Machine Translated by Google

www.nature.com/pr

ARTIGO DE REVISÃO

Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde

e o desenvolvimento infantil
Jennifer Hahn-Holbrook1,2,3, Darby Saxbe4 , Christine Bixby5,6, Caroline Steele7 e Laura Glynn3

A biologia humana segue ritmos diários recorrentes que são governados por sinais circadianos no ambiente. Aqui mostramos que o leite humano
é uma forma poderosa de “crononutrição”, formulada para comunicar informações sobre a hora do dia aos bebês. No entanto, 85% dos bebês
amamentados nos EUA consomem algum leite que não vem diretamente da mama, mas é bombeado e armazenado antes da alimentação. O
leite extraído não é necessariamente compatível com o circadiano (por exemplo, um bebê pode beber leite materno bombeado à noite na manhã
seguinte). A ingestão de leite na hora errada pode atrapalhar os ritmos circadianos em desenvolvimento dos bebês, contribuindo potencialmente
para problemas de sono e diminuição da sintonia fisiológica com suas mães e ambientes. A biologia circadiana desregulada pode comprometer a
saúde e o desenvolvimento infantil. Apesar das amplas implicações para a saúde pública, o momento da entrega do leite recebeu poucos estudos
empíricos, e nenhuma grande organização pediátrica ou de saúde pública emitiu recomendações sobre a correspondência circadiana do leite. No
entanto, potenciais consequências adversas ao desenvolvimento e à saúde podem ser amenizadas por intervenções simples e de baixo custo
para rotular e combinar o leite armazenado. O artigo atual revisa as evidências do leite humano como crononutrição e faz recomendações para
futuras pesquisas, práticas e políticas.

Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936–942; https://doi.org/10.1038/s41390-019-0368-x

INTRODUÇÃO nunca amamentam seus bebês no peito, apenas alimentam seus bebês
As organizações de saúde recomendam unanimemente que o leite com leite ordenhado.13 A infância representa uma etapa importante para
humano seja a única fonte de nutrição infantil nos primeiros 6 meses de a programação circadiana, e o leite humano pode ter evoluído para
vida, com alimentação continuada com leite humano por pelo menos 1 ajudar a facilitar o desenvolvimento de ritmos circadianos estáveis. Como
ano, à medida que os sólidos apropriados são introduzidos . , tal, é plausível que o leite inapropriado possa interromper ou retardar o
armazenamento e fornecimento de leite humano foram publicados.1,3–7 desenvolvimento dos ritmos circadianos, com efeitos potencialmente
Essas recomendações, no entanto, ignoram um fato importante – que a significativos no sono e na saúde infantil. Surpreendentemente, esta
composição do leite muda drasticamente ao longo do dia. questão quase não recebeu nenhum estudo empírico. Embora as
organizações de saúde normalmente recomendem alimentar os bebês
Pesquisas recentes sugerem que o leite é uma forma poderosa de com leite adequado ao seu estágio de desenvolvimento (por exemplo,
“crononutrição”, formulada por processos evolutivos para comunicar fornecer colostro, leite de transição [leite produzido dos dias 3-5 até o dia
informações da hora do dia aos bebês.8,9 Por exemplo, o leite humano 10-14 pós-parto] e leite maduro para bebês em sucessão), poderíamos
contém níveis mais altos de cortisol e aminoácidos promotores de não encontram recomendações de nenhuma organização de saúde sobre
atividade durante o dia, que provavelmente funcionam para promover o o momento da entrega do leite humano ao longo do dia,1,2,7,14 com
estado de alerta, comportamento alimentar e processos catabólicos em exceção de um artigo de um pediatra que defende o uso de leite com
bebês.10,11 O leite noturno, por outro lado, contém baixos níveis desses correspondência circadiana em Unidades de Terapia Intensiva Neonatais
compostos promotores de atividade, em vez disso, fornece altos níveis ( NICUs).15 As declarações de políticas sobre aleitamento materno da
de melatonina e triptofano para promover o sono, relaxar digestão e Academia Americana de Pediatria,3,4 da Associação Nacional de
auxiliam na restauração celular.8,12 Quando os bebês se alimentam Enfermeiras Neonatais,1 da Academia de Medicina de Aleitamento
diretamente da mama, eles colhem os benefícios do leite que combina Materno,5,6 e da Organização Mundial da Saúde7 não mencionam a
com os ritmos circadianos maternos e, potencialmente, outros sinais natureza circadiana da composição do leite humano nem aconselhar a
circadianos, como ciclos claro-escuro. No entanto, a maioria dos bebês correspondência circadiana do leite extraído. Além disso, não encontramos
nas sociedades industrializadas consome pelo menos algum leite que foi estudos investigando se o leite na hora errada desregula o relógio
previamente extraído por meio de uma bomba tira-leite e depois congelado circadiano infantil. Essa lacuna é particularmente notável porque as
ou refrigerado para uso posterior. Por exemplo, nos Estados Unidos, 85% intervenções potenciais são de baixo custo e fáceis de implementar (por
das mães que amamentam alimentam seus bebês com leite humano exemplo, alterar a rotulagem e a organização do leite armazenado).
previamente ordenhado pelo menos algumas vezes, e 25% desses bebês Além disso, até onde sabemos, nenhum estudo comparou o
bebem leite previamente ordenhado diariamente.13 Aproximadamente 6% das desenvolvimento
mães que amamentam de padrões circadianos de cortisol em amamentados versus
nos EUA

1 2 3
Departamento de Psicologia, Universidade da Califórnia, Merced, CA, EUA; Instituto de Pesquisa em Ciências da Saúde, Universidade da Califórnia, Merced, CA, EUA; Centro de Excelência em 5
4
Abordagens Biopsicossociais da Saúde, Chapman University, Orange, CA, Departamento de Psicologia, University of Southern California, Los Angeles, CA, EUA; Departamento
6 7 Nutrição Clínica e Lactação
EUA; de Neonatologia, Hospital Infantil de Orange County, Orange, CA, EUA;
Departamento de Pediatria, Universidade da Califórnia, Irvine, CA, EUA e
Serviços, Hospital Infantil de Orange County, Orange, CA, EUA
Correspondência: Jennifer Hahn-Holbrook (jhahn-holbrook@ucmerced.edu)

Recebido: 24 de abril de 2018 Revisado: 25 de fevereiro de 2019 Aceito: 1 de março de 2019

Publicado on-line: 11 de março de 2019

© Fundação Internacional de Pesquisa Pediátrica, Inc. 2019

Machine Translated by Google
Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde infantil e. . .
J Hahn-Holbrook et ai.
lactentes alimentados com fórmula. A maioria dos estudos tem
amostrado apenas bebês amamentados exclusivamente16,17 ou não
fornece informações sobre se os bebês foram amamentados.18,19
Nossa hipótese é que a biologia circadiana se desenvolverá mais
rapidamente em bebês alimentados exclusivamente com leite
diretamente da mama do que naqueles alimentados exclusivamente
com fórmula, uma vez que o primeiro grupo receberia sinais circadianos
consistentes no leite, enquanto o último não receberia sinais de leite de melatonina, respectivamente.21 Níveis mais altos de aminoácidos
hora do dia. Além disso, nenhum estudo anterior relatou se as mães
alimentaram seus bebês diretamente da mama (certamente fornecerá
leite compatível com o circadiano) ou usaram leite previamente
bombeado, que pode ou não ser compatível com o circadiano . os
ritmos circadianos podem ser retardados em bebês que recebem mais
mamadas por meio de leite ordenhado de forma inapropriada em
comparação com aqueles que recebem leite com compatibilidade
circadiana (por exemplo, leite da mama ou leite ordenhado com compatibilidade circadiana).
Esta revisão visa motivar pesquisas vitais sobre as implicações do
leite inapropriado para a saúde e o desenvolvimento infantil. Primeiro,
descrevemos pesquisas que documentam mudanças diurnas na
composição do leite humano ao longo do dia. Em seguida, revisamos
as evidências que ligam a interrupção da biologia circadiana à saúde
infantil precária e discutimos os caminhos pelos quais a variação
circadiana no leite pode ajudar a promover a biologia circadiana infantil
saudável. Concluímos com recomendações para pesquisas futuras e
discutimos implicações para a prática clínica e políticas públicas.
MUDANÇAS NA COMPOSIÇÃO DO LEITE AO LONGO DO DIA
Aqui nós revisamos uma literatura emergente documentando flutuações
nutricionais, hormonais e imunológicas na composição do leite ao longo
do dia (veja a Fig. 1). Onde faltam estudos em humanos, discutimos
modelos animais relevantes que podem informar a compreensão da
composição do leite em humanos.
Ácido aspártico, fenilalanina,
Anticorpos (IgA, IgG,
IgM),
proteínas C3 e C4,
Meio-dia
06:00
18h
Meia-noite
melatonina, histidina
Leptina
Fig. 1 Variação circadiana no leite humano. Níveis de pico relatados de
compostos no leite humano maduro. As seguintes fontes foram usadas
para fornecer os níveis máximos de compostos no leite para criar esta
figura: nucleotídeos (Sánchez et al.21), aminoácidos (Sánchez et al.11),
leptina (Cannon et al.35), melatonina (Illnerova et al. al.12), cortisol
(Pundir et al.10), componentes imunológicos (Franca et al.46)
Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936 – 942
937
Composição nutricional ao longo do dia
Aminoácidos, concentrações minerais e micronutrientes variam no leite
ao longo do dia. Por exemplo, os ritmos diários de vários nucleotídeos
no leite foram caracterizados em um estudo com 30 mães saudáveis
acompanhadas por 24 horas . células. O leite humano contém níveis
noturnos mais altos de 5'AMP e 5'GMP - nucleotídeos de purina
conhecidos por serem importantes para a liberação de GABA e
neuroativos promotores de atividade (tirosina, um precursor da
norepinefrina e epinefrina ; metionina , um aminoácido essencial e
precursor da acetilcolina; fenilalanina, um aminoácido essencial; ácido
aspártico e glicina, neurotransmissores implicados na atividade) estão
todos em níveis máximos no leite diurno em comparação com o leite
noturno. variação no leite de transição,11 a maioria dos aminoácidos
mostra variação circadiana no leite maduro.11 Além disso, o leite
maduro ordenhado à noite tem maior teor de gordura total do que o leite
ordenhado durante o dia em mães de recém-nascidos a termo22-25 e
prematuros.26 O ferro no leite atinge o pico por volta do meio-dia; picos
de vitamina E à noite27; magnésio, zinco e potássio estão todos em
seus níveis mais altos pela manhã28; e os níveis de sódio são os mais
altos nas primeiras horas da manhã.29
Composição hormonal ao longo do dia
Os componentes endócrinos do leite humano mudam drasticamente ao
longo do dia. As variações circadianas do cortisol e da melatonina no
leite receberam mais atenção dos pesquisadores, em parte porque
esses fatores endócrinos são mediadores-chave do metabolismo30 e
da atividade imunológica.31 As mudanças circadianas no cortisol do
leite são particularmente notáveis. Em um estudo recente, 23 mães que
amamentam exclusivamente bombearam leite antes e depois de cada
sessão de amamentação por mais de 24 h, e o leite de todas as mães
apresentou variação diurna distinta no cortisol.10 Os níveis de cortisol
foram, em média, 330% maiores no leite da manhã (2,97 ng/ ml entre
04:00 e 10:00 h) em comparação com o leite do final da tarde e da noite
(0,69 ng/ml entre 16:00 e 22:00 h). O cortisol no leite é transferido do
plasma materno32 e, portanto, segue o mesmo ciclo diurno detectável
com outras medidas de cortisol (isto é, plasma e saliva). A melatonina
no leite também acompanha os padrões noturnos encontrados na circulação materna
Embora indetectáveis durante o dia, os níveis de melatonina no leite
aumentam antes do sono noturno, atingindo o pico nas primeiras horas
da manhã.8,12 A variação diária regular da melatonina do leite surge
nos primeiros dias após o nascimento.11 Padrões circadianos em vários
outros hormônios foram detectados em leite humano, embora suas
variações diárias sejam menos bem caracterizadas. Por exemplo, a
leptina regula o balanço energético inibindo a fome e está presente no
leite humano.33,34 A leptina evidencia uma sutil ritmicidade bimodal.35
Em um estudo com 19 mães que retiraram amostras de leite antes e
depois de cada mamada por 24 h, os níveis de leptina foram
significativamente maior no leite coletado entre 22h e 4h do que no leite
coletado entre 4h e 22h. m.35 Esse padrão corresponde ao aumento
noturno relatado anteriormente na leptina plasmática humana.36
Estudos em roedores sugerem que os níveis de leptina podem variar
ao longo da lactação. Por exemplo, um “surto de leptina” foi observado
no leite de ratas lactantes aproximadamente 10 dias após o nascimento,
o que corresponde ao momento dos aumentos observados anteriormente
de leptina plasmática em filhotes de ratos . supõe-se que o ponto médio
da lactação contribua para a programação do desenvolvimento
metabólico da prole.37,38 A prolactina também está presente no leite
humano39 e acredita-se que ajude a absorção intestinal de nutrientes
do bebê.40 No momento da redação deste artigo, apenas um estudo
com 15 nutrizes 2 a 3 dias pós-parto podem ser encontrados examinando
a variação circadiana do hormônio prolactina no leite humano. Os
autores relataram que a prolactina tendia a ser maior no período da
manhã
Machine Translated by Google
Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde infantil e. . .
J Hahn-Holbrook et ai.
938
do que no leite noturno em uma tendência leve que não atingiu
significância estatística.41 Embora vários outros hormônios com ritmos
circadianos tenham sido identificados no leite humano [por exemplo,
insulina,42 adiponectina,41 grelina,43,44 e hormônios tireoidianos45] , a
variação circadiana desses hormônios ainda não foi examinada em
humanos.
Estudos com roedores, no entanto, podem fornecer pistas sobre sua
variação no leite humano. Em um estudo com 30 ratas lactantes coletando
amostras de leite de 24 horas nos dias 5, 10 e 15 pós-parto, a
adiponectina mostrou ritmicidade significativa nos dias 5 e 10, enquanto
a grelina exibiu ritmicidade apenas no dia 5.37 No dia 5, ambos os
hormônios apresentaram ritmicidade bimodal padrões, com concentrações
de grelina com pico às 16:00 e 4:00, e adiponectina com pico às 12:00 e 20:00.células do corpo.61 Por exemplo, o núcleo supraquiasmático desencadeia
Com relação ao dia 10, houve picos nos níveis de adiponectina no leite
às 12:00 e 16:00.37 É necessário um trabalho de acompanhamento para
examinar esses hormônios em mães humanas e tentar esclarecer os
possíveis resultados funcionais no desenvolvimento infantil desses ritmos
ser observado.
Composição imunológica ao longo do
dia Uma literatura pequena, mas crescente, sugere que os principais
fatores imunológicos exibem ritmos circadianos no leite humano, com
concentrações geralmente mais altas encontradas durante o dia,
particularmente no início do período pós-natal. No estudo mais
abrangente, 36 mães forneceram amostras de leite da manhã e da noite
no dia 3 (colostro), no dia 10 (leite de transição) e no dia 30 (leite maduro) humanos64 e ajuda o corpo a se ajustar às mudanças sazonais na
pós-parto, revelando que os componentes imunológicos eram geralmente
mais elevados no período diurno do que no período noturno.46
Especificamente, no colostro, o leite diurno (em relação ao leite noturno)
apresentou níveis mais elevados do anticorpo IgA, proteínas C3 e C4 do
sistema complemento e fagócitos polimorfonucleares. O leite diurno de
transição continha concentrações elevadas de anticorpos e proteínas C3
e C4 em comparação com o leite noturno. No leite maduro, maior número
de anticorpos, proteínas C3 e C4 e fagócitos foram encontrados no leite
diurno do que no noturno. Consistente com esses resultados, níveis mais
altos da citocina interferon-ÿ foram encontrados no leite maduro do dia
versus no leite noturno (embora o padrão oposto tenha surgido no leite
de transição).47 Outro estudo com 24 mães que forneceram amostras
de leite 3 dias após o parto (colostro ) e 30 dias pós-parto (leite maduro)
encontraram diferenças nos níveis de citocinas com base na hora do dia
e também no estágio de maturação.48 Especificamente, os níveis de
interleucina (IL)-6 foram maiores no colostro diurno versus noturno e no
fator de necrose tumoral alfa foi maior no colostro diurno do que no leite
maduro.48
Resumo
Amplas evidências indicam que a composição nutricional, hormonal e
imunológica do leite humano varia ao longo do dia.
Embora não saibamos o significado funcional desses padrões circadianos,
parece plausível que eles evoluíram para ajudar as mães a incorporar os
ritmos circadianos em bebês. Compostos adicionais ainda a serem
descobertos no leite também podem apresentar mudanças diurnas que
mudam no pós-parto para atender às necessidades dos bebês em
desenvolvimento. Na seção seguinte, discutimos a importância da biologia
circadiana para a saúde infantil e o papel que as mudanças diurnas na
composição do leite podem desempenhar no apoio à biologia circadiana infantil.
Biologia circadiana e saúde O
relógio circadiano controla os ritmos circadianos nos ciclos de sono-
vigília, frequência respiratória, temperatura corporal, digestão,
metabolismo, liberação de hormônios e outras funções fisiológicas
importantes . e problemas de saúde mental, incluindo função imunológica
deficiente,49,50 problemas de sono,51–53 e distúrbios psicológicos.54,55
Sabemos muito menos sobre a ligação entre biologia circadiana e saúde
na infância. Bebês com cólica embotaram
ritmos de cortisol, caracterizados por cortisol matinal mais baixo e cortisol
mais alto à noite, em comparação com bebês sem cólica.56 Bebês na
UTIN privados de padrões regulares de 12 horas de luz/escuridão
(associados a arrastamento circadiano) apresentam alimentação reduzida,
crescimento retardado e alta tardia da UTIN 0,57–60
Em adultos e crianças saudáveis, o relógio biológico segue um ciclo
regular de 24 horas, sincronizando-se com os sinais ambientais (por
exemplo, luz). Nos mamíferos, o relógio circadiano central reside no
núcleo supraquiasmático do cérebro e é regulado principalmente por
sinais claros/escuros detectados pela retina.31 O relógio central regula
as mudanças temporais em todo o organismo sincronizando vários
relógios periféricos que induzem mudanças na praticamente todas as
uma cascata hormonal no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), o
principal ramo periférico do relógio circadiano, que leva à liberação de
glicocorticóides (p. em humanos) e catecolaminas (ou seja, epinefrina e
norepinefrina) das glândulas adrenais que então circulam por todo o
corpo.62 As catecolaminas agem por meio de receptores alfa-adrenérgicos
e beta-adrenérgicos, que podem ter diversos efeitos no sistema
imunológico e no metabolismo.63 Cortisol ajuda a regular o relógio
genético dentro das células, agindo através do receptor de glicocorticóides,
que é expresso por quase todas as células de mamíferos. Outros relógios
periféricos incluem mudanças diárias na melatonina e na leptina.61 A
melatonina é sintetizada pela glândula pineal à noite sob o controle do
núcleo supraquiasmático. A melatonina tem um leve efeito sedativo em
duração do dia.65 A leptina, sintetizada pelos adipócitos, aumenta à noite
para inibir a ingestão de alimentos.61 A leptina não afeta o relógio central
diretamente, mas pode sensibilizar o relógio central às mudanças de fase
induzidas pela luz.66 Esses relógios hormonais periféricos também
podem alterar os ritmos hormonais uns dos outros. Por exemplo, a
administração de glicocorticóides em ratos adrenalectomizados pode
alterar a fase do ritmo da leptina.67 Notavelmente, esses hormônios que
mantêm o tempo variam no leite ao longo do dia, o que pode servir como
pistas ambientais para facilitar o desenvolvimento da biologia circadiana
infantil.
O surgimento da biologia circadiana na primeira
infância Os bebês não nascem com um relógio circadiano totalmente
operacional . ciclos, normalmente se desenvolvem lentamente ao longo
dos primeiros meses de vida.68 Pesquisas mostram que a exposição a
intervalos claro/escuro,57,69 variação temporal na interação social,16 e
outras fontes flutuantes de estimulação ambiental (por exemplo, ruído)70
influenciam o tempo desenvolvimento da biologia circadiana infantil.
Os estudos discordam sobre quando os padrões circadianos no
principal hormônio de manutenção do tempo periférico cortisol são
detectados pela primeira vez na infância, com estimativas que variam de
2 semanas a 9 meses.17–20,71–74 Aparecem variações diárias no
cortisol chave para estabelecer processos circadianos estáveis na
liberação de glicose, inibição da insulina e inibição do hormônio do
crescimento.75 Além disso, picos matinais normais e vales noturnos de
cortisol tendem a aparecer em conjunto com marcos infantis, como rotinas
previsíveis de sono e alimentação.72,76 Em um estudo com 130 bebês
a termo que avaliaram o cortisol diurno mensalmente desde o nascimento
até o primeiro ano de vida,17 ritmos circadianos de cortisol detectáveis
surgiram em média por volta de 4 semanas, com um grau
surpreendentemente alto de variabilidade. Aproximadamente 35% da
amostra apresentou diferenças manhã/noite estáveis dentro de alguns
dias após o nascimento, enquanto 10% dos bebês ainda não
desenvolveram diferenças manhã/noite aos 6 meses de idade. A
heterogeneidade no surgimento de ritmos de cortisol detectáveis pode
ser em parte devido à exposição diferencial a sinais circadianos regulares
no leite humano. Até o momento, nenhum estudo comparou diretamente
o início dos padrões circadianos de cortisol em bebês amamentados versus bebês a
Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936 – 942
Machine Translated by Google
lactentes expostos a leite expresso compatível com circadiano versus leite
expresso não compatível com circadiano.
Potenciais mecanismos pelos quais o leite arrasta a biologia circadiana
infantil A variação circadiana no cortisol no leite pode ser um
mecanismo particularmente importante pelo qual o leite materno reforça a
incipiente biologia circadiana dos bebês. Em roedores, os glicocorticóides do
leite ingeridos atravessam facilmente a barreira epitelial intestinal para o plasma
neonatal e o cérebro.77 Consistente com o fato de que o cortisol do leite passa
para a circulação infantil, estudos em humanos mostraram que o cortisol do
leite prediz mudanças no desenvolvimento infantil.
Por exemplo, maior (em comparação com menor) exposição ao cortisol do leite
aos 3 meses após o nascimento prevê, prospectivamente, estatura elevada e
percentual mais baixo do índice de massa corporal aos 2 anos.78 Além disso,
bebês humanos cujo leite materno é mais alto em cortisol exibem temperamentos
mais medrosos.79 Estudos de primatas não humanos ecoam esses resultados,
e estudos de roedores fornecem demonstrações causais convincentes de que
os sinais de glicocorticóides no leite podem moldar o desenvolvimento infantil.
no plasma materno e no leite, levando a um aprendizado aprimorado e resposta
de medo alterada na prole.80–82 Além disso, a exposição precoce à
corticosterona via leite demonstrou alterar o número de receptores de
glicocorticóides no hipocampo em roedores após o desmame,81 o que pode
explicar por que efeitos comportamentais e cognitivos persistem na idade adulta.
A administração exógena de glicocorticóides em roedores e humanos pode
alterar a fase do relógio circadiano,83 sugerindo que o cortisol do leite pode
representar um modulador plausível, ainda não testado, do relógio circadiano
infantil em humanos.
A variação circadiana na melatonina do leite é outro provável regulador da
biologia circadiana infantil. Estudos com roedores mostram que a melatonina
no leite também atravessa rapidamente a barreira intestinal e se difunde em
muitos tecidos, incluindo fígado, rim e cérebro.84 Em apoio à importância da
melatonina no leite para o desenvolvimento circadiano em humanos, bebês
amamentados apresentam aumentos noturnos mais regulares em 6-
sulfatoximelatonina, o metabólito da melatonina excretada na urina, do que
bebês alimentados com fórmula,85 uma diferença que pode explicar por que
bebês amamentados têm maior eficiência do sono e sono menos fragmentado
no início da vida em comparação com bebês alimentados com fórmula.8,85, 86
Estudos que designaram aleatoriamente bebês de 2 a 6 meses para receber
fórmula infantil enriquecida com triptofano à noite e fórmula não enriquecida
durante o dia relatam melhorias no sono e aumento da síntese de serotonina
em melatonina.9,86 Durante a maior parte da evolução humana , os recém-
nascidos podem contar com a ingestão da melatonina de que precisam do leite,
portanto, não é surpreendente que os sistemas neuroendócrinos e metabólicos
imaturos dos bebês não realizem o p síntese de proteínas necessária para
converter o aminoácido essencial L-triptofano dos alimentos em serotonina e
depois melatonina até aproximadamente o terceiro mês de vida . o grande grau
de heterogeneidade no desenvolvimento da atividade circadiana HPA. Assim
como a alimentação direta da mama pode promover a sintonização circadiana
neuroendócrina materno-infantil, as mamadas inoportunas podem interromper
a sintonização circadiana.
OUTRAS IMPLICAÇÕES DA INGESTÃO DE LEITE ERRO
No passado ancestral, os bebês só recebiam leite contendo ritmos diurnos
desalinhados se a biologia circadiana de suas mães fosse severamente
interrompida (por exemplo, pela exposição a estressores ambientais).
Consequentemente, se os bebês evoluíram para utilizar sinais hormonais no
leite como sinais ambientais, os sinais hormonais discordantes no leite expresso
podem se assemelhar aos sinais recebidos por bebês em ambientes
particularmente voláteis.88–91 De forma semelhante, estudos em ambos
Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936 – 942
Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde infantil e. . .
J Hahn-Holbrook et ai.
939
roedores e humanos indicam que bebês expostos a estressores imprevisíveis
durante a gravidez ou primeira infância (p . hipervigilância,96,98 maturação
sexual mais precoce,99 e longevidade reduzida.100 Essas mudanças em
resposta à incerteza no início da vida podem representar estratégias de história
de vida “mais rápidas”, em que o organismo ganha uma vantagem de aptidão
sintonizando o eixo HPA à ameaça e reproduzindo cedo à custa da saúde
posterior.101–106 Naturalmente , não se sabe até que ponto os bebês humanos
dependem de sinais bioativos no leite para fazer trocas de desenvolvimento.
No entanto, a exposição ao leite enriquecido com altos níveis de glicocorticóides
em intervalos aleatórios pode potencialmente transmitir informações não
confiáveis aos bebês sobre a estabilidade e segurança de seus ambientes.
Experimentos de administração de hormônios exógenos podem fornecer
evidências indiretas das implicações potenciais da ingestão de leite não
compatível com o circadiano. As práticas atuais de bancos de leite humano
agregam a variação circadiana no leite porque grandes volumes de leite
expressos em diferentes momentos do dia são agrupados. Essa prática expõe
os bebês que dependem de leite em lotes a níveis tônicos de hormônios que
mantêm o tempo, como o cortisol, durante períodos de 24 horas. Embora não
saibamos qual o efeito que a exposição aos sinais do leite tônico poderia ter
no tecido periférico em humanos, estudos com camundongos adultos mostram
que a administração de baixas doses de glicocorticóides sintéticos continuamente
ao longo do dia impede oscilações genéticas circadianas saudáveis nos
músculos e no fígado.107 Da mesma forma, como a melatonina exógena
administrada a humanos adultos pela manhã produz efeitos sedativos,64 a
alimentação de lactentes com leite noturno rico em melatonina pela manhã
pode induzir sonolência da mesma forma.
É importante ressaltar que as inferências sobre a alimentação com leite
devem ser feitas com cautela a partir de estudos de doses suprafisiológicas
de hormônios, que são tipicamente muito mais altas do que aquelas que
ocorrem naturalmente no leite humano. No entanto, esses estudos
demonstram que a exposição a doses tônicas ou agudas de hormônios pode
afetar a biologia circadiana e destacar a necessidade de pesquisas diretas
em humanos testando como a exposição a sinais invariáveis de leite ou a
doses agudas e imprevisíveis de sinais de leite afetam o desenvolvimento
infantil. Dada a urgência desta situação, a seguir delineamos várias
prioridades de pesquisa e discutimos possíveis implicações políticas.
ORIENTAÇÕES FUTURAS E IMPLICAÇÕES POLÍTICAS
Várias questões urgentes merecem atenção empírica. Primeiro, devemos
entender melhor os sinais circadianos básicos no leite e como eles variam
entre os estágios do leite. Além disso, os efeitos epigenéticos da variação
circadiana no leite no desenvolvimento (por exemplo, programação
metabólica e resultados de saúde futuros) justificam um estudo mais aprofundado.
Os efeitos epigenéticos circadianos parecem altamente plausíveis, uma vez
que a ingestão de leite humano pode levar a alterações epigenéticas no
organismo . fator nuclear transcricional ÿB.109 Os compostos no leite humano
também podem influenciar a epigenética indiretamente através do microbioma,
como no caso dos oligossacarídeos indigestíveis no leite humano que
funcionam principalmente como prebióticos para bactérias promotoras da
saúde (por exemplo, lactobacilos e bifidobactérias) que podem regulam
positivamente a secreção da excreção de IgA secretora (sIgA) no intestino
infantil.110 Pesquisas futuras devem investigar como a quantidade, composição
e hora do dia em que o leite é ingerido111,112 regula os genes em escalas de
tempo diárias e de longo prazo.
Além da pesquisa básica, são necessários ensaios controlados randomizados
para determinar se o fornecimento de leite com compatibilidade circadiana
melhora a saúde infantil. Como a biologia circadiana desregulada pode afetar
adversamente quase todos os processos do corpo, o leite com correspondência
circadiana pode melhorar a saúde em várias áreas (por exemplo, tempo gasto
em alimentação ativa durante o dia, taxa de crescimento, consolidação do sono e
Machine Translated by Google
Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde infantil e. . .
J Hahn-Holbrook et ai.
940
desenvolvimento neurocognitivo). As intervenções no leite com correspondência
circadiana são de risco insignificante e prontamente implementadas. As mães e
outros prestadores de cuidados podem ser aconselhados a rotular o leite ordenhado
com a hora do dia em que foi ordenhado e selecionar o leite armazenado que melhor
corresponda à hora atual em que os bebês são alimentados com mamadeira. A
implementação em larga escala desta intervenção poderia começar rapidamente e
com pouca despesa. Intervenções conceitualmente análogas focadas no uso de
pistas de luz ambientais exógenas na UTIN para incorporar a biologia circadiana
infantil já demonstraram melhorar o crescimento infantil,58-60 acelerar o tempo de
alimentação oral,59 melhorar a função cardiorrespiratória,59,113 reduzir o tempo de
internação,57 e aumentar a proporção de atividade noturna/dia.114 Uma maior
compreensão básica dos ritmos diários nos componentes bioativos do leite humano
pode revelar novas oportunidades de intervenções para melhorar a saúde infantil.
Por exemplo, bebês com risco particularmente alto de infecção ou que estão
atualmente lutando contra a infecção podem se beneficiar do leite coletado
seletivamente durante o dia, pois os principais fatores imunológicos geralmente são
mais altos no leite ordenhado durante o dia em comparação com a noite.46,47
Humanos o leite diurno é particularmente rico em anticorpos sIgA,46 que fornecem
proteção contra infecções bacterianas e virais, neutralizam toxinas e atuam como
opsoninas aumentando os níveis de radicais livres.115 O colostro diurno (comparado
ao noturno) e o leite maduro também contêm maiores quantidades de fagócitos46
que ajudam a engolir e destruir microorganismos nocivos, partículas estranhas e
detritos celulares, além de desempenhar um papel importante na manutenção de
linhagens celulares que facilitam a defesa de longo prazo contra patógenos
específicos . níveis desses e de outros componentes imunológicos que poderiam ser
seletivamente alimentados aos bebês mais doentes, caso o imm benefícios não
lógicos sejam determinados para compensar os custos compensatórios em outras
áreas (por exemplo, dormir/vigília de bicicleta).
Além de mudar a rotulagem e o fornecimento do leite ordenhado, a pesquisa
sobre crononutrição do leite tem implicações para a licença maternidade e a política
do local de trabalho. Os formuladores de políticas públicas têm pressionado por
“locais de trabalho amigáveis à amamentação”, que são equipados com salas de
lactação e oferecem tempo para intervalos programados de extração. Há evidências
de que esses locais de trabalho melhoram as intenções das mães de amamentar e
prolongam a duração da amamentação.116 No entanto, facilitar a ordenha do leite é
apenas uma solução parcial. Políticas genuinamente de apoio podem permitir que as
mulheres tirem licenças de maternidade mais longas (nos EUA, 25% das novas mães
retornam ao trabalho dentro de 2 semanas após o parto117) ou acessem creches no
local de trabalho. Essas políticas permitiriam a alimentação direta – permitindo que a
produção e a entrega do leite fossem perfeitamente compatíveis com o ciclo
circadiano.
Conclusão A
maioria dos bebês nas sociedades industrializadas é alimentada rotineiramente com
leite humano previamente ordenhado, sem levar em consideração o tempo de
extração. metabolismo e desenvolvimento neurocognitivo.
AGRADECIMENTOS Este
trabalho foi financiado por uma bolsa do National Institutes of Mental Health
(MH-96889).
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR JH-H. e
LG conceituaram o conceito da pesquisa e redigiram a versão inicial do manuscrito. DS, CS e CB
ajudaram a revisar o artigo criticamente quanto ao conteúdo intelectual importante. Todos os
autores deram sua aprovação final deste artigo para publicação.
INFORMAÇÕES ADICIONAIS Interesses
concorrentes: Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Nota do editor: A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas
publicados e afiliações institucionais.
REFERÊNCIAS
1. Spatz, DL & Edwards, TM O uso do leite humano e o aleitamento materno na unidade de terapia intensiva
neonatal: posicionamento 3065. Adv. Cuidados Neonatais 16, 254 (2016).
2. OMS. A duração ideal do aleitamento materno exclusivo. Documento ref. OMS/NHD/
0109. (OMS, Genebra, Suíça, 2001).
3. Eidelman, AI et ai. Amamentação e o uso de leite humano. Pediatria 129, e827–e841 (2012).
4. Seção de Aleitamento Materno da Academia Americana de Pediatria. Amostra de Política de Aleitamento
Materno Hospitalar para Recém-nascidos, 2009. Academia Americana de Pediatria, Itasca, IL (2012).
5. Chantry, CJ, Eglash, A. & Labbok, M. ABM posição sobre amamentação—revisada
2015. Amamentar. Med. 10, 407-411 (2015).
6. Marinelli, KA, Moren, K., Taylor, JS & The Academy of Breastfeeding Medicine.
Apoio à amamentação para mães no local de trabalho ou ambientes educacionais: declaração resumida.
Amamentar. Med. 8, 137-142 (2013).
7. OMS. Alimentação ideal de bebês com baixo peso ao nascer em baixa e média renda
Países (OMS, Genebra, 2011).
8. Engler, AC, Hadash, A., Shehadeh, N. & Pillar, G. A amamentação pode melhorar o sono noturno e
reduzir as cólicas infantis: papel potencial da mela tonina do leite materno. EUR. J. Pediatra. 171,
729-732 (2012).
9. Aparicio, S. et ai. Crononutrição: uso de fórmulas de leite infantil diurno/noturno dissociado para melhorar
o desenvolvimento dos ritmos vigília-sono. Efeitos do triptofano. Nutr. Neurociência. 10, 137-143 (2007).
10. Pundir, S. et ai. Variação dos glicocorticóides do leite humano durante o período de 24 horas. J.
Glândula Mamária Biol. Neoplasia 22, 85-92 (2017).
11. Sánchez, CL et al. Evolução do perfil circadiano dos aminoácidos do leite humano
durante a amamentação. J. Appl. Biomédico. 11, 59-70 (2013).
12. Illnerova, H., Buresova, M. & Presl, J. Ritmo de melatonina no leite humano. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 77, 838-841 (1993).
13. Fein, SB, Grummer-Strawn, LM & Raju, TN Práticas de alimentação e cuidados infantis nos Estados
Unidos: resultados do Estudo de Práticas de Alimentação Infantil II. Pediatria 122 (Suplemento 2), S25–
S27 (2008).
14. Ip, S. et ai. Amamentação e resultados de saúde materno-infantil em países desenvolvidos. Evid. Rep.
Technol. Avaliar. (Rep. Pleno) 18, 1–186 (2007).
15. Branco, RD Variação circadiana dos componentes do leite materno e implicações para
Cuidado. Amamentar. Med. 12, 398-400 (2017).
16. Thomas, KA, Burr, RL, Spieker, S., Lee, J. & Chen, J. Ritmo circadiano mãe-bebê: desenvolvimento de
padrões individuais e sincronia diádica. Hum precoce.
Dev. 90, 885-890 (2014).
17. Ivars, K. et ai. Desenvolvimento do ritmo circadiano do cortisol salivar e referência
intervalos em recém-nascidos a termo. PLoS ONE 10, e0129502 (2015).
18. Custódio, RJ et al. O surgimento do ritmo circadiano de cortisol em bebês gêmeos monozigóticos e
dizigóticos: a sincronia de pares gêmeos. Clin. Endocrinol. 66, 192-197 (2007). 19. de Weerth, C., Zijl,
RH & Buitelaar, JK Desenvolvimento de cortisol circadiano
ritmo na infância. Hum precoce. Dev. 73, 39-52 (2003).
20. Price, D., Close, G. & Fielding, B. Idade de aparecimento do ritmo circadiano nos valores de cortisol
salivar na infância. Arco. Des. Filho. 58, 454-456 (1983).
21. Sánchez, CL et al. O possível papel dos nucleotídeos do leite humano como sono
indutores. Nutr. Neurociência. 12, 2–8 (2009).
22. Jackson, DA et al. Variação circadiana na concentração de gordura do leite materno em uma população
rural do norte da Tailândia. Br. J. Nutr. 59, 349-363 (1988).
23. Daly, SE, Di Rosso, A., Owens, RA & Hartmann, PE O grau de esvaziamento da mama explica as
mudanças no teor de gordura, mas não na composição de ácidos graxos do leite humano. Exp. Fisiol.
78, 741 (1993).
24. Lammi-Keefe, CJ, Ferris, AM & Jensen, RG Alterações no leite humano às 06:00, 10:00, 14:00, 18:00 e
22:00 h. J. Pediatra. Gastroenterol. Nutr. 11, 83-88 (1990).
25. Moran-Lev, H. et al. Variações circadianas de macronutrientes nas primeiras 7 semanas de
alimentação com leite humano de recém-nascidos prematuros. Amamentar. Med. 10, 366-370 (2015).
26. Lubetzky, R., Mimouni, FB, Dollberg, S., Salomon, M. & Mandel, D. Variações circadianas consistentes no
crematócrito durante as primeiras 7 semanas de lactação: um longo estudo itudinal. Amamentar. Med.
2, 15-18 (2007).
27. Barkova, E., Nazarenko, E. & Zhdanova, E. Variações diurnas na composição qualitativa do leite materno
em mulheres com deficiência de ferro. Touro. Exp. Biol. Med. 140, 394-396 (2005).
Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936 – 942
Machine Translated by Google
Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde infantil e. . .
J Hahn-Holbrook et ai.
28. Karra, MV & Kirksey, A. Variação nas concentrações de zinco, cálcio e magnésio do leite humano
dentro de um período de 24 horas de 1 a 6 meses de lactação. J. Pediatra. Gastroenterol. Nutr. 7,
100-106 (1988).
29. Keenan, BS, Buzek, SW, Garza, C., Potts, E. & Nichols, BL Variações diurnas e longitudinais em
sódio e potássio do leite humano: implicações para nutrição e fisiologia. Sou. J. Clin. Nutr. 35,
527-534 (1982).
30. Bass, J. & Takahashi, JS Integração circadiana do metabolismo e da energia.
Ciência 330, 1349-1354 (2010).
31. Scheiermann, C., Kunisaki, Y. & Frenette, PS Controle circadiano do sistema imunológico
sistema. Nat. Rev. Immunol. 13, 190 (2013).
32. Hamosh, M. Fatores bioativos no leite humano. Pediatra Clin. Norte Am. 48, 69-86
(2001).
33. Houseknecht, KL, McGuire, MK, Portocarrero, CP, McGuire, MA & Beerman, K. A leptina está
presente no leite humano e está relacionada com a concentração de leptina no plasma materno e
adiposidade. Bioquímica. Biophys. Res. Comum. 240, 742-747 (1997).
34. Weyermann, M., Beermann, C., Brenner, H. & Rothenbacher, D. Adiponectina e leptina no soro
materno, sangue do cordão umbilical e leite materno. Clin. Química 52, 2095-2102 (2006).
35. Cannon, AM et ai. Os efeitos da leptina no comportamento de amamentação. Int. J.
Ambiente. Res. Saúde Pública 12, 12340–12355 (2015).
36. Langendonk, JG et ai. Ritmo circadiano dos níveis plasmáticos de leptina em mulheres obesas da
parte superior e inferior do corpo: influência da distribuição da gordura corporal e perda de peso. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 83, 1706-1712 (1998).
37. Nozhenko, Y., Asnani-Kishnani, M., Rodríguez, AM & Palou, A. Aumento da leptina do leite e ritmos
biológicos da leptina e outras proteínas reguladoras no leite materno.
PLoS ONE 10, e0145376 (2015).
38. Pinsky, M. et ai. Camundongos ÿMUPA com peso reduzido e vida longa mostram aumento de
leptina pós-natal dependente da mãe mais alto e mais longo. PLoS ONE 12, e0188658 (2017).
39. Gala, RR, Singhakowinta, A. & Brennan, MJ Estudos sobre prolactina em humanos
soro, urina e leite. Horm. Res Paediatr. 6, 310-320 (1975).
40. Yuen, BH Prolactina no leite humano: a influência da amamentação e a duração da lactação pós-
parto. Sou. J. Obstet. Gynecol. 158, 583-586 (1988).
41. Martin, LJ et ai. A adiponectina está presente no leite humano e está associada a fatores maternos–.
Sou. J. Clin. Nutr. 83, 1106-1111 (2006).
42. Whitmore, T., Trengove, N., Graham, D. & Hartmann, P. Análise de insulina no leite materno em
mães com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2. Int. J.
Endocrinol. 2012, 296368 (2012).
43. Aydin, S., Aydin, S., Ozkan, Y. & Kumru, S. A grelina está presente no colostro humano, leite de
transição e leite maduro. Peptídeos 27, 878-882 (2006).
44. Kierson, JA, Dimatteo, DM, Locke, RG, MacKley, AB & Spear, ML Grelina e colecistoquinina no
leite materno humano a termo e prematuro. Acta Pediatra. 95, 991-995 (2006).
45. Rodriguez-Palmero, M., Koletzko, B., Kunz, C. & Jensen, R. Propriedades nutricionais e bioquímicas
do leite humano: II. Lipídios, micronutrientes e fatores bioativos. Clin. Perinatol. 26, 335-359 (1999).
46. Franca et al. Alterações dependentes do tempo de componentes solúveis e celulares no leite
humano. Biol. Rhythm Res. 41, 333-347 (2010).
47. Silva, NA et al. Fatores bioativos do colostro e do leite humano exibem um dia
variação noturna. Sou. J. Immunol. 9, 68 (2013).
48. Morais, TC et al. Flutuações temporais das concentrações de citocinas em humanos
leite. Biol. Rhythm Res. 46, 811-821 (2015).
49. Sephton, SE et al. Ritmo diurno de cortisol como preditor de sobrevida ao câncer de pulmão.
Comportamento do Cérebro. Imun. 30, S163-S170 (2013).
50. Schrepf, A. et ai. Cortisol diurno e sobrevida no câncer epitelial de ovário. Psy
choneuroendocrinology 53, 256-267 (2015).
51. Riemann, D. et ai. O modelo de hiperexcitação da insônia: uma revisão do conceito e suas
evidências. Sono Med. Rev. 14, 19–31 (2010).
52. Saridjan, NS et al. A associação prospectiva do ritmo diurno do cortisol com a duração do sono e
problemas de sono percebidos em pré-escolares: o estudo da geração R. Psicossom. Med. 79,
557-564 (2017).
53. Van Lenten, SA & Doane, LD Examinando múltiplos comportamentos de sono e cortisol salivar
diurno e alfa-amilase: associações intra e interpessoal.
Psiconeuroendocrinologia 68, 100-110 (2016).
54. Keller, J. et ai. Alterações do ritmo circadiano do cortisol na depressão maior psicótica
sion. Biol. Psiquiatria 60, 275-281 (2006).
55. Bhattacharyya, MR, Molloy, GJ & Steptoe, A. A depressão está associada a ritmos de cortisol mais
baixos em pacientes com doença arterial coronariana. J. Psicosom.
Res. 65, 107-113 (2008).
56. White, BP, Gunnar, MR, Larson, MC, Donzella, B. & Barr, RG Responsividade comportamental e
fisiológica, sono e padrões de produção diária de cortisol em lactentes com e sem cólica.
Desenvolvimento infantil 71, 862-877 (2000).
57. Vásquez-Ruiz, S. et al. Um ciclo claro/escuro na UTIN acelera o ganho de peso corporal e reduz o
tempo de alta em prematuros. Hum precoce. Dev. 90, 535-540 (2014).
Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936 – 942
941
58. Mann, N., Haddow, R., Stokes, L., Goodley, S. & Rutter, N. Efeito da noite e do dia em recém-
nascidos prematuros em um berçário: ensaio randomizado. Br. Med. J. (Clin. Res.
Ed.) 293, 1265-1267 (1986).
59. Miller, CL, White, R., Whitman, TL, O'Callaghan, MF & Maxwell, SE Os efeitos da iluminação ciclada
versus não ciclada no crescimento e desenvolvimento de bebês prematuros. Comportamento
Infantil. Dev. 18, 87-95 (1995).
60. Brandon, DH, Holditch-Davis, D. & Belyea, M. Os bebês prematuros nascidos com menos de 31
semanas de gestação têm um crescimento melhor na luz cíclica em comparação com a escuridão
contínua. J. Pediatra. 140, 192-199 (2002).
61. Challet, E. Mantendo o tempo circadiano com hormônios. Diabetes Obes. Metab. 17 (S1),
76-83 (2015).
62. Smith, SM & Vale, WW O papel do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal nas respostas neuroendócrinas
ao estresse. Diálogos Clin. Neurociência. 8, 383 (2006).
63. Flierl, MA, Rittirsch, D., Huber-Lang, M., Sarma, JV & Ward, PA Minas de catecola — armas
engenhosas no arsenal inflamatório de células imunes/inflamatórias ou abrindo a caixa de
Pandora? Mol. Med. 14, 195-204 (2008).
64. Cajochen, C., Kräuchi, K. & Wirz-Justice, A. Papel da melatonina na regulação dos ritmos
circadianos humanos e sono. J. Neuroendocrinol. 15, 432-437 (2003).
65. Pévet, P. Melatonina: do sinal sazonal ao circadiano. J. Neuroendocrinol. 15, 422-426 (2003).
66. Grosbellet, E., Gourmelen, S., Pévet, P., Criscuolo, F. & Challet, E. A leptina normaliza a
sincronização fótica em camundongos machos ob/ob, via efeitos indiretos no núcleo
supraquiasmático. Endocrinologia 156, 1080-1090 (2015).
67. Kalsbeek, A. et ai. O núcleo supraquiasmático gera as mudanças diurnas nos níveis plasmáticos
de leptina. Endocrinologia 142, 2677-2685 (2001).
68. Rivkees, SA Desenvolvendo ritmicidade circadiana em bebês. Pediatria 112, 373-381 (2003).
69. Guyer, C. et ai. A exposição à luz cíclica reduz a agitação e o choro em muito prematuros
bebês. Pediatria 130, e145–e151 (2012).
70. Wachman, EM & Lahav, A. Os efeitos do ruído em prematuros na UTIN.
Arco. Des. Filho. Fetal Neonatal Ed. 96, F305–F309 (2011).
71. Santiago, LB, Jorge, SM & Moreira, AC Avaliação longitudinal do desenvolvimento do ritmo
circadiano do cortisol salivar na infância. Clin. Endocrinol. 44, 157-161 (1996).
72. Spangler, G. O surgimento da função circadiana adrenocortical em recém-nascidos e bebês e sua
relação com o sono, alimentação e atividade adrenocortical materna. Hum precoce. Dev. 25,
197-208 (1991).
73. Kiess, W. et ai. Níveis de cortisol salivar ao longo da infância e adolescência: relação com idade,
estágio puberal e peso. Pediatra Res. 37, 502-506 (1995).
74. Lewis, M. & Ramsay, DS Mudança de desenvolvimento nas respostas dos bebês ao estresse.
Desenvolvimento infantil 66, 657-670 (1995).
75. Hastings, MH, Reddy, AB & Maywood, ES Uma teia mecânica: tempo circadiano no cérebro e na
periferia, na saúde e na doença. Nat. Rev. Neurosci. 4, 649-661 (2003).
76. Schlarb, AA, Lollies, F. & Claßen, M. Cortisol e sono na infância e no início
infância. Sonologia 20, 199-211 (2016).
77. Angelucci, L. Um modelo para efeitos na vida posterior da exposição perinatal a drogas: mediação
hormonal materna. Neurocomportamento Toxicol. Teratol. 7, 511-517 (1985).
78. Hahn-Holbrook, J., Le, TB, Chung, A., Davis, EP & Glynn, LM Cortisol no leite humano prediz IMC
infantil. Obesidade 24, 2471-2474 (2016).
79. Grey, KR, Davis, EP, Sandman, CA & Glynn, LM O cortisol do leite humano está associado ao
temperamento infantil. Psiconeuroendocrinologia 38, 1178-1185 (2013).
80. Catalani, A. et ai. A progênie de mães que bebem corticosterona durante a lactação apresenta
menor secreção de corticosterona induzida pelo estresse e melhor desempenho cognitivo. Res.
Cérebro. 624, 209-215 (1993).
81. Casolini, P. et al. Efeito do aumento da corticosterona materna durante a lactação nos receptores
de corticosteróides do hipocampo, resposta ao estresse e aprendizado na prole nos estágios
iniciais da vida. Neurociência 79, 1005-1012 (1997).
82. Catalani, A. et ai. A corticosterona materna durante a lactação afeta permanentemente os receptores
de corticosteróides cerebrais, a resposta ao estresse e o comportamento na progênie de ratos.
Neurociência 100, 319-325 (2000).
83. Balsalobre, A. et ai. Redefinição do tempo circadiano em tecidos periféricos por sinalização
glicocorticóide. Ciência 289, 2344-2347 (2000).
84. Reppert, SM & Klein, DC Transporte de [3H] melatonina materna para ratos lactantes e o destino
de [3H] melatonina no rato neonatal. Endocrinology 102, 582-588 (1978).
85. Cubero, J. et ai. O ritmo circadiano do triptofano no leite materno afeta os ritmos da 6-
sulfatoximelatonina e o sono do recém-nascido. Neuroendocrinol. Lett. 26, 657-662 (2005).
86. Cubero, J. et ai. Crononutrição aplicada a fórmulas lácteas para consolidar
ciclo sono/vigília. Neuroendocrinol. Lett. 28, 360-366 (2007).
87. Kennaway, DJ, Goble, FC & Stamp, GE Fatores que influenciam o desenvolvimento da ritmicidade
da melatonina em humanos. J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1525-1532 (1996).
Machine Translated by Google
Leite humano como “crononutrição”: implicações para a saúde infantil e. . .
J Hahn-Holbrook et ai.
942
88. Glynn, LM et ai. Medindo novos antecedentes de doença mental: o Questionário de
Imprevisibilidade na Infância. Neuropsicofarmacologia https://doi.org/10.1038/
s41386-018-0280-9 _ (2018).
89. Evans, GW, Gonnella, C., Marcynyszyn, LA, Gentile, L. & Salpekar, N. O papel do caos na
pobreza e ajuste socioemocional das crianças. Psicol. Sci. 16, 560-565 (2005).
90. Doom, JR, Vanzomeren-Dohm, AA & Simpson, JA A imprevisibilidade precoce prediz o
aumento de comportamentos externalizantes e uso de substâncias na adolescência: uma
perspectiva de história de vida. Dev. Psicopatol. 28(4pt2), 1505-1516 (2016).
91. Glynn, LM et ai. Os padrões de humor materno pré-natal predizem o temperamento infantil e
a saúde mental do adolescente. J. Distúrbio Afetivo. 228, 83-90 (2018).
92. Baram, TZ et ai. Fragmentação e imprevisibilidade da experiência do início da vida em
Transtornos Mentais, Desordem Mental. Sou. J. Psiquiatria 169, 907-915 (2012).
93. Freide, E. & Weinstock, M. Os efeitos da exposição pré-natal ao estresse previsível ou
imprevisível no desenvolvimento inicial do rato. Dev. Psicobiol. 17, 651-660 (1984).
94. Bremmer, P., Byers, JF & Kiehl, E. Ruído e o bebê prematuro: efeitos fisiológicos e
implicações práticas. J. Obstet. Gynecol. Enfermeiras Neonatais. 32, 447-454 (2003).
95. Tyler, K., Moriceau, S., Sullivan, RM & Greenwood-van Meerveld, B. Hipersensibilidade
colônica de longo prazo em ratos adultos induzida por choque neonatal imprevisível vs
previsível. Neurogastroenterol. Motil. 19, 761-768 (2007).
96. Sarro, EC, Sullivan, RM & Barr, G. O estresse neonatal imprevisível aumenta a ansiedade
do adulto e altera a expressão do gene da amígdala relacionado à serotonina e GABA.
Neurociência 258, 147-161 (2014).
97. Davis, EP et ai. A exposição a sinais sensoriais maternos imprevisíveis influencia o
desenvolvimento cognitivo em todas as espécies. Proc. Nacional Acad. Sci. 114,
10390-10395 (2017).
98. Clarke, A. & Schneider, M. O estresse pré-natal tem efeitos de longo prazo nas respostas
comportamentais ao estresse em macacos rhesus juvenis. Dev. Psicobiol. 26, 293-304
(1993).
99. Simpson, JA, Griskevicius, V., Kuo, SI, Sung, S. & Collins, WA Evolução, estresse e períodos
sensíveis: a influência da imprevisibilidade no início versus no final da infância no sexo e no
comportamento de risco. Dev. Psicol. 48.674 (2012).
100. Brumbach, BH, Figueredo, AJ & Ellis, BJ Efeitos de ambientes hostis e imprevisíveis na
adolescência no desenvolvimento de estratégias de história de vida. Zumbir.
Nat. 20, 25-51 (2009).
101. Ellis, BJ, Figueredo, AJ, Brumbach, BH & Schlomer, GL Dimensões fundamentais do risco
ambiental. Zumbir. Nat. 20, 204-268 (2009).
102. Belsky, J., Schlomer, GL & Ellis, BJ Além do risco cumulativo: distinguindo a dureza e a
imprevisibilidade como determinantes da estratégia parental e de história de vida precoce.
Dev. Psicol. 48.662 (2012).
103. Promislow, DE & Harvey, PH Vivendo rápido e morrendo jovem: uma análise comparativa
da variação da história de vida entre os mamíferos. J. Zool. 220, 417-437 (1990).
104. Wootton, R. A evolução das histórias de vida: teoria e análise. Rev. Peixe. Biol.
Peixe. 3, 384-385 (1993).
105. Kaplan, H., Hill, K., Lancaster, J. & Hurtado, AM Uma teoria da evolução da história da vida
humana: dieta, inteligência e longevidade. Evolut. Antropol. 9, 156-185 (2000).
106. Stearns, SC Trade-offs na evolução da história de vida. Funcionar. Eco 3, 259-268 (1989).
107. Koyanagi, S. et ai. O tratamento crônico com prednisolona reprime a oscilação circadiana da
expressão do gene do relógio em tecidos periféricos de camundongos. Mol. Endocrinol. 20,
573-583 (2006).
108. Verduci, E. et ai. Efeitos epigenéticos do leite materno humano. Nutrientes 6, 1711-1724
(2014).
109. Minekawa, R. et al. O leite materno humano suprime a regulação transcricional da sinalização
de NF-ÿB induzida por IL-1ÿ em células intestinais humanas. Sou. J. Fisiol. Cell Physiol.
287, C1404–C1411 (2004).
110. Sjögren, YM et al. Influência da microbiota intestinal precoce na maturação da mucosa infantil
e respostas imunes sistêmicas: microbiota intestinal e respostas imunes. Clin. Exp. Alergia
39, 1842-1851 (2009).
111. Asher, G. & Sassone-Corsi, P. Hora da comida: a interação íntima entre
nutrição, metabolismo e o relógio circadiano. Célula 161, 84-92 (2015).
112. Gilbert, JA et al. Compreensão atual do microbioma humano. Nat. Med. 24.392 (2018).
113. Blackburn, S. & Patteson, D. Efeitos da luz ciclada no estado de atividade e função
cardiorrespiratória em bebês prematuros. J. Perinat. Enfermeiras Neonatais. 4, 47-54 (1991).
114. Rivkees, SA, Mayes, L., Jacobs, H. & Gross, I. Os padrões de atividade de repouso de bebês
prematuros são regulados por ciclos de iluminação. Pediatria 113, 833-839 (2004).
115. Field, CJ Os componentes imunológicos do leite humano e seus efeitos no desenvolvimento
imunológico em bebês. J. Nutr. 135, 1–4 (2005).
116. Tsai, S.-Y. Impacto de um local de trabalho favorável à amamentação na intenção de uma
mãe empregada de continuar amamentando após o retorno ao trabalho. Amamentar.
Med. 8, 210-216 (2013).
117. Departamento do Trabalho dos EUA. National Compensation Survey: Employee Benefits in
the United States, março de 2012 (Department of Labor Statistics USBoL, Washington DC,
2012).
Pesquisa Pediátrica (2019) 85:936 – 942