Gabapentina

Emmanuelle G. David - 00335135

História

Acaso
Quase todas as drogas
● 1857 - sal de brometo
antiepilépticas disponíveis
● Início séc XX - Fenobarbital
tiveram suas aplicações
● Déc 60 - valproato (solvente)
descobertas por acaso

● Charlatanismo: ant. a 1857

Sankar e Weaver
dividem o tratamento ● Casualidade: 1857 a 1980
medicamentoso em três eras

● Drogas racionais: 1980 até agora

https://www.scielo.br/j/jecn/a/r6LLRhWDBFW4sfnXCtxDWyQ/?format=pdf 2
História

Gabapentina Inicialmente era contra espasticidade, um

distúrbio do movimento em que há hiperatividade
muscular involuntária na presença de enfraquecimento
ou limitação dos movimentos.

Parke Davis - empresa

Tentativa de inserção de um
anel ciclohexano na molécula
do GABA para facilitar a
entrada no sistema nervoso
central.

https://www.scielo.br/j/jecn/a/r6LLRhWDBFW4sfnXCtxDWyQ/?format=pdf 3
Epilepsias

Epilepsias

● Espasmos repetitivos sem causa identificada

● Pode ser proveniente de certas causas, como:
○ lesão cerebral
○ Causas genéticas
○ Causas não identificadas

● Crises epilépticas ocorrem devido a atividade anormal e em excesso de de células

nervosas do córtex cerebral
● Grande variedade de crises, variando constância e formas de ataque
● Cerca de 30 tipos diferentes de crises
● Dividido em 2 grandes grupos, de acordo com o tipo de descarga elétrica (DE) excessiva
no cérebro.

https://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/epilepsias.htm 4
 Epilepsias
Classificação crises epilépticas
PARCIAIS
● DE limitada a uma parte do cérebro
● SIMPLES: ● AUSÊNCIA:
○ Sintomas elementares e consciência não
afetada
○ Movimentos súbitos de uma parte do corpo,
distorção na visão e audição, mal estar,
medo
● COMPLEXAS:
○ Ação motora complexa e perda da
consciência ● TÔNICO-CLÔNICA:
○ Paciente entorpecido e confuso,
apresentando comportamentos automáticos
○ Paciente não se lembra do que aconteceu
durante a crise
https://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/epilepsias.htm
GENERALIZADAS
● DE em todo o cérebro
○ Perda de consciência por segundos
○ Desligamento do mundo e sintomas psicomotores
automáticos
○ Atividade pode ser retomada e a crise ignorada
pelo paciente
○ Comum em crianças, desaparecendo na
adolescência
○ Tônica: paciente cai, perde a consciência e o
corpo enrijece
○ Clônica: paciente contrai e contorce as
extremidades e perde a consciência, recobrando-a
gradativamente depois de um tempo
5
Gabapentina

Gabapentina
● Adultos e crianças a partir de 12 anos:
○ Monoterapia ou terapêutica adjuvante em tratamento de crises parciais
com ou sem generalização secundária

● Crianças de 3 a 12 anos1 (contraindicado para menores de 12 anos?)

○ Terapia adjuvante em crises parciais

● Nas bulas da ANVISA alerta que não há segurança e eficácia comprovadas para o
tratamento monoterápico em crianças de menos de 12 anos

● Pacientes maiores de 18 anos

○ Tratamento de dor neuropática
○ Tratamento de neuralgia pós-herpética (Herpes Zóster)

1- Medicamentos Lexi-comp Manole - Charles F. Lacy, Leonard L. Lance, Lora L. Armstrong, Morton P. Goldman
2- https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 6
Dor neuropática

Dor neuropática

● Dor crônica :::> nervos sensitivos feridos ou danificados

● Cerca de 10% da população
● Dois tipos:
○ Mononeuropatia: um ou mais nervos são afetados, mas a dor é localizada
○ Polineuropatia: vários nervos afetados, dor generalizada

● Pode ser constante ou intermitente

● Varia de dor fraca a intolerável
○ Sensação de queimação, agulhadas, choques, formigamento ou dormência

● Uso de anticonvulsivantes no tratamento:

○ Reduzem a atividade elétrica dos nervos, ou
○ Bloqueiam as dores por determinadas passagens nervosas

https://www.pfizer.com.br/sua-saude/dor-e-inflamacao/dor-neuropatica#:~:text=A%20dor%20neurop%C3%A1tica%20%C3%A9%20um,causando%20diferentes%20s
ensa%C3%A7%C3%B5es%20de%20dor. 7
Testes de eficácia

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Testes - Neuralgia pós-herpética (NPH)

● Pacientes randomizados: 563

● Dor por mais de 3 meses após a resolução da doença

● 2 etapas:
○ 3 a 4 semanas de adaptação e 4 semanas com dose fixa

● Diário de dor:
○ mín. 4 para entrar no estudo

Estudo Duração Dose (mg/dia) Pac. Pac. Placebo

(3x/dia) Gabapentina

1 8 semanas 3600 113 116

2 7 semanas 1800, 2400 223 111

Total 336 227

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 9
Testes - Neuralgia pós-herpética (NPH)

● Redução da média de dor - 1° semana

○ Redução mantida até o final do estudo

● Modelo farmacocinético e farmacodinâmico evidencia a eficácia em todas as doses

Média semanal de dor - Estudo 1 Média semanal de dor - Estudo 2

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 10
Testes - Neuralgia pós-herpética (NPH)

● Proporção de pacientes
que obtiveram redução
no nível de dor em pelo
menos 50%

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 11
Testes - Epilepsia - terapia adjuvante

● Estudos multicêntricos em grupos paralelos em pacientes adultos e pediátricos

○ Crises parciais refratárias

● 3 estudos - 705 pacientes (12+) - 12/(6) semanas

○ 4+ crises parciais por mês
○ 1+ fármacos anticonvulsivantes
○ Eficácia
■ redução 50%+ crises por mês
■ Razão de resposta [-1;+1]
● 0 = nenhuma alteração na frequência
● -1 = redução total na frequência
● -0,33 = redução 50% na frequência
● >0 = aumento na frequência

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Testes - Epilepsia - terapia adjuvante

1º estudo

● Gabapentina 1.200 mg/dia (3x)

● Pacientes responsivos:
○ 23% (14/61) - gabapentina
○ 9% (6/66) - placebo
○ Diferença estatisticamente significativa

● Razão de resposta:
○ -0,199 -gabapentina
○ -0,044 -placebo
○ Diferença estatisticamente significativa

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Testes - Epilepsia - terapia adjuvante

2° estudo
● Gabapentina 1.800 mg/dia N = 54
● Gabapentina 1.200 mg/dia (3x) N = 101
● Gabapentina 600 mg/dia N = 53
● Placebo N = 98

● Pacientes responsivos: ● Razão de resposta

○ 1.800 mg/dia 26% ○ 1.800 mg/dia -0,222
○ 1.200 mg/dia 16% ○ 1.200 mg/dia -0,103
○ 600 mg/dia 17% ○ 600 mg/dia -0,105
○ Placebo 8% ○ Placebo -0,022

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Testes - Epilepsia - terapia adjuvante

3° estudo
● Gabapentina 1.200 mg/dia N = 52
● Gabapentina 900 mg/dia (3x) N = 111
● Placebo N = 109

● Pacientes responsivos:
○ 900 mg/dia 22%
○ Placebo 10%

● Razão de resposta:
○ 900 mg/dia -0,119
○ 1.200 mg/dia -0,184
○ Placebo -0,027

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 15
Testes - Epilepsia - terapia adjuvante

Considerações

● Sem resposta consistentemente

elevada

● Tendência de aumentar o efeito

com o aumento da dose

● Não há diferenças importantes

relativas ao gênero dos pacientes

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Farmacodinâmica
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Farmacodinâmica

● Penetra rapidamente no cérebro

● Sem afinidade pelos receptores GABA-A ou GABA-B

● Não altera o metabolismo do GABA

● Não se liga a outros neuroreceptores ou sítios de neurotransmissão

● Não interage com os canais de sódio

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Farmacodinâmica - canais de cálcio

● Liga-se com alta afinidade à subunidade 𝝰2𝜹 dos

canais de cálcio dependentes de voltagem

● Função do canal de cálcio:

○ Secreção de neurotransmissores e hormônios,
contração muscular e sinalização intracelular

● Canais de sódio e cálcio possuem 4

domínios iguais com 6 segmentos
transmembrana (alfa-hélices) cada

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA
https://edisciplinas.usp.br/mod/resource/view.php?id=2296637 19
Farmacodinâmica - canais de cálcio

A epilepsia pode ser causada por diversas canalopatias (patologias causadas por mutação em canais iônicos)

● Canais de sódio:
○ 3 mutações gene SCN1A, SCN1B e SCN2A

● Canais de potássio:
○ 3 mutações gene KCNQ2, KCNQ3 e KCNMA1

● Receptores GABAA
○ 3 mutações gene GABRA1, GABRB3 e GABRG2

● Receptores nicotínicos de ACh

○ 3 mutações gene CHRNA2, CHRNA4 e CHRNB2

● Canais de cálcio
○ 1 mutação gene CACNA1H subunidade 𝝰1H do CAv3.2

https://edisciplinas.usp.br/mod/resource/view.php?id=2296637 20
Farmacodinâmica - canais de cálcio

Canal Localização Função celular

Cav1.1 Músculos esqueléticos Excitação - contração / transcrição

Cav1.2 Células cardíacas,endócrinas, Contração, liberação hormonal, regulação da

neuronais, músculares transcrição, integração sináptica

Cav1.3 Células endócrinas, neuronais e Liberação hormonal, regulação da transcrição,

dendritos; miócitos cardíacos atriais, regulação sináptica, marca-passo cardíaco, audição,
célular marca-passo e células liberação de neurotransmissores de células sensitivas
ciliadas cocleares

Cav1.4 Bastonetes da retina e células Liberação de neurotransmissores de fotorreceptores

bipolares

Cav2.1 Terminais nervosos e dendritos; Liberação de neurotransmissores, transientes

célulasa neuroendócrinas dendríticos de Ca2+, liberação hormonal

https://edisciplinas.usp.br/mod/resource/view.php?id=2296637 21
Farmacodinâmica - canais de cálcio

Canal Localização Função celular

Cav2.2 Terminais nervosos e dendritos; Liberação de neurotransmissores, transientes

célulasa neuroendócrinas dendríticos de Ca2+, liberação hormonal

Cav2.3 Células neuronais e dendritos Movimentos repetitivos, transientes dendríticos

de Ca2+

Cav3.1 Células neuronais e dendritos; Marca-passo, movimentos repetitivos

miócitos cardíacos e musculares

Cav3.2 Células neuronais e dendritos; Marca-passo, movimentos repetitivos

miócitos cardíacos e musculares

Cav3.3 Células neuronais e dendritos Marca-passo, movimentos repetitivos

https://edisciplinas.usp.br/mod/resource/view.php?id=2296637 22
Farmacodinâmica - canais de cálcio

● Liga-se com alta afinidade à subunidade 𝝰2𝜹 dos canais de cálcio dependentes de
voltagem
○ É proposto que essa ligação cause o efeito anticonvulsivante
○ Causa redução da liberação de neurotransmissores excitatórios no SNC
○ Causa diversos outros efeitos, como, possivelmente, a redução da dor

● Ainda não foi estabelecida a relevância desse efeito anticonvulsivante e

analgésico em humanos

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Farmacocinética

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Farmacocinética

● Biodisponibilidade não proporcional à dose

○ Dose aumenta, biodisponibilidade diminui

○ 900 mg/dia 60%

○ 1.200 mg/dia 47%
○ 2.400 mg/dia 34%
○ 3.600 mg/dia 33%
○ 4,800 mg/dia 27%

● Biodisponibilidade reduzida em 20% por antiácidos (administrar depois de 2 horas)

● Absorção:
○ 50 a 60% no intestino delgado proximal pelo sistema de transporte L-amino

https://www.vademecum.es/principios-activos-gabapentina-N02BF01-br
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Livro - Medicamentos Lexi-comp Manole - Charles F. Lacy, Leonard L. Lance, Lora L. Armstrong, Morton P. Goldman 25
Farmacocinética

● Cmax atingida em 2 a 3 horas após a administração oral

● Alimentação não possui efeito na farmacocinética da gabapentina

● t1/2 de 5 a 7 horas e independe da dose

● Farmacocinética não afetada por doses múltiplas

● Não se liga às proteínas plasmáticas (<3%)

● Volume de distribuição de 57,7 L

○ Volume de líquido que a dose do fármaco deveria ser diluído para produzir a
concentração plasmática

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Farmacocinética

● Pacientes com epilepsia:

○ Concentração no líquido cefalorraquidiano = 20% concentração plasmática

● Eliminação exclusivamente pelos rins (como droga inalterada)

● Sem evidências de metabolismo em seres humanos

● Não induz as enzimas oxidativas hepáticas de função mista

● Removida do plasma por hemodiálise (3,8 horas)

○ Exige ajuste de dose

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA
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 Dados de
segurança
pré-clínicos

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Dados de segurança pré-clínicos - carcinogênese

Carcinogênese
●
●
Camundongos:
Ratos:
200, 600 e 2000 mg/kg/dia
250, 1000 e 2000 mg/kg/dia } 2 anos
● Ratos machos com maior dose

○ Aumento significativo na incidência de tumores no pâncreas

○ Picos de concentração plasmática 10x maior que dose de 3.600 mg/dia em
humanos
○ Os tumores não apresentaram risco à vida dos ratos
○ Não está clara a relevância desses resultados para administração em humanos

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Dados de segurança pré-clínicos

Mutagênese Fertilidade

● Não demonstrou potencial ● Testes em ratos

genotóxico
● 2000 mg/kg
● Não se mostrou mutagênica em ○ 5x dose máxima humana
nenhum dos testes realizados
● Não foi observado efeitos
adversos sobre a fertilidade ou
reprodução

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 30
Dados de segurança pré-clínicos

Teratogênese
As doses foram calculadas com base na dose de 3.600 mg/dia para humanos

● Não aumentou incidência de malformações em proles de camundongos, ratos e coelhos

○ Doses de 4, 5 ou 8x a dose humana

● Indicou atraso do crescimento fetal

○ Camundongos com 1 a 5x a dose humana

● Sem efeitos em camundongos com 0,5x a dose humana

● Em coelhos houve aumento da incidência de perda fetal

○ Doses 0,25 a 8x a dose humana

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 31
Reações adversas

Principais reações adversas

● Boca seca 3,3% Dados obtidos em teste de
● Edema periférico 5,4% monoterapia com 821 pacientes
● Ganho de peso 1,7% que receberam o fármaco e 537
● Alteração da marcha 1,1% pacientes que receberam placebo.
● Amnésia 1,8%
● Ataxia 2,3% Dados coletados que obtiveram
● Confusão 1,8% maior diferença na ocorrência
● Tontura 21,1% comparado aos que receberam
● Sonolência 16,1% placebo.
● Pensamento anormal 1,5%
● Vertigem 1,0%

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=GABAPENTINA 32
Regra de Lipinski

Regra de Lipinski

● Log P maior ou igual a 5 ?

● Massa molecular menor ou igual a 500 sim (171.23 g mol-1)
● Aceptores de LH menor ou igual a 10 sim
● Doadores de LH menor ou igual a 5 sim

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Síntese

Síntese da Gabapentina

https://pt.wikipedia.org/wiki/Gabapentina 34
Obrigada!

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