. No
contexto de dor aguda, os mecanismos quimio-nociceptivos desencadeiam respostas
aversivas a uma variedade de substâncias irritantes ambientais. Aqui, novamente, os
canais TRP têm papéis proeminentes, o que talvez não seja surpreendente, pois
funcionam como receptores de substâncias irritantes derivadas de plantas, incluindo
capsaicina (TRPV1), mentol (TRPM8) e os ingredientes pungentes nas plantas de
mostarda e alho, isotiocianatos, e tiossulfatos (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina
et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a).
No que diz respeito aos irritantes ambientais, o TRPA1 emergiu como um membro
particularmente interessante deste grupo. Isso ocorre porque o TRPA1 responde a
compostos estruturalmente diversos, mas unificados em sua capacidade de formar
autos covalentes com grupos tiol. Por exemplo, isotiocianato de alilo (de wasabi) ou
alicina (de alho) são eletrófilos permeáveis à membrana que ativam TRPA1
modificando covalentemente resíduos de cisteína no domínio citoplasmático amino-
terminal do canal (Hinman et al., 2006; Macpherson et al. 2007). Como isso promove
a interrupção do canal é atualmente desconhecido. No entanto, o simples
estabelecimento da importância da reatividade do tiol nesse processo implicou o
TRPA1 como um alvo fisiológico essencial para um grupo amplo e quimicamente
diverso de tóxicos ambientais. Um exemplo notável é a acroleína (2-propenal), um
aldeído a, β-insaturado altamente reativo presente no gás lacrimogêneo, na exaustão
do veículo ou na fumaça da queima da vegetação (ou seja, incêndios florestais e
cigarros). A acroleína e outros irritantes voláteis (como hipoclorito, peróxido de
hidrogênio, formalina e isocianatos) ativam neurônios sensoriais que inervam os olhos
e as vias aéreas, produzindo dor e inflamação (Bautista et al., 2006; Bessac e Jordt,
2008; Caceres et al. 2009). Essa ação pode ter consequências especialmente terríveis
para aqueles que sofrem de asma, tosse crônica ou outros distúrbios pulmonares. Os
ratos que não possuem TRPA1 mostram uma sensibilidade muito reduzida a esses
479
agentes, ressaltando a natureza crítica desse canal como um detector sensorial de
irritantes ambientais reativos (Caceres et al., 2009). Além dessas toxinas ambientais,
o TRPA1 é direcionado por alguns anestésicos gerais (como isofluorano) ou
subprodutos metabólicos de agentes quimioterápicos (como ciclofosfamida), que
provavelmente estão subjacentes a alguns dos efeitos colaterais adversos desses
medicamentos, incluindo dor aguda e neuroinflamação robusta. (Bautista et al., 2006;
Matta et al., 2008).
Finalmente, irritantes químicos e outros agentes pró-analgésicos também são
produzidos endogenamente em resposta a danos nos tecidos ou estresse fisiológico,
incluindo estresse oxidativo. Tais fatores podem atuar sozinhos ou combinados para
sensibilizar nociceptores a estímulos térmicos e / ou mecânicos, diminuindo assim os
limiares de dor. O resultado dessa ação é melhorar os reflexos de guarda e proteção
após as lesões. Assim, a quimio-nocicepção representa uma importante interface entre
dor aguda e persistente, especialmente no contexto de lesão tecidual periférica e
inflamação, conforme discutido em maiores detalhes abaixo.
Dor aguda: Conduzindo o sinal da dor
Uma vez que os sinais térmicos e mecânicos são transduzidos pelo terminal aferente
primário, o potencial receptor ativa uma variedade de canais de íons dependentes de
voltagem. Os canais de sódio e potássio dependentes de voltagem são críticos para a
geração de potenciais de ação que transmitem sinais de nociceptores para sinapses
no corno dorsal. Os canais de cálcio dependentes de voltagem desempenham um
papel fundamental na liberação de neurotransmissores dos terminais nociceptores
centrais ou periféricos para gerar dor ou inflamação neurogênica, respectivamente.
Restringimos nossa discussão a membros das famílias de canais de sódio e cálcio que
servem como alvos dos medicamentos analgésicos usados atualmente ou para os
quais a genética humana apoia um papel na transmissão da dor. Um outro estudo
(revisão) recente discutiu a importante contribuição dos canais de potássio KCNQ,
incluindo o benefício terapêutico do aumento da atividade do canal K + no tratamento
da dor persistente (Brown e Passmore, 2009). Canais de sódio dependentes de tensão:
Uma variedade de canais de sódio é expressa em neurônios somatossensoriais,
incluindo os canais sensíveis à tetrodotoxina (TTX) Nav1.1, 1.6 e 1.7 e os canais
480
resistentes ao TTX Nav1.8 e 1.9. Nos últimos anos, a contribuição do Nav1.7 tem
recebido muita atenção, pois a atividade alterada desse canal leva a uma variedade de
distúrbios da dor humana (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). Pacientes com
mutações de perda de função nesse gene são incapazes de detectar estímulos nocivos
e, como resultado, sofrem lesões devido à falta de reflexos protetores. Por outro lado,
várias mutações de ganho de função no Nav1.7 levam à hiperexcitabilidade do canal e
estão associadas a dois distúrbios dolorosos distintos em humanos, eritromelalgia e
distúrbio extremo paroxístico da dor, os quais causam intensas sensações de
queimação (Estacion et et. al., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Estudos
em animais demonstraram que o Nav1.7 é altamente regulado em vários modelos de
dor inflamatória. De fato, a análise de camundongos sem Nav1.7 nos nociceptores C
apoia um papel fundamental para esse canal na hipersensibilidade mecânica e térmica
após a inflamação e nas respostas agudas a estímulos mecânicos nocivos (Nassar et
al., 2004). Surpreendentemente, a dor induzida por lesão nervosa permanece
inalterada, sugerindo que subtipos distintos de canal de sódio, ou outra população de
aferentes expressando Nav1.7, contribuem para a dor neuropática (Nassar et al.,
2005).
O canal de sódio Nav1.8 também é altamente expresso pela maioria dos nociceptores
C. Assim como nos animais nocautes do Nav1.7, aqueles que não possuem o Nav1.8
apresentam déficits modestos na sensibilidade ao calor inócuo ou nocivo ou pressão
inócua; no entanto, eles apresentam respostas atenuadas a estímulos mecânicos
nocivos (Akopian et al., 1999). O Nav1.8 também é necessário para a transmissão de
estímulos frios, pois os ratos que não possuem esse canal são insensíveis ao frio em
uma ampla faixa de temperaturas (Zimmermann et al., 2007). Isso ocorre porque o
Nav1.8 é único entre os canais de sódio sensíveis à tensão, pois não desativa a baixa
temperatura, tornando-o o gerador de potencial de ação predominante em condições
frias.
Curiosamente, camundongos transgênicos sem o subconjunto de neurônios sensoriais
que expressam Nav1.8, que foram excluídos pela expressão direcionada da toxina da
difteria A (Abrahamsen et al., 2008), exibem respostas atenuadas a estímulos
mecânicos de baixo e alto limiar e frio. Além disso, a hipersensibilidade mecânica e
térmica nos modelos de dor inflamatória é severamente atenuada. Os fenótipos
diferenciais de camundongos sem canais Nav1.8 versus exclusão dos neurônios que
481
expressam Nav1.8 presumivelmente refletem a contribuição de outras proteínas para
a transmissão de mensagens de dor.
Canais de sódio dependentes de voltagem são alvos de anestésicos locais, destacando
o potencial para o desenvolvimento de analgésicos específicos a subtipos. O Nav1.7 é
um alvo particularmente interessante para o tratamento de síndromes inflamatórias da
dor, em parte porque os estudos genéticos humanos sugerem que os inibidores do
Nav1.7 devem reduzir a dor sem alterar outros processos fisiológicos essenciais (veja
acima). Outra aplicação potencial dos bloqueadores dos canais de sódio pode ser o
tratamento de hipersensibilidade extrema ao frio, um efeito colateral adverso
particularmente problemático dos quimioterápicos à base de platina, como a
oxaliplatina (Attal et al., 2009). Os antagonistas do Nav1.8 (ou TRPM8) podem aliviar
isso ou outras formas de alodinia térmica (frio). Finalmente, a grande utilidade dos
antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina no tratamento
da dor neuropática pode, de fato, resultar de sua capacidade de bloquear canais de
sódio dependentes de voltagem (Dick et al., 2007).
482
Figura 4. Mediadores periféricos da inflamação
O dano tecidual leva à liberação de mediadores inflamatórios por nociceptores ativados ou células não
neurais que residem dentro ou se infiltram na área lesada, incluindo mastócitos, basófilos, plaquetas,
macrófagos, neutrófilos, células endoteliais, queratinócitos e fibroblastos. Essa “sopa inflamatória” de
moléculas de sinalização inclui serotonina, histamina, glutamato, ATP, adenosina, substância P,
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), bradicinina, prostaglandinas eicosanóides,
tromboxanos, leucotrienos, endocanabinóides, fator de crescimento nervoso (NGF), fator de necrose
tumoral (TNF-a), interleucina-1β (IL-1β), proteases extracelulares e prótons. Esses fatores atuam
diretamente no nociceptor pela ligação a um ou mais receptores da superfície celular, incluindo
receptores acoplados à proteína G (GPCR), canais TRP, canais de íons sensíveis ao ácido (ASIC),
canais de potássio de dois poros (K2P) e receptor tirosina quinases (RTK), como representado no
terminal nociceptor periférico. Adaptado de Meyer et al. (2008).
Canais de cálcio dependentes de voltagem
Uma variedade de canais de cálcio dependentes de voltagem é expressa em

nociceptores. Os canais de cálcio dos tipos N, P/Q e T receberam mais atenção. Os
canais do tipo P/Q são expressos nos terminais sinápticos nas lâminas II-IV do corno
dorsal. Seu papel exato na nocicepção não está completamente resolvido. No entanto,
mutações nesses canais têm sido associadas à enxaqueca hemiplégica familiar (de
Vries et al., 2009). Os canais de cálcio dos tipos N e T também são expressos pelas
fibras C e são regulados positivamente em estados fisiopatológicos, como nos modelos
de neuropatia diabética ou após outras formas de lesão nervosa. Animais sem Cav2.2
ou 3.2 mostram sensibilização reduzida a estímulos mecânicos ou térmicos após
inflamação ou lesão nervosa, respectivamente (Cao, 2006; Swayne e Bourinet, 2008;
Zamponi et al., 2009; Messinger et al., 2009). Além disso, a ω-conotoxina GVIA, que
bloqueia os canais do tipo N, é administrada por via intratecal (como ziconotida) para
proporcionar alívio da dor intratável do câncer (Rauck et al., 2009). Todos os canais de
cálcio são proteínas heteroméricas compostas por subunidades formadoras de poro a1
e subunidades moduladoras a2δ, a2β ou a2γ. A subunidade a2δ regula a densidade
de corrente e a cinética de ativação e inativação. Nos nociceptores C, a subunidade
a2δ é dramaticamente aumentada após lesão nervosa e desempenha um papel
fundamental na hipersensibilidade e alodinia evocadas por lesão (Luo et al., 2001). De
fato, essa subunidade é o alvo da classe gabapentinóide de anticonvulsivantes, que
483
agora são amplamente utilizados no tratamento da dor neuropática (Davies et al.,
2007).
Dor crônica: mecanismos periféricos
A dor crônica associada a lesões ou doenças (como diabetes, artrite ou crescimento

de tumores) pode resultar de alterações nas propriedades dos nervos periféricos. Isso
pode ocorrer como consequência de danos às fibras nervosas, levando ao aumento do
disparo espontâneo ou alterações nas propriedades de condução ou neurotransmissor.
De fato, a utilidade dos anestésicos locais tópicos e até sistêmicos para o tratamento
de diferentes condições de dor neuropática (como a neuralgia pós-herpética)
provavelmente reflete sua ação nos canais de sódio que se acumulam nas fibras
nervosas lesionadas.
O meio químico da inflamação
A sensibilização periférica resulta mais comumente de alterações associadas à

inflamação no ambiente químico da fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Assim, o
dano tecidual é frequentemente acompanhado pelo acúmulo de fatores endógenos
liberados por nociceptores ativados ou células não-naturais que residem dentro ou se
infiltram na área lesada (incluindo mastócitos, basófilos, plaquetas, macrófagos,
neutrófilos, células endoteliais, queratinócitos e fibroblastos). Coletivamente, esses
fatores, chamados de "sopa inflamatória", representam uma ampla variedade de
moléculas de sinalização, incluindo neurotransmissores, peptídeos (substância P,
CGRP, bradicinina), eicosanóides e lipídios relacionados (prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos, endocanabinóides), neurotrofinas, citocinas e quimiocinas,
bem como proteases e prótons extracelulares. Notavelmente, os nociceptores
expressam um ou mais receptores da superfície celular capazes de reconhecer e
responder a cada um desses agentes pró-inflamatórios ou pró-analgésicos (Figura 4
do artigo original). Tais interações aumentam a excitabilidade da fibra nervosa,
aumentando assim sua sensibilidade à temperatura ou ao toque.
Inquestionavelmente, a abordagem mais comum para reduzir a dor inflamatória
envolve inibir a síntese ou o acúmulo de componentes da sopa inflamatória. Isso é,
484
melhor exemplificado por drogas anti-inflamatórias não esteróides, como aspirina ou
ibuprofeno, que reduzem a dor inflamatória e a hiperalgesia, inibindo as ciclo-
oxigenases (Cox-1 e Cox-2) envolvidas na síntese de prostaglandinas. Uma segunda
abordagem é bloquear as ações dos agentes inflamatórios no nociceptor. Aqui,
destacamos exemplos que fornecem novas informações sobre os mecanismos
celulares de sensibilização periférica ou que formam a base de novas estratégias
terapêuticas para o tratamento da dor inflamatória.
O NGF é talvez mais conhecido por seu papel como um fator neurotrófico necessário
para a sobrevivência e desenvolvimento de neurônios sensoriais durante a
embriogênese, mas no adulto, o NGF também é produzido no cenário de lesão tecidual
e constitui um componente importante da sopa inflamatória (Ritner et al. al., 2009).
Entre seus muitos alvos celulares, o NGF atua diretamente nos nociceptores
peptidérgicos da fibra C, que expressam o receptor de NGF de alta afinidade tirosina
quinase, TrkA, bem como o receptor de neurotrofina de baixa afinidade, p75 (Chao,
2003; Snider e McMahon, 1998). O NGF produz profunda hipersensibilidade ao calor
e a estímulos mecânicos por meio de dois mecanismos temporalmente distintos.
Inicialmente, uma interação NGF-TrkA ativa as vias de sinalização a jusante, incluindo
fosfolipase C (PLC), proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) e fosfoinositida 3-
quinase (PI3K). Isso resulta em potenciação funcional das proteínas alvo no terminal
nociceptor periférico, principalmente o TRPV1, levando a uma rápida mudança na
sensibilidade ao calor celular e comportamental (Chuang et al., 2001). Além dessas
ações rápidas, o NGF também é transportado de forma retrógrada para o núcleo do
nociceptor, onde promove aumento da expressão de proteínas pró-nociceptivas,
incluindo a substância P, TRPV1 e a subunidade do canal de sódio dependente de
voltagem Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Juntas, essas mudanças na expressão
gênica aumentam a excitabilidade do nociceptor e amplificam a resposta inflamatória
neurogênica.
Além das neurotrofinas, a lesão promove a liberação de inúmeras citocinas, dentre elas
a interleucina-1β (IL-1β) e IL-6 e o fator de necrose tumoral-a (TNF-a) (Ritner et al.,
2009). Embora haja evidências para apoiar uma ação direta dessas citocinas nos
nociceptores, sua principal contribuição para a hipersensibilidade à dor resulta da
potencialização da resposta inflamatória e do aumento da produção de agentes pró-
analgésicos (como prostaglandinas, NGF, bradicinina e prótons extracelulares).
485
Independentemente de seus mecanismos pró-nociceptivos, interferir na sinalização de
neurotrofina ou citocina tornou-se uma estratégia importante para o controle de
doenças inflamatórias ou dor resultante. A abordagem principal envolve o bloqueio da
ação de NGF ou TNF-a com um anticorpo neutralizante. No caso do TNF-a, isso tem
sido notavelmente eficaz no tratamento de inúmeras doenças autoimunes, incluindo
artrite reumatóide, levando a uma redução drástica na destruição dos tecidos e na
hiperalgesia associada (Atzeni et al., 2005). Como as principais ações do NGF no
nociceptor adulto ocorrem no cenário da inflamação, a vantagem dessa abordagem é
que a hiperalgesia diminui sem afetar a percepção normal da dor. De fato, atualmente
os anticorpos anti-NGF estão em ensaios clínicos para o tratamento de síndromes
inflamatórias da dor (Hefti et al., 2006).
Alvos da sopa inflamatória
TRPV1. Pode ocorrer hipersensibilidade ao calor com inflamação ou após a injeção de

componentes específicos da sopa inflamatória (como bradicinina ou NGF). A falta
dessa sensibilização em camundongos com deficiência de TRPV1 fornece suporte
genético para a ideia de que o TRPV1 é um componente-chave do mecanismo pelo
qual a inflamação produz hiperalgesia térmica (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000).
De fato, estudos in vitro mostraram que o TRPV1 funciona como um integrador de sinal
polimodal cuja sensibilidade térmica pode ser profundamente modulada por
componentes da sopa inflamatória (Tominaga et al., 1998). Alguns desses agentes
inflamatórios (por exemplo, prótons e lipídios extracelulares) funcionam como
moduladores alostéricos positivos diretos do canal, enquanto outros (bradicinina, ATP
e NGF) se ligam a seus próprios receptores nos aferentes primários e modulam o
TRPV1 através da ativação de intracelulares a jusante vias de sinalização. Em qualquer
um dos casos, essas interações resultam em uma profunda diminuição no limiar de
ativação térmica do canal, bem como em um aumento na magnitude das respostas em
temperaturas acima do limiar - os equivalentes biofísicos de alodinia e hiperalgesia,
respectivamente.
No entanto, ainda há controvérsias quanto aos mecanismos de sinalização intracelular
mais responsáveis pela modulação do TRPV1 (Lumpkin e Caterina, 2007).
Remanescente dos canais TRP ancestrais no olho da mosca, muitos canais TRP de
486
mamíferos são ativados ou modulados positivamente pela clivagem mediada por
fosfolipase C do bisfosfato de fosfatidilinositol 4,5 da membrana plasmática (PIP2).
Obviamente, existem muitas consequências a jusante dessa ação, incluindo uma
diminuição da membrana PIP2, níveis aumentados de diacilglicerol e seus metabólitos
e aumento do cálcio citoplasmático, além da consequente ativação das proteínas
cinases. No caso do TRPV1, a maioria dessas vias, se não todas, foram implicadas no
processo de sensibilização, e resta saber quais são as mais relevantes para a
hipersensibilidade térmica comportamental. No entanto, existe um amplo consenso de
que a modulação do TRPV1 é relevante para a hipersensibilidade à dor provocada por
lesão tecidual, particularmente no cenário da inflamação. Isso incluiria condições como
queimaduras solares, infecções, reumatóides ou osteoartrite e doenças inflamatórias
intestinais. Outro exemplo interessante inclui a dor do câncer ósseo (Honore et al.,
2009), onde o crescimento do tumor e a destruição óssea são acompanhados por
acidose tecidual extremamente robusta, bem como a produção de citocinas,
neurotrofinas e prostaglandinas.
TRPA1. Como descrito acima, o TRPA1 é ativado por compostos que formam adutos
covalentes com resíduos de cisteína. Além das toxinas ambientais, isso inclui eletrófilos
tiol-reativos endógenos produzidos durante lesões e inflamações nos tecidos ou como
consequência de oxidação ou estresse nitrativo. Os principais agentes são 4-hidroxi-2-
nonenal e 15-desoxi-12,14-prostaglandina J2, que são aldeídos a, β insaturados
gerados por peroxidação ou desidratação espontânea de segundos mensageiros
lipídicos (Andersson et al., 2008 ; Cruz-Orengo et al., 2008; Materazzi et al., 2008;
Trevisani et al., 2007). Outros agonistas TRPA1 endógenos incluem ácido nitrooléico,
peróxido de hidrogênio e sulfeto de hidrogênio. Além desses agentes de ação direta, o
TRPA1 também é modulado indiretamente por agentes pró-analgésicos, como a
bradicinina, que atuam por meio de receptores acoplados ao PLC. De fato,
camundongos com deficiência de TRPA1 apresentam respostas drásticas e
comportamentais drasticamente reduzidas a todos esses agentes, bem como uma
redução na hipersensibilidade térmica e mecânica provocada por lesão tecidual
(Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Finalmente, como o TRPA1 desempenha um
papel fundamental nas respostas neurogênicas e outras respostas inflamatórias a
agentes endógenos e toxinas ambientais voláteis, sua contribuição para a inflamação
das vias aéreas, como ocorre na asma, é de particular interesse. De fato, o bloqueio
487
genético ou farmacológico do TRPA1 reduz a inflamação das vias aéreas em um
modelo de roedor de asma evocada por alérgenos (Caceres et al., 2009).
ASICs. Como observado acima, os canais ASIC são membros da família DEG/ENaC
que são ativados por acidificação e, portanto, representam outro local importante para
a ação de prótons extracelulares produzidos como consequência de lesão tecidual ou
estresse metabólico. Os subtipos ASIC podem formar uma variedade de canais
homoméricos ou heteroméricos, cada um tendo perfis distintos de sensibilidade e
expressão de pH. Os canais que contêm o subtipo ASIC3 são expressos
especificamente por nociceptores e especialmente bem representados em fibras que
inervam os músculos esquelético e cardíaco. Nesses tecidos, o metabolismo
anaeróbico leva ao acúmulo de ácido lático e prótons, que ativam os nociceptores para
gerar dor musculoesquelética ou cardíaca (Immke e McCleskey, 2001). Curiosamente,
os canais contendo ASIC3 abrem em resposta à diminuição modesta no pH (por
exemplo, 7,4 a 7,0) que ocorre com isquemia cardíaca (Yagi et al., 2006). O ácido lático
também potencializa significativamente o bloqueio evocado por prótons através de um
mecanismo que envolve a quelação de cálcio (Immke e McCleskey, 2003). Assim, os
canais contendo ASIC3 detectam e integram sinais especificamente associados à
isquemia muscular e, dessa maneira, são funcionalmente distintos de outros sensores
de ácido no aferente primário, como TRPV1 ou outros subtipos de canal ASIC.
Dor crônica: mecanismos centrais
Sensibilização central refere-se ao processo através do qual um estado de

hiperexcitabilidade é estabelecido no sistema nervoso central, levando ao
processamento aprimorado de mensagens nociceptivas e potencial dor (Woolf, 1983).
Embora numerosos mecanismos tenham sido implicados na sensibilização central, no
presente estudo os autores se concentraram em três: alteração na hipersensibilidade
mediada por neurotransmissão glutamatérgica/receptor NMDA, perda de controles
inibitórios tônicos (desinibição) e interações gliais-neuronais (Figura 5 do artigo
original).
488
Figura 5 (artigo original): Sensibilização Mediada por Receptor de Glutamato/NMDA
A dor aguda é sinalizada pela liberação de glutamato pelos terminais centrais dos
nociceptores, gerando correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) em neurônios do
corno dorsal de segunda ordem. Isso ocorre principalmente pela ativação dos subtipos
de receptores ionotrópicos de glutamato pós-sinápticos AMPA e cainato. A soma de
correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) abaixo do limiar no neurônio pós-
sináptico resultará em potenciais de ação e transmissão da mensagem nociva para os
neurônios de ordem superior. Sob essas condições, o subtipo NMDA do canal de
glutamato é silencioso, mas no cenário da lesão, o aumento da liberação de
neurotransmissores dos nociceptores despolarizará suficientemente os neurônios pós-
sinápticos para ativar os receptores inativos NMDA. O consequente aumento do influxo
de cálcio pode fortalecer as conexões sinápticas entre nociceptores e neurônios de
transmissão nociva no corno dorsal da medula espinhal, que por sua vez exacerbam
as respostas a estímulos nocivos (ou seja, geram hiperalgesia secundária).
De muitas maneiras, esse processo é comparável ao implicado nas alterações
plásticas associadas à potencialização de longo prazo do hipocampo (LTP) (para uma
revisão sobre a LTP no caminho da dor, ver Drdla e Sandkuhler, 2008). De fato, drogas
que bloqueiam a LTP espinhal reduzem a hiperalgesia induzida por lesão tecidual.
Como no caso da LTP no hipocampo, a sensibilização central da medula espinhal é
dependente das elevações mediadas por NMDA do Ca2 + citosólico no neurônio pós-
sináptico. A ativação simultânea de glutamato metabotrópico e receptores de
substância P no neurônio pós-sináptico também pode contribuir para a sensibilização,
aumentando o cálcio citosólico. A ativação a jusante de uma série de vias de
sinalização e sistemas de segundo mensageiro, principalmente quinases (como MAPK,
PKA, PKC, PI3K, Src), aumenta ainda mais a excitabilidade desses neurônios, em
489
parte modulando a função do receptor NMDA (Latremoliere e Woolf, 2009). A ilustração
deste modelo é a demonstração de que as injeções na coluna vertebral de um
fragmento peptídico de Src com nove aminoácidos não apenas interrompem a
interação receptor NMDA-Src, como também diminuem acentuadamente a
hipersensibilidade produzida pela lesão periférica, sem alterar a dor aguda. Os
camundongos knockout Src também apresentam alodinia mecânica reduzida após
lesão nervosa (Liu et al., 2008).
Além de melhorar as informações do local da lesão (hiperalgesia primária), a
sensibilização central contribui para a condição na qual a estimulação inócua das áreas
ao redor do local da lesão pode produzir dor. Essa hiperalgesia secundária envolve
facilitação heterossináptica, em que as entradas dos aferentes de Aβ, que
normalmente respondem ao toque leve (inócuo), agora envolvem circuitos de
transmissão nocivos, resultando em alodinia mecânica profunda. O fato de o bloco de
compressão das fibras nervosas periféricas interromper simultaneamente a condução
nos aferentes Aβ e eliminar a hiperalgesia secundária indica que esses circuitos
anormais são estabelecidos tanto em ambientes clínicos quanto em modelos animais
(Campbell et al., 1988).
Perda de controles GABAérgicos e Glicinérgicos: Desinibição
Os interneurônios inibitórios GABAérgicos ou glicinérgicos estão densamente

distribuídos no corno dorsal superficial e estão na base da teoria do portão da dor, que
postula que a perda de função desses interneurônios inibitórios (desinibição) resultaria
em aumento da dor (Melzack e Wall, 1965). De fato, em roedores, a administração
espinhal de antagonistas dos receptores GABA (bicuculina) ou glicina (estricnina)
(Malan et al., 2002; Sivilotti e Woolf, 1994; Yaksh, 1989) produz hipersensibilidade
comportamental semelhante à observada após lesão periférica. Consistente com essas
observações, a lesão periférica leva a uma diminuição das correntes pós-sinápticas
inibitórias nos neurônios superficiais do corno dorsal. Embora Moore et al. (2002)
sugeriram que a desinibição resulta da morte induzida por lesão de nervo periférico de
interneurônios GABAérgicos, essa alegação foi contestada (Polgar et al., 2005).
Independentemente da etiologia, a inibição tônica diminuída resultante aumenta a
despolarização e a excitação dos neurônios de projeção. Quanto à sensibilização
490
central mediada por NMDA, a desinibição aumenta a produção da medula espinhal em
resposta à estimulação dolorosa e não dolorosa, contribuindo para a alodinia mecânica
(Keller et al., 2007; Torsney e MacDermott, 2006).
Seguindo um relatório anterior de que a exclusão do gene que codifica PKCγ em
camundongos leva a uma diminuição acentuada da hipersensibilidade mecânica
provocada por lesão nervosa (Malmberg et al., 1997), estudos recentes abordam o
envolvimento desses neurônios no processo desinibitório. Assim, após o bloqueio da
inibição glicinérgica com estricnina, a escovação inócua da pata traseira ativa
interneurônios positivos para PKCγ na lâmina II (Miraucourt et al., 2007), bem como
neurônios de projeção na lâmina I. Porque neurônios positivos para PKCγ na coluna
vertebral se o cordão umbilical estiver localizado apenas na parte mais interna da
lâmina II (Figura 1), segue-se que esses neurônios são essenciais para a expressão
da dor persistente provocada por lesão nervosa e que os mecanismos desinibitórios
levam à sua hiperativação.
Outros estudos indicam que alterações no próprio neurônio de projeção contribuem
para o processo desinibitório. Por exemplo, a lesão do nervo periférico regula
profundamente o transportador de K + -Cl-KCC2, que é essencial para manter os
gradientes normais de K + e Cl-através da membrana plasmática (Coull et al., 2003).
A regulação negativa do KCC2, que é expressa nos neurônios de projeção da lâmina
I, resulta em uma mudança no gradiente Cl, de modo que a ativação dos receptores
GABA-A despolariza, em vez de hiperpolarizar, os neurônios de projeção da lâmina I.
Isso, por sua vez, aumentaria a excitabilidade e aumentaria a transmissão da dor. De
fato, o bloqueio farmacológico ou a regulação negativa do KCC2 mediada por siRNA
no rato induz alodinia mecânica. No entanto, Zeilhofer e colegas sugerem que, mesmo
após a lesão, o tônus inibitório suficiente permanece tal que o aprimoramento da
neurotransmissão espinhal GABAérgica pode ser uma abordagem valiosa para reduzir
a hipersensibilidade à dor induzida pela lesão do nervo periférico (Knabl et al., 2008).
De fato, estudos em camundongos sugerem que medicamentos direcionados
especificamente a complexos GABAA contendo subunidades a2 e/ou a3 reduzem a
dor inflamatória e neuropática sem produzir efeitos colaterais hipnóticos e sedativos
tipicamente associados aos benzodiazepínicos, que aumentam a atividade dos canais
que contêm a1.
491
A desinibição também pode ocorrer através da modulação da sinalização glicinérgica.
Nesse caso, o mecanismo envolve uma ação da medula espinhal das prostaglandinas
(Harvey et al., 2004). Especificamente, a lesão tecidual induz a liberação espinhal da
prostaglandina, PGE2, que atua nos receptores EP2 expressos por interneurônios
excitatórios e neurônios de projeção no corno dorsal superficial. A estimulação
resultante da via do cAMP-PKA fosforila as subunidades do receptor de glicina GlyRa3,
tornando os neurônios sem resposta aos efeitos inibitórios da glicina.
Consequentemente, camundongos sem o gene GlyRa3 diminuíram o calor e a
hipersensibilidade mecânica em modelos de lesão tecidual.
Interações gliais-neuronais
Finalmente, as células da glia, notadamente microglia e astrócitos, também contribuem

para o processo de sensibilização central que ocorre no cenário da lesão. Sob
condições normais, as micróglias funcionam como macrófagos residentes do sistema
nervoso central. Eles são distribuídos homogeneamente na substância cinzenta da
medula espinhal e presume-se que funcionem como sentinelas de lesão ou infecção.
Poucas horas após a lesão do nervo periférico, no entanto, as micróglias se acumulam
no corno dorsal superficial dentro da zona de terminação das fibras nervosas
periféricas lesadas. Microglia também envolve os corpos celulares dos motoneurônios
do corno ventral, cujos axônios periféricos são danificados simultaneamente. A
microglia ativada libera uma panóplia de moléculas de sinalização, incluindo citocinas
(como TNF-a e interleucina-1β e 6), que aumentam a sensibilização central neuronal e
a dor persistente induzida por lesão nervosa (DeLeo et al., 2007). De fato, a injeção de
micróglia cerebral ativada no líquido espinhal cerebral ao nível da medula espinhal
pode reproduzir as alterações comportamentais observadas após a lesão do nervo
(Coull et al., 2005). Assim, parece que a ativação microglial é suficiente para
desencadear a condição de dor persistente (Tsuda et al., 2003).
Como a micróglia é ativada após lesão tecidual nervosa, mas não inflamatória, segue-
se que a ativação da fibra aferente, que ocorre nas duas condições de lesão, não é o
gatilho crítico para a ativação microglial. Em vez disso, os danos físicos do aferente
periférico devem induzir a liberação de sinais específicos detectados pela microglia. A
principal delas é o ATP, que tem como alvo receptores purinérgicos microgliais do tipo
492
P2. De particular interesse são os subtipos de receptor P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7
(Chessell et al., 2005) e P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008). De fato,
o ATP foi usado para ativar a microglia cerebral nos estudos de transplante de medula
espinhal mencionados acima (Tsuda et al., 2003). Além disso, o bloqueio genético ou
farmacológico da função do receptor purinérgico (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh
et al., 2008; Ulmann et al., 2008) impede ou reverte a alodinia mecânica induzida por
lesão nervosa (Honore et al., 2006 ; Kobayashi et al., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008;
Tsuda et al., 2003).
Coull e colegas propuseram um modelo no qual a ativação da microglia mediada por
ATP/P2X4 desencadeia um mecanismo de desinibição (Coull et al., 2005).
Especificamente, eles demonstraram que a ativação evocada por ATP dos receptores
P2X4 induz a liberação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) da microglia.
O BDNF, por sua vez, atua sobre os receptores TrkB nos neurônios de projeção da
lâmina I para gerar uma alteração no gradiente Cl, que, conforme descrito acima,
mudaria a ação do GABA de hiperpolarização para despolarização. Não se sabe se o
efeito induzido pelo BDNF envolve a expressão do KCC2, como ocorre após lesão
nervosa. Independentemente do mecanismo, o resultado final é que a ativação da
microglia sensibilizará os neurônios da lâmina I, de modo que sua resposta a estímulos
monossinápticos dos nociceptores ou indiretos dos aferentes de Aβ seja aprimorada.
Além do BDNF, as micróglias ativadas, como macrófagos periféricos, liberam e
respondem a numerosas quimiocinas e citocinas, e elas também contribuem para a
sensibilização central. Por exemplo, no animal não lesionado (normal), a frialquina de
quimiocina (CX3CL1) é expressa por aferentes primários e neurônios da medula
espinhal (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Por outro lado, o
receptor fratalquina (CX3CR1) é expresso em células microgliais e, principalmente, é
aumentado após lesão nervosa periférica (Lindia et al., 2005; Zhuang et al., 2007).
Como a administração espinhal de fratalquina pode ativar a microglia, parece que a
liberação induzida por lesão nervosa da fratalquina fornece ainda outra via pela qual a
microglia pode ser envolvida no processo de sensibilização central. De fato, o bloqueio
do CX3CR1 com um anticorpo neutralizante impede o desenvolvimento e a
manutenção da dor persistente induzida por lesão (Milligan et al., 2004; Zhuang et al.,
2007). Essa via também pode fazer parte de um loop de feedback positivo através do
qual fibras nervosas lesionadas e células microgliais interagem de maneira recíproca
493
e recorrente para amplificar os sinais de dor. Esse ponto é enfatizado pelo fato de que
a frialquina deve ser clivada da superfície neuronal antes da sinalização, uma ação
realizada pela protease derivada da microglia, a catepsina S, cujos inibidores reduzem
a alodinia e a hiperalgesia induzidas por lesões nervosas (Clark et al. al., 2007). É
importante ressaltar que a administração espinhal da catepsina S gera
hipersensibilidade comportamental em camundongos knockout para o tipo selvagem,
mas não no CX3CR1, ligando a catepsina S à sinalização de fraturas de alcalinos
(Clark et al., 2007; Zhuang et al., 2007). Embora o(s) fator(es) que inicia(m) a liberação
da catepsina S da micróglia ainda esteja por determinar, o ATP parece uma
possibilidade razoável.
Muito recentemente, vários membros da família de receptores do tipo Toll (TLRs)
também foram implicados na ativação da microglia após lesão nervosa. TLRs são
proteínas sinalizadoras transmembranares expressas nas células imunes periféricas e
na glia. Como parte do sistema imunológico inato, eles reconhecem moléculas que são
amplamente compartilhadas por patógenos. A inibição genética ou farmacológica da
função TLR2, TLR3 ou TLR4 em camundongos resulta não apenas na ativação
microglial diminuída, mas também reduz a hipersensibilidade desencadeada pela lesão
do nervo periférico (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. 2005).
Desconhecidos são os ligantes endógenos que ativam o TLR2-4 após lesão nervosa.
Entre os candidatos estão mRNAs ou proteínas de choque térmico que podem vazar
dos neurônios aferentes primários danificados e se difundir no meio extracelular da
medula espinhal. A contribuição dos astrócitos para a sensibilização central é menos
clara. Os astrócitos são indiscutivelmente induzidos na medula espinhal após lesão de
tecido ou nervo (para uma revisão, ver Ren e Dubner, 2008). Mas, ao contrário da
microglia, a ativação dos astrócitos geralmente é atrasada e persiste por muito mais
tempo, até vários meses. Uma possibilidade interessante é que os astrócitos são mais
críticos para a manutenção do que para a indução de sensibilização central e dor
persistente.
Finalmente, vale a pena notar que a lesão periférica ativa a glia não apenas na medula
espinhal, mas também no tronco cerebral, onde a glia contribui para influências
facilitadoras supraespinhais no processamento de mensagens nocivas na medula
espinhal (ver Figura 2 do artigo original), um fenômeno chamado facilitação
descendente (para uma revisão, consulte Ren e Dubner, 2008). Essa facilitação é
494
especialmente proeminente no cenário da lesão e parece contrariar os controles
inibitórios de feedback que surgem simultaneamente dos vários locais do tronco
cerebral (Porreca et al., 2002).
Especificidade na transmissão e controle das mensagens nocivas
Compreender como os estímulos são codificados pelo sistema nervoso para obter
comportamentos apropriados é de fundamental importância para o estudo de todos os
sistemas sensoriais. Na forma mais simples, um sistema sensorial usa linhas rotuladas
para transduzir estímulos e provocar comportamentos através de circuitos estritamente
segregados. Talvez isso seja melhor exemplificado pelo sistema de sabor, pois trocar
um receptor doce por um amargo em uma população de “aferentes de sabor doce” não
altera o comportamento provocado pela atividade nessa linha rotulada; nessas
condições, um sabor amargo estimula esses aferentes a provocar uma percepção de
doçura (Mueller et al., 2005).
No caminho da nocicepção, há também evidências para apoiar a existência de linhas
rotuladas. Como mencionado acima, o calor e o frio são detectados por subconjuntos
amplamente distintos de fibras aferentes primárias. Além disso, a eliminação de
subconjuntos de nociceptores pode produzir déficits seletivos na resposta
comportamental a uma modalidade nociva específica. Por exemplo, a destruição de
nociceptores que expressam TRPV1 produz uma perda profunda de dor pelo calor
(incluindo hiperalgesia pelo calor), sem alteração na sensibilidade a estímulos
mecânicos ou ao frio doloroso. Por outro lado, a exclusão do subconjunto de
nociceptores MrgprD resulta em um déficit altamente seletivo na capacidade de
resposta mecânica, sem alteração na sensibilidade ao calor (Cavanaugh et al., 2009).
Evidências adicionais para segregação funcional no nível do nociceptor vêm da análise
de dois subtipos diferentes de receptores opióides (Scherrer et al., 2009).
Especificamente, o receptor mu-opióide (MOR) predomina na população peptidérgica,
enquanto o receptor delta-opióide (DOR) é expresso em nociceptores não
peptidérgicos. Os agonistas seletivos de MOR bloqueiam a dor pelo calor, enquanto os
agonistas seletivos de DOR bloqueiam a dor mecânica, ilustrando novamente a
separação funcional de populações nociceptoras molecularmente distintas. Essas
observações defendem especificidade comportamentalmente relevante no nível do
495
nociceptor. No entanto, é provável que isso seja uma simplificação excessiva por pelo
menos duas razões. Primeiro, muitos nociceptores são polimodais e, portanto, podem
ser ativados por estímulos térmicos, mecânicos ou químicos, deixando-se pensar como
a eliminação de grandes coortes de nociceptores pode ter efeitos específicos da
modalidade. Isso defende uma contribuição substancial dos circuitos da coluna
vertebral para o processo pelo qual os sinais nociceptivos são codificados em
modalidades distintas de dor. De fato, um objetivo futuro importante é delinear melhor
os subtipos neuronais no corno dorsal e caracterizar suas interações sinápticas com
subpopulações de nociceptores definidas funcionalmente ou molecularmente.
Segundo, o sistema de dor mostra uma tremenda capacidade de mudança,
particularmente no cenário de lesões, levantando questões sobre se e como um
sistema de linhas rotuladas pode acomodar tal plasticidade e como as alterações em
tais mecanismos estão subjacentes a alterações não-adaptativas que produzem dor
crônica. De fato, sabemos que a deleção mediada pela substância P-saporina de uma
população discreta de neurônios do corno dorsal da lâmina I, que expressam o receptor
da substância P, pode reduzir a hipersensibilidade à dor térmica e mecânica que ocorre
após lesão tecidual ou nervosa (Nichols et al. 1999). Tais observações sugerem que,
no cenário da lesão, a especificidade da linha marcada não é estritamente mantida,
pois as informações são transmitidas a níveis mais altos da neuraxe.
Claramente, as respostas a essas perguntas exigirão o uso combinado de métodos
anatômicos, eletrofisiológicos e comportamentais para mapear os circuitos físicos e
funcionais subjacentes à nocicepção e à dor. A identificação contínua de moléculas e
genes que marcam tipos específicos de células neuronais (periféricas e centrais)
fornece ferramentas essenciais para manipular geneticamente ou farmacologicamente
esses neurônios e vincular suas atividades a componentes específicos do
comportamento da dor em circunstâncias normais e fisiopatológicas. Fazer isso deve
nos aproximar da compreensão de como a dor aguda cede lugar às mudanças mal-
adaptativas que produzem dor crônica e como essa mudança pode ser evitada ou
revertida.
496
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497
RESENHA DOR

comentários: Leonardo Avila #2 dezembro
Título Original do artigo: Structural plasticity and reorganization in chronic pain.
Revista científica publicada: Nature reviews.

Plasticidade estrutural e reorganização na dor crônica
498
Olá,
1 Edição:
Sejam bem-vindos(as) a edição número #2 de dezembro/2020 do ResenhaDor.
2 Considerações:


e dor.
499
Plasticidade estrutural e reorganização na dor crônica
Resumo | A dor crônica não é simplesmente um continuum temporal da dor aguda.

Estudos sobre plasticidade funcional em circuitos neurais da dor forneceram
percepções mecanicistas e vincularam vários fatores modulatórios a uma mudança na
percepção e no comportamento. No entanto, a plasticidade também ocorre no contexto
de remodelação estrutural e reorganização de sinapses, células e circuitos,
contribuindo potencialmente para a natureza a longo prazo da dor crônica (estrutura e
função). Essa resenha é fundamentada numa revisão na qual discute a plasticidade
estrutural mal adaptativa em circuitos neurais da dor, abrangendo várias escalas
anatômicas e espaciais em modelos animais e humanos e aborda questões-chave
sobre relações estrutura-função.
A nocicepção e a dor aguda desempenham uma importante função protetora na

prevenção de danos tissulares. No entanto, a dor pode se tornar crônica quando
processos mal adaptativos são desencadeados por fatores fisiopatológicos (como
lesão neural, trauma, amputação, infecção viral, inflamação, crescimento de tumores,
exposição a neurotoxinas, doenças autoimunes, doenças vasculares, distúrbios
metabólicos ou alterações relacionadas ao estresse) que são exacerbados desde o
início por uma série de variáveis psicossociais. De fato, a dor crônica é uma das
principais causas de sofrimento humano em todo o mundo1, especialmente porque
terapias eficazes, específicas e seguras ainda precisam ser desenvolvidas.
Apesar de vários pontos em comum, as síndromes de dor crônica de diferentes
etiologias podem ser mecanicamente distintas e mostrar diferentes manifestações
clínicas. Os distúrbios inflamatórios crônicos e da dor muscular envolvem um fluxo
constante de entradas nociceptivas dos tecidos afetados para as vias nociceptivas
periféricas e centrais (CAIXA 1). A dor neuropática crônica, por outro lado, está
associada a um desequilíbrio de atividade nas vias que resulta da perda ou interrupção
de estímulos fisiológicos devido a lesões nos neurônios periféricos ou centrais. Vários
distúrbios clínicos da dor envolvem componentes inflamatórios e neuropáticos.
500
Caixa 1 Vias nociceptivas da periferia para o cérebro: Os neurônios sensoriais periféricos situados
nos gânglios da raiz dorsal (GRD) e nos gânglios do trigêmeo transduzem e transmitem informações
sobre estímulos nocivos e inócuos ao corno dorsal da medula espinal e tronco cerebral, nos quais as
informações nociceptivas são recebidas, processadas e moduladas pelo controle descendente 3
(consulte a figura do estudo original). Aferentes sensoriais periféricos mostram diversidade e
especificidade de função (como fibras nociceptivas C e Aδ, mecanorreceptores de baixo limiar do tipo C
(C-LTMRs) e aferentes amilóides-β (Aβ) não nociceptivos)82 (veja a figura do estudo original). No
entanto, essa especificidade é perdida na medula espinhal devido à convergência de entradas no
501
subconjunto comum de neurônios2,84. Decodificar como essas informações são segregadas para permitir
delinear a percepção inócua (como toque e resfriamento) e a dor tem sido um dos principais desafios no
campo da dor2. As fibras nociceptivas do tipo C não mielinizadas de alto limiar e as fibras nociceptivas
do tipo Aδ finamente mielinizadas transmitem sinais nociceptivos principalmente para os neurônios da
lâmina espinhal I e da lâmina II, enquanto as fibras do tipo Aβ de baixo limiar transmitem sinais de toque
inócuos e sinapses nos neurônios mais profundos lâmina espinhal, particularmente lâmina III82. A perda
dessa segregação é inerente aos sintomas clínicos da alodinia.
O cérebro, que abriga inúmeras estruturas corticais e subcorticais que são ativadas por três principais
vias ascendentes, as vias espinoreticular, espinotalâmica e espinomesencefálica (na figura, mostrada
em vermelho, rosa e azul, respectivamente), após estimulação nociceptiva periférica, é crucial para a
percepção da dor e foi estudado principalmente em estudos de imagem em humanos até o momento 8,95.
O cérebro modula marcadamente o processamento nociceptivo espinal por vias descendentes96 (na
figura, mostrada em verde).
ACC, córtex cingulado anterior; BG, gânglios da base; HT, hipotálamo; M1, córtex motor primário; PAG,
cinza periaquedutal; PB, núcleo parabrachial; PCC, córtex cingulado posterior; PFC, córtex pré-frontal;
S1, córtex somatossensorial primário; SMA, área motora suplementar.
Um grande corpo de evidências convergentes sugere que a dor crônica não é

simplesmente uma extensão temporal da dor aguda, mas envolve mecanismos
distintos. A transição da dor aguda para um distúrbio crônico envolve alterações
dependentes da atividade (isto é, plasticidade funcional) em vários níveis
interconectados, variando do nível molecular ao nível de rede (neuronal), em várias
“avenidas” anatômicas na via nociceptiva2,3. Essa interconectividade pode explicar por
que mesmo pequenas alterações moleculares, como uma mutação, podem resultar em
grandes alterações nos níveis comportamentais ou clínicos causados pela amplificação
(temporal e espacial), juntamente com várias escalas de plasticidade. Os mecanismos
que envolvem plasticidade funcional foram extensivamente estudados e revelaram
uma série de fatores moduladores que alteram os componentes sensoriais, emocionais
e cognitivos da dor (revisado nas referências do artigo original 2–7). No entanto, dados
recentes mostram que as alterações funcionais da plasticidade são acompanhadas por
remodelação estrutural e reorganização de sinapses, células e circuitos que também
podem ocorrer em várias escalas anatômicas e temporais 7–9, adicionando ainda mais
complexidade e uma grande faixa dinâmica, e potencialmente representando
desenvolvimento de dor que se estende por longos períodos de tempo. A remodelação
estrutural das conexões não foi estudada tão amplamente quanto a plasticidade
502
funcional e permanece incerto se representa uma causa ou uma consequência da dor
crônica.
Na presente revisão, os autores objetivaram discutir as ideias mais recentes sobre a
reorganização estrutural nas vias nociceptivas relacionadas à transição da dor aguda
para a crônica, integrando análises em pacientes humanos e modelos animais em
escalas microscópicas e macroscópicas. É importante ressaltar que os pesquisadores
vislumbraram abordar como as mudanças estruturais influenciam e/ou causam
alterações funcionais e se elas podem ser direcionadas terapeuticamente.
Figura 1 Plasticidade pré-sináptica e pós-sináptica nociceptiva, dependente de atividade

(aferência nociceptiva), nas sinapses nociceptivas da medula espinal. a | Os esquemas mostram
um modelo de aumento da atividade induzida pela liberação de neurotransmissores pré-sinápticos
(círculos lilás) em pequenos terminais da zona ativa de axônios ramificados (painel superior) ou em um
terminal grande com vários sítios de liberação (painel inferior). Nesse modelo, a intensa estimulação
aferente da fibra C resultante de um estímulo detectado pelos nociceptores periféricos decorre em um
aumento no recrutamento da zona ativa. (retângulos cor laranja) b | O esquema mostra um modelo de
503
alterações na estrutura das espinhas dendríticas e no conteúdo do receptor glutamatérgico pós-sináptico
(receptores NMDA (NMDAR) e receptores AMPA (AMPAR)), no qual a atividade nociceptiva persistente
(intensa movimentação de fibra C) pode resultar em aumento do tamanho das espinhas dendríticas ou
na densidade das espinhas. c | A sinapse que recebe aferências nociceptivas, mensageiros pós-
sinápticos (como quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs) que viajam da sinapse para o núcleo
do neurônio espinhal acionam a sinalização de cálcio no núcleo e a ativação da proteína de ligação ao
elemento responsivo ao AMP cíclico - programas genômicos dependentes de (CREB) (como transcrição
reduzida do gene que codifica C1q) e, portanto, provocam modulação a longo prazo da estrutura e
densidade das espinhas dendríticas d | São mostrados mecanismos de remodelação induzida por
atividade nociceptiva persistente do citoesqueleto de actina envolvendo estabilização da espinha
dendrítica. A atividade nociceptiva recruta a via intracelular de kalirina 7 (KAL7) – RAC1 via sinalização
glutamatérgica, por exemplo, via NMDARs, resultando em plasticidade funcional por meio da inserção
de AMPAR e plasticidade estrutural (aumento ou diminuição da densidade da espinha dendrítica,
dependendo de outros componentes ativos) via RAC1 sinalização. Essa plasticidade estrutural pode ser
neutralizada por canabinóides aplicados terapeuticamente por meio de interações físicas entre o
receptor canabinóide 1 (CB1) e o complexo WAVE1-RAC1. ARP2 / 3, proteína 2/3 relacionada à actina;
CYFP2, proteína citoplasmática 2 que interage com FMR1; NCKAP1, proteína 1 associada a NCK;
PSD95, proteína pós-sináptica de densidade 95.
Plasticidade estrutural em sinapses
Alterações espinhais pré-sinápticas e pós-sinápticas
Foi relatada potenciação homóloga de longo prazo (LTP) nas sinapses do corno dorsal
da medula entre os terminais da fibra C (nociceptor) e os neurônios espinhais que se
projetam para o cérebro (neurônios de segunda ordem) (revisado na referência do
artigo original3,10). Isso implica mecanismos pré-sinápticos e pós-sinápticos (revisados
na referência do artigo original3,10,11) (FIG. 1a, b) que são pensados para serem
causados pela ativação persistente de nociceptores periféricos após, por exemplo,
lesão ou inflamação. A LTP sináptica envolve a probabilidade de aumento da liberação
pré-sináptica nessas sinapses11, e a liberação de neurotransmissores das fibras do tipo
C é realmente aumentada nos modelos de dor crônica. Não se sabe se isso é causado
ou está relacionado à modificação estrutural, e agora é chegado o momento de usar
os recentes avanços na ciência para elucidar as possíveis alterações na estrutura pré-
sináptica que acompanham a potencialização sináptica nos terminais do nociceptor
espinhal.
504
Os mecanismos pós-sinápticos da LTP espinhal são amplamente semelhantes aos
descritos no hipocampo e envolvem inserção e modulação dependentes do receptor
NMDA e modulação dos receptores AMPA3,10. Estruturalmente, evidências recentes
sugerem que a densidade das espinhas sinápticas nos segmentos dendríticos aumenta
de maneira dependente da atividade em diversos modelos de dor inflamatória e
neuropática crônica, como inflamação das patas, neuropatia diabética ou lesão por
constrição crônica (por exemplo, ver referências do artigo original12,13); estrutura e
dinâmica alteradas das espinhas também foram observadas14. A estabilidade do
citoesqueleto de actina é governada principalmente por comutadores moleculares,
RHO GTPases, que permitem rápida associação ou desmontagem de polímeros de
actina de maneira coordenada temporal e espacialmente em resposta a sinais
extracelulares. A RHO GTPase RAC1 favorece a polimerização da actina e, assim,
estabiliza os espinhos sinápticos, enquanto a molécula RHOA contrai a actina via
acoplamento actina-miosina e desestabiliza os espinhos15. Estudos farmacológicos em
modelos de dor neuropática sugerem que a atividade RAC1 é necessária para o
aumento da formação das espinhas nos neurônios do corno dorsal13.
Em um estudo recente, a manipulação genética bidirecional dos níveis de expressão
de RAC1 em neurônios excitatórios no corno dorsal revelou uma estreita ligação entre
a densidade das espinhas sinápticas nos neurônios da lâmina II e a magnitude da
hipersensibilidade inflamatória12. É provável que o mecanismo envolva a proteína
kalirina 7, que se liga aos receptores NMDA e AMPA e participa da localização
sináptica por meio da proteína de densidade pós-sináptica 95 (PSD95) - discute
grandes interações no domínio do homólogo 1 - zonula occludens 1 (PDZ) e é
simultaneamente capaz de modular dinamicamente o citoesqueleto de actina via
ativação de RAC1 (FIG. 1c, d do artigo original). A interrupção das interações com a
kalirina 7 pós-sináptica nos neurônios do corno dorsal atenua a dor inflamatória, revoga
o remodelamento das espinhas e bloqueia a indução da atividade nociceptiva induzida
por LTP12, demonstrando diretamente que a plasticidade estrutural e funcional nas
sinapses espinhais anda de mãos dadas com a indução de hipersensibilidade
inflamatória.
É provável que a manutenção da plasticidade estrutural sináptica envolva a regulação
de genes. Os segundos mensageiros da proteína quinase dependente de AMP cíclica
A (PKA), quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs) e ondas de cálcio que viajam
505
de sinapses ativadas para o núcleo neuronal foram sugeridas como responsáveis pela
transição da dor aguda para a crônica6,16(FIG. 1c do artigo original). Mecanicamente, o
programa genômico específico que é desencadeado pelo cálcio nuclear nos neurônios
afeta vários genes que codificam moduladores citoesqueléticos, como C1q, o iniciador
da via do complemento, que atua como fator de poda sináptica nas sinapses do corno
dorsal e hipocampo16. Em resposta à persistente atividade nociceptiva pré-sináptica,
como nos estados de dor inflamatória, o sinal de cálcio nuclear pós-sináptico suprime
a expressão de C1q. Essa supressão da expressão de C1q tem um papel permissivo
em proporcionar aumentos induzidos por atividade na densidade das espinhas no
corno dorsal, levando à hipersensibilidade16 (FIG. 1c do artigo original). Assim, a poda
sináptica mediada por C1q parece contrabalançar a sinaptogênese mediada por RAC1
na medula espinhal de maneira dependente da atividade nociceptiva. Curiosamente,
ao contrário da dor inflamatória, interferir na via de sinalização do cálcio nuclear na
espinha não bloqueia a hipersensibilidade neuropática e um programa regulador de
genes diferentes parece estar operacional na dor neuropática. Na dor neuropática,
além dos processos mediados pela RAC113, o remodelamento sináptico pode envolver
mecanismos microgliais, uma vez que a ativação microglial proeminente é inerente aos
estados neuropáticos6 e a microglia medeia a poda sináptica durante o
desenvolvimento17. Assim, o quadro emergente é que a remodelação estrutural
dependente de atividade das espinhas dendríticas tem um papel causal na manutenção
da hipersensibilidade nociceptiva crônica nos estados de dor inflamatória e
neuropática, embora os modos moleculares de como isso seja alcançado possam
diferir entre os diferentes tipos de doenças de dor crônicas.
À luz da possível relevância terapêutica dos canabinóides18, é interessante que os
canabinóides suprimam a atividade do RAC1 nas espinhas sinápticas dos neurônios
do corno dorsal e córtex do adulto, interagindo com o complexo WAVE1-RAC119 (FIG.
1d do artigo original). Demonstrou-se também que os canabinóides suprimem a
remodelação dirigida à atividade nociceptiva de espinhas dendríticas espinais e aliviam
concomitantemente a dor inflamatória19. Isso apoia ainda mais a associação entre a
remodelação das espinhas dendríticas e a hipersensibilidade nociceptiva e sugere
novos caminhos para a exploração terapêutica.
506
Alterações das espinhas dendríticas nos neurônios corticais
A LTP e outros tipos de alterações sinápticas funcionais dependentes da atividade

também foram relatadas em áreas corticais associadas à dor crônica, como o córtex
insular e o córtex cingulado anterior (ACC). A plasticidade sináptica funcional foi
particularmente bem estudada no ACC, com relatos de contribuições pré-sinápticas e
pós-sinápticas e aumento da inserção de receptores AMPA (revisado na referência do
artigo original20). No entanto, se essas alterações funcionais são acompanhadas ou
impulsionadas pela remodelação estrutural de espinhas, não se sabe.
No córtex somatossensorial primário (S1), as fases iniciais da dor neuropática estão
associadas a um aumento da rotação das espinhas superficiais, envolvendo ganhos e
perdas aparentemente aleatórios, seguidos pela restauração das taxas de rotatividade
fisiológica nas fases posteriores21. Além disso, bloqueia a atividade nervosa periférica
nos estágios iniciais após a neuropatia, impedindo alterações na rotatividade sináptica
em S1, sugerindo uma dependência contínua da atividade ectópica nos nervos
periféricos21. Alterações na estabilidade das espinhas também foram relatadas
recentemente em segmentos dendríticos testados aleatoriamente em S1 após lesão
medular (LM)22. A remodelação das espinhas também ocorre no córtex pré-frontal
medial (CPFm) de camundongos com neuropatia23. Esses estudos sugerem que os
mapas de representação são alterados no córtex após a perda de estímulos normais
ou através do ganho de estímulos ectópicos ou aberrantes. No entanto, ainda estão
faltando elucidações de tipos distintos de neurônios e espinhas afetadas, análises
temporais e contribuições causais à dor neuropática.
Alterações celulares em circuitos
Diversos tipos de dor crônica, como dor crônica de coluna24, síndrome da dor complexa
regional (SDRC)25,26, fibromialgia27, artrite reumatoide28 e dor pós-amputação29, têm
sido amplamente relatadas em pacientes para demonstrar alterações morfológicas
locais macroscópicas na densidade e no volume de substância cinzenta no cérebro30,
e mais recentemente na medula espinhal 31, embora a relevância funcional dessas
alterações não seja clara. Estão começando a surgir estudos que recapitulam essas
anormalidades em modelos animais. O interessante é que, em alguns casos, as
507
alterações na substância cinzenta são revertidas após a terapia analgésica 32. Isso
sugere que a base celular dessas observações de nível macroscópico é dada por
estruturas altamente dinâmicas, como espinhas sinápticas (discutidas acima) ou
células glias que podem se dividir rapidamente, ao invés de somas neuronais. Aqui,
resumimos as ideias de estudos que relatam alterações na perda ou ganho de células
em modelos animais de dor crônica.
Perda celular na medula espinal
O impulso inibitório reduzido na medula espinal tem sido relatado em modelos de dor
neuropática33 e é amplamente reconhecido como uma base mecanicista plausível para
alodinia mecânica, mas ainda é discutido se resulta de uma perda física real de
neurônios inibitórios. Embora alguns estudos tenham relatado apoptose dependente
de caspase na medula espinhal ipsilateral ao nervo lesionado33,34, outros sugeriram
que a perda de células resulta da microglia apoptótica e não dos neurônios
apoptóticos35. A ablação experimental ou silenciamento de neurônios glicinérgicos da
coluna vertebral pode induzir alodinia 36; no entanto, análises estereológicas em linhas
repórteres específicas não revelaram diferenças nos neurônios glicinérgicos na medula
espinhal de camundongos neuropáticos37. Existem relatos conflitantes sobre possíveis
alterações no número de neurônios GABAérgicos, identificados por imunorreatividade
para as enzimas sintetizadoras de GABA, como GAD65, na medula espinal de
camundongos com neuropatia após lesão nervosa33–35. Modelos semelhantes foram
comparados em alguns estudos, mas é possível que variações nos domínios temporal
e espacial analisadas estejam subjacentes a essas diferenças. Uma ressalva
importante de todas as análises até agora é que nenhum dos estudos abordou
alterações dinâmicas nas populações celulares de maneira longitudinal (por exemplo,
através de imagens in vivo) (TABELA 1 do artigo original) em conjunto com o
comportamento da dor em cada animal com neuropatia. De fato, a variabilidade
biológica inerente às representações "instantâneas", únicas, espaciais e temporais
pode explicar as discrepâncias relatadas nos estudos.
Dada a importância dos contatos sinápticos, vale ressaltar que foi realizado um estudo
detalhado dos terminais e sinapses de expressão do GAD65, em vez do soma
GABAérgico38. Os autores relataram uma redução específica nos terminais inibitórios
508
na lâmina ipsilateral II em 3-4 semanas após a lesão no modelo de lesão por constrição
crônica, que correspondeu à redução funcional na liberação de GABA relatada
anteriormente33. Em momentos posteriores, foi observada recuperação parcial dos
terminais GABAérgicos. Essa perda estágio-dependente foi apoiada por observações
no modelo de lesão do nervo espinal em ratos, nas quais foram relatadas distorções e
perda neuronal, bem como uma “redução” na substância cinzenta espinal ipsilateral à
lesão, após 2 semanas e diminuída posteriormente 39. Assim, uma perda transitória
inicial de contatos inibitórios GABAérgicos corresponde à indução de dor neuropática,
mas é improvável que esse mecanismo contribua para os níveis de pico e manutenção
crônica da dor neuropática. Além disso, essas alterações morfológicas por si mesmas
podem não ser suficientes para induzir dor neuropática, pois, em estudos
estereológicos40, a perda de perfis imunorreativos ao GABA era comum em ratos que
demonstravam hiperalgesia comportamental ou perda sensorial após a transecção
nervosa. Além disso, uma magnitude semelhante de perda GABAérgica foi observada
em transecções parciais e totais, indicando que pequenas lesões nervosas podem ter
consequências desproporcionais na citoarquitetura dos circuitos espinais. Isso tem sido
sugerido para explicar as observações clínicas sobre dor desproporcional que se
desenvolvem em diferentes tipos e gradações de lesão nervosa40.
A plasticidade estrutural dos neurônios inibitórios pode ter implicações terapêuticas.
Estudos recentes mostram que as células precursoras GABAérgicas transplantadas na
medula espinhal se diferenciam rapidamente em neurônios inibitórios, integram-se
estruturalmente nos circuitos espinhais e desenvolvem sinapses inibitórias nos
neurônios espinhais. Verificou-se ser eficaz no reforço funcional da inibição e no alívio
da alodinia em camundongos com neuropatia41, bem como no alívio da coceira, abrindo
caminho para possíveis terapias.
Ganho neuronal via neurogênese em adultos
A neurogênese adulta é uma das ideias mais importantes e emocionantes que foram
descobertas no campo da neurociência na última década. Estudos muito recentes
mostraram uma ligação importante entre a neurogênese do hipocampo e a dor. Tem
sido relatado que a neurogênese hipocampal de células granulares denteadas é
atenuada em camundongos com lesão nervosa 42. Entre os vários estágios da
509
neurogênese, a proliferação de neuroblastos na zona subventricular e a sobrevida dos
neurônios recém-nascidos são afetadas negativamente na dor neuropática 43. Embora
ainda existam elos causais inequívocos entre esses fenômenos e dor crônica, é digno
de nota que as alterações na neurogênese do hipocampo podem corresponder a
mudanças afetivas inerentes à manutenção da dor crônica e de suas comorbidades,
como declínio cognitivo e afetivo. Eles parecem resistir à alodínia, mas coincidem
temporalmente com comprometimento da plasticidade de curto prazo, incapacidade de
extinguir o medo contextual, aumento do comportamento ansiolítico e um estado de
depressão que inclui anedonia e perda de peso em modelos animais de dor
neuropática44. Curiosamente, de acordo com as observações clínicas que mostram que
o estresse exacerba a cronicidade da dor em humanos, os déficits na neurogênese do
hipocampo em ratos neuropáticos foram aumentados por paradigmas de estresse
aplicados simultaneamente43. Alterações estruturais no hipocampo também foram
relatadas em humanos com dor crônica. Observou-se diminuição bilateral do volume
do hipocampo em pacientes com dor de coluna crônica e SDRC, mas não em pacientes
com osteoartrite, e foi acompanhada por disfunção afetiva e declínio cognitivo 45. Além
disso, pacientes com dor subaguda, que se tornou crônica, mostraram uma
conectividade diminuída das regiões hipocampal e pré-frontal ao longo do tempo, o que
é consistente com a hipótese de que o aprendizado emocional e, especificamente, a
extinção podem ser prejudicados nos indivíduos que passam por um estado de dor
crônica46.
No entanto, a questão principal permanece se as alterações microscópicas na
neurogênese ou a perda de células em modelos animais estão mecanicamente
relacionadas às observações em nível macroscópico da redução do volume cerebral
em pacientes humanos. Um bom começo nesse sentido seria integrar níveis
microscópicos e macroscópicos de análises (por exemplo, microscopia in vivo e
ressonância magnética estrutural) (TABELA 1 do artigo original) em cada animal em
estudos longitudinais em modelos de dor neuropática crônica.
Alterações de estrutura e função nas células gliais
As interações entre células gliais e neurônios são amplamente reconhecidas por terem
um papel central na hipersensibilidade nociceptiva 6. Microglia, astrócitos e células gliais
510
satélite (SGCs) mostram proliferação e mudanças estruturais notáveis, como a
hipertrofia somática, em diversos estados de dor. Na periferia, os SGCs circundam os
neurônios sensoriais individuais e permitem a comunicação neurônio-neurônio nos
gânglios da raiz dorsal (DRG) por meio do acoplamento da função de gap glial, que é
potencializado em modelos de dor visceral e neuropática simultaneamente à hipertrofia
das SGC47,48. Estudos funcionais indicam que as junções de gap bloqueadas no DRG
atenuam a hipersensibilidade, sugerindo uma importante ligação estrutural-funcional
para os SGCs na dor patológica48.
Na medula espinhal, contribuições funcionais, e não plasticidade estrutural, da glia
parecem ser importantes. Estudos recentes esclareceram que a hipertrofia estrutural e
a proliferação de micróglias e astrócitos observados em modelos de dor crônica não
estão funcionalmente ligados à hipersensibilidade nociceptiva, a menos que sejam
acompanhados por alterações neuroquímicas que modulam a transmissão sináptica e
a excitabilidade neuronal na medula espinhal6. Isso é alcançado através da liberação
de diversos mediadores derivados da glia, que foram extensivamente revisados
recentemente (por exemplo, ver referências do artigo original6,17).
O envolvimento da ativação glial e da plasticidade estrutural na dor crônica humana foi
detectado pela primeira vez em análises post-mortem de pacientes com HIV, o que
indicava que apenas pacientes com neuropatia dolorosa apresentavam aumento na
proliferação e ativação de astrócitos49. Uma recente inovação tecnológica na
tomografia por emissão de pósitrons integrada (PET) - RM em humanos, em conjunto
com um radioligante recém-desenvolvido, agora permite imagens ao vivo não invasivas
da proteína translocadora (TSPO), que se acredita ser um marcador de microglia
ativada e reativa astrocitária50. Em pacientes com dor nas costas crônica com e sem
envolvimento neuropático, foram detectados valores mais altos de captação de TSPO-
em várias regiões do cérebro, incluindo o tálamo e o córtex somatossensorial50, abrindo
caminho para estudos correlativos e causais aprimorados em humanos. Finalmente,
um estudo recente mostrou que a função dos oligodendrócitos, um tipo de célula glial
que não foi amplamente estudada na dor, é crucial para manter a integridade axonal
no trato espinotalâmico. A ablação de oligodendrócitos geneticamente induzida em
camundongos evoca sintomas clássicos de dor neuropática muito antes do início da
desmielinização51. Isso é importante à luz dos defeitos macroscópicos do trato da
substância branca e da plasticidade regenerativa mal adaptativa que são observados
511
em pacientes com dor crônica (por exemplo, ver referência do artigo original52), que
podem ser indicativos de disfunção de oligodendrócitos.
Alterações no nível da rede
Uma análise em rede53 sugeriu que existem mudanças amplas e específicas

relacionadas a várias síndromes de dor crônica, com foco nas regiões pré-frontais,
ínsula anterior, ACC, gânglios basais, tálamo, substância cinzenta periaquedutal, giros
pós e pré-centrais e lóbulo parietal inferior. Foi relatado que em pacientes mais jovens
com fibromialgia, aumentos na substância cinzenta estão associados a limiares mais
altos de dor, enquanto em pacientes mais velhos, a perda de substância cinzenta se
correlaciona com baixos limiares de dor, sugerindo uma mudança de respostas
adaptativas para mal adaptativas ao longo do tempo54.
Redes em estado de repouso (resting-state networks)
Estudos sobre redes em estado de repouso e sua conectividade em pacientes com dor
crônica mostraram que a dor crônica está associada a propriedades de rede
interrompidas, incluindo falha na desativação de regiões centrais da rede de modo
padrão (DMN – Default Mode Network), juntamente com correlação interrompida e
anticorrelação de regiões seletivas da DMN e redes de atenção durante uma tarefa
cognitiva55. Uma comparação de grupos de pacientes com dor crônica nas costas,
SDRC e osteoartrite do joelho56, que mostram componentes mistos de origem
inflamatória e neuropática, mostrou alterações semelhantes no DMN nos três grupos.
Estes incluíram diminuição da conectividade do mPFC com os constituintes posteriores
do DMN e aumento da conectividade com o córtex insular na proporção da intensidade
da dor. Assim, a dinâmica do DMN parece estar reorganizada na dor crônica, e isso
pode refletir a fisiologia mal adaptativa de diferentes tipos de dor crônica. Em pacientes
com dor nas costas recorrente (uma subcategoria temporal de dor crônica), foi
encontrada uma mudança em direção a frequências mais altas na atividade oscilatória
durante o repouso, medida pela RM funcional 4. Essas flutuações aprimoradas foram
confinadas ao mPFC e às regiões da DMN. A mudança na atividade oscilatória foi
acompanhada por alterações na conectividade funcional entre o mPFC, a ínsula, o
512
cingulado e o córtex somatossensorial secundário (S2), com aumentos na intensidade
da dor clínica associada a essas flutuações. Esses dados fornecem um link para os
dados dos animais, que mostram a importância primordial da atividade oscilatória
síncrona para a percepção e fornecem uma maneira de abordar a questão das
alterações cerebrais específicas relacionadas à percepção da dor. A rotulagem do spin
arterial baseada na ressonância magnética tem sido usada para determinar que o
aumento da dor clínica evocada se correlaciona com as alterações na conectividade
do DMN com a ínsula ou com o ACC57.
Alterações do circuito na dor crônica
Embora alguns estudos tenham demonstrado que alterações funcionais e estruturais

possam estar relacionadas à percepção da dor, muitos estudos relataram resultados
divergentes. Os estudos funcionais de imagem produziram uma boa compreensão das
regiões do cérebro envolvidas na dor aguda, e as análises de conectividade também
lançaram luz sobre as interações dinâmicas dessas regiões no processamento e na
inibição da dor. No entanto, sua relação com as mudanças estruturais precisa ser
examinada mais detalhadamente. Quando a dor crônica foi investigada, os estímulos
experimentais à dor foram testados em pacientes com dor crônica ou as flutuações na
dor clínica foram examinadas. Utilizando estimulação experimental da dor, vários
estudos mostraram que a dor musculoesquelética crônica é caracterizada por padrões
de ativação cerebral mais intensos e expandidos, envolvendo áreas como córtices
somatossensoriais, ínsula ou ACC, que tendem a se correlacionar com a duração
clínica da dor58 (revisado na referência do artigo original59) e pela ativação deficiente
de circuitos cerebrais envolvidos na inibição da dor60. A ínsula foi identificada como um
circuito cerebral central envolvido na alodinia, mas também estão implicadas as regiões
do putâmen, parietal e temporal do córtex e dos circuitos talâmicos61,62. Diminuições
na integridade dos tratos da substância branca também foram observadas em
pacientes com dor de coluna crônica.
513
Plasticidade estrutural em estados de lesão
Embora a plasticidade mal adaptativa seja estabelecida como um fator na cronicidade

da dor, a natureza específica das alterações de circuito em diversos segmentos da via
nociceptiva (CAIXA 1 do artigo original) não é bem conhecida. Abaixo, os autores
discutiram as principais alterações estruturais mal adaptativas em diferentes regiões
anatômicas.
“Switches” (“interruptor”) dependentes da atividade
Foi postulada uma hipótese de 'troca de fenótipo' na qual neurônios de fibras amilóides
beta (Aβ) sensíveis ao tato axotomizado no DRG sofrem uma alteração em sua
assinatura neuroquímica que lhes permite alterar suas propriedades elétricas, induzir
descargas ectópicas no DRG e transmitir nocicepção 63. A evidência para esta visão é
fornecida pela observação de que o peptídeo gerado por calcitonina (CGRP), que
normalmente é expresso em nociceptores peptidérgicos, é expresso de novo em uma
população de neurônios de fibra Aβ após ligadura do nervo espinhal proximal ou distal
(por exemplo, ver referência64, mas também ver referência65). Os links funcionais para
a dor crônica são dados por observações de que a sobre-regulação da CGRP nos
neurônios do medidor de largômetro é particularmente pronunciada nas linhas de
seleção que são geneticamente selecionadas para sintomas dolorosos neuropáticos
elevados, em comparação com ratos com baixos sintomas dolorosos neuropáticos, e
que um antagonista do receptor CGRP atenua a alodinia neuropática em esses ratos 64.
O recente desenvolvimento e lançamento de antagonistas do receptor CGRP agora
permite testar a relevância terapêutica desses achados.
Remodelação de fibras simpáticas
Vários estudos relatam que eferentes pós-ganglionares simpáticos brotam

perifericamente na pele após lesão nervosa e no DRG, na forma de estruturas de
cestas pericelulares ao redor dos neurônios do DRG, após ligadura ou transecção
proximal do nervo66,67. Apesar da excitação precoce, estudos subsequentes
questionaram a relevância funcional do surgimento simpático à dor neuropática, porque
514
alterações morfológicas semelhantes foram observadas em ratos machucados que
mostraram um comportamento neuropático bem desenvolvido da dor e ratos que não
apresentaram68. Além disso, em modelos que envolvem dano parcial distal ou
compressão distal dos nervos, as análises revelaram que o surgimento simpático é
retardado em relação à alodinia mecânica e fria de início precoce após lesão do nervo
distal69. Essas observações sugerem que é improvável que o surgimento simpático na
pele e no DRG esteja causalmente ligado à alodinia neuropática.
Desnervação dos axônios sensoriais
Quando as fibras nervosas são danificadas, aferentes não danificados de territórios

vizinhos podem brotar em áreas desnervadas (brotamento colateral) ou nervos
danificados podem se regenerar (plasticidade regenerativa). O exemplo mais vívido de
plasticidade estrutural nos nervos periféricos é dado pela formação de neuromas,
terminações especializadas semelhantes a bulbo que seguem a transecção completa
do nervo, conferem tremenda hipersensibilidade e podem provocar dor espontânea por
sua capacidade de gerar atividade ectópica63.
Lesões traumáticas envolvendo lesões parciais nos nervos são clinicamente muito
mais comuns do que seções transversais completas. Em modelos de lesão parcial ou
poupada do nervo, foram relatados o crescimento colateral de axônios não lesionados
dos nervos vizinhos para as áreas desnervadas e um aumento em sua densidade e
ramificação em sua zona não lesada nativa, ou seja, na área que mostra alodinia. No
entanto, uma relação causal dessas alterações com a alodinia é controversa, com
evidências positivas e negativas sendo relatadas70–72. Além disso, embora alguns
pesquisadores tenham relatado o surgimento excessivo de nociceptores peptidérgicos
que expressam CGRP na região alodínica não lesionada em animais neuropáticos,
outros pesquisadores não encontraram alterações (por exemplo, ver referência do
artigo original70) ou até relataram uma diminuição na densidade de inervação 71,72. O
surgimento intragangliônico de axônios que expressam CGRP na forma de anéis em
torno de neurônios DRG não-nociceptivos de largômetro após a transecção do nervo
ciático também tem sido discutido controversamente 65,73. Além disso, devido a uma
incompatibilidade temporal entre as alterações relatadas no brotamento aferente
(retardada) e alodinia neuropática (início precoce), bem como devido à natureza
515
correlativa dos estudos post-mortem em biópsias, ainda não está claro se o brotamento
retardado realmente está subjacente ao componente crônico de dor patológica ou se
representa uma resposta compensatória para superar as alterações sensoriais.
O surgimento regenerativo mal adaptativo de axônios danificados, que resulta em
aberrações na conectividade periférica, representa uma hipótese muito atraente para
as fases tardias (crônicas) da dor neuropática74. No entanto, a relação funcional com a
dor é ambígua. Em ratos, demonstrou-se que o exercício em esteira após lesão diminui
a taxa de brotamentos colaterais e regeneração além de atenuar a hiperalgesia no
território não lesionado75. Por outro lado, alguns estudos clínicos sugerem que a
regeneração nervosa está intimamente relacionada ao desaparecimento da dor e à
recuperação da sensação normal76.
Assim, os conceitos de brotamento regenerativo e colateral nos estados de dor
neuropática requerem e merecem avaliação e esclarecimento adicionais, devido ao
seu potencial significado terapêutico no direcionamento periférico da dor, o que pode
permitir contornar os efeitos colaterais centrais dos medicamentos atuais. Aprendendo
com as limitações de análises anteriores, estudos futuros projetados para desvendar o
curso e a importância funcional da plasticidade estrutural dos nervos periféricos
deveriam idealmente envolver estudos longitudinais de imagem não invasivos,
avaliando de maneira concomitante a estrutura e função nervosas, experimentos
testando contribuições causais da remodelação nervosa e abordagens que definem
possíveis diferenças na contribuição de diferentes tipos de aferentes (TABELA 1).
Diferentemente da dor neuropática, a plasticidade estrutural dos nervos sensoriais
periféricos tem sido relatada com mais consistência e os vínculos estrutura-função
foram mais claramente documentados na dor associada ao câncer. Nos modelos de
dor metastática óssea, o crescimento progressivo do tumor é coordenado
temporalmente com hipersensibilidade evocada, dor contínua e brotamento no
periósteo e aferentes da pele nas proximidades das células tumorais77–79; essas
alterações também são refletidas nas amostras de biópsia de pacientes com câncer,
particularmente no contexto de nervos viscerais no carcinoma pancreático doloroso
(por exemplo, ver referência do artigo original78,79). Essas mudanças contribuem para
a dor do câncer? De fato, existem evidências crescentes de que fatores de crescimento
derivados de tumores e citocinas, como fator de crescimento neural (NGF), fator de
crescimento endotelial vascular e fatores de crescimento hemato-poiético, estimulam
516
o surgimento de nervos sensoriais através da sinalização do receptor tirosina quinase
e que a sinalização do fator de crescimento bloqueador inibe a dor do câncer e
plasticidade estrutural dos nervos de maneira concertada temporal e mecanicamente 77-
79.
517
518
Figura 2 Modelos de mudanças nos circuitos medulares que separam a nocicepção de estímulos
inócuos (toque) na alodinia mecânica neuropática. a | Em um modelo, fibras mecanorreceptivas de
baixo limiar sensíveis ao toque (fibras Aβ) que normalmente terminam em lâminas espinais mais
profundas (lâmina interna II (IIi) e lâmina III) brotam sob condições neuropáticas em lâminas superficiais
que normalmente recebem aferências nociceptivas (fibras C e/ou fibras nociceptivas Aδ) resultando em
atividade aumentada nas vias medulares nociceptivas (indicadas por uma linha preta mais espessa no
painel direito em relação ao painel esquerdo). b | Os neurônios medulares que recebem aferências
inócuas (toque) são polissinápticos, isso é, são conectados aos neurônios medulares que recebem
aferências nociceptivas, e essas conexões polissinápticas normalmente estão sujeitas a forte inibição.
Nos estados neuropáticos, a desinibição por perda física de neurônios inibitórios medulares pode ativar
uma conexão entre os circuitos de toque e nocicepção e resultar em aumento da atividade nas vias
medulares nociceptivas. c | Modelos alternativos para desinibição em estados neuropáticos envolvem
defeitos na estrutura ou atividade das fibras mecanorreceptivas de baixo limiar, que normalmente
recrutam interneurônios medulares inibitórios ou proliferação e ativação da glia medular, que modulam
a atividade dos neurônios excitatórios e inibitórios medulares por meio de mediadores secretados.
Ambos os tipos de alterações levariam a um desequilíbrio nos circuitos medulares que diferenciam o
toque e nocicepção, onde a atividade nas vias medulares nociceptivas é aumentada e a atividade nas
vias medulares inócuas é reduzida (indicado pela linha vermelha tracejada). IIo, lâmina externa II; EN,
interneurônio excitatório; IN, interneurônio inibitório; PN, neurônio de projeção.
Remodelação de circuitos espinais
A hipótese de uma perda da segregação espinal do toque (lâminas predominantemente

profundas) e dor (lâminas predominantemente superficiais) é um elemento
mecanicista-chave do sintoma intitulado alodinia (FIG. 2). Conceitualmente, a
desagregação do tato e da dor pode surgir no nível do processamento medular através
de pelo menos dois mecanismos distintos, mas não mutuamente exclusivos:
remodelação estrutural de circuitos para permitir ligações físicas entre neurônios
nociceptivos e não-nociceptivos (FIG. 2a) ou desinibição das conexões físicas
existentes80 (FIG. 2b, c). Existe um grande conjunto de evidências que apoiam esses
últimos, o que pode envolver a perda de neurônios inibitórios (FIG. 2b), como
observado acima, e alterações na atividade das vias inibitórias por meio de vários
mecanismos, incluindo de maneira proeminente uma perda de inibição cloreto-mediada
que é permeada por regulação negativa do cotransportador K-Cl 2 (KCC2; também
conhecido como SLC12A5) nos neurônios espinais em resposta à liberação do fator
519
neurotrófico do cérebro (BDNF) via microglia2,80,81 (FIG. 2c). Alternativamente, uma
mudança na natureza da atividade aferente recebida (por exemplo, através das
alterações acima mencionadas nos neurônios periféricos) pode perturbar o equilíbrio
entre excitação e inibição espinal via desregulação dos interneurônios espinhais (FIG.
2c). De fato, estudos muito recentes lançaram luz sobre a identidade dos neurônios e
circuitos espinais que causam dor e/ou toque inócuo (revisado em referências do artigo
original2,82-84).
Embora a alodinia possa ser rapidamente evocada pelo controle inibitório endógeno
neutralizador agudo na ausência de remodelação estrutural, ela não exclui a
possibilidade de que a reorganização estrutural possa ocorrer em estados
fisiopatológicos e contribua funcionalmente para a natureza crônica da dor.
Observações recentes de experimentos com o rastreamento de grandes aferentes
cutâneos mielinizados (Aβ) à base de toxina da cólera sugeriram que suas
arborizações centrais brotam ectopicamente na lâmina interna nociceptiva II após lesão
do nervo periférico no plano dorsoventral, trazendo assim aferentes táteis-sensitivos
na proximidade física dos neurônios nociceptivos (FIG. 2a). Em estudos posteriores
sobre abordagens de carregamento em massa e análise de fibra única, a
reorganização central induzida por lesão de nervo periférico de aferentes mielinizados
Aβ de baixo limiar não foi observada com destaque em animais com neuropatias (por
exemplo, ver referência do artigo original65,85). Um estudo recente sugeriu que, após
axoniotomia em camundongos65, nociceptores mielinizados de alto limiar com axônios
de maior diâmetro e arborizações em “forma de chama” recurvam e enviam colaterais
de maneira generalizada por toda a lâmina interna nociceptiva II. Isso pode explicar as
observações morfológicas que antes se pensava representar brotamento de fibras
sensíveis ao tátil de limiar baixo (Aβ). No entanto, como essas arborizações já estavam
presentes antes da lesão nervosa65, é improvável um significado funcional na alodinia
neuropática. No total, as evidências para a desinibição dos elos existentes entre os
circuitos não nociceptivo e nociceptivo superam as evidências do surgimento central
de aferentes como mecanismo para alodinia em modelos de lesão de nervo periférico.
No campo emergente da dor neuropática central associada à LM, o surgimento de
aferentes nociceptivos na medula espinhal também foi discutido. Enquanto um estudo
relatou um aumento na densidade de aferentes nociceptivos não-peptidérgicos que
ligam a isolectina B4 no modelo de contusão de LM parcial em ratos 86, outro estudo
520
mostrou um aumento na marcação de nociceptores peptidérgicos na lâmina III-IV do
corno dorsal concomitante ao desenvolvimento de alodinia mecânica em
camundongos, que foram reduzidos com o treinamento em esteira 87. Em estudos
futuros, será importante delinear as mudanças estruturais que são potencialmente
causadas por alterações na expressão de agentes neuroquímicos usados para
visualizar aferentes e criar imagens dinâmicas de tipos específicos de aferentes.
Figura 3 Alterações estruturais e funcionais no cérebro humano em condições de dor crônica. a

| Áreas do cérebro em reorganização funcional (expansão e mudanças na representação cortical). b
Regiões de alterações da substância cinzenta. c Estado de repouso (resting-state) e conectividade
funcional alterados pela dor. d Ativação da glia cerebral. e Mudanças na atividade nas vias inibitórias
descendentes. f Alterações na integridade da substância branca e conectividade estrutural. ACC, córtex
cingulado anterior; BG, gânglios da base; M1, córtex motor primário; PAG, cinza periaquedutal; PFC,
córtex pré-frontal; S1, córtex somatossensorial primário; S2, córtex somatossensorial secundário.
Reorganização cortical
Foi relatado que a representação cerebral muda de circuitos nociceptivos para

emocionais na dor crônica nas costas88. Com base em estudos anteriores em animais
sobre mudanças maciças de mapas somatossensoriais corticais como consequência
521
de amputação ou desaferenciação89,90, vários estudos documentaram alterações
(mudanças) na representação de mapas sensoriais e motores em humanos com dor
fantasma, dor relacionada a SDRC e dor após SCI9 (FIG. 3). Essas mudanças foram
correlacionadas com a magnitude da dor percebida. Embora essa observação seja
apoiada por inúmeros estudos9, existe um debate atual entre os conceitos de
plasticidade cortical mal adaptativa e a representação persistente do membro91. Por
exemplo, foi proposto que o aumento de inputs na zona de representação cortical do
membro amputado, e não a reorganização, é a causa da dor fantasma nos amputados
quando os gânglios da raiz dorsal ou os inputs medulares foram bloqueados92.
Algumas advertências técnicas e experimentais, bem como o contexto experimental,
devem ser consideradas na avaliação dessa literatura conflitante. No entanto, o ponto
mais importante é que esses cenários não são necessariamente mutuamente
exclusivos. Um estudo baseado em um modelo computacional de dor nos membros
fantasmas93 sugere que a dor fantasma, a reorganização mal adaptativa durante a
estimulação tátil e a representação persistente durante os movimentos fantasmas são
relacionadas e conduzidas pelo mesmo mecanismo subjacente, por exemplo, uma
atividade espontânea anormalmente aumentada dos canais nociceptivos
desaferenciados. Além disso, fenômenos perceptivos, como telescópios ou referidas
sensações em amputados, indicam que a representação do membro ainda existe e
pode ser reativada sob condições apropriadas de estimulação, por exemplo, através
do treinamento em espelho94. Isso ressalta uma estreita associação entre a redução
da dor fantasma e a normalização da representação cortical. Portanto, tarefas-chave
para o futuro serão documentar longitudinalmente essas alterações e elucidar a
causalidade relacionada à dor (TABELA 1), que não foi abordada em estudos
anteriores.
Perspectivas e implicações terapêuticas
No geral, existem evidências crescentes de plasticidade estrutural e reorganização na

dor crônica (FIG. 3). Os autores acreditam que valerá a pena dedicar esforços
concentrados para alcançar uma compreensão profunda das relações causais e dos
mecanismos subjacentes, dado o tremendo impulso que esse conhecimento pode
produzir para o desenvolvimento terapêutico. Prevemos que estas não abrangerão
522
apenas intervenções clássicas, moleculares baseadas em alvos, mas também poderão
abranger manipulações baseadas em paradigmas de condicionamento, neurofeedback
e terapia comportamental, plasticidade dependente da atividade motora,
neuroestimulação periférica e/ou espinal e estimulação do transcraniana do cérebro.
523
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Sumário

1. Dor, placebo e o teste da eficácia do tratamento: revisão narrativa. British

Prezado colega, agradeço seu interesse por conhecimento no campo da moderna

neurociência da dor. Principalmente pelo fato de obtê-lo através da aquisição e

posterior leitura da terceira edição do e-book intitulado “moderna neurociência

da dor | 2020/1.” Caso você tenha interesse em se manter atualizado ao longo de

2020/2 seja um assinante mensal do ResenhaDOR.

Em um mundo que se reinventa a todo instante, pessoas e empresas criativas

Diante de uma necessidade pessoal em traduzir artigos científicos em razão da prática

conteúdo disponível na literatura contemporânea sobre a moderna neurociência da dor,

mensalmente, de modo fácil e traduzido para a língua portuguesa.

2- Quais são os temas abordados nos artigos traduzidos para a língua

O ResenhaDOR disponibiliza artigos relacionado a moderna neurociência, com ênfase

3- Por que assinar o plano mensal do Resenhador?

compreendem a língua inglesa, e desta forma encontram-se impossibilitados de atingir

uma compreensão adequada das evidências científicas atuais enquanto a moderna

neurociência e o manejo adequado da Dor;

3.2 Além disso, revistas científicas de qualidade, incluindo a revista brasileira de

Fisioterapia, não disponibilizam os artigos científicos na língua portuguesa, isto é,

conhecimento por parte desses profissionais;

artigos-chaves para a sua melhor compreensão enquanto aos conceitos básicos em

neurociências, prováveis mecanismos envolvidos na experiência de dor, buscando

uma transposição, sempre que possível, para a prática clínica.

4- Por fim, para realizar a assinatura mensal do ResenhaDOR é fácil:

Desta forma, caso você tenha interesse em ser um assinante do ResenhaDOR e

Espero receber o seu contato. Até breve,

Autor: Leonardo Avila | @doercoluna | www.dorecoluna.com.br

Diretor e redator do Resenha DOR: Leonardo Avila | Tradução livre e

Resenha DOR: Resenhas de artigos científicos sobre dor.

Revista científica publicada: British Journal of Anesthesia

Ano de publicação do artigo: 2019.

Dor, placebo e o teste

Nota do tradutor - Leonardo Avila:

Att., Leonardo Avila - @dorecoluna

Considerações: 1) Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres

Declaração de conflito de interesse:

Sou fã incondicional e estudioso, em parte autodidata, do assunto neurociência

Maiores informações acessem o meu instagram @dorecoluna

Na última década, os mecanismos subjacentes aos efeitos do placebo começaram a

2- A expectativa do paciente de resposta analgésica pode ter um impacto significativo na eficácia

3- A compreensão aprimorada dos mecanismos pode ajudar a melhorar o projeto de ensaios

Os placebos são tipicamente conceituados como tratamentos inativos, como pílulas de

Analgesia por placebo

O fenômeno placebo está relacionado à percepção dos pacientes ou à experiência

Controle do placebo em ensaios farmacológicos

Novos tratamentos farmacológicos são testados em ECRs, incluindo um braço ativo e

Embora o controle do placebo para intervenções não farmacológicas possa ser

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Lembre-se, a assinatura do Resenha Dor é anual. Garanta a sua vaga para os

Diretor e redator do Resenha DOR: Leonardo Avila | Tradução livre e

Resenha DOR: Resenhas de artigos científicos sobre dor.

Título Original do artigo: Neuropathic pain.

Revista científica publicada: Nature reviews.

Ano de publicação do artigo: 2017.

Nota do tradutor - Leonardo Avila:

Att., Leonardo Avila - @dorecoluna

Considerações: 1) Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres

Declaração de conflito de interesse:

Sou fã incondicional e estudioso, em parte autodidata, do assunto neurociência

A dor neuropática é causada por uma lesão ou doença do sistema somatossensorial,

Síndromes regionais complexas da dor

Modulação condicionada da dor