INTERPRETAÇÃO

DE EXAMES HEPÁTICOS
EXAMES HEPÁTICOS

SU
INTRODUÇÃO 3

AMINOTRANSFERASES 8

ENZIMAS CANALICULARES E OUTRAS ENZIMAS 12

MÁ
TESTES DE FUNÇÃO DE SÍNTESE DO FÍGADO 14

Albumina 15

Provas de coagulação 15

Bilirrubina 16

RIO
RESUMO 17

A ARTMED 18

REFERÊNCIAS 19
EXAMES HEPÁTICOS

INTRODUÇÃO
O fígado é um órgão com múltiplas funções essenciais à vida, como metabo-

lismo de nutrientes, toxinas e medicamentos, síntese de fatores da coagulação,

reserva de glicogênio e atividade imunológica (1,2). Este e-book vai abordar a

investigação e interpretação dos exames laboratoriais das doenças hepáticas.

Além da discussão da utilidade de cada exame, serão apresentadas sinopses das

principais condições e, ao fim do capítulo, há um algoritmo de abordagem de

pacientes com alteração nos exames hepáticos.

Cerca de dois terços da massa hepática é composta por hepatócitos, e o restante

inclui células de Kupffer, células estreladas, endotélio, vasos sanguíneos e ductos

biliares (2). Um grande número de doenças pode acometer essas estruturas, in-

cluindo causas infecciosas, autoimunes, genéticas e vasculares, entre outras, que

se manifestam laboratorialmente como (1,2):

• Extravasamento de enzimas celulares para a circulação, caracterizado como

elevação de aminotransferases, enzimas canaliculares e/ou outras enzimas; e/ou

• Perda de função dos hepatócitos, que implica alteração na síntese proteica

(de fatores de coagulação, albumina, transferrina, entre outras) e metabolismo

da bilirrubina.
EXAMES HEPÁTICOS

Tabela 1 - Principais exames laboratoriais indicados na

avaliação inicial de hepatopatia. Adaptado de (1,4).

Como nenhum exame sozinho é capaz de avaliar

Hemograma com plaquetas
a complexidade da função hepática, os testes cos-
Aminotransferases
tumam ser solicitados em conjunto, e as principais
Alanina aminotransferase (ALT)
provas laboratoriais empregadas na avaliação de
Aspartato aminotransferase (AST)
hepatopatia estão descritas na Tabela 1. Conforme
Enzimas canaliculares
os resultados, pode ser indicada avaliação comple-

mentar com outros testes laboratoriais, exames de Fosfatase alcalina (FA)

imagem e eventualmente biópsia hepática. Ape- Gama-glutamiltransferase (GGT)

sar de a biópsia ser considerada o padrão-ouro, é

Função hepática de síntese
um método invasivo e reservado, na maioria das

vezes, para casos de dúvida diagnóstica ou esta- Bilirrubinas (direta e indireta)

diamento e investigação do grau de fibrose hepá- Tempo de protrombina

tica (2,3). Albumina

4
EXAMES HEPÁTICOS
A solicitação de exames de investigação de he-
patopatia não deve ser realizada de forma geral,
sem uma suspeita clínica. Ela é indicada em pa-
cientes com suspeita de doença hepática aguda
ou crônica. As manifestações clínicas incluem dor
abdominal, náusea, encefalopatia, prurido cutâ-
neo difuso, hemorragia digestiva, icterícia, ascite
e outros sinais de hipertensão portal (1). Entretan-
to, outras pistas mais sutis devem ser avaliadas
(2,5), como:
• astenia;
• fadiga;
• alteração da pigmentação cutânea em pacientes com hemocromatose;
• distúrbios neuropsiquiátricos na doença de Wilson;
• aumento de parótidas em etilistas;
• xantelasma em casos de colangiopatia;
• ou teleangiectasias e eritema palmar em hepatopatias de modo geral.
Pacientes em situação de risco, como consumo excessivo de álcool, síndrome metabólica,
infecções virais, lesão hepática conhecida ou suspeita ou uso de medicamentos hepatotó-
xicos também devem fazer avaliação laboratorial do funcionamento hepático.
5
EXAMES HEPÁTICOS

A duração da hepatopatia pode ser classificada em aguda (<6 meses) ou crônica (>6 meses), e a revisão de exa-
mes prévios é útil para estabelecer temporalidade. Além disso, a anamnese cuidadosa também é fundamental.
Algumas condições hereditárias que se manifestam como hepatopatia podem não ter a doença hepática como
principal manifestação em outros membros da família, como é o caso de deficiência de alfa1-antitripsina, que
pode se manifestar predominantemente como enfisema pulmonar, e de colangite esclerosante relacionada a
doença inflamatória intestinal (1).
Tradicionalmente, os padrões laboratoriais de injúria hepática são classificados em hepatocelular, colestático (ou
obstrutivo) ou misto. Esses padrões podem auxiliar no direcionamento da etiologia (2). A relação ALT/fosfatase
alcalina, calculada por meio da fórmula descrita no Quadro 1, define esses padrões:

Quadro 1. Padrões de acometimento hepático

Fórmula: Resultado:

Valor > 5 é sugestivo de dano hepatocelular;

(ALT dosada / limite superior do normal da ALT)
Valor < 2 é sugestivo de dano colestático;

Valor intermediário é considerado dano misto.

(FA dosada / limite superior do normal da FA)

6
EXAMES HEPÁTICOS

Tabela 2. Principais doenças por tipo de dano hepático predominante. Adaptado de (6).

Hepatocelular Colestático

Consumo de álcool Medicamentos

Toxinas ou medicamentos Cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária

Hepatites virais Obstrução biliar: coledocolitíase, colangiocarcinoma, lesão

Doença de Wilson na cabeça do pâncreas

Hemocromatose Dano hepático relacionado a gravidez

Doença hepática gordurosa não alcoólica Doença enxerto versus hospedeiro

Apesar de extensamente utilizados, os testes para avaliação hepática têm pou-

ca sensibilidade e pouca especificidade, ou seja, podem estar normais mesmo

em vigência de doença hepática ou alterados em paciente sem hepatopatia;

portanto, conhecer as características e limitações dos exames solicitados é fun-

damental (2). Detalhes sobre os testes estão dispostos nas seções a seguir.

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EXAMES HEPÁTICOS

AMINOTRANSFERASES
O fígado contém um complexo aparato enzimático, e algumas das enzimas estão também presentes

no sangue em baixa concentração (2). A dosagem elevada delas pode indicar doença hepática. Ami-

notransferases, incluindo alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) [também

conhecidas, respectivamente, por transaminase pirúvica (TGP) e transaminase oxalacética (TGO)], são

marcadores sensíveis de dano hepatocitário (2). O da sua concentração é decorrente da sua entrada

na circulação causada por dano à membrana celular, indicando injúria aos hepatócitos (2). Por outro

lado, elas não avaliam a função de síntese do fígado.

Elevação da AST ou ALT é o achado laboratorial mais comum entre os testes hepáticos (4). Na maioria

dos laboratórios, o valor normal das aminotransferases costuma ser até 40 UI/L, mas referências locais

devem ser utilizadas preferencialmente. Em até 30% da população, a elevação leve de aminotransfe-

rases pode ser transitória e, portanto, a repetição do exame após quatro semanas é o primeiro passo

na investigação de exames alterados em pacientes sem suspeita de hepatopatia (5). Enquanto a AST

é encontrada em diversos tecidos (músculos, pâncreas, rins, leucócitos, hemácias, pulmão), a ALT é

encontrada primordialmente no fígado, o que a torna mais específica de doença hepática (2). Não

é necessária necrose hepática para liberação de aminotransferases, apenas alteração de permeabi-

lidade da membrana celular. Dessa forma, o grau de elevação das aminotransferases não tem valor

prognóstico em doença hepatocelular aguda (2).

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EXAMES HEPÁTICOS

Alterações maciças (> 1000 UI/L) costumam estar relacionadas a hepatites virais agudas (Quadro 2), isquemia hepática ou
injúria induzida por droga (Quadro 3) (2). O declínio de aminotransferases em cenários de necrose hepática maciça pode
ocorrer porque a injúria foi tão extensa que resultou em baixa reserva de hepatócitos restantes (1).

Quadro 2. Hepatites virais agudas.

O protótipo deste quadro é um paciente com sintomas vagos de inapetência, náuseas, vômitos, astenia, eventual-
mente febre baixa e perda ponderal com dias ou poucas semanas de evolução. As transaminases costumam estar
marcadamente alteradas (> 1000 UI/L). O diagnóstico é feito com a pesquisa sorológica ou por exame de reação de
cadeia de polimerase pelos agentes específicos. A causa mais comum é o vírus da hepatite A, mas diversos agen-
tes estão implicados, como:
• vírus varicela zoster;
• vírus da hepatite B, C e E; • vírus Epstein-Barr;
• vírus da herpes simples; • citomegalovírus.

Quadro 3. Intoxicação por acetaminofeno (1,2).

Intoxicação por acetaminofeno é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda no Ocidente. É co-
mum seu uso em tentativas de suicídio. O mecanismo de injúria é direto no hepatócito, dose-dependente; dose
>10-15g é suficiente para produzir injúria hepática clinicamente significativa. A glutationa é responsável pela de-
gradação de metabólitos tóxicos do acetaminofeno, e como a disponibilidade dessa enzima é limitada, a via de
eliminação da droga é saturável; situações de jejum, desnutrição e consumo de álcool depletam glutationa e
reduzem o limiar de dose tóxica. A apresentação característica é dano hepatocelular com elevação marcada de
transaminases e discreta alteração de bilirrubina. O tratamento consiste na administração de N-acetilcisteína en-
dovenosa para prover substrato de glutationa, além de suporte para as complicações (choque, insuficiência venti-
latória, eventos hemorrágicos).

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EXAMES HEPÁTICOS

A relação entre as aminotransferases pode fornecer pistas diagnósticas.

Em hepatites agudas de modo geral e nas hepatites crônicas virais ou

esteato-hepatite não alcoólica (Quadro 4), a ALT costuma estar mais ele-

vada (2). Elevação mais pronunciada de AST, especialmente com relação

AST/ALT > 3:1, é sugestiva de dano por álcool (Quadro 5) (2); este padrão

acontece devido ao aumento da expressão de AST induzida pelo álcool

e à perda de atividade de ALT por deficiência de vitamina B6 (pirido-

xina) secundária a baixa ingesta e a aumento da excreção em etilistas

crônicos (1,2). Quando o paciente desenvolve cirrose, a relação AST/ALT

aumenta para > 1. Outras causas de hepatopatia com aumento mais

pronunciado de AST incluem evento vascular (hepatite isquêmica, trau-

ma, evento tromboembólico), congestão e nutrição parenteral (3). Além

disso, o diagnóstico diferencial de elevação de AST isolada inclui doenças

não hepáticas, como infarto agudo do miocárdio e miosite; dosagens

de troponina, creatinina quinase e aldolase elevadas podem auxiliar na

diferenciação (4,5).

10
EXAMES HEPÁTICOS

Quadro 4. . Doença hepática gordurosa não alcoólica (7)

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma das condições hepáticas mais comuns, com prevalên-
cia mundial estimada em 25%, e corresponde à deposição macrovesicular de triglicerídeos no fígado (esteatose
hepática) na ausência de causas secundárias como uso de medicações ou consumo de álcool. Cerca de 1 entre
5 pacientes evolui para um estado de inflamação crônica do fígado conhecido por esteatohepatite não alcoólica
(EHNA) e, destes, 20% desenvolvem cirrose ao longo da vida. Sexo masculino, idade avançada, obesidade, ateros-
clerose e síndrome metabólica são fatores de risco para evolução para esteatohepatite.

Quadro 5. . Hepatite alcoólica.

A hepatite alcoólica é o dano hepático induzido por álcool que se instala de forma aguda ou subaguda. É comum
haver consumo de álcool por longos anos, mas um episódio único também pode desencadear este dano com
alta mortalidade. O quadro clínico clássico é um paciente com icterícia, sintomas vagos como astenia, fadiga e
mal-estar, acompanhados de febre com histórico de consumo de álcool em grandes quantidades (> 100 g/dia) –
encefalopatia e dor no quadrante superior direito do abdômen podem acompanhar o quadro. Laboratorialmente,
há hiperbilirrubinemia e elevação moderada de transaminases (até 300 UI/L) com predomínio de AST. Fatores de
coagulação também podem estar alterados, o que é marcador de gravidade. O tratamento é de suporte clínico,
suspensão do dano e, em casos graves, uso de glicocorticoides. Transplante hepático de urgência pode ser consi-
derado, mas aspectos éticos desta decisão precisam ser ponderados.

11
 EXAMES HEPÁTICOS
ENZIMAS
CANALICULARES
E OUTRAS ENZIMAS
Assim como as aminotransferases, as enzimas canalicula-
res não avaliam a função de síntese do fígado; sua alteração
reflete comprometimento no fluxo biliar (2,4). As enzimas
usualmente dosadas no sangue são fosfatase alcalina (FA) e
gama-glutamiltransferase (GGT); a primeira está localizada
na porção de membrana dos hepatócitos em contato com
o ducto biliar, enquanto a segunda integra o retículo endo-
plasmático dos hepatócitos e as células epiteliais do ducto
biliar (2).
A dosagem de FA é mais específica para dano colestático
que a GGT, mas deve ser interpretada com cuidado, pois
esse exame corresponde ao conjunto de diversas isoenzi-
mas também encontradas em outros órgãos como ossos,
intestino delgado, leucócitos e placenta (2,4). Em pacientes
com elevação de FA com GGT normal, deve-se considerar
diagnóstico diferencial com gestação, condições de alto
turnover ósseo, hipertireoidismo, linfoma de Hodgkin, dia-
betes, doença inflamatória intestinal, insuficiência cardíaca
e tumores sólidos (1,2,4). Dessa forma, a dosagem de GGT
ou da fração hepática específica de FA são alternativas para
esclarecer a etiologia hepática ou extra-hepática da eleva-
ção da FA (4). Elevações transitórias podem ser comuns; pa-
cientes dos grupos sanguíneos O e B, por exemplo, podem
apresentar alteração do teste após ingerir alimentos gor-
durosos (2). Na ausência de doença óssea, incremento de
FA > 4x o valor de referência sugere doença que curse com
colestase aguda ou crônica (Quadro 6), ou doença hepática
infiltrativa, como câncer e amiloidose (2).
12
EXAMES HEPÁTICOS

Quadro 6. . Doenças autoimunes da via biliar (1,5)

Colangite biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP) são doenças autoimunes de via biliar que
cursam com colestase por inflamação crônica e fibrose de via biliar intra e extra-hepática. O quadro clínico de
ambas é semelhante, incluindo fadiga e prurido, e os achados laboratoriais mais comuns são elevação de FA e
GGT sem incremento relevante de aminotransferases. O protótipo clínico-epidemiológico das doenças ajuda na
diferenciação:

• A CEP é mais comum em homens e pacientes com doença inflamatória intestinal. O anticorpo anti-citoplasma
de neutrófilo perinuclear (ANCAp) tem sensibilidade de 90% para diagnóstico.
• A CBP ocorre quase exclusivamente em mulheres e está associada a outras autoimunidades (doenças de tireoi-
de, Sjögren). A presença de anticorpo anti-mitocôndria sugere diagnóstico.

Não há tratamento específico que retarde a progressão dessas doenças, e o tratamento paliativo da colestase é
feito com ácido ursodesoxicólico e colestiramina; transplante hepático é o tratamento para casos graves e avança-
dos. Infelizmente, pode haver recorrência da CEP e CBP no enxerto.

A enzima GGT também está presente em outros tecidos colestase (além de indicar a capacidade de sínte-

como rim, intestino, próstata e pâncreas, mas não nos os- se hepática). Outra enzima que pode estar altera-

sos. Sua dosagem é especialmente útil para avaliação de da em doença hepática, especialmente isquemia

colestase em crianças, pois, nessa faixa etária, a FA pode e necrose tecidual, é a lactato desidrogenase. En-

estar fisiologicamente aumentada devido ao metabolis- tretanto, sua testagem de rotina não é indicada

mo ósseo aumentado (4). O aumento da fração direta da devido à baixa especificidade (1).

bilirrubina (vide seção abaixo) também é marcadora de

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EXAMES HEPÁTICOS

TESTES DE Enquanto os testes enzimáticos refletem meramente injúria

hepática, a avaliação de função do fígado é mais comple-

FUNÇÃO DE xa e envolve testar sua capacidade de síntese de proteínas

e do metabolismo de bilirrubinas. Em pacientes com cirrose

SÍNTESE DO (Quadro 7), o escore de Child-Pugh e Model for End-Stage Li-

FÍGADO
ver Disease (MELD) integram testes laboratoriais e achados

clínicos; eles têm função prognóstica e são utilizados para

ordenar filas de transplante (1,2).

Quadro 7. Cirrose hepática (1).

A cirrose é caracterizada por substituição irreversível do parênquima hepático por fibrose e nódulos regenerativos,
com perda arquitetural e funcional do órgão. A história natural é de insuficiência hepática crônica e progressiva,
especialmente se os fatores de injúria não forem removidos; também são comuns descompensações agudas em
situações de estresse. Achados clínicos comuns são desnutrição, encefalopatia, e consequências de hipertensão
portal (ascite, hemorragia variceal). A cirrose é a via final de quase qualquer hepatopatia, e as principais causas são
etilismo, hepatites virais crônicas (vírus B e C) e doença gordurosa hepática não alcoólica. Evitar fatores de risco
como consumo excessivo de álcool, obesidade e exposição a fontes de contaminação de hepatites virais são im-
portantes para reduzir o risco de cirrose, assim como realizar o tratamento precoce das causas base. Transplante
hepático é a única terapia definitiva, porém a oferta de órgãos em proporção desigual aos pacientes em lista não
permite que todos tenham acesso ao recurso, além de riscos e complicações inerentes ao transplante.

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EXAMES HEPÁTICOS

Albumina Provas de coagulação

O fígado é o local de síntese da A avaliação laboratorial da coagulação é a melhor medida da função hepática

maioria das proteínas séricas, den- em cenários agudos, considerando que o fígado é responsável quase com ex-

tre elas a albumina, que é produzi- clusividade por produzir fatores de coagulação e que eles têm uma breve meia

da exclusivamente nos hepatócitos. vida (horas a dias) comparados à albumina (2). O teste mais empregado é o

Como sua meia vida é em torno de tempo de protrombina (2); de modo geral, é necessária a perda de mais de 70%

3 semanas, a albumina não é um da função hepática para que haja comprometimento do tempo de protrom-

bom indicador de doença hepática bina (4,5). Junto da encefalopatia aguda, a coagulopatia é uma das marcas da

aguda. Níveis <3g/dL devem alertar insuficiência hepática aguda (8). Além do tempo de protrombina, em situações

para doença hepática crônica, seja agudas, a atividade do fator V pode ser utilizada, por ter meia-vida ainda mais

por redução de produção ou por curta (8). O diagnóstico diferencial de alteração no tempo de protrombina inclui

hemodiluição, no caso de cirrose hepatopatias aguda e crônica, assim como uso de anticoagulantes, coagulopa-

(2,4). O diagnóstico diferencial de tia por consumo (coagulação intravascular disseminada) e deficiência de vita-

hipoalbuminemia inclui desnutri- mina K por condições como colestase ou desnutrição e má-absorção (4).

ção, enteropatia perdedora de pro- Outro achado comum em doença hepática avançada é a plaquetopenia, que

teína, síndrome nefrótica e estados costuma ser indício de hiperesplenismo por hipertensão portal. Leucopenia e

inflamatórios agudos e crônicos que linfócitos atípicos também podem ser encontrados, assim como macrocitose e

promovam aumento de interleuci- eritrócitos patológicos (acantócitos e células em alvo) - decorrentes de alteração

na-1 e fator de necrose tumoral (2). de lipídios na membrana celular (1).

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EXAMES HEPÁTICOS
Bilirrubina
A bilirrubina é produto da degradação da porção heme
da hemoglobina, e pode ser encontrada no sangue
nas frações indireta e direta (2,8). A fração indireta é
insolúvel em água, portanto circula ligada à albumina,
e sofre conjugação (processo enzimático) no fígado
para bilirrubina direta, solúvel em água e com menor
capacidade de atravessar membranas celulares (1). O
sinal clínico típico da hiperbilirrubinemia é a icterícia,
que significa coloração amarelada de pele, conjuntiva
e mucosas - ela é identificada quando os níveis de bi-
lirrubina passam de 3-4 mg/dL (1).
A importância deste teste inclui diagnóstico e, em al-
guns cenários, impacto prognóstico; o grau de elevação
de bilirrubina integra escores preditores como o MELD
e o Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), além
de ser indicador de gravidade de dano hepático em
hepatites viral e medicamentosa (2). O valor de refe-
rência de bilirrubina total geralmente é 1,5 mg/dL, e a
fração direta costuma representar até 0,3 mg/dL desse
total (2). A interpretação desse teste depende da fra-
ção de bilirrubina elevada:
• Elevação isolada de bilirrubina indireta (<15% de bilirru-
bina direta): as principais causas são hemólise e condições
genéticas que alteram a conjugação de bilirrubinas, como sín-
drome de Gilbert (Quadro 8) e Crigler-Najjar (2).
• Elevação de bilirrubina direta ou de ambas as frações: é o
cenário mais frequente em hepatopatia e indica distúrbio do
fluxo de bile, seja por doença (colestase) intra-hepática ou de
via biliar (2). Sintoma típico é colúria, pois a bilirrubina direta
(por ser hidrossolúvel) é a única que, em excesso, pode ser eli-
minada pelos rins (2).
Quadro 8. Síndrome de Gilbert (1,2).
É o distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina
mais comum, especialmente em homens, com preva-
lência fenotípica em torno de 8% da população. O mau
funcionamento da enzima glicuronil transferase leva a
redução da conjugação e aumento persistente ou tran-
sitório apenas de bilirrubina indireta. Geralmente a bilir-
rubina total é <3 mg/dL, mas pode se elevar até 2-3 ve-
zes este valor em situações de estresse, fadiga, infecções,
consumo de álcool ou pouca ingesta alimentar. Nenhum
tratamento específico é necessário, e não costuma haver
repercussão à saúde em adultos.
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EXAMES HEPÁTICOS

RESUMO A Figura 1 propõe um algoritmo para investigação de alterações de testes hepáticos (2,3).

Alteração de Exames Hepáticos e Suspeita de Hepatopatia

História de etilismo/drogas/suplementos, obesidade, fatores de risco para hepatites virais, comorbidades.
Pacientes sem suspeita de hepatopatia, mas com persistência da alteração após 30-60 dias também devem fazer investigação.

Agudo (<6 meses) Crônico (>6 meses)

Hepatocelular Colestático
ou misto

Elevação isolada de Padrão hepatocelular Padrão colestático Elevação isolada de

fosfatase alcalina bilirrubinas
Sorologias1 AMA
(HAV, HBV, HCV) Imunoglobulinas GGT, FA fração Avaliar medicamentos, Revisar >15% de bilirrubina direta:
FAN, AML Ecografia de abdômen hepática elevadas: sorologias HCV e HBV2, medicamentos, AMA, Síndrome de
Monoteste Colangioressonância Ecografia de ferritina e saturação, ANCAp e ecografia Dubin-Johnson
Cerulopasmina CPRE abdômen, revisar ceruloplasmina (se < 40 de abdômen. ou Rotor
medicamentos e anos), ---------------- ----------------
AMA. ecografia para avaliar Conforme resultados, <15% de bilirrubina direta:
Considerar biópsia em qualquer apresentação ------------ esteatose, hepatite considerar CPRE ou Hemólise ou
se persistir dúvida diagnóstica GGT Normal, FA autoimune (FAN, AML). colangioressonância. Síndrome de Gilbert
fração óssea elevada: --------------
Avaliar doença óssea Se investigação acima
negativa: considerar
doença celíaca,
causas não hepáticas
e avaliar biópsia
hepática.

1 Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV.

2 HBsAg, anti-HCV.
ANCAp, anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo perinuclear; AMA, anti-mitocôndria; AML, anti-músculo liso; CPRE, colangiopancreatografia reversa en-
doscópica; FAN, fator antinuclear.

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REFERÊNCIAS

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