RESENHA DOR

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Diretor e redator do Resenha DOR: Leonardo Avila | Tradução livre e

comentários: Leonardo Avila janeiro #1

Resenha DOR: Resenhas de artigos científicos sobre dor.

Título Original do artigo: Pain, placebo, and test of treatment efficacy: narrative
review.

Revista científica publicada: British Journal of Anesthesia

Ano de publicação do artigo: 2019.

Dor, placebo e o teste

Representações da eficácia
neurais do tratamento:
e a matriz corporal revisão
cortical:
narrativa.
implicações para a medicina esportiva e futuras direções

Nota do tradutor - Leonardo Avila:

Com frequência utilizo a frase “saber sobre anatômica – ênfase na periferia - e
biomecânica não é mais o suficiente” para o manejo adequado da dor. Cabe ressaltar
que essa fala não é excludente enquanto ao desuso e/ou não emprego de uma análise
minuciosa de componentes estruturais periféricos (anatomia e biomecânica) em nossa
prática clínica. Além disso, cabe ressaltar que o sistema musculoesquelético per si não
fornece todas as respostas, sendo necessário a integração dos sistema nervoso e
musculoesquelético, isto é, neuro-musculoesquelético. Desta forma, trago à tona o
convite sobre a necessidade de análise de outras dimensões além do patoanatômico,
concomitante a avaliação da integridade dos sistemas nervoso periférico e central.
Nessa edição do ResenhaDor trago a necessidade de entendermos melhor o
fenômeno da redução espontânea, isto é, natural das hérnias de disco lombares (HDL)
e o papel da inflamação nessa resposta fisiológica do organismo. Além disso, cabe
ressaltar a discussão entre o tratamento conservador versus o cirúrgico e a
necessidade de conscientização dos clínicos enquanto a ausência de causalidade
entre dor e os achados em exames de imagem.
Apreciem a resenha livre.

Att., Leonardo Avila - @dorecoluna

Considerações: 1) Primeiramente, as resenhas dos artigos científicos são livres

e no decorrer do processo comentários e/ou adequações do texto foram realizados. 2)
Além disso, comentários explícitos constam ao longo do texto e/ou posterior ao texto
“nota do tradutor” (quando necessário).

Declaração de conflito de interesse:

Sou fã incondicional e estudioso, em parte autodidata, do assunto neurociência

e dor.

Maiores informações acessem o meu instagram @dorecoluna

2
Sumário:

Na última década, os mecanismos subjacentes aos efeitos do placebo começaram a

ser identificados. Ao mesmo tempo, a resposta ao placebo parece ter aumentado em
ensaios farmacológicos e efeitos marcantes do placebo são encontrados em
neuroestimulação e ensaios clínicos que contemplam abordagens invasivas como as
cirurgias, colocando assim a questão de saber se as intervenções não farmacológicas
devem ser controladas por placebo em maior extensão. Nesta revisão narrativa, os
autores discutem como o conhecimento dos mecanismos do placebo podem ajudar a
melhorar o controle do placebo em ensaios farmacológicos e não farmacológicos.
Foram revisados os mecanismos psicológicos, neurobiológicos e genéticos
subjacentes à analgesia por placebo e foram delineados os problemas atuais e as
possíveis soluções para os desafios do controle do placebo em ensaios sobre
intervenções farmacológicas, neuroestimulação e cirúrgicas. Os autores
particularmente enfatizaram em como a percepção dos pacientes sobre a intervenção
terapêutica e suas expectativas em relação à eficácia do tratamento podem ajudar a
desenvolver controles mais precisos do placebo, além de explicar a contribuição do
placebo para a eficácia dos tratamentos ativos. Finalmente, foi discutido como são
necessárias investigações sistemáticas sobre os mecanismos do placebo em várias
condições de dor e tipos de tratamento, a fim de “personalizar” o controle do placebo
para a fisiopatologia e intervenções específicas, o que pode levar à identificação de um
tratamento mais eficaz para pacientes com dor. Em conclusão, esta revisão mostra que
é importante entender como a percepção e as expectativas dos pacientes influenciam
a eficácia dos tratamentos ativo e placebo, a fim de melhorar o teste de novos
tratamentos. É importante ressaltar que isso se aplica não apenas à avaliação da
eficácia do medicamento, mas também a ensaios não farmacológicos sobre cirurgias
e procedimentos de estimulação.

3
Pontos-chave do editor

1- A resposta ao placebo geralmente é alta nos estudos de dor. É necessário considerar uma ampla
gama de fatores (genéticos, psicológicos e biológicos) que podem impactar a resposta ao
placebo.

2- A expectativa do paciente de resposta analgésica pode ter um impacto significativo na eficácia

relatada.

3- A compreensão aprimorada dos mecanismos pode ajudar a melhorar o projeto de ensaios

clínicos para identificar novas intervenções potencialmente eficazes (farmacológicas e não
farmacológicas).

4- Ensaios clínicos futuros de analgesia poderiam então usar uma abordagem mais precisa para
controlar os componentes individuais da resposta placebo, de acordo com o tipo de dor e a
intervenção.

Os placebos são tipicamente conceituados como tratamentos inativos, como pílulas de

açúcar, injeções de solução salina ou cirurgias sham “falsas”, usadas como controle do
tratamento ativo “real” sob investigação em ensaios clínicos randomizados.1e3 Durante
a última década, no entanto, um campo de pesquisa independente focado na
compreensão do placebo emergiu em busco do entendimento enquanto aos
mecanismos por trás do placebo.3e6 Essa linha de pesquisa investiga como o contexto
do tratamento e a percepção dos pacientes de receber um tratamento contribuem para
a eficácia geral do tratamento e especifica mecanismos psicológicos e neurobiológicos
responsáveis pela analgesia por placebo.5e7 Os tratamentos farmacológicos devem
mostrar um efeito sobre e acima de uma resposta placebo em ECRs a serem
aprovados para uso humano. Essa prova de eficácia não é necessária no caso de
procedimentos cirúrgicos ou de neuroestimulação (Nota do tradutor: afirmação que nos
remete a uma série de reflexões). Ao mesmo tempo, respostas substanciais ao placebo
foram demonstradas em técnicas de neuroestimulação 8 e cirurgias, 9,10 que abriram a
discussão sobre quando e como os procedimentos com placebo deveriam ser usados
como controle.11 Além disso, a magnitude da resposta ao placebo nos ensaios clínicos

4
randomizados aumentou durante a década passada, o que pode potencialmente
contribuir para o crescente problema de mostrar uma vantagem do medicamento ativo
sobre o placebo.12e15 Neste artigo, os autores resumiram brevemente o conhecimento
atual dos mecanismos de analgesia por placebo e descrevendo em que medida esse
conhecimento pode ajudar a melhorar o teste de tratamentos farmacológicos, técnicas
de neuroestimulação e intervenções cirúrgicas.

Analgesia por placebo

Definições

O fenômeno placebo está relacionado à percepção dos pacientes ou à experiência

direta de um tratamento, que consiste na visualização, cheiro e ouvir (escuta)
informações verbais sobre o tratamento e integrar ativamente essas informações
sensoriais com memórias de experiências prévias e expectativas atuais.16,17 A resposta
ao placebo é medida como a mudança na dor observada após a administração do
tratamento com placebo.18,19 O efeito placebo, no entanto, é medido como a diferença
na dor entre um grupo e/ou condição não tratado vs outro grupo e/ou condição tratado
com placebo, separando assim as alterações no grupo placebo de flutuações
espontâneas na dor, regressão à média e outros fatores de confusão (Fig. 1). 3,19e21 O
efeito placebo bem controlado é geralmente avaliado em estudos com mecanismos
placebo, enquanto que a resposta descontrolada ao placebo geralmente é medida em
ensaios clínicos randomizados, embora existam vários ensaios clínicos controlados e
randomizados (ECRs) de três braços que incluem um grupo controle ativo, um placebo
e um grupo sem tratamento.

5
Fig. 1. O curso natural da dor e o curso da dor após os tratamentos. (a) O curso natural da dor ao longo do tempo. (b) "Redução

da dor" após um tratamento com placebo (linha tracejada). A resposta descontrolada ao placebo. (c) Redução da dor após nenhum

tratamento (l), tratamento com placebo (II) e tratamento ativo (III). O efeito placebo é a diferença nos níveis de dor em um grupo

e/ou condição tratado com placebo (II) e sem tratamento (I). A figura é inspirada em Fields e Levine.20

6
Magnitude e mecanismos

A magnitude dos efeitos da analgesia com placebo é altamente variável 22e24 e parece
ser influenciada por experiências anteriores e sugestões verbais que acompanham a
administração do agente placebo. Se os pacientes forem informados de que "este
agente reduziu poderosamente a dor em alguns pacientes", eles experimentam efeitos
placebo maiores do que se lhes disserem que "esse agente pode ser um analgésico
ativo ou um agente placebo inativo".25,26 De fato, as sugestões verbais que
acompanham o tratamento podem aumentar o efeito do placebo e diminuir o efeito do
medicamento, por exemplo, anti-enxaqueca a ponto de não haver mais uma diferença
significativa entre o efeito dos dois tratamentos (ativo e placebo).27 Da mesma forma,
condicionamento prévio com um ativo o agente aumenta a magnitude da analgesia
placebo.3,28 Os níveis esperados de dor demonstraram ser responsáveis por até 77%
da variação nas classificações de dor pós-tratamento após a administração do
placebo.7,26 Além disso, fatores emocionais, como satisfação com o tratamento, o
sentimento de recompensa e os níveis reduzidos de ansiedade e estresse contribuem
para os efeitos do placebo 29e31, enquanto o medo pode bloquear esses efeitos.32 Os
estudos de imagem cerebral e suas meta-análises mostram que a
antecipação/expectativa da analgesia (placebo) está associada ao aumento da
atividade no cingulado anterior esquerdo, no córtex pré-central e lateral pré-frontal
direito e na substância cinzenta periaquedutal esquerda.33 O alívio da dor após a
administração do placebo está associado à diminuição da atividade nas regiões de
processamento da dor, incluindo tálamo medial, córtex somatossensorial primário e
secundário, ínsula dorsal posterior, ínsula média, ínsula anterior e córtex cingulado
dorsal anterior (dACC) com os efeitos mais consistentes no dACC, tálamo e a ínsula
anterior.33 Também foi demonstrado que a analgesia placebo reduz a nocicepção ao
nível da medula espinhal.34 Uma recente meta-análise de dados no nível do paciente
encontrou apenas um pequeno efeito de tratamentos com placebo na neuromatriz da
dor,35 enquanto outro estudo mostra que a expectativa, um elemento central dos efeitos
do placebo, influencia a neutromatriz da dor.36 Esses achados mistos em parte, deve-
se à meta-análise que investiga o efeito de tratamentos heterogêneos com placebo,
em oposição ao efeito placebo per se. Além disso, o entendimento de como a

7
modulação psicológica da dor e da medicação para a dor influencia a neuromatriz da
dor ainda é um tópico de investigações em andamento.37
Estudos de neurotransmissores mostraram que os efeitos da analgesia por placebo
podem ser mediados pela liberação de opioides endógenos. 28,38,39 Curiosamente, os
efeitos do placebo não mediados por opióides podem ser bloqueados pelo antagonista
do receptor canabinóide CB1.40 Além disso, alterando o significado da dor de negativa
a positiva por meio de sugestões verbais para alívio da dor (isquemia é aversiva versus
isquemia é benéfica para os músculos), os sistemas opióides e canabinóides são co-
ativados e, por sua vez, aumentam a tolerância à dor.41 Tomografia por emissão de
pósitrons (PET ) estudos apoiaram a suposição de que a recompensa e a liberação de
dopamina podem ser centrais para os efeitos do placebo42,43, mas o antagonista da
dopamina haloperidol parece não bloquear o efeito do placebo. 44,45 A investigação
genética também sugeriu o gene do catecol-O -metiltransferase (COMT), uma enzima
envolvida no metabolismo da dopamina e outras catecolaminas, para ser um potencial
locus genético da resposta ao placebo46e48, embora são necessárias mais
investigações para especificar o papel da genética nos efeitos do placebo. Por fim,
demonstrou-se que hormônios como ocitocina e vasopressina, envolvidos em
comportamentos pró-sociais (por exemplo, vínculos), aumentam o efeito placebo em
alguns contextos e populações.49,50
A maioria dos estudos com mecanismos placebo é realizada em voluntários saudáveis
expostos a dor experimental ou aguda. Os estudos de pacientes com dor crônica
incluem pacientes com síndrome do intestino irritável,26,51 enxaqueca,27 lombalgia,52 e
dor neuropática53,54 e, embora pareçam encontrar envolvimento semelhante de
expectativas, emoções e estruturas cerebrais, não foi capaz de replicar o envolvimento
de neurotransmissores.31,45,55 Isso aponta para a importância de investigar a magnitude
e os mecanismos dos efeitos do placebo sistematicamente em várias condições de dor.

Controle do placebo em ensaios farmacológicos

Problemas atuais

Novos tratamentos farmacológicos são testados em ECRs, incluindo um braço ativo e

um braço placebo para minimizar o viés no teste de novos tratamentos. 56 Atualmente,

8
no entanto, o ECR está enfrentando vários desafios e algumas das principais
suposições subjacentes ao ECR são questionadas.57e61 Primeiro, algumas meta-
análises mostraram que a magnitude da resposta ao placebo nos ensaios clínicos
randomizados aumentou durante a última década 12e14,62, enquanto outras meta-
análises não encontraram esse aumento.63 Grandes efeitos placebo podem dificultar a
demonstração de um estudo enquanto a superioridade do tratamento ativo sobre o
placebo e, assim, dificultar o desenvolvimento de novos medicamentos. 13,64e66 Como
os ECRs nessas meta-análises envolveram apenas um braço ativo e um braço
placebo, não é possível diferenciar a resposta do placebo das alterações da história
natural da doença. Portanto, é difícil saber se o efeito placebo aumentou ou se a história
natural da dor mudou, por exemplo, incluindo mais pacientes que relatam altos níveis
de dor na entrada do estudo e subsequentemente regridem para níveis mais baixos de
dor (regressão a média, história natural da doença etc.). No entanto, atualmente, o
aparente problema de uma resposta crescente ao placebo é abordado através da
identificação de respondedores de placebo por meio de testes psicológicos, análises
genéticas ou de ambos, e excluindo-os de ensaios clínicos, por exemplo, através da
introdução de placebo em que os respondedores de placebo são identificados no início
e subsequentemente removidos do estudo.47,65,67 Embora essas abordagens tenham
sido projetadas para reduzir a resposta ao placebo e melhorar a comparação droga
versus placebo (ou seja, sensibilidade do ensaio), elas não necessariamente
conseguem fazê-lo.68 Além disso, a avaliação ecológica a validade dessa abordagem
pode ser questionada58, pois uma população de estudo altamente selecionada torna
os achados menos aplicáveis à prática clínica. Segundo, um elemento central do ECR
e seu uso do controle placebo é que os pacientes e todos os que podem afetar o
resultado do estudo, sabendo que a alocação do tratamento está cega para a
administração de tratamentos ativos e placebo.56,69 Isso garante que a percepção e as
expectativas em relação aos dois tratamentos são mantidas constantes, de modo que
apenas a presença ou a ausência do ingrediente ativo difere entre os dois tratamentos.
No entanto, embora a maioria dos ensaios clínicos randomizados seja configurada para
ser duplo-cego e as diretrizes recomendem relatar o sucesso do cegamento,70,71
apenas alguns ensaios avaliam até que ponto o cegamento foi alcançado,72e74 e ainda
um número menos de ensaios clínicos testam diretamente como o cegamento pode ter
influenciado os resultados do estudo.75,76 Em estudos farmacológicos, é sabido que

9
pacientes e profissionais de saúde frequentemente identificam corretamente a
alocação de tratamento com base em, por exemplo, a experiência dos pacientes de
eventos adversos.58,77 Esse problema foi abordado por desenvolver os chamados
“placebos ativos” que provocam eventos adversos semelhantes aos do tratamento
ativo,76,77 mas mesmo nesses estudos não é atingido o duplo cego total.76 Terceiro,
uma suposição básica do ECR é que a resposta ao medicamento e a resposta ao
placebo é aditiva, portanto o efeito do tratamento ativo pode ser calculado subtraindo
a resposta do placebo da resposta total ao tratamento.78 No entanto, estudos e meta-
análises recentes têm buscado identificar a suposição de aditividade27,78e80, pois
descobriram que o efeito total do tratamento é menor que a resposta ativa mais a
resposta placebo, especialmente em respondedores com alto placebo, subestimando
potencialmente a eficácia do medicamento.78 No entanto, é interessante notar que o
placebo é alto, e os respondentes também tendem a ter a resposta mais alta aos
medicamentos,78 o que pode estar relacionado à circunstância de que os efeitos do
placebo parecem ter efeito por mecanismos semelhantes aos tratamentos ativos.3 Essa
noção pode pelo menos em parte explicar por que a remoção dos respondedores ao
placebo não melhora necessariamente a droga versus comparação com placebo.

Soluções potenciais

Embora o controle do placebo para intervenções não farmacológicas possa ser

desafiador, uma revisão recente mostrou que108-109 estudos clínicos usavam métodos
inteligentes para garantir que o procedimento ativo e o placebo fossem indistinguíveis,
criando assim percepções semelhantes das intervenções e expectativas iguais. Por
exemplo, os estudos usavam óculos ou cortinas opacas para obscurecer o campo de
visão, imitavam os sons dos dispositivos e as conversas entre a equipe operacional,
manipulavam a perna operada, além do uso do soro fisiológico durante a artroscopia
real e até imitavam o cheiro de substâncias usadas durante o procedimento ativo. Em
alguns ensaios, os pacientes foram operados por uma equipe cirúrgica em um hospital,
mas os cuidados e avaliações pós-operatórios foram realizados em outro hospital por
uma equipe cirúrgica que estava cega à alocação do tratamento. Em alguns ensaios,
até os cirurgiões ficaram cegos quando o dispositivo de implantação foi preparado pelo
fabricante para conter ou não o implante.103,104 Além disso, foi possível testar mais de

10
um elemento da cirurgia e investigar se ele possui benefícios terapêuticos. Por
exemplo, no estudo sobre desbridamento artroscópico e lavagem na osteoartrite do
joelho, houve dois debridamentos (dois braços) e somente lavagem, e ambos foram
comparados com o controle placebo (uma incisão na pele).105 Além disso, cegamento
e analgesia não eram necessariamente obstáculos para realizar um ensaio cirúrgico
controlado por placebo. A anestesia não foi mencionada como um problema em
nenhum dos estudos revisados, e apenas um estudo relatou um efeito adverso
causado pela anestesia e foi um hematoma no local da injeção.103 Além disso, os
cirurgiões geralmente não são contra o placebo cirúrgico 111, mas são fortemente
opostos. No que se refere aos pacientes, eles também se opõem ao engano, mas
consideram aceitável o tratamento com placebo e estão dispostos a participar de
ensaios cirúrgicos controlados por placebo.107,112,113 Ainda assim, muitos estudos sub
recrutaram ou tiveram que ser interrompidos prematuramente, porque poderiam não
recrutar mais de um paciente por mês. Isso ocorre devido à preferência do paciente e
ao fato de os ensaios cirúrgicos terem muitos critérios de exclusão e frequentemente
usarem critérios de inclusão adicionais, como presença ou ausência de certas
patologias nas ressonâncias magnéticas.103,107 Com relação às questões éticas, o
contra-argumento de Macklin110 a opinião de que a cirurgia é antiética, a menos que
possa ser usada para fins terapêuticos, é que muitas terapias não farmacológicas
nunca tiveram sua eficácia confirmada em um ECR 114,115 e não é ético consentir
pacientes em um tratamento potencialmente arriscado de eficácia não comprovada.
Um estudo controlado por placebo pode ser eticamente justificado quando os
resultados são subjetivos e apenas esse tipo de estudo pode fornecer uma prova
imparcial da eficácia do tratamento. Um estudo ético deve evitar enganar os pacientes
ou expô-los a riscos desnecessários, 11,102,116,117 o que é possível porque a cirurgia com
placebo tende a ser muito mais segura que a cirurgia ativa, porque o elemento
terapêutico crucial e alguns tratamentos adicionais são omitidos.104

Conclusões

Nessa revisão narrativa, os autores mostraram como a percepção dos pacientes sobre
uma intervenção é central para a compreensão moderna dos mecanismos do placebo.
Também foi ilustrado como o entendimento dos mecanismos do placebo pode não

11
apenas melhorar o entendimento do processamento da dor, mas também ajudar a
desenvolver um melhor controle de novos tratamentos. Em ensaios farmacológicos, o
controle do placebo pode ser melhorado, incluindo uma condição de controle sem
tratamento para avaliar com precisão o efeito placebo e testar se isso está aumentando
nos ensaios ao longo do tempo. Além disso, avaliando a percepção dos pacientes
sobre a intervenção e suas expectativas e emoções em relação à eficácia do
tratamento, pode ser possível calcular como isso a influência do resultado do
tratamento ativo, do tratamento com placebo e da interação entre os dois, o que pode
dar uma estimativa mais precisa da eficácia do tratamento. Também é crucial
reconhecer que os efeitos do placebo podem ser grandes em ensaios com
intervenções não farmacológicas e devem ser controlados mesmo que o procedimento
testado seja uma cirurgia ou uma neuroestimulação. Curiosamente, levando em
consideração a percepção dos pacientes sobre uma intervenção, é possível realizar
um controle placebo e cegamento adequados, onde os pacientes não conseguem
distinguir o ativo da intervenção placebo. Além disso, pode-se argumentar que é mais
ético usar o controle placebo para testar a eficácia dos tratamentos, para que os
pacientes recebam tratamento seguro e eficaz, em vez de continuar administrando o
tratamento em que a eficácia é questionável e os riscos podem ser substanciais.
Embora a pesquisa sobre o mecanismo placebo tenha percorrido um longo caminho
na última década, ainda existem vários problemas não resolvidos. Os efeitos do
placebo são investigados principalmente em voluntários saudáveis expostos a
estímulos experimentais à dor, mas, para utilizar o conhecimento dos mecanismos
placebo para melhorar os ensaios clínicos ou o tratamento de pacientes na prática
clínica, é essencial compreender os mecanismos específicos nas condições de dor
crônica e potencialmente as diferenças em mecanismos entre diferentes tipos de dor.
Da mesma forma, é importante mapear o efeito placebo em várias intervenções
farmacológicas e não farmacológicas, incluindo neuroestimulação e cirurgia, a fim de
entender como a eficácia dos tratamentos pode ser testada da melhor maneira
possível. Isso exigiria investigações sistemáticas e comparáveis dos mecanismos
psicológicos, neurofisiológicos e genéticos do placebo em diferentes tipos de dor e
intervenções. Como resultado disso, seria possível especificar e 'personalizar' o
controle placebo para cada tipo de dor e cada tipo de intervenção, o que permitiria um
teste mais preciso da eficácia do tratamento. Esse conhecimento levará à aprovação

12
de tratamentos mais eficazes e a uma melhor otimização desses tratamentos na prática
clínica, o que acabará por beneficiar pacientes com dor crônica.

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