ANTIDEPRESSIVOS ANTICONVULSIVANTES

NO TRATAMENTO DA DOR

Dr. Sidney Sredni

CURSO DE FISIOLOGIA E TERAPÊUTICA DA DOR - 2015
 ANTICONVULSIVANTES

As observações iniciais do uso de

fenitoina para tratamento da neuralgia
trigeminal levaram a investigação pré
clinica e clinica na contribuição das
drogas antiepilépticas no controle da dor
Berfouignan M. Cures hereuses de
neurlgies essentielles pae le difenyl-
hydantoinate de soude. Ver Laryngol Otol
Rhinol 1942;63: 34-41
 Classificação farmacológica das drogas antiepilépticas

Mecanismos relevantes no tratamento da dor

Bloqueio Bloqueio supressão
Drogas Canao de Na+ canal de Ca2+ glutamato

Benzodiazepinicos - - -
Carbamazepina ++ + +
Fenobarbital - - -
Fenitoina ++ ? +
Primidona - - -
Acido valproico ++ + +

Gabapentina ? + +
Lamotrigina ++ ++ +
Levetiracetam - + ?
Oxcarbazepina ++ + +
Pregabalina - + +
Topirmato ++ + +
Vigabatrin - - -
 ANTIDEPRESSIVOS
Desde a metade do século passado,
observou-se a eficácia de drogas
antidepressivas, imipramina, em dor
neuropática e reumática – levaram a
investigação das drogas antidepressivas
para tratamento da dor.
avaliações mais rigorosas
demonstraram analgesia com drogas
antidepressivas em pacientes com dor
neuropática sem clinica de depressão
Exceto pelos opioides e antiinflamatórios
são as drogas mais prescritas para
tratamento da dor
Webb HE – Treatment of facial and head
pain associated with depression. Lancet
1962;1: 355-6
Kuipers RK Imipramine in treatment of
rheumatic patients. Acta Rheumatol
Scand 1962;8:45-51
ADT – Aminas 3ª Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina,
Trimipramina, Doxepina
Aminas 2ª - nortriptiina, Protriptilina, Desipramina
Heterocíclicos – Maprotilina
Tetraciclicos – Mianserina
ISRS – Fluoxetina, Sertrlaina, Paroxetina, Fluvoxamina,
Citalopram, escitalopram, Tianeptina
ISRNS – Venlafaxina, Duloxetina, Milnaciprano
In. Recap. 5HT e antg, recep 5HT-2 – nefazodona, Trazodona
Norad.e serotn, especificos – Mirtazapina
IN recap. Nor e dopamina – bupropiona
IN sel recap, Nor – Reboxetina
Melotonérgicos - Agomelatina
 Uso em dor crônica
• Antidepressivos • Anticonvulsivantes
Sdcr Sdcr
Fibromialgia Fibromialgia
Neuropatia diabética Neuropatia diabética
Neuralgia pós herpética e herpes Neuralgia pós herpética e herpes
Neurite traumática Neurite traumática
Neuralgia do trigêmeo Neuralgia do trigêmeo
Cefaleias crônicas Cefaleias crônicas
Dor central Dor central
Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias
Dor fantasma Dor fantasma

Síndrome miofascial Neuropatia por tumor

Artrite reumatoide Dor pós operatória
Terapia Direcionada ao Mecanismo para Dor
Crônica
Opióides (oxicodona, tramadol)
Agonistas do μ-Receptor

IRNSs (duloxetina)
Serotonina/noradrenalina

ATCs (amitriptilina)
Serotonina/noradrenalina/dopamina
Bloqueio NaV+

Antagonistas α2 (pregabalina,
gabapentina)
Modulação do canal de Ca2+
Anti-convulsivantes mais antigos
(carbamazepina, lamotrigina)
Bloqueio de NaV+
Anestésicos locais (lidocaína)
Vanilóides (capsaicina)
Depleta os reservatórios de substância P
IRNS=Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina; ATC=Antidepressivos tricíclicos.
1. Jensen et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3(2):108-19. 2. Kroenke et al. Gen Hosp Psychiatry 2009;31(3):206-19.
 PERCEPÇÃO

Córtex

MODULAÇÃO
Projeções
Tálamocorticais Tálamo

TRANSMISSÃO

TRANSDUÇÃO

Trato
espinotalâmico Aferentes
Primários Estímulo
doloroso
Julius & Basbaum, 2001
Sensibilização periférica
  Limiar
  sensibilidade de nociceptores:
  potencial gerado
 Alteração excitabilidade da membrana
 Recrutamento de nociceptores silentes
 Reflexo axonal
 canais iônicos e peptídeos na periferia
 NGF-TrkA
 BDNF central
Modificação do fenótipo- hiperalgesia duradoura
Receptores elementares
 Canais de sódio voltagem-dependente
 Desencadeiam potenciais de ação neuronal
 Canais de baixo limiar
 Bloqueados por tetrodotoxina (TTXs)
 Limiar baixo, inativação rápida – terminações aferentes
mielinizadas ou não
 Fibras amielinizadas – TTXr –
 limiar elevado, inativação lenta
 Corrente aumentada por PG, BK, Histamina e 5HT
 Síntese aumentada durante inflamação
Impulsos normais que
conduzem a dor
Percepção
da Dor

Lesão Tecidual

Modulação Estímulo
rostrocaudal caudorrostral

Fibra nociceptiva aferente

 Firas Aβ

Aδ mecano-receptoras

A δ nociceptoras

Fibras C
 Axônio aferente
Canais
Receptores
de Ca++ moduladores

Ca++
Membrana
pós-sinaptica

Limiar

POTENCIAL DE AÇÃO PÓS-SINÁPTICO

Sensibilização central
 Alteração da resposta neuronal padrão
  campo receptivo neuronal
  potenciais de ação
  limiar nociceptivo
  despolarização de longa duração
 Expressão gênica
 Aferente primário
Potencial
de ação
ASTRÓCITO

SP BDNF Glutamato

TrkB PKC PKC PKA

NK1
Internalização

Ac. araquidônico

Neurônio de segunda ordem

Plasticidade neuronal
  resposta fibras C
 Mantida após cessado estímulo
 campo receptivo somático
 resposta de fibras de baixo limiar
Sensibilização central
 Perda dos controles inibitórios
A perda de modulação rostrocaudal Percepção de
causa dor exagerada devido ao dor exagerada
desbalanço entre sinais caudorrostrais e
rostrocaudais

Estímulo
nociceptivo Perda da
Estímulo
modulação
caudorrostral
rostrocaudal

Fibra nociceptiva aferente

Medula espinhal
 Sensibilização Central
Percepção
Logo após a lesão do nervo, o aumento na atividade da Dor
neuronal no corno posterior da medula espinal pode
induzir sensibilização central
Modulação Estímulo
Lesão nervosa
rostrocaudal caudorrostral

Fibra aferente nociceptiva

Percepção
As descargas anormais induzem sensibilização central da Dor
(alodínea)
Modulação Estímulo
rostrocaudal caudorrostral
Estímulo tátil

Fibra tátil intacta

Dor neuropática
Lesão periférica
  aferências (peptídeos) →  inibição
  interneurônios inibitórios
  calcineurina
  neurotransmissores excitatórios
  TTXr e TTXs – focos excitabilidade espontânea
 PKC pre-sináptica
  fluxo de cálcio em canais tipo N
 Dor espontânea
Modificação neuronal no SNC

Terminação
de fibra C
GABA
Glutamato
Morte
Glycine de
interneurônio
inibitório
Interneurônio
(-)
P
NMDA inibitório
Substância P
P
AMPA Ca++
(+)
Neurônio
(+)
do CPME
PKC

(+) Na+ PGE2

PGE2

COX-2
constitutiva
Modificação neuronal no SNC
Formação de nova
sinapse de fibra A

Terminação
de fibra C
Glutamato
Morte de
interneurônio
P
inibitório
NMDA P

P
AMPA
Substância P
AMPA P Neurônio
Ca++
(+) do CPME
(+) PKC

Estabelecimento (+) Na+ PGE2 Perda do

de conexões PGE2
efeito inibitório
sinápticas COX-2 dos
aberrantes indução interneurônios
Dor neuropática
Lesão central
 Atividade espontânea neurônios corno dorsal

 Alteração campos receptivos

  aferência  controle inibitório

  GABA e opióides

  canais de cálcio

  excitabilidade corno dorsal

 ASTRÓCITOS

TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO SINÁPTICA

SECREÇÃO DE MOLÉCULAS SINAPTOGÊNICAS –

BDNF

MODULAÇÃO DA BHC

MEDIAÇÃO DO SISTEMA IMUNE

TRANSPORTE DE GLUTAMATO
 MICROGLIA

FAGÓCITOS PORFISSIONAIS

CÉLULAS IMUNES RESIDENTES DO SNC

SNETINELAS DO SNC

LIMPEZA DE DEBRIS CELEUARES

SUPORTE TRÓFICO

NEUROGÊNESE
ATIVAÇÃO DA MICROGLIA EM ESTADOS DE DOR PERSISTENTE LEVA À
DIMINUIÇÃO DA DISPONIBILDADE DE SEROTONINA PELA MUDANÇA DA
VIA DA SEROTONINA PARA A VIA DA QUINORENINA A QUAL É ATIVADA POR
CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS
ATIVAÇÃO DA VIA QUINORENINA INFLUENCIA O SISTEMA
GLUTAMATÉRGICO E AFETA A TRANMISSÃO DOPAMINÉRGICA = DOR
Visão Geral das Vias Ascendentes e Descendentes da Dor 1

Ascendente Descendente
Prosencéfalo Límbico
Córtex Somatosensorial
Córtex Somatosensorial

Tálamo
Fibras Corticobulbares
Trato
Espinotalâmico
Funículo Dorsolateral
Tronco Encefálico
Interneurônios

Sistema de Espinobulbar
entrada
Discriminação
Medula Espinhal
Sentimento - Emoção Fibra Nociceptiva
Aferente
Controle Central

1. Figura cortesia de Kenneth L. Casey, MD. 2008

2.National Pharmaceutical Council (NPC), Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO). Pain: Current
understanding of assessment, management, and treatments [monograph]. December 2001.
Resposta à dor
 Formação reticular bulbar,mesencefálica,
amigdaliana, hipotálamo:
 Reflexo autonômico, fuga, orientação motora,
medo
 Parietal posterior, córtex sensitivo:
 Percepção, aspectos cognitivos (natureza,
qualidade, intensidade da dor)
• Córtex cingular anterior:
 Afetiva-motivacional (atenção, emoção e
experiência anterior)
 FATOR
COGNITIVO
MUNDO SOCIAL
E CULTURAL

PERCEPÇÃO
DOLOROSA
PSICOLOGIA
Fator sensitivo Fator afetivo e
discriminativo motivacional

Estímulo
PSICOFISIOLOGIA

Reflexos Reações
somáticas vegetativas
NEUROFISIOLOGIA e motoras
Sistema nociceptivo

MUNDO FÍSICO
Estímulo nociceptivo
 Sintomas Concomitantes
Significativos

Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389

COMPORTAMENTO DOLOROSO

SOFRIMENTO

DOR

NOCICEPÇÃO
DOR NOCICEPTIVA - deve-se seguir as recomendações da
escada analgésica da OMS, utilizando-se inicialmente os
analgésicos convencionais e, depois, se necessário, os opioides
fracos e os opioides fortes. Em qualquer etapa do tratamento
pode-se utilizar drogas adjuvantes.

DOR NEUROPÁTICA - a escada analgésica não se aplica, e as

drogas adjuvantes assumem o papel de protagonista. Isto inclui
as drogas antiepilépticas.
 RECOMENDAÇÕES DE PRESCRIÇÃO PARA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA
Dworkin R H et al. Mati Clin Proc 2010; 85 (3 suppL): 53-14

MEDICAÇÃO DOSE INICIAL TITULAÇÃO DOSE DURAÇÃO DO

MÁXIMA ESTUDO
Ligantes 2-
Gabapentina 100-300 mg antes 100- 300 mg 3x/dia a 3600 mg 3-8 semanas + 2
de dormir cada 1 a sete dias semanas na dose
máxima
Pregabalina 50 mg 3x/dia ou para 300 mg/dia após 3 a 600 mg 4 semanas
75 mg 2x/dia 7 dias, depois 150 mg/dia
a cada 3-7 dias
SNRIs
Duloxetina 30 mg 1x/dia 60 mg após 1 semana 60 mg 4 semanas
Venlafaxina 37,5 mg1x/dia 75 mg a cada semana 225 mg 4-6 semanas
TCAs 25 mg antes de 25 mg a cada 3-7 dias 150 mg/dia 6-8 semanas
amitriptilina dormir com > semanas
nortriptilina na dose máx.
tolerada
Lidocaina Max. 5%adesivos Nenhuma necessária Max 3 3 semanas
tópica por 12 h patches/diap
or 12-18 h
 Recomendação para tratamento da dor
neuropática periférica
Guideline 1st line 2nd line
The European Federation Pregabalina, gabapentina , Tramadol, opioides,
of Neurological Societies TCAs, duloxetina, capsaicina
(EFNS) venlafaxina ER,
lidocaina(tópica)

The International Pregabalina, gabapentina, Analgésicos opioides,

Association for the Study TCAs, duloxetina, tramadol
of Pain (IASP) venlafaxina, lidocaina
(tópica)

The Canadian Pain Society Pregabalina, TCAs, SNRIs, lidocaina (tópica)

(CPS) Gabapentina

1. Attal N et.al Eur J Neurolol 2010: 17; 1113-18

2. Dworkin RH et al. Mayo Clin Proc 2010;85 (3 suppl)53-14
3. Moulin DE et. Al. Pain Res Manag 2007 12 13-25
 Algoritmo do Tratamento da Dor Neuropática
Periférica

Dor neuropática periférica

Sim Não
Neuralgia pós-herpética e neuropatia focal

Adesivo de lidocaína*

Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico

Sim Não
Gabapentina / Pregabalina Antidepressivos Duais

Sim
Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico
Não

Antidepressivos Duais Gabapentina / Pregabalina

Tramadol, Oxicodona
*Demonstra-se um efeito de alívio da dor em pacientes com alodínea que tenham utilizado lidocaína tópica
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005 Dec 5;118(3):289-305. Epub 2005 Oct 6. Review.
Pregabalina - Mecanismo de Ação
Estrutura do Modulador de
Voltagem Canal de Cálcio
 2ª LINHA - LAMOTRIGINA
Ação: Prolonga a inativação dos canais de Na
voltagem dependentes, bloqueando as
respostas repetitivas dos neurônios .
Ec: diminui concentração de folatos,
agranulocitose, rash cutâneo
Ind: Parece ter menor eficácia em relação às
outras drogas para dores neuropáticas.
Polineuropatia axonal sensitivo dolorosa do
HIV, dor central pós AVC, lesões da medula
espinhal
Dose: 50-400 mg
 Antidepressivos
AÇÃO:
Sistema inibitório descendente da dor , em vias noradrenérgicas,
serotoninérgicas
Inibem a transmissão nociceptiva entre o primeiro e o segundo
neurônios em nível medular
Aumentam a afinidade dos opioides a seus receptores
Esses efeitos ocorrem antes mesmo das duas semanas
necessárias para o início do efeito antidepressivo dessas
medicações
Vane LA. Manual de fármacos em anestesia. Rio de Janeiro:SBA,2006
Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology & physiology in anesthetic practice 4 ed. Baltimore: Lippincott Willians &
Wikins, 2006
Tricíclicos – os mais utilizados – amitriptilina e nortriptilina
Obs. – nortriptilina – é um metabólito da amitriptilina
Ambos aumentam a concentração de serotonina e noradrenalina
na fenda sináptica diminuindo a recaptação pré-sináptica desses
neurotransmissores.
São utilizados: em dor neuropática principalmente quando a
queixa é queimação
profilaxia da enxaqueca

Contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e

com arritmias cardíacas.

Dose: 25 -100 mg/dia

Antidepressivos duais –

Duloxetina – inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina

de maneira igualitária
dose 30 -60 mg podendo chegar a 120 mg
Metabolismo hepático e excreção renal
Geralmente não aumenta o apetite nem causa sonolência,
raramente causa disfunção sexual

Venlaflaxina – inibe a recaptação se serotonina e noradrenalina –

70/30%.
Cápsulas de liberação prolongada de 37,5. 75 e 150 mg –
Em psiquiatria utilizado para TAG podem chegar a 225 mg
 Efeitos Adversos dos Antidepressivos

Sistema TCAs SNRIs

Sistema digestivo Constipação, boca seca, Constipação, diarreia, boca
retenção urinária seca, náusea, apetite
reduzido
CSN Distúrbios cognitivos, Tontura, sonolência
tontura, sonolência,
sedação
Cardiovascular Hipotensão ortostática, Hipertensão
palpitações
Outros Visão embaçada, síncopes, Enzima hepáticas elevadas,
distúrbios ao andar, glicemia elevada, sudorese
sudorese

Attal N, Finnerup NB. Pain Clinical updates 2010; 18 (9): 1-8

Outras indicações dos anticonvulsivantes

NEURALGIA DO TRIGÊMEO – 1ª LINHA

DOR NEUROPÁTICA – 3ª LINHA

carbamazepina
Ação : bloqueia canais de sódio voltagem dependentes
em níveis pós sinápticos e pré sinápticos , reduzindo
ou inibindo a liberação de neurotransmissores, ppte
Glutamato

EC: diplopia, visão borrada, sonolência, cefaleia,

epigastralgia, reação cutânea e agranulocitose

Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética,

diferentes tipos de dor neuropática em geral

Doses: 100 a 1600mg/dia

 Oxcarbazepina
Ação : bloqueia canais de Na voltagem dependentes, com
isso, estabiliza as membranas neuronais hiperexcitadas,
inibindo o disparo neuronal repetitivo e diminui os impulsos
sinápticos

EC: espectro similar à CBZ, porém mais segura e mais

tolerada

Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes

tipos de dor neuropática em geral

Dose:300-2400mg/dia

Outras – hidantoina e lamotrigina

PROFILAXIA DAS ENXAQUECAS
Drogas Antiepilépticas / Neuromoduladoras no
Tratamento Profilático da Enxaqueca

Apenas divalproato / valproato e topiramato são

indicados para enxaqueca com e sem aura (nível A)

Gabapentina – dados conflitantes (Nível U)

Carbamazepina / oxcarbazepina – não recomendadas
Lamotrigina – Eficaz somente para a aura (interação
com divalproato!)

Estemalik, Tepper. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013.

 ANTIDEPRESSIVOS
AMITRIPTILINA/NORTRIPTILINA
TRAZODONA – também ação dual. Destaque no
tratamento da insônia e das disfunções sexuais. Dose
de 25 a 50 mg antes de dormir
MIRTAZAPINA – tetracíclico. Não inibe a recaptação de
serotonina e noradrenalina.
Aumenta a atividade noradrenérgica e serotoninérgica
central, além de ser antagonista alfa -1 adrenérgico
periférico e ter ação agonista em receptores de
histamina H1, causando sedação.
Dose de 7,5 mg a 45 mg.
questões