Encefalopatia Hepática em Adultos: Tratamento: Introdução

02/08/2022 20:15 Hepatic encephalopathy in adults: Treatment - UpToDate
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Encefalopatia hepática em adultos: tratamento

Autor: Peter Ferenci, MD
Editor de seção: Bruce A Runyon, MD, FAASLD
Editor Adjunto: Kristen M Robson, MD, MBA, FACG
Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de
revisão por pares é concluído.
Revisão de literatura atual até: julho de 2022. | Este tópico foi atualizado pela última vez: 05 de abril de
2022.
INTRODUÇÃO
A encefalopatia hepática ou encefalopatia portal-sistêmica representa um

comprometimento reversível da função neuropsiquiátrica associada ao comprometimento
da função hepática. Apesar da frequência da condição, não temos uma compreensão clara
de sua patogênese. No entanto, décadas de experiência sugeriram que um aumento na
concentração de amônia está implicado e que pode haver um papel para a
neurotransmissão inibitória através de receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA) no
sistema nervoso central e alterações nos neurotransmissores centrais e aminoácidos
circulantes. (Consulte "Encefalopatia hepática: Patogênese" .)
As terapias disponíveis para encefalopatia hepática são baseadas nessas hipóteses (

tabela 1). Alguns tratamentos são baseados em observações clínicas, alguns na
extrapolação de dados experimentais obtidos em modelos animais de encefalopatia
hepática e um número menor em ensaios randomizados. No entanto, há uma série de
problemas que interferem na interpretação dos dados desses estudos:
● Um problema comum é a variedade de condições clínicas que são resumidas sob o

termo "encefalopatia hepática". As características clínicas da encefalopatia hepática
incluem uma ampla gama de sintomas neuropsiquiátricos que vão desde sinais
menores, não prontamente discerníveis de função cerebral alterada (encefalopatia
hepática mínima), a sintomas psiquiátricos e/ou neurológicos evidentes, até coma
profundo. Como resultado, os métodos para quantificar os efeitos do tratamento e os
desfechos são altamente variáveis. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos:
manifestações clínicas e diagnóstico" .)
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● Não se sabe se os dados referentes ao tratamento em pacientes com encefalopatia

hepática manifesta podem ser extrapolados para encefalopatia hepática mínima e vice-
versa. No entanto, muitos estudos incluíram pacientes com encefalopatia hepática
manifesta e mínima.
● Outra variável importante é o tratamento dos grupos controle. Muito poucos estudos
usam um placebo; na maioria dos casos, a nova droga foi comparada com o
"tratamento padrão" (que por si só pode ser altamente eficaz) ou especificamente com
a lactulose .
● O tamanho da amostra da maioria dos estudos publicados foi pequeno.
Este tópico revisará o manejo da encefalopatia hepática em pacientes com doença hepática
crônica. A patogênese, manifestações clínicas e diagnóstico de encefalopatia hepática e a
abordagem de pacientes com encefalopatia hepática no cenário de insuficiência hepática
aguda são discutidos em outro lugar. (Consulte "Encefalopatia hepática: patogênese" e
"Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico" e "Insuficiência
hepática aguda em adultos: tratamento e prognóstico", seção sobre 'encefalopatia hepática'
.)
O manejo da encefalopatia hepática também foi abordado em uma diretriz conjunta de 2014
da American Association for the Study of Liver Diseases e da European Association for the
Study of Liver Diseases. A discussão que se segue é consistente com esta diretriz [ 1 ].
VISÃO GERAL DA GESTÃO
Encefalopatia hepática manifesta – Pacientes com encefalopatia hepática manifesta

apresentam comprometimentos clinicamente aparentes na função cognitiva e
neuromuscular. O tratamento inclui determinar o ambiente apropriado para o atendimento,
corrigir quaisquer condições predisponentes e reduzir os níveis de amônia no sangue com
medicamentos como lactulose , lactitol ou rifaximina . A restrição de proteína na dieta não é
recomendada para a maioria dos pacientes.
A gravidade da encefalopatia hepática evidente é graduada de I a IV com base nas

manifestações clínicas. mesa 2e figura 1). (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos:
manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'manifestações clínicas' .):
● Grau I: Mudanças no comportamento, confusão leve, fala arrastada, sono desordenado

● Grau II: Letargia, confusão moderada
● Grau III: confusão acentuada (estupor), fala incoerente, sono, mas despertável
● Grau IV: Coma, sem resposta à dor
O tratamento irá variar dependendo da gravidade da encefalopatia hepática do paciente.

Um nível sérico elevado de amônia na ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática
não é uma indicação de tratamento. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos:
manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Amoníaco' .)
Triagem de pacientes — Pacientes com encefalopatia hepática leve (grau I) podem ser
tratados ambulatorialmente, desde que os cuidadores estejam disponíveis para procurar
sinais de agravamento da encefalopatia hepática e levar o paciente ao hospital, se
necessário. A admissão de um paciente com encefalopatia grau II no hospital dependerá do
grau de letargia e confusão. Se houver qualquer preocupação de que um paciente possa
não conseguir aderir ao tratamento ou se não houver cuidadores disponíveis que possam
monitorar o paciente, o paciente deve ser internado no hospital para atendimento.
Pacientes com encefalopatia hepática mais grave (graus III a IV) requerem internação
hospitalar para tratamento, geralmente em uma unidade de terapia intensiva. Além disso,
deve-se considerar a intubação desses pacientes para proteção das vias aéreas. (Ver
"Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre
'Categorização e classificação' .)
Cuidados gerais de suporte — Os cuidados gerais de suporte para pacientes com

encefalopatia hepática incluem fornecer suporte nutricional adequado, evitar desidratação e
anormalidades eletrolíticas e proporcionar um ambiente seguro. Precauções para evitar
quedas devem ser instituídas para pacientes desorientados.
Pacientes hospitalizados com encefalopatia hepática podem ficar agitados. A agitação

geralmente se resolve com o tratamento da encefalopatia hepática; no entanto, os pacientes
podem representar um perigo para si mesmos e seus cuidadores até que o tratamento
entre em vigor. O manejo pode incluir o uso criterioso de contenção, que pode ser uma
opção mais segura do que o tratamento farmacológico, uma vez que pacientes com doença
hepática avançada e encefalopatia hepática podem ser particularmente vulneráveis à
sedação excessiva com medicamentos. Caso sejam necessários medicamentos, o
haloperidol é uma opção mais segura do que os benzodiazepínicos com base
principalmente na experiência clínica e em alguns dados limitados [ 2]. Pacientes com
cirrose avançada podem ser particularmente sensíveis aos benzodiazepínicos devido ao
aumento da concentração de ligantes do receptor de benzodiazepínicos no cérebro. (Veja
'Flumazenil' abaixo.)
Suporte nutricional — O suporte nutricional deve incluir a manutenção da ingestão

energética de 35 a 40 kcal/kg/dia, com ingestão proteica de 1,2 a 1,5 g/kg/dia. Os pacientes
com cirrose geralmente são desnutridos e as restrições de proteínas estão associadas ao
aumento da mortalidade, portanto, os pacientes com encefalopatia hepática geralmente
não devem ter sua ingestão de proteínas restrita [ 3-5]. Pacientes com encefalopatia
hepática leve a moderada geralmente podem receber nutrição por via oral. Pacientes com
encefalopatia hepática grave geralmente não recebem nutrição oral. Assim que
melhorarem, uma dieta padrão pode ser administrada. Os pacientes devem ser instruídos a
comer pequenas refeições ao longo do dia com um lanche noturno de carboidratos
complexos porque o jejum resulta na produção de glicose a partir de aminoácidos, com
consequente produção de amônia [ 6 ]. (Consulte "Avaliação do estado nutricional em
adultos com cirrose" .)
Em pacientes cujos sintomas pioram com a ingestão de proteínas, a substituição de

proteínas de peixe, leite ou carne por proteínas vegetais pode melhorar o equilíbrio de
nitrogênio e o estado mental [ 7 ]. Outra alternativa para pacientes intolerantes à proteína é
a adição de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) a uma dieta pobre em proteínas. A
suplementação de BCAA é indicada apenas em pacientes com intolerância severa à proteína.
Como regra geral, apenas os pacientes que tiveram uma derivação portossistêmica intra-
hepática transjugular ou uma derivação portossistêmica cirúrgica apresentam encefalopatia
hepática grave o suficiente para justificar o uso de proteína vegetal ou restrição proteica
com suplementação de BCAA. (Veja 'Aminoácidos de cadeia ramificada' abaixo.)
Terapia aguda — O manejo inicial da encefalopatia hepática aguda em pacientes com
doença hepática crônica envolve duas etapas:
● Identificação e correção de causas precipitantes

● Medidas para diminuir a concentração de amônia no sangue
Correção das causas precipitantes — O primeiro passo no tratamento da

encefalopatia hepática é a identificação e correção das causas precipitantes. O tratamento
das causas precipitantes combinado com a terapia padrão está tipicamente associado a uma
melhora imediata do estado mental e da encefalopatia hepática.
Uma avaliação cuidadosa deve ser realizada para determinar se algum dos seguintes está
presente ( Tabela 3) (consulte "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e
diagnóstico", seção sobre 'Avaliação de causas precipitantes' ):
● Sangramento gastrointestinal
● Infecção (incluindo peritonite bacteriana espontânea e infecções do trato urinário)
● Hipocalemia e/ou alcalose metabólica
● Insuficiência renal
● Hipovolemia
● Hipóxia
● Uso de sedativos ou tranquilizantes
● Hipoglicemia
● Constipação
● Raramente, carcinoma hepatocelular e/ou oclusão vascular (trombose da veia hepática

ou da veia porta)
Quando possível, essas causas precipitantes devem ser tratadas.
Diminuir a amônia no sangue – O segundo passo no tratamento da encefalopatia

hepática é o início de medidas para diminuir as concentrações de amônia no sangue (se os
valores são francamente elevados ou não) com medicamentos como lactulose , lactitol ou
rifaximina .
É importante notar que um nível sérico elevado de amônia na ausência de sinais clínicos de
encefalopatia hepática não é uma indicação para terapia de redução de amônia. (Consulte
"Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre
'Amoníaco' .)
A correção da hipocalemia também é um componente essencial da terapia, uma vez que a

hipocalemia aumenta a produção renal de amônia. No entanto, a restrição de proteína na
dieta geralmente não é recomendada. (Consulte 'Tratamentos comumente usados' abaixo e
'Suporte nutricional' acima.)
A terapia medicamentosa é a base do tratamento para diminuir a concentração de amônia

no sangue. Nossa abordagem para a terapia medicamentosa é a seguinte ( algoritmo 1):
● Sugerimos iniciar a terapia medicamentosa para encefalopatia hepática aguda com

lactulose ou lactitol . A lactulose e o lactitol atuam através de uma variedade de
mecanismos que levam à diminuição da absorção de amônia pelo trato
gastrointestinal. A dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30 gramas] por via oral duas a
quatro vezes por dia) deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia.
Uma dose equivalente de lactitol é de aproximadamente 30 a 60 gramas (pó), diluída
de acordo com o rótulo (por exemplo, em 100 mL de água), administrada oralmente
em duas a quatro doses divididas por dia. Enemas de lactulose ou lactitol podem ser
administrados se o paciente não puder tomar um dissacarídeo não absorvível por via
oral. (Veja 'Lactulose e lactitol' abaixo.)
A ornitina-aspartato, que estimula o metabolismo da amônia, é uma alternativa para o

tratamento da encefalopatia hepática, mas não está disponível nos Estados Unidos.
(Veja 'L-ornitina-L-aspartato' abaixo.)
● Para pacientes sem melhora do estado mental em 48 horas ou que não podem tomar
lactulose ou lactitol , sugerimos o tratamento com rifaximina . A dose de rifaximina é
de 400 mg por via oral três vezes ao dia ou 550 mg por via oral duas vezes ao dia.
Faltam dados comparando os regimes de dosagem e não observamos diferenças na
eficácia com base na dose. A segurança e tolerabilidade da rifaximina foi demonstrada

por até 24 meses [ 8 ].
Como regra geral, os antibióticos são adicionados, em vez de substituídos, por

lactulose ou lactitol . (Consulte 'Antibióticos orais' abaixo.)
Se uma condição que precipitou a encefalopatia hepática (por exemplo, hipocalemia)

foi resolvida e não houve recorrência da encefalopatia hepática em três meses, a
rifaximina pode ser descontinuada [ 9-11 ].
A neomicina tem sido usada como terapia de segunda linha em pacientes que não
responderam aos dissacarídeos, mas não se mostrou eficaz em ensaios randomizados
e está associada a ototoxicidade e nefrotoxicidade. Reservamos a neomicina para
pacientes que não podem tomar rifaximina . Várias doses foram usadas, mas
geralmente usamos 1 grama duas vezes ao dia ou 500 mg três vezes ao dia. Outros
antibióticos que podem ser usados incluem vancomicina e metronidazol .
Outras alternativas para pacientes refratários à terapia convencional incluem L-

ornitina-L aspartato e aminoácidos de cadeia ramificada. (Veja 'L-ornitina-L-aspartato'
abaixo e 'Aminoácidos de cadeia ramificada' abaixo.)
Terapia crônica — Em pacientes com encefalopatia recorrente, sugerimos a

administração contínua de lactulose ou lactitol . A dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30
gramas] por via oral duas a quatro vezes por dia) ou lactitol (30 a 60 gramas [pó] diluído de
acordo com o rótulo [por exemplo, em 100 mL de água], administrado por via oral em duas
a quatro doses divididas por dia) deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por
dia. Se necessário (por exemplo, se a encefalopatia hepática não for adequadamente tratada
ou recorrer apesar da lactulose ou lactitol), a rifaximina pode ser adicionada ao regime.
(Consulte 'Lactulose e lactitol' abaixo e 'Antibióticos orais' abaixo.)
Assim como no tratamento agudo da encefalopatia hepática, os pacientes que recebem

terapia crônica geralmente não devem ter sua ingestão de proteínas restrita. (Consulte
'Suporte nutricional' acima.)
Se os fatores precipitantes responsáveis pela encefalopatia hepática recorrente forem

controlados ou se a função hepática ou o estado nutricional melhorarem, a terapia
profilática pode ser descontinuada.
Encefalopatia hepática mínima – Em comparação com pacientes que têm cirrose, mas
não têm encefalopatia hepática mínima, pacientes com encefalopatia hepática mínima
parecem ter um risco aumentado de desenvolver encefalopatia hepática evidente,
necessitando de hospitalização, necessitando de transplante hepático ou morrendo [ 12 ].
No entanto, os dados são limitados sobre o valor do tratamento nesses pacientes [ 13 ].
Pacientes com encefalopatia hepática mínima podem se beneficiar do tratamento com

lactulose ou lactitol , mas a decisão de tratar deve ser individualizada com base nos
resultados dos testes psicométricos e no grau em que a encefalopatia tem impacto na
qualidade de vida [ 1 ]. Normalmente, reservamos o tratamento com lactulose ou lactitol
para pacientes com encefalopatia hepática mínima que apresentam comprometimento da
qualidade de vida atribuível à encefalopatia hepática mínima. Um nível sérico elevado de
amônia na ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática não é uma indicação de
tratamento. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e
diagnóstico", seção sobre 'Diagnóstico' e'Uso em encefalopatia hepática mínima' abaixo.)
Suporte nutricional — Pacientes com cirrose e encefalopatia hepática mínima são
aconselhados a implementar terapia nutricional oral. Em um estudo que comparou uma
dieta diária de 30 a 35 kcal/kg e 1,0 a 1,5 g de proteína vegetal/kg sem intervenção dietética
em 120 pacientes com encefalopatia hepática mínima, a taxa de reversão da encefalopatia
hepática mínima foi maior naqueles que receberam nutrição terapia (71 versus 23 por cento)
[ 14 ]. Além disso, a encefalopatia hepática evidente se desenvolveu em menos pacientes no
grupo de terapia nutricional (10 versus 22 por cento). A encefalopatia hepática mínima foi
diagnosticada usando o escore psicométrico de encefalopatia hepática, que é discutido
separadamente. (Ver "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e
diagnóstico", seção sobre 'Escore de encefalopatia hepática psicométrica (PHES)' .)
TRATAMENTOS ESPECÍFICOS
Tratamentos comumente usados – Os tratamentos comumente usados para

encefalopatia hepática visam reduzir a produção e absorção de amônia. Isso é conseguido
corrigindo a hipocalemia, dando dissacarídeos sintéticos (como lactulose ) e/ou antibióticos,
e favorecendo a colonização por bactérias não produtoras de urease.
O trato gastrointestinal é a principal fonte de amônia, que entra na circulação pela veia
porta. A amônia é produzida pelos enterócitos a partir da glutamina e pelo catabolismo
bacteriano colônico de fontes nitrogenadas, como proteína ingerida e ureia secretada. Um
fígado saudável limpa quase toda a amônia da veia porta, convertendo-a em glutamina e
impedindo sua entrada na circulação sistêmica. Elevações de amônia são detectadas em 60
a 80 por cento dos pacientes com encefalopatia hepática, e a terapia destinada à redução do
nível de amônia circulante geralmente resulta em melhora do estado mental e resolução da
encefalopatia. No entanto, um nível sérico elevado de amônia na ausência de sinais clínicos
de encefalopatia hepática não é uma indicação para tratamento. (Ver "Encefalopatia
hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Amônia' e
"Encefalopatia hepática: Patogênese" .)
Corrigir a hipocalemia — A correção da hipocalemia, se presente, é um componente

essencial da terapia para a encefalopatia hepática, uma vez que a hipocalemia aumenta a
produção renal de amônia. A alcalose metabólica muitas vezes concomitante pode
contribuir para a encefalopatia hepática ao promover a entrada de amônia no cérebro,
favorecendo a conversão de amônio (NH 4 +), uma partícula carregada que não consegue
atravessar a barreira hematoencefálica, em amônia (NH 3 ), um agente neutro partícula que
pode [ 15 ]. (Consulte "Disfunção renal induzida por hipocalemia", seção sobre 'Aumento da
produção de amônia' .)
Lactulose e lactitol — A lactulose e o lactitol são dissacarídeos sintéticos que são a base
da terapia da encefalopatia hepática manifesta, embora haja evidências limitadas de ensaios
randomizados bem desenhados que demonstrem sua eficácia. Os dados disponíveis
sugerem que aproximadamente 70 a 80 por cento dos pacientes com encefalopatia hepática
melhoram com o tratamento com lactulose [ 16-18 ]. A lactulose está amplamente
disponível, mas o lactitol não está disponível em alguns países. Nos Estados Unidos, o uso
de lactitol para encefalopatia hepática é off-label.
A dose do medicamento deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. (Veja
'Terapia aguda' acima e 'Terapia crônica' acima.)
O tratamento geralmente é bem tolerado e os principais efeitos colaterais incluem cólicas

abdominais, diarreia e flatulência. A lactulose e o lactitol também podem ser administrados
como enemas em pacientes que não podem tomá-los por via oral (consulte o banco de
dados de medicamentos Lexicomp para dosagem e administração de enemas
dissacarídeos).
Mecanismo de ação — O tratamento com lactulose ou lactitol baseia-se na ausência

de uma dissacaridase específica na membrana das microvilosidades dos enterócitos do
intestino delgado humano, permitindo assim a entrada dos dissacarídeos no cólon. No
cólon, a lactulose (beta-galactosidofrutose) e o lactitol (beta-galactosidosorbitol) são
catabolizados pela flora bacteriana, resultando em um pH ácido. A redução do pH favorece a
formação do NH 4 + não absorvível a partir do NH 3 , aprisionando o NH 4 + no cólon e
reduzindo assim as concentrações plasmáticas de amônia.
Outros efeitos que podem contribuir para a eficácia clínica da lactulose e do lactitol incluem [
16 ]:
● Aumento da incorporação de amônia por bactérias para a síntese de compostos

nitrogenados.
● Modificação da flora colônica, resultando no deslocamento de bactérias produtoras de
urease por Lactobacillus não produtoras de urease [ 19 ].
● Efeitos catárticos de uma carga hiperosmolar no cólon que melhora o trânsito

gastrointestinal, permitindo menos tempo para absorção de amônia.
● Aumento da excreção fecal de nitrogênio (até quatro vezes) devido ao aumento do
volume das fezes [ 20 ].
● Formação reduzida de ácidos graxos de cadeia curta potencialmente tóxicos (por
exemplo, propionato, butirato, valerato) [ 21 ].
Eficácia - Uma revisão sistemática descobriu que o uso de lactulose ou lactitol foi
mais eficaz do que placebo na melhora da encefalopatia hepática (risco relativo de não
melhora 0,6, IC 95% 0,5 a 0,8), mas não melhorou a sobrevida [ 22 ]. No entanto, o benefício
na encefalopatia não atingiu mais significância estatística quando a análise foi confinada a
estudos com a mais alta qualidade metodológica. Os autores também descobriram que os
antibióticos pareciam ser mais eficazes do que a lactulose ou o lactitol. (Consulte
'Antibióticos orais' abaixo.)
Pelo menos duas meta-análises sugerem que o lactitol é pelo menos tão eficaz quanto a
lactulose , é mais palatável e pode ter menos efeitos colaterais [ 23-25 ]. Em pacientes com
deficiência de lactase, a lactose não digerida tem a maioria dos mesmos efeitos que os
dissacarídeos sintéticos e é muito mais barato [ 26 ].
A lactulose também foi estudada para a prevenção de encefalopatia hepática recorrente. Em

um estudo randomizado com 140 pacientes que se recuperaram de encefalopatia hepática,
os pacientes que receberam lactulose (30 a 60 mL em duas a três doses divididas para que
os pacientes evacuassem de duas a três fezes moles por dia) tiveram significativamente
menos episódios de encefalopatia hepática evidente recorrente do que os pacientes que
receberam placebo durante 14 meses de acompanhamento (20 versus 47 por cento) [ 27 ].
No entanto, não houve diferenças significativas nas mortes ou taxas de readmissão por
outras causas que não a encefalopatia hepática.
Enemas de dissacarídeos também são eficazes para remover substratos amoniagênicos do

cólon. Um estudo randomizado que incluiu 20 pacientes com encefalopatia hepática sugeriu
que 1 a 3 L de uma solução de lactose ou lactitol a 20% administrada como enema era mais
eficaz do que enemas de água da torneira [ 28 ]. Uma possível explicação para esse achado é
que a acidificação colônica, em vez da limpeza intestinal, foi o mecanismo terapêutico.
Não está claro se a via de administração de dissacarídeos não absorvíveis afeta sua eficácia.
No entanto, a conveniência da administração oral geralmente a torna a via preferida.
Uso em encefalopatia hepática mínima – A maioria dos ensaios de dissacarídeos

incluiu pacientes com encefalopatia hepática evidente. No entanto, o uso de dissacarídeos
não absorvíveis também pode beneficiar pacientes com encefalopatia hepática mínima [
13,29 ]. Um estudo que mostrou isso incluiu 61 pacientes com encefalopatia hepática
mínima [ 30 ]. O tratamento com lactulose foi associado à melhora da qualidade de vida

relacionada à saúde e da função cognitiva. No entanto, outros ensaios falharam em mostrar
um benefício no tratamento de pacientes com encefalopatia hepática mínima. Como
resultado, não está claro se o tratamento deve ser rotineiro em pacientes com encefalopatia
hepática mínima. (Veja 'Encefalopatia hepática mínima' acima.)
Antibióticos orais — Os antibióticos não absorvíveis também são eficazes no tratamento
de encefalopatia hepática aguda ou na prevenção de encefalopatias recorrentes. A
rifaximina é usada com mais frequência. (Veja 'Encefalopatia hepática evidente' acima.)
Para o tratamento da encefalopatia hepática aguda ou para prevenir episódios recorrentes,

os antibióticos são normalmente adicionados (em vez de substituídos) à lactulose ou ao
lactitol . No entanto, todos os antibióticos causam alterações na flora intestinal e alguns são
substancialmente mais caros do que os dissacarídeos não absorvíveis. Como resultado, eles
podem ser mais adequados para pacientes que não toleram ou não respondem
suficientemente aos dissacarídeos.
Uma meta-análise de cinco ensaios randomizados de rifaximina para encefalopatia hepática

descobriu que ela tinha eficácia semelhante aos dissacarídeos não absorvíveis para
encefalopatia hepática aguda e crônica, mas talvez fosse um pouco melhor tolerada [ 31 ].
Um estudo randomizado publicado após a meta-análise descobriu que durante seis meses
de acompanhamento, a rifaximina foi mais eficaz do que um placebo na prevenção de
episódios recorrentes de encefalopatia hepática em pacientes com cirrose que tinham
histórico documentado de encefalopatia hepática recorrente e estavam em remissão no
início do julgamento [ 9 ]. Oitenta e dois pacientes no grupo placebo do estudo de fase 3 se
juntaram a um estudo de manutenção de rótulo aberto (OLM) de 24 meses [ 32]. Trinta e
nove dos pacientes (48 por cento) tiveram um episódio de encefalopatia hepática durante o
estudo randomizado original em comparação com 14 pacientes (17 por cento) durante o
estudo OLM. Outros estudos randomizados descobriram que a rifaximina melhorou a
qualidade de vida [ 33,34 ] e o desempenho em um teste de direção simulado em pacientes
com encefalopatia hepática mínima [ 35 ].
Outro estudo randomizado comparou a combinação de rifaximina e lactulose com lactulose

sozinha em 120 pacientes hospitalizados com encefalopatia hepática manifesta [ 36 ]. Os
pacientes foram acompanhados até a alta hospitalar ou óbito. Os pacientes que receberam
rifaximina e lactulose foram mais propensos do que aqueles que receberam lactulose
sozinho a ter resolução completa de sua encefalopatia hepática (76 versus 44 por cento) e
menor mortalidade (24 versus 49 por cento). Uma meta-análise de 19 estudos mostrou que
a rifaximina tem um efeito benéfico na encefalopatia hepática e pode reduzir a mortalidade
[ 37 ].
A rifaximina desempenha um papel no reparo da barreira intestinal, e essa função pode

melhorar a translocação bacteriana e a endotoxemia sistêmica em pacientes com cirrose [
38 ].
A neomicina foi usada por muitos anos para tratar a encefalopatia hepática, mas os estudos
chegaram a conclusões variáveis quanto à sua eficácia, e há preocupação sobre sua
associação com ototoxicidade e nefrotoxicidade se usada a longo prazo. Um estudo inicial
descobriu que a neomicina é tão eficaz quanto a lactulose em 33 pacientes [ 17 ], e um
estudo randomizado subsequente que comparou a neomicina com a rifaximina em 49
pacientes com cirrose descobriu que ambos os tratamentos foram igualmente eficazes na
redução dos sinais neuropsiquiátricos de encefalopatia hepática e sangue níveis de amônia [
39]. Por outro lado, um estudo randomizado de 39 pacientes comparando neomicina na
dose de 6 g por dia com placebo não relatou diferença nos resultados entre os dois grupos
de tratamento [ 40 ].
Outros antibióticos, como metronidazol e vancomicina oral , foram eficazes no tratamento

da encefalopatia hepática em ensaios clínicos limitados e não estão associados às mesmas
toxicidades que a neomicina [ 41,42 ]. No entanto, o metronidazol está associado à
neurotoxicidade e há preocupações sobre a resistência bacteriana em pacientes que
recebem vancomicina. Como resultado, nem é usado comumente.
L-ornitina-L-aspartato — O L-ornitina-L-aspartato oral (LOLA) é frequentemente

administrado a pacientes com encefalopatia hepática fora dos Estados Unidos [ 43 ]. O
tratamento com L-ornitina-L-aspartato mostrou benefício em comparação com placebo,
embora sejam necessários estudos comparando LOLA com terapia padrão (ou seja, lactulose
ou lactitol ) [ 43-46 ]. LOLA melhora a qualidade relacionada à saúde e é bem tolerada [ 47 ].
Em uma meta-análise de quatro estudos, os pacientes com encefalopatia hepática evidente

que receberam L-ornitina-L-aspartato tiveram maior probabilidade de melhorar clinicamente
em comparação com aqueles que receberam placebo (OR 3,71, IC 95% 1,98-6,98) [ 45 ].
No estudo de 40 pacientes submetidos à colocação de shunt portossistêmico intra-hepático

transjugular, o uso profilático de infusão de LOLA foi seguro e eficaz na redução do aumento
pós-prandial na concentração venosa de amônia [ 48 ]. (Consulte "Desvios portossistêmicos
intra-hepáticos transjugulares: Cuidados e complicações pós-procedimento", seção sobre
'Questões relacionadas ao desvio portossistêmico' .)
L-ornitina-L-aspartato não parece ser eficaz para pacientes com encefalopatia hepática no
cenário de insuficiência hepática aguda [ 49 ]. (Consulte "Insuficiência hepática aguda em
adultos: tratamento e prognóstico", seção sobre 'encefalopatia hepática' .)
O L-ornitina-L-aspartato reduz as concentrações plasmáticas de amônia, aumentando o

metabolismo da amônia em glutamina. A amônia é removida do corpo pela formação de
uréia nos hepatócitos periportais e/ou pela síntese de glutamina a partir do glutamato nos
hepatócitos perivenosos. Em pacientes com cirrose, as atividades da carbamil fosfato
sintetase e da glutamina sintetase (as enzimas-chave para a síntese de ureia e glutamina)
são prejudicadas e o fluxo de glutaminase é aumentado de forma compensatória,
resultando em hiperamonemia. A ornitina serve tanto como um ativador da carbamil fosfato
sintetase e da ornitina-carbamil transferase nos hepatócitos periportais e como substrato
para a ureagênese. A ornitina (via alfa-cetoglutarato) e o aspartato aumentam a remoção de
amônia por essas células via estimulação da síntese de glutamina.
Aminoácidos de cadeia ramificada – Foi sugerido que o aumento na proporção de

aminoácidos aromáticos (AAA) do plasma para aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA)
como consequência da insuficiência hepática poderia contribuir para a encefalopatia. A
proporção alterada poderia então aumentar os níveis cerebrais de precursores de
aminoácidos aromáticos para neurotransmissores de monoaminas e contribuir para a
excitabilidade neuronal alterada. Como resultado, vários estudos avaliaram os efeitos do
fornecimento de BCAA, administrado por via intravenosa ou oral. A eficácia dos BCAAs foi
examinada em uma meta-análise de 16 estudos com 827 participantes com encefalopatia
hepática [ 50 ]. Os pacientes dos grupos de controle receberam placebo/sem intervenção (2
ensaios), intervenções dietéticas (10 ensaios), lactulose(2 ensaios), ou neomicina (2 ensaios).
O tratamento com BCAAs não resultou em benefício em relação à mortalidade (risco relativo
[RR] 0,8, IC 95% 0,7-1,1), mas teve um efeito benéfico na encefalopatia hepática (definida
como melhora nas manifestações da encefalopatia hepática; RR 0,7, 95% CI 0,6-0,9).
● Infusões de BCAA – Vários ensaios randomizados avaliaram o uso de nutrição

parenteral com soluções de aminoácidos modificados com alto teor de BCAA e baixo
teor de AAA [ 51,52 ]. Uma meta-análise sugeriu que a recuperação mental foi
consistentemente mais rápida em pacientes que receberam BCAA [ 52]. Três estudos
sugeriram menor mortalidade em pacientes tratados com BCAA, enquanto outros dois
sugeriram que o tratamento com BCAA aumentou a mortalidade. Os estudos incluídos
nesta meta-análise diferiram em relação às soluções de aminoácidos utilizadas, os
protocolos de estudo, seleção de pacientes e duração do tratamento e, portanto, não
podem ser comparados diretamente. Além disso, todos os estudos foram de duração
relativamente curta. Atualmente, não consideramos infusões de soluções de
aminoácidos modificados ou BCAA como tratamento padrão de pacientes com
encefalopatia hepática.
● Suplementos orais de BCAA – O benefício do BCAA oral não é claro. Uma melhora
significativa na encefalopatia hepática crônica foi descrita em alguns estudos. Como
exemplo, um estudo randomizado com 64 pacientes descobriu que uma dieta pobre
em proteínas suplementada com BCAA oral era mais propensa a melhorar o

desempenho mental em três meses do que a suplementação com caseína (80 versus
35%) [ 53 ]. Além disso, alguns pacientes que não melhoraram com a caseína
melhoraram rapidamente quando mudaram para BCAA. Outro estudo avaliou 37
pacientes hospitalizados com cirrose que eram intolerantes a proteínas [ 54]. A adição
de BCAA à dieta permitiu aumentar a ingestão diária de proteínas para até 80 g sem
piorar a função cerebral; em comparação, muitos pacientes de controle (recebendo
caseína como fonte de proteína) se deterioraram após o aumento da ingestão de
proteína na dieta. Nenhum benefício da suplementação de BCAA foi observado em
pacientes tolerantes à proteína. Um estudo randomizado subsequente de 116
pacientes que tiveram um episódio anterior de encefalopatia hepática não encontrou
benefício do BCAA na encefalopatia recorrente, embora a suplementação parecesse
melhorar a encefalopatia hepática mínima e a massa muscular [ 55 ]. Com base nesses
resultados, acreditamos que a suplementação dietética de BCAA é indicada apenas em
pacientes com intolerância severa à proteína. (Consulte 'Suporte nutricional' acima.)
Modificação da flora colônica (prebióticos e probióticos) — Os probióticos são

formulações de microrganismos que possuem propriedades benéficas para o hospedeiro
(ver "Probióticos para doenças gastrointestinais", seção sobre 'Mecanismos de benefício' ).
Os prebióticos são substâncias que promovem o crescimento desses organismos. A terapia
prebiótica e probiótica parece diminuir as concentrações de amônia no sangue,
possivelmente favorecendo a colonização com bactérias resistentes ao ácido, não
produtoras de urease [ 56 ]. O prebiótico mais utilizado para o tratamento da encefalopatia
hepática é a lactulose, embora também atue alterando o pH colônico, melhorando o trânsito
gastrointestinal e aumentando a excreção fecal de nitrogênio. A fibra fermentável é outro
prebiótico que pode promover o crescimento de bactérias benéficas. (Veja 'Mecanismo de
ação' acima.)
A maioria dos produtos probióticos comerciais são derivados de fontes alimentares,

especialmente produtos lácteos cultivados. A lista de tais microrganismos continua a crescer
e inclui cepas de bacilos de ácido lático (por exemplo, Lactobacillus e Bifidobacterium ), uma
cepa não patogênica de Escherichia coli (por exemplo, E. coli Nissle 1917), Clostridium
butyricum, Streptococcus salivarius e Saccharomyces boulardii (uma estirpe não patogénica de
levedura). As espécies mais eficazes para encefalopatia hepática parecem ser Lactobacilli e
Bifidobacteria [ 43 ].
A alteração da flora intestinal (com prebióticos ou probióticos) tem sido associada à melhora
da encefalopatia hepática. Uma meta-análise de 21 estudos que incluiu 1.420 participantes
mostrou uma recuperação melhorada em comparação com placebo ou nenhum tratamento,
mas falhou em mostrar um benefício em resultados clinicamente significativos quando os
probióticos foram comparados com a lactulose [ 57 ]. No entanto, os grupos probióticos
reduziram as concentrações plasmáticas de amônia em comparação com os grupos

placebo/sem intervenção, mas não quando comparados com os grupos lactulose. Estudos
adicionais são necessários antes que os probióticos possam ser rotineiramente
recomendados para o tratamento ou prevenção da encefalopatia hepática.
Os probióticos podem prevenir a encefalopatia recorrente. A prevenção da encefalopatia

hepática recorrente foi investigada em um estudo randomizado não cego. Duzentos e trinta
e cinco pacientes que se recuperaram de encefalopatia hepática foram designados para
receber lactulose , VSL#3 (contendo quatro espécies de lactobacilos e três de bifidobactérias
e Streptococcus thermophilus ) ou nenhuma terapia [ 58 ]. Encefalopatia hepática recorrente
ocorreu em menos pacientes que receberam lactulose ou probióticos em comparação com
nenhum tratamento (27 e 34 por cento, respectivamente, versus 57 por cento). A diferença
nas taxas de recorrência entre aqueles que receberam lactulose e aqueles que receberam
probióticos não foi estatisticamente significativa.
Tratamentos que requerem mais estudos – Vários tratamentos adicionais para
encefalopatia hepática parecem ser eficazes, mas são necessários estudos adicionais antes
que possam ser recomendados rotineiramente.
Polietilenoglicol – A solução de polietilenoglicol (PEG) é um catártico que pode ajudar a

tratar a encefalopatia hepática aumentando a excreção de amônia nas fezes. O PEG foi
comparado com a lactulose em um estudo que incluiu pacientes com cirrose que foram
internados no hospital com encefalopatia hepática [ 59]. Os pacientes foram aleatoriamente
designados para receber quatro litros de PEG em quatro horas ou lactulose (três ou mais
doses de 20 a 30 g em 24 horas). Após 24 horas, os pacientes que receberam PEG tiveram
mais melhora na pontuação do algoritmo de pontuação da encefalopatia hepática (HESA)
em comparação com aqueles que receberam lactulose (de uma média de 2,3 a 0,9 em
comparação com 2,3 a 1,6). Além disso, o tempo médio para resolução da encefalopatia
hepática foi menor com PEG (um versus dois dias).
Acarbose — Acarbose (um inibidor da alfa-glicosidase que é aprovado para o tratamento
do diabetes mellitus) inibe as enzimas do trato gastrointestinal superior (alfa-glicosidases)
que convertem carboidratos em monossacarídeos. Também promove a proliferação da flora
bacteriana sacarolítica intestinal, enquanto reduz a flora proteolítica que produz
mercaptanos, substâncias semelhantes às benzodiazepinas e amônia. Essa redução na flora
proteolítica teoricamente poderia melhorar a encefalopatia hepática. Esta hipótese pareceu
ser confirmada por um estudo cruzado randomizado envolvendo 107 pacientes com cirrose,
diabetes mellitus e encefalopatia hepática grau I-II [ 60]. O tratamento foi associado a uma
redução significativa nos níveis de amônia no sangue e melhora na encefalopatia. (Consulte
"Inibidores de alfa-glicosidase para tratamento de diabetes mellitus" .)
Benzoato de sódio – O benzoato de sódio reduz os níveis de amônia reagindo com a
glicina para formar hipurato, que é excretado pelos rins. Para cada mol de benzoato usado,
um mol de nitrogênio residual é excretado na urina.
Um estudo randomizado de 74 pacientes com encefalopatia hepática aguda descobriu que o

tratamento com benzoato de sódio (5 g duas vezes ao dia) resultou em melhorias
semelhantes na encefalopatia como lactulose [ 61 ]. O custo da lactulose foi 30 vezes
superior ao do benzoato de sódio. Embora este estudo seja encorajador, não
recomendamos o benzoato de sódio como terapia de primeira linha até que os resultados
sejam confirmados em ensaios randomizados adicionais, dada a experiência muito mais
ampla com a lactulose.
Flumazenil – Embora alguns pacientes com encefalopatia hepática tenham benefício a
curto prazo do antagonista do receptor de benzodiazepínicos flumazenil , ele não pode ser
recomendado como terapia de rotina. O flumazenil pode ser útil, no entanto, em pacientes
que receberam benzodiazepínicos. (Consulte "Intoxicação e abstinência por
benzodiazepínicos" .)
Em uma meta-análise de nove estudos incluindo 824 pacientes com encefalopatia hepática,
mais pacientes tratados com flumazenil melhoraram em comparação com pacientes que
receberam placebo (RR de falha na melhora 0,75, IC 95% 0,71-0,80); no entanto, a duração
do acompanhamento foi inferior a um dia na maioria dos ensaios [ 62 ]. Embora os
pacientes possam responder ao flumazenil dentro de alguns minutos após a administração
intravenosa, o efeito é transitório e a maioria dos pacientes piora dentro de duas a quatro
horas [ 63-67 ]. Em uma meta-análise de 11 estudos incluindo 842 pacientes, o flumazenil
não teve efeito na mortalidade por todas as causas [ 62 ].
O complexo receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA) parece ser um contribuinte para

a inibição neuronal na encefalopatia hepática. Este complexo, na membrana pós-sináptica, é
a principal rede inibitória do sistema nervoso central. Consiste em um sítio de ligação ao
GABA, um canal de cloreto e sítios de receptores de barbitúricos e benzodiazepínicos. A
transmissão GABAérgica pode interagir com a amônia na patogênese da encefalopatia
hepática [ 68 ]. Aumentos na transmissão podem ser causados por aumentos de ligantes
para qualquer um dos três receptores. Uma vez que há evidências de um aumento nos
ligantes do receptor de benzodiazepínicos em pacientes com encefalopatia hepática, os
efeitos dos antagonistas dos receptores de benzodiazepínicos, como o flumazenil , foram
estudados [ 69,70 ]. (Ver "Encefalopatia hepática: Patogênese" .)
Zinco — O zinco tem sido sugerido como tendo valor potencial em alguns pacientes com
encefalopatia hepática crônica ou recorrente, mas existem poucas evidências para
documentar sua eficácia.
A deficiência de zinco é comum em pacientes com cirrose e naqueles com encefalopatia

hepática [ 71 ]. O zinco está contido em vesículas nos terminais pré-sinápticos de algumas
classes de neurônios, a maioria dos quais é uma subclasse dos neurônios glutamatérgicos .
A liberação estimulada de zinco pode modular a função do canal iônico e a
neurotransmissão [ 73 ]. O zinco também pode aumentar a conversão hepática de
aminoácidos em ureia [ 74 ].
Poucas informações estão disponíveis sobre os efeitos clínicos da suplementação de zinco

na encefalopatia hepática manifesta. Foi descrito um paciente que exibiu uma relação entre
deficiência de zinco e encefalopatia hepática recorrente grave [ 75 ]. O estudo incluiu um
período em que a deficiência de zinco foi induzida artificialmente pela histidina oral. Ocorreu
um episódio de encefalopatia evidente que foi idêntico aos episódios anteriores e
respondeu ao zinco oral. A suplementação de zinco a longo prazo melhorou
significativamente a encefalopatia hepática recorrente grave que era refratária à restrição
proteica, lactulose e neomicina .
No entanto, este relato anedótico não foi confirmado em estudos maiores. Como exemplo, a
suplementação de zinco a curto prazo não teve efeito clinicamente significativo em 15
pacientes com encefalopatia hepática crônica estudados em um estudo cruzado
randomizado [ 76 ]. Como resultado, não recomendamos a suplementação de zinco para o
tratamento da encefalopatia hepática.
Melatonina — Um dos sintomas mais frequentemente descritos de formas subclínicas de

encefalopatia hepática são os distúrbios do sono ou, mais geralmente, alterações no ciclo
sono/vigília. As alterações no ciclo sono/vigília podem ser incapacitantes para alguns
pacientes. O sono insatisfatório também é característico de pacientes com cirrose que não
têm encefalopatia (48% dos pacientes em um estudo [ 77 ]).
As anormalidades no sono podem ser devidas em parte a alterações no ritmo de 24 horas

do hormônio melatonina, que é considerado o sinal de saída do "relógio" biológico. Em uma
série de pacientes com cirrose, o início do aumento das concentrações plasmáticas de
melatonina e a ocorrência do pico de melatonina durante a noite foram atrasados em horas
[ 78 ]. Além disso, os níveis plasmáticos de melatonina em pacientes com cirrose foram
significativamente mais altos durante o dia, horário em que a melatonina normalmente é
muito baixa ou ausente. (Consulte "Farmacoterapia para insônia em adultos", seção sobre
'Melatonina' .)
Esses achados sustentam a hipótese de que uma alteração da ritmicidade circadiana da

melatonina seja responsável pela interrupção do ciclo sono/vigília frequentemente
observado na cirrose. A melatonina pode influenciar seu próprio ritmo quando administrada
em momentos definidos durante o dia, deslocando a curva para frente ou para trás [ 79 ].
Algumas autoridades tentaram administrar melatonina por via oral em pacientes com
cirrose que têm um ciclo de sono/vigília alterado. No entanto, nossa experiência clínica com
essa droga não revelou benefício em pacientes com cirrose. (Consulte "Farmacoterapia para
insônia em adultos", seção sobre 'Melatonina' .)
Ornitina fenilacetato — Ornitina fenilacetato é um eliminador de amônia que está sendo
estudado para o tratamento de encefalopatia hepática [ 80-82 ]. Em um estudo que incluiu
231 pacientes hospitalizados com cirrose e encefalopatia hepática, não houve diferença
significativa no tempo de melhora clínica para pacientes que receberam fenilacetato de
ornitina mais tratamento padrão (por exemplo, lactulose com ou sem rifaximina ) versus
tratamento padrão sozinho [ 80 ]. Os eventos adversos relacionados ao tratamento não
foram significativamente diferentes entre os grupos.
Tratamentos experimentais — Várias abordagens experimentais estão sendo avaliadas

em modelos animais para o tratamento da encefalopatia hepática. Poucos receberam
qualquer teste em ensaios clínicos.
● L-Carnitina – A carnitina é um metabólito na via de degradação do aminoácido

essencial lisina e é sintetizada pela oxidação da E-amino-trimetil-lisina. Serve como
transportador de ácidos graxos de cadeia curta através da membrana mitocondrial.
Dados em ratos com derivação portacava sugere que a L-carnitina é protetora contra a
neurotoxicidade da amônia [ 83,84 ]. (Consulte "Metabolismo da carnitina e deficiência
na doença renal e diálise", seção sobre 'Papel da carnitina no metabolismo
intermediário' .)
Os dados clínicos disponíveis são insuficientes para avaliar o papel da L-carnitina na

doença humana. Em pacientes com cirrose que foram submetidos a um teste de
sobrecarga de amônia retal, a L-carnitina intravenosa melhorou significativamente os
testes psicométricos após 30 minutos, enquanto os níveis de amônia circulante não
foram influenciados [ 85 ]. No entanto, o aumento da amônia plasmática após
sobrecarga de amônia retal foi significativamente menor em pacientes tratados com
evidência de hipertensão portal do que em pacientes sem evidência de hipertensão
portal.
O tratamento com acetil-L-carnitina foi testado em pequenos ensaios de pacientes com

encefalopatia hepática [ 86 ]. Um estudo incluiu 67 pacientes com encefalopatia
hepática mínima que foram designados para receber acetil-L-carnitina ou placebo [ 87
]. Os pacientes tratados com acetil-L-carnitina tiveram mais melhora nos níveis de
energia, funcionamento geral e bem-estar do que aqueles que receberam placebo.
● Antagonistas glutamatérgicos – Há boas evidências de que o sistema

neurotransmissor glutamatérgico está envolvido na patogênese da encefalopatia
hepática. O receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) é um dos três receptores centrais de
glutamato conhecidos. A hiperatividade do NMDA foi observada em dois modelos

experimentais de encefalopatia em ratos diferentes. A administração do antagonista
do receptor de NMDA memantina resultou em uma melhora significativa na
classificação clínica e menos desaceleração da atividade do eletroencefalograma,
menores aumentos nas concentrações de glutamato no líquido cefalorraquidiano e
menor pressão intracraniana e conteúdo de água no cérebro do que em ratos de
controle não tratados [ 88 ]. (Ver "Encefalopatia hepática: Patogênese", seção sobre
'neurotransmissão glutamatérgica' .)
● Antagonistas da serotonina – Dados neuroquímicos acumulados em diferentes

modelos animais de insuficiência hepática fulminante e em humanos com
encefalopatia hepática sugerem que o tônus serotoninérgico está aumentado no
cérebro na encefalopatia hepática. O antagonista não seletivo do receptor de
serotonina metisergida não teve efeito em ratos controle, mas aumentou a atividade
motora em ratos com encefalopatia hepática estágio II a III de maneira dose-
dependente; em contraste, o antagonista do receptor 5-HT2 seganserina não teve
efeito [ 89 ]. (Veja "Encefalopatia hepática: Patogênese", seção sobre 'Serotonina' .)
● Antagonistas opióides – Os níveis plasmáticos de metionina (Met)-encefalina e beta-

endorfina estão elevados em pacientes e em animais experimentais que sofrem de
insuficiência hepática. A administração de (+/-)-naltrexona, mas não de (+)-naloxona,
aumentou significativamente a atividade motora de ratos com encefalopatia hepática
estágio III [ 90 ].
● Embolização de grandes derivações portossistêmicas espontâneas – Grandes

derivações portossistêmicas espontâneas podem contribuir para a encefalopatia
hepática [ 91,92 ]. Em um estudo retrospectivo de 37 pacientes com grandes shunts
portossistêmicos espontâneos que foram tratados com embolização, 22 (59 por cento)
estavam livres de encefalopatia hepática dentro de 100 dias do procedimento, e 18 (49
por cento) permaneceram livres de encefalopatia hepática em um seguimento médio -
acima de 697 dias [ 91 ]. Não parece haver um aumento no desenvolvimento de novo
ou piora de varizes, gastropatia hipertensiva portal ou ascite.
PROGNÓSTICO APÓS A RECUPERAÇÃO
Pacientes com encefalopatia hepática evidente podem ter déficits neurológicos persistentes
e cumulativos, apesar de uma aparente normalização do estado mental após o tratamento [
93,94 ]. Em um estudo que resumiu os resultados de duas coortes de pacientes com cirrose,
por exemplo, a encefalopatia hepática evidente foi associada a déficits persistentes na
memória de trabalho, inibição de resposta e aprendizado quando avaliados por testes
psicométricos [ 93 ]. O número de episódios de encefalopatia hepática evidente se

correlacionou com a gravidade do comprometimento residual.
CAPACIDADE DE CONDUÇÃO
Questões relacionadas à condução em pacientes com encefalopatia hepática são discutidas

separadamente. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e
diagnóstico", seção sobre 'Capacidade de dirigir' .)
LINKS DE DIRETRIZES DA SOCIEDADE
Links para diretrizes patrocinadas pela sociedade e pelo governo de países e regiões
selecionados ao redor do mundo são fornecidos separadamente. (Consulte "Links de
diretrizes da sociedade: Cirrose" .)
INFORMAÇÕES PARA PACIENTES
O UpToDate oferece dois tipos de materiais de educação do paciente, "O básico" e "Além do
básico". As peças de educação básica do paciente são escritas em linguagem simples, no
nível de leitura de 5ª a 6ª série, e respondem a quatro ou cinco perguntas-chave que um
paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para
pacientes que desejam uma visão geral e que preferem materiais curtos e fáceis de ler. Além
do básico, as peças de educação do paciente são mais longas, mais sofisticadas e mais
detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de leitura do 10º ao 12º ano e são melhores
para pacientes que desejam informações detalhadas e se sentem à vontade com alguns
jargões
médicos .
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● Basics topic (see "Patient education: Hepatic encephalopathy (The Basics)")
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS
● Overt hepatic encephalopathy
• General principles – Patients with overt hepatic encephalopathy have clinically

apparent impairments in cognitive and neuromuscular function. Treatment includes
determining the appropriate setting for care, correcting any precipitating conditions
( table 3), and lowering ammonia production and absorption with medications
such as lactulose, lactitol, or rifaximin ( algorithm 1). Restricting dietary protein is
not recommended for the majority of patients. (See 'Overt hepatic encephalopathy'
above.)
Patients with mild hepatic encephalopathy (grade I) may be managed as

outpatients, provided caregivers are available to look for signs of worsening hepatic
encephalopathy and to bring the patient to the hospital if needed. Whether to admit
a patient with grade II encephalopathy to the hospital will depend on the degree of
lethargy and confusion. If there is any concern that a patient may not be able to
adhere to treatment or if caregivers are not available who can monitor the patient,
the patient should be admitted to the hospital for care. Patients with more severe
hepatic encephalopathy (grades III to IV) require hospital admission for treatment.
(See 'Patient triage' above and "Hepatic encephalopathy in adults: Clinical
manifestations and diagnosis", section on 'Categorization and grading'.)
• Supportive measures – General supportive care for patients with hepatic

encephalopathy includes avoiding dehydration and electrolyte abnormalities,
providing nutritional support, and providing a safe environment. Patients should
not have their protein intake restricted unless they are severely protein-intolerant.
Patients should be instructed to eat small meals throughout the day with a late-
night snack of complex carbohydrates. Precautions to prevent falls should be
instituted for patients who are disoriented. (See 'General supportive care' above and
'Nutritional support' above.)
• Drug therapy – For patients with acute, overt hepatic encephalopathy, we suggest
initial treatment with lactulose or lactitol (where available) rather than a
nonabsorbable antibiotic (Grade 2B). This recommendation is based primarily on
cost; for patients for whom cost is not an important consideration, initial treatment
with rifaximin is a reasonable alternative. The dose of lactulose (30 to 45 mL [20 to
30 grams] orally two to four times per day) should be titrated to achieve two to
three soft stools per day. An equivalent dose of lactitol is approximately 30 to 60
grams (powder), diluted according to the label (eg, in 100 mL of water), given orally
in two to four divided doses per day. Lactulose or lactitol enemas can be given if the
patient cannot take a nonabsorbable disaccharide orally. (See 'Lactulose and lactitol'
above and 'Oral antibiotics' above.)
For patients who have not improved within 48 hours of starting lactulose or lactitol
or who cannot take lactulose or lactitol, we suggest rifaximin rather than an
alternative nonabsorbable oral antibiotic (Grade 2C). The dose of rifaximin is 400
mg orally three times daily or 550 mg orally two times daily. As a general rule,
antibiotics are added to, rather than substituted for, lactulose or lactitol. (See 'Oral
antibiotics' above.)
In patients with recurrent encephalopathy, we suggest daily administration of

lactulose or lactitol rather than waiting for episodes of overt hepatic
encephalopathy to develop to initiate treatment (Grade 2B). Rifaximin can be added
to lactulose or lactitol if needed. (See 'Chronic therapy' above.)
● Minimal hepatic encephalopathy
• Patients with minimal hepatic encephalopathy have signs and symptoms that are
not clinically apparent, but can be detected with psychometric testing. (See "Hepatic
encephalopathy in adults: Clinical manifestations and diagnosis", section on 'Clinical
manifestations'.)
• Whether to treat patients with minimal hepatic encephalopathy is unclear. For

patients with minimal hepatic encephalopathy that is impacting quality of life, we
suggest treating with lactulose or lactitol rather than not treating (Grade 2C). We do
not give treatment to patients with minimal hepatic encephalopathy who do not
have impaired quality of life attributable to the minimal hepatic encephalopathy.
(See 'Minimal hepatic encephalopathy' above.)
Use of UpToDate is subject to the Terms of Use.
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Topic 1255 Version 57.0
GRAPHICS
Efficacy of treatments of hepatic encephalopathy
Controlled studies
Rationale
vs lactulose vs placebo
Ammonia hypothesis
Decrease in ammoniagenic substrates
Enemas with lactulose +
Restriction of dietary protein intake ?
Inhibition of ammonia production
Antibiotics
Neomycin, paromomycin, metronidazole = ND
Rifaximin = +
Vancomycin =/+ ND
Disaccharides
Lactulose ?
Lactitol = ND
Lactose in lactase deficiency +
Modification of colonic flora
Lactobacillus SF 68 = ND
Correction of hypokalemia ND ND
Metabolic ammonia removal
Ornithine-aspartate +
Benzoate = ND
False neurotransmitter hypothesis
Branched chain amino acid supplementation
Modified amino acid solutions (FO80 type) = ±
"COMA" solutions ND ND
Dietary BCAA supplementation +
Increased dopamine
L-DOPA, bromocriptine -
GABA hypothesis
Flumazenil +
Other
Zinc ±
+: superior to control; =: equal to lactulose; -: no effect; ±: conflicting results; ND: not done.
Graphic 64629 Version 3.0
Grading system for hepatic encephalopathy
Grade Mental status Asterixis EEG
I Euphoria/depression Yes/no Usually normal
Mild confusion
Slurred speech
Disordered sleep
II Lethargy Yes Abnormal
Moderate confusion
III Marked confusion Yes Abnormal
Incoherent
Sleeping but arousable
IV Coma No Abnormal
EEG: electroencephalogram.
Clinical features of hepatic encephalopathy in adults
Diagram depicting the grade of hepatic encephalopathy in adults and the clinical
features associated with advancing stages.
Data from: Conn HO, Lieberthal MM. The hepatic coma syndromes and lactulose. Lippincott Williams &
Wilkins, Baltimore 1979.
Precipitants of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis
Drugs
Benzodiazepines
Nonbenzodiazepine hypnotics (eg, zolpidem)
Narcotics
Alcohol
Increased ammonia production, absorption or entry into the brain
Excess dietary intake of protein
Gastrointestinal bleeding
Infection
Electrolyte disturbances such as hypokalemia
Constipation
Metabolic alkalosis
Dehydration
Vomiting
Diarrhea
Hemorrhage
Diuretics
Large volume paracentesis
Portosystemic shunting
Radiographic or surgically placed shunts
Spontaneous shunts
Vascular occlusion
Hepatic vein thrombosis
Portal vein thrombosis
Primary hepatocellular carcinoma
Inpatient management for adult patients with acute hepatic encephalopath
Consulte o conteúdo do UpToDate sobre o manejo da encefalopatia hepática para obter detalhes adicion
* Para pacientes que estão sendo tratados com antibióticos sistêmicos, a rifaximina não é adicionada ao
¶ No momento da alta, os pacientes e seus cuidadores recebem instruções por escrito para dosagem e a
Gráfico 131713 Versão 2.0
Contributor Disclosures
Peter Ferenci, MD Não há relação(ões) financeira(is) relevante(s) com empresas inelegíveis para
divulgação. Bruce A Runyon, MD, FAASLD Consultor/Conselhos Consultivos: Mallinckrodt. Todas as
relações financeiras relevantes listadas foram mitigadas. Kristen M Robson, MD, MBA, FACG
Nenhuma(s) relação(ões) financeira(is) relevante(s) com empresas inelegíveis para divulgação.
As divulgações dos contribuidores são analisadas quanto a conflitos de interesse pelo grupo editorial.
Quando encontrados, eles são abordados por meio de um processo de revisão em vários níveis e por
meio de requisitos de referências a serem fornecidas para apoiar o conteúdo. O conteúdo referenciado
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Encefalopatia Hepática em Adultos: Tratamento: Introdução

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02/08/2022 20:15 Hepatic encephalopathy in adults: Treatment - UpToDate

Reimpressão oficial do UpToDate ®

Encefalopatia hepática em adultos: tratamento

A encefalopatia hepática ou encefalopatia portal-sistêmica representa um

As terapias disponíveis para encefalopatia hepática são baseadas nessas hipóteses (

● Um problema comum é a variedade de condições clínicas que são resumidas sob o

● Não se sabe se os dados referentes ao tratamento em pacientes com encefalopatia

● O tamanho da amostra da maioria dos estudos publicados foi pequeno.

VISÃO GERAL DA GESTÃO

Encefalopatia hepática manifesta – Pacientes com encefalopatia hepática manifesta

A gravidade da encefalopatia hepática evidente é graduada de I a IV com base nas

● Grau I: Mudanças no comportamento, confusão leve, fala arrastada, sono desordenado

O tratamento irá variar dependendo da gravidade da encefalopatia hepática do paciente.

Cuidados gerais de suporte — Os cuidados gerais de suporte para pacientes com

Pacientes hospitalizados com encefalopatia hepática podem ficar agitados. A agitação

Suporte nutricional — O suporte nutricional deve incluir a manutenção da ingestão

Em pacientes cujos sintomas pioram com a ingestão de proteínas, a substituição de

● Identificação e correção de causas precipitantes

Correção das causas precipitantes — O primeiro passo no tratamento da

● Raramente, carcinoma hepatocelular e/ou oclusão vascular (trombose da veia hepática

Quando possível, essas causas precipitantes devem ser tratadas.

Diminuir a amônia no sangue – O segundo passo no tratamento da encefalopatia

A correção da hipocalemia também é um componente essencial da terapia, uma vez que a

A terapia medicamentosa é a base do tratamento para diminuir a concentração de amônia

● Sugerimos iniciar a terapia medicamentosa para encefalopatia hepática aguda com

A ornitina-aspartato, que estimula o metabolismo da amônia, é uma alternativa para o

eficácia com base na dose. A segurança e tolerabilidade da rifaximina foi demonstrada

Como regra geral, os antibióticos são adicionados, em vez de substituídos, por

Se uma condição que precipitou a encefalopatia hepática (por exemplo, hipocalemia)

Outras alternativas para pacientes refratários à terapia convencional incluem L-

Terapia crônica — Em pacientes com encefalopatia recorrente, sugerimos a

Assim como no tratamento agudo da encefalopatia hepática, os pacientes que recebem

Se os fatores precipitantes responsáveis ​pela encefalopatia hepática recorrente forem

Pacientes com encefalopatia hepática mínima podem se beneficiar do tratamento com

Tratamentos comumente usados ​​– Os tratamentos comumente usados ​para

Corrigir a hipocalemia — A correção da hipocalemia, se presente, é um componente

O tratamento geralmente é bem tolerado e os principais efeitos colaterais incluem cólicas

Mecanismo de ação — O tratamento com lactulose ou lactitol baseia-se na ausência

● Aumento da incorporação de amônia por bactérias para a síntese de compostos

● Efeitos catárticos de uma carga hiperosmolar no cólon que melhora o trânsito

A lactulose também foi estudada para a prevenção de encefalopatia hepática recorrente. Em

Enemas de dissacarídeos também são eficazes para remover substratos amoniagênicos do

Uso em encefalopatia hepática mínima – A maioria dos ensaios de dissacarídeos

mínima [ 30 ]. O tratamento com lactulose foi associado à melhora da qualidade de vida

Para o tratamento da encefalopatia hepática aguda ou para prevenir episódios recorrentes,

Uma meta-análise de cinco ensaios randomizados de rifaximina para encefalopatia hepática

Outro estudo randomizado comparou a combinação de rifaximina e lactulose com lactulose

A rifaximina desempenha um papel no reparo da barreira intestinal, e essa função pode

Outros antibióticos, como metronidazol e vancomicina oral , foram eficazes no tratamento

L-ornitina-L-aspartato — O L-ornitina-L-aspartato oral (LOLA) é frequentemente

Em uma meta-análise de quatro estudos, os pacientes com encefalopatia hepática evidente

No estudo de 40 pacientes submetidos à colocação de shunt portossistêmico intra-hepático

O L-ornitina-L-aspartato reduz as concentrações plasmáticas de amônia, aumentando o

Aminoácidos de cadeia ramificada – Foi sugerido que o aumento na proporção de

● Infusões de BCAA – Vários ensaios randomizados avaliaram o uso de nutrição

em proteínas suplementada com BCAA oral era mais propensa a melhorar o

Modificação da flora colônica (prebióticos e probióticos) — Os probióticos são

A maioria dos produtos probióticos comerciais são derivados de fontes alimentares,

reduziram as concentrações plasmáticas de amônia em comparação com os grupos

Os probióticos podem prevenir a encefalopatia recorrente. A prevenção da encefalopatia

Polietilenoglicol – A solução de polietilenoglicol (PEG) é um catártico que pode ajudar a

Um estudo randomizado de 74 pacientes com encefalopatia hepática aguda descobriu que o

O complexo receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA) parece ser um contribuinte para

Se os fatores precipitantes responsáveis pela encefalopatia hepática recorrente forem

Tratamentos comumente usados – Os tratamentos comumente usados para