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CARACTERÍSTICA ESPECIAL

Ampla Experiência Clínica

Tendências Seculares na Apresentação e Gestão

de Insulinoma Funcional da Clínica Mayo,
1987–2007

Kimberly A. Placzkowski, Adrian Vella, Geoffrey B. Thompson, Clive S. Grant,

Carl C. Reading, J. William Charboneau, James C. Andrews, Ricardo V. Lloyd,
e F. John Service
Divisão de Endocrinologia e Metabolismo (KAP, AV, FJS), Departamento de Medicina; Divisão de Gastroenterologia
e Cirurgia Geral (GBT, CSG); e Departamentos de Radiologia (CCR, JWC, JCA) e Medicina Laboratorial
e Patologia (RVL), Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905

Objetivo: O objetivo do estudo foi avaliar as mudanças na apresentação e diagnóstico e

avaliação radiológica de pacientes com insulinoma confirmado cirurgicamente na Clínica Mayo
1987-2007.

Métodos: Foi realizada uma análise retrospectiva de pacientes com insulinoma. Pacientes com antecedentes
bypass gástrico foram excluídos.

Resultados: Foram identificados 237 pacientes [135 mulheres (57%)]. Hipoglicemia foi relatada
exclusivamente no estado de jejum em 73%, no estado de jejum e pós-prandial em 21%, e exclusivamente
pós-prandial em 6%. Houve predomínio de homens no grupo de sintomas pós-prandiais.
Considerando o período de estudo por quartil, a avaliação ambulatorial aumentou de 35 para 83% e
a localização pré-operatória bem sucedida melhorou de 74 para 100% comparando o primeiro com o quarto
quartis. Embora as taxas de localização por técnicas não invasivas tenham permanecido estáticas em
aproximadamente 75%, a adição de modalidades invasivas resultou em uma localização pré-operatória bem-sucedida
em todos os pacientes nos últimos 10 anos. A sensibilidade e especificidade dos critérios diagnósticos estabelecidos
usando insulina, peptídeo C, pró-insulina, -hidroxibutirato e resposta de glicose ao glucagon iv foram
superior a 90% e superior a 70%, respectivamente.

Conclusões: Embora a hipoglicemia de jejum seja característica de pacientes com insulinoma, sintomas pós-
prandiais têm sido relatados com frequência crescente, embora baixa. As tendências na avaliação e manejo pré-
operatório incluem uma mudança para testes de diagnóstico ambulatorial, uma ênfase
na localização pré-operatória bem-sucedida para evitar a exploração pancreática às cegas e uma validação
os critérios diagnósticos para hipoglicemia hiperinsulinêmica. (J Clin Endocrinol Metab 94: 1069-1073,
2009)

da tríade de Whipple (ou seja , sintomas de neuro
Documentação
glicopenia que ocorrem no momento da baixa glicose no sangue,
que se resolvem quando a glicemia baixa é corrigida) é essencial para o
diagnóstico de um distúrbio hipoglicêmico (1). Insulinomas
são tumores de células de ilhotas relativamente raros caracterizados classicamente pela
presença de hipoglicemia em jejum. Depois de excluir
hipoglicemia factícia, os insulinomas são a causa mais comum
de hipoglicemia em pacientes que estão bem e não têm
doenças sistêmicas (2). A evolução da experiência clínica com
insulinomas levou ao desenvolvimento do jejum de 72 horas (3) como o teste de
escolha para a documentação da tríade de Whipple e determinação da
etiologia (mediada por insulina vs. não mediada por insulina)
da hipoglicemia (2).
Relatos de casos dispersos (4-7) levaram a uma crescente
conscientização de pacientes com insulinoma funcionante nos quais
ocorre hipoglicemia no período pós-prandial. A prevalência de pós

ISSN Imprimir 0021-972X ISSN Online 1945-7197 Abreviaturas: BOHB, -Hidroxibutirato; TC, tomografia computadorizada; EUS, endoscópico
Impresso nos EUA ultrassonografia; F, estado de jejum; MEN-1, neoplasia endócrina múltipla tipo 1; RM, ressonância
Copyright © 2009 por The Endocrine Society magnética; PC, estado pós-prandial; SACST, teste de estimulação seletiva de cálcio arterial; EUA, ultra-
doi: 10.1210/jc.2008-2031 Recebido em 16 de setembro de 2008. Aceito em 31 de dezembro de 2008. som.
Publicado pela primeira vez on-line em 13 de janeiro de 2009

J Clin Endocrinol Metab, abril de 2009, 94(4):1069-1073 jcem.endojournals.org 1069

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1070 Placzkowski et ai. Tendências Seculares em Insulinoma
sintomas de hipoglicemia prandial experimentados por pacientes com
insulinoma não foi relatado. O atual ambiente de assistência à saúde criou
pressões financeiras e logísticas que impedem a facilidade com que o jejum
de 72 horas pode ser realizado. Dentro
Além disso, a disponibilidade relativamente recente de testes invasivos para
fins de localização/regionalização, como ultrassonografia endoscópica (USE)
(8) e o teste de estimulação seletiva de cálcio arterial (SACST) (9) devem
teoricamente diminuir a frequência com que a exploração pancreática cega
para insulinoma é
recorreu.
A consciência dessas mudanças potenciais na clínica clássica
apresentação e manejo de pacientes com funcionamento em sulinoma levou
ao presente esforço para quantificar tendências, se houver,
e, além disso, avaliar a precisão dos critérios diagnósticos
gerado nesta instituição para hiperinsulinemia endógena
hipoglicemia (2, 10). Portanto, uma análise retrospectiva de um
coorte de pacientes com insulinoma funcionante tratados no
Mayo Clinic de 1987 a 2007 foi realizada. este
período foi selecionado por sua duração substancial e número de
pacientes envolvidos, bem como a falta de sobreposição com a última revisão
de insulinoma desta instituição, que abrangeu o período
1927-1986 (11).
Pacientes e métodos
Com a aprovação do Conselho de Revisão Institucional da Fundação Mayo, a aquisição de
dados do sistema abrangente de registro médico unitário da Mayo Clinic foi realizada em
pacientes consecutivos com
confirmou insulinoma diagnosticado e operado na Clínica Mayo.
No entanto, pacientes com insulinoma e história prévia de bypass gástrico
foram excluídos devido ao potencial impacto da cirurgia bariátrica na
o momento dos sintomas. No caso raro (n 3) de uma segunda operação
para insulinoma recorrente durante este período de estudo, os dados obtidos
com o primeiro procedimento cirúrgico foram utilizados na análise. Determinação
do momento dos sintomas de hipoglicemia em relação às refeições ou alimentos
a privação foi baseada no autorrelato de cada paciente. Embora paciente
entrevistas nesta coorte foram, necessariamente, conduzidas por vários médicos da Divisão
de Endocrinologia, a maior parte das histórias foram
obtido por um autor (FJS).
A avaliação do paciente internado foi definida pela documentação da tríade de Whipple
durante jejum de 72 horas como paciente internado, independentemente do jejum
foi iniciado em ambulatório ou em regime de internamento. A avaliação ambulatorial foi
definida como a satisfação da tríade de Whipple durante um episódio espontâneo de
hipoglicemia no ambulatório ou um resultado positivo durante
um teste ambulatorial rápido ou de refeição mista.
As avaliações ambulatoriais foram realizadas no centro de testagem endócrina localizado
na clínica em que o endocrinologista supervisor está no local
e prontamente disponíveis. O sangue é coletado para uma pesquisa de hipoglicemia [soro
glicose, insulina, peptídeo C, pró-insulina, -hidroxibutirato (BHOB) e
triagem de sulfonilureia] quando um paciente apresenta sintomas. Formal
O jejum ambulatorial começa com a última refeição às 19:00 h da noite anterior ou
mais tarde, conforme guiado pela história do paciente. Supondo que o paciente
é acompanhado por um familiar, o jejum ambulatorial pode ser realizado
com segurança. Se o jejum não for positivo dentro de 22 h (assumindo um início de 1900 h), o
rápido é continuado como um paciente internado.
Apenas pacientes cuja avaliação diagnóstica completa foi concluída em
da Clínica Mayo foram incluídos na parte da análise abordando
tempo de sintomas; pacientes cujos dados foram obtidos de um
médico e julgado adequado para o diagnóstico de funcionamento
insulinoma foram excluídos desta seção da análise. Para caracterizar o momento dos
sintomas de hipoglicemia autorrelatados pelos pacientes, os sintomas pós-prandiais foram
definidos como aqueles que ocorrem dentro de 4 h após a refeição.
J Clin Endocrinol Metab, abril de 2009, 94(4):1069-1073
ingestão e sintomas de jejum como aqueles que ocorrem mais de 4 h após
a última ingestão de alimentos. Três pacientes com hipoglicemia descoberta por acaso que
eram assintomáticos durante as atividades normais da vida, mas
sintomáticos durante jejuns de 72 horas e 20 pacientes nos quais
outras dificuldades de linguagem prejudicaram o estabelecimento preciso do sintoma
horários foram excluídos.
Os procedimentos de localização tumoral foram caracterizados como não invasivos em
o caso da ultrassonografia (US) transabdominal e da tomografia computadorizada espiral
trifásica (TC) do pâncreas e, em alguns casos, da tomografia
ressonância magnética (RM). Os procedimentos de localização/regionalização foram
caracterizado como invasivo se EUS e SACST foram usados. Um resultado negativo
para uma determinada categoria (invasiva vs. não invasiva) foi definida como a falta de
identificação do insulinoma por cada modalidade utilizada nessa categoria. UMA
resultado positivo foi definido como a identificação do tumor ou sua região de
o pâncreas por pelo menos uma modalidade em uma determinada categoria. Para pacientes
com múltiplas massas pancreáticas, um estudo foi considerado positivo se ao
menos uma das massas foi identificada. A exploração pancreática às cegas foi
definida como exploração pancreática na ausência de resultado positivo para
qualquer procedimento de localização realizado antes da operação.
Para determinar a precisão dos critérios diagnósticos atuais para hipoglicemia
hiperinsulinêmica endógena (2, 10), a coorte de pacientes
avaliados após o estabelecimento desses critérios (1999-2007)
foram estudados. A avaliação da sensibilidade e especificidade foi realizada em
aqueles pacientes com insulinoma que tinham conjuntos de dados completos [ou seja , insulina,
C-peptídeo (12), pró-insulina (13), BHOB e resposta da glicose plasmática a
iv glucagon (14)], obtido no momento da hipoglicemia). Além disso, 20
sujeitos com falha na confirmação da tríade de Whipple durante jejuns de 72 horas,
e conjuntos de dados completos com concentrações de glicose plasmática terminal 60
mg/dl ou menos, foram considerados normais.
As tendências na apresentação, avaliação e gestão de
insulinoma funcionante foram avaliados dividindo o período de estudo
(1987-2007) em quartis (1987-1992, 1993-1997, 1998-2002,
e 2002-2007).
Resultados
Características do paciente
A coorte de insulinomas funcionantes consistiu de 237 pacientes (135
mulheres, 57%), com idade entre 50, 17-86 anos (mediana, intervalo)
com um índice de massa corporal de 27,8, 17,5-53,8 kg/m2 e 1, 1-14
tumores por paciente. Tumores malignos ocorreram em 10 pacientes (4%).
Havia 14 pacientes (6%) com síndrome de neoplasia endócrina múltipla
tipo 1 (MEN-1), 11 dos quais tinham diagnóstico prévio de MEN-1 e três que
foram reconhecidos com base
de endocrinopatia adicional identificada concomitantemente ao diagnóstico
de insulinoma. Dez dos pacientes MEN-1 (71%) foram
homens e 13 (93%) tinham insulinomas benignos. Vários tumores foram
uma característica do grupo MEN-1 previamente diagnosticado; dois
pacientes com endocrinopatia adicional concomitante (-s) tinham insulinomas
solitários. Sete pacientes (3%) sem MEN-1 tinham tumores múltiplos (dois,
dois a 11), cinco dos quais eram mulheres (71%).
Tempo dos sintomas
Entre os 214 pacientes que forneceram uma história confiável,
sintomas de hipoglicemia ocorreram exclusivamente em
o estado de jejum (F) em 157 (73%), estado pós-prandial (PC) em 13
(6%), e estado de jejum e pós-prandial (PC F) em 44
(21%) (Fig. 1).
Entre os 13 pacientes que relataram exclusivamente pós-prandial
sintomas de hipoglicemia, oito pacientes tiveram confirmação bioquímica
com testes de refeições mistas ou exames laboratoriais
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Taxas de exploração pancreática cega

Todos os pacientes foram submetidos à localização não invasiva com
ultrassonografia transabdominal e/ou TC helicoidal trifásica dos pancres.
Raramente a ressonância magnética foi usada. As taxas de detecção dos
insulinomas por pelo menos uma dessas modalidades permaneceram constantes
durante o período de estudo em 74, 71, 77 e 80% para o primeiro
até o quarto quartil, respectivamente (Tabela 2). Considerando tudo
quartis de estudo, a tomografia computadorizada teve uma taxa de precisão de 55%, US de

61%, e ressonância magnética de 42% para a detecção de funcionamento

insulinomas.

Procedimentos de localização invasivos usando EUS e/ou SACST

não estavam disponíveis durante o primeiro quartil (1987-1992). Posteriormente,
eles foram usados em 21, 39 e 38% dos pacientes para
quartis 2-4, respectivamente. No geral, o EUS teve uma sensibilidade de 75%
FIGO. 1. Distribuição do momento dos sintomas de hipoglicemia em 214 pacientes e SACST de 93% para a localização ou regionalização de
com insulinoma funcionante.
insulinomas funcionais.
Procedimentos invasivos foram realizados em alguns pacientes, apesar de
resultados não invasivos positivos por uma variedade de razões, incluindo
valores sorteados no momento dos sintomas espontâneos no estado pós-
melhor delineamento da relação do insulinoma com o
prandial. Jejuns de setenta e duas horas realizados em três dos
ducto pancreático (USE), confirmação de que a lesão observada
estes oito pacientes foram negativos. Os cinco pacientes restantes
(especialmente em pacientes com sintomas pós-prandiais) foi de fato
apresentaram jejuns positivos de 72 horas.
funcional (SACST), e para a identificação potencial (EUS) de
Exceto por uma leve predominância de homens no grupo com
tumores de células de ilhotas adicionais em pacientes MEN-1. O adicional
sintomas exclusivamente pós-prandiais (PC 54% vs. F 42,% vs.
contribuição para a localização pré-operatória de insulinoma de
PC F 43%), idade, índice de massa corporal, número de insulinomas e
estudos invasivos foi de 8, 21 e 20% para os quartis 2-4, respectivamente. As
a presença de insulinoma benigno ou maligno não diferiu
taxas resultantes de exploração pancreática cega por
entre os grupos. Quando o período de estudo foi considerado por
quartil de estudo foram 26, 21, 2 e 0%, respectivamente. Não cego
quartil, houve um aumento na frequência de
exploração pancreática foi realizada nesta instituição
sintomas pós-prandiais de 2% no primeiro quartil (1987-
Desde 1998.
1992) para 10% no último quartil (2003-2007). Não havia
evidência histológica de nesidioblastose em qualquer paciente com
Sensibilidade e especificidade da avaliação diagnóstica
sintomas pós-prandiais, exclusivamente ou em combinação com sintomas de
Entre os pacientes com insulinoma que realizaram avaliação diagnóstica
jejum, que podem ter contribuído para o momento da
na Clínica Mayo durante o período de 1999 –
sintomas.
2007, 69 pacientes tinham conjuntos completos de parâmetros diagnósticos,
nomeadamente glicose, insulina, peptídeo C, pró-insulina, BHOB e
Local de avaliação: avaliação ambulatorial vs. avaliação hospitalar
resposta da glicose plasmática a 1 mg de glucagon iv. Além disso, 20
Durante o período de estudo, a frequência com que o diagnóstico
pacientes sem um distúrbio hipoglicêmico tinham conjuntos de dados completos
os dados obtidos pelo médico solicitante foram considerados adequados e,
e glicose plasmática menor que 60 mg/dl ao final de 72 horas de jejum e
portanto, não repetidos, permaneceram relativamente inalterados em menos
foram, portanto, considerados como controles normais. A sensibilidade e
de 15% dos pacientes. Houve um aumento notável na avaliação ambulatorial
especificidade dos parâmetros diagnósticos estabelecidos foram insulina
com uma diminuição recíproca na
(3 U/ml), 93 e 95%; C-peptídeo (0,6 ng/ml), 100 e
avaliação de pacientes internados quando a primeira década foi comparada com
60%; proinsulina (5 pmol/litro), 100 e 68%; BHOB (2,7
na segunda década de estudo (Tabela 1). Nos dois primeiros quartis
mmol/litro), 100 e 100%; e resposta da glicose plasmática a iv
(1987-1992, 1993-1997), uma média de 34% dos pacientes foram avaliados
glucagon (25 mg/dl), 91 e 95%, respectivamente. A especificidade
para insulinoma funcionante em ambulatório,
desses parâmetros foi melhorado quando comparado com o normal
ao passo que no quartil mais recente (2003–2007), 83% dos pacientes
pacientes cuja glicose plasmática ao final de um jejum prolongado foi
realizaram avaliações ambulatoriais.
50 mg/dl ou menos: insulina, 100%; C-peptídeo, 78%; pró-insulina,
78%; e resposta da glicose ao glucagon, 100% (Tabela 3).

TABELA 1. Avaliação de pacientes internados vs. ambulatórios por quartil de

período de estudos
Discussão
1987-1992, 1993-1997, 1998-2002, 2003-2007,
Quartil n (%) n (%) n (%) n (%) Reforçada por relatos de casos dispersos (3-6), a apreciação de que
n 54 52 62 69 pacientes com insulinoma funcionante podem relatar hipoglicemia
Internação 33 (61) 32 (62) 15 (24) 10 (15) sintomas no estado pós-prandial tem crescido ao longo do tempo e é
Ambulatorial 18 (33) 15 (28) 40 (65) 50 (72) confirmado por esta análise retrospectiva de uma grande coorte de pacientes.
Dados externos 3 (6) 5 (10) 7 (11) 9 (13)
Não foi a intenção deste estudo confirmar a precisão
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1072 Placzkowski et ai. Tendências Seculares em Insulinoma J Clin Endocrinol Metab, abril de 2009, 94(4):1069-1073

TABELA 2. Procedimentos de localização

Quartil 1987–1992 1993-1997 1998-2002 2003–2007

Estudos de localização não invasivos

n 54 52 62 69
Porcentagem concluída 100 100 100 100
Porcentagem positiva 74 71 77 80
Estudos de localização invasiva
n 0 11 24 26
Porcentagem concluída 0 21 39 38
Porcentagem de positivo adicional 0 8 21 20
Porcentagem de exploração pancreática cega 26 21 2 0

das anamneses por meio de testes abrangentes, mas para relatar o que
foi oferecido pelo paciente. Apesar disso, em mais da metade
os pacientes que relataram exclusivamente sintomas de hipoglicemia pós-
prandial, a hipoglicemia pós-prandial foi confirmada
bioquimicamente. Três desses pacientes (8) foram submetidos a jejum de 72 horas
com resultados negativos.
Esses dados reforçam a noção de que um insulinoma não pode ser
excluídos em pacientes com sintomas pós-prandiais de hipoglicemia (5).
Esta ação seria injustificada porque 6% dos pacientes relataram sintomas
apenas no estado pós-prandial e
21% dos pacientes relataram sintomas no pós-prandial e
estados de jejum. Curiosamente, a única característica demográfica
distinguir os pacientes com hipoglicemia exclusivamente pós-prandial
daqueles com hipoglicemia de jejum foi um pequeno
predominância masculina. Destaca-se o fato de que entre os casos
relatos de sete pacientes com insulinoma funcionante e hipoglicemia pós-
prandial, quatro eram homens (4-7).
A mudança de uma dependência do jejum de 72 horas realizado em um
internação para a confirmação da tríade de Whipple no
ambulatorial observado nas últimas 2 décadas é provavelmente
consequência não só da pressão para minimizar a hospitalização por motivos
financeiros, mas também da maior facilidade com que
dados diagnósticos podem ser obtidos durante episódios espontâneos ou
durante um jejum ambulatorial.
A taxa de sucesso de identificação de insulinoma nesta instituição
com exames não invasivos, como TC e US transabdominal,
permaneceu constante em aproximadamente 75% ao longo das 2 décadas de
este estudo. No entanto, com a implementação do EUS e
SACST para pacientes com imagem não invasiva negativa no
período 1998-2007, a taxa de exploração pancreática cega
TABELA 3. Sensibilidade e especificidade dos parâmetros diagnósticos
para insulinoma (n 69) vs. indivíduos com jejum normal (n 20)
Sensibilidade (%) Especificidade (%)
Fim da glicemia de jejum (mg/dl) 60 60
nº 69 nº 22
Mediana, parâmetro 40, 20-58 52, 37-55 45, 37-49
de intervalo
Insulina (3 U/ml) 93 95
C-peptídeo (0,6 ng/ml) 100 60
100 68
Pró-insulina (5 pmol/
litro)
BHOB (2,7 mmol/litro) 100 100
-G (25 mg/dl)a 91 95
a Resposta da glicose plasmática a 1 mg iv de glucagon. G, glicose.
caiu de cerca de 25% para zero. Em casos selecionados invasivos
estudos foram realizados para auxiliar no planejamento pré-operatório e
aconselhamento, bem como excluir a presença de outros
tumores ou confirmar que a(s) lesão(ões) visualizada(s) era(são) de fato
funcional. O efeito deste teste invasivo adicional na cirurgia
morbidade e satisfação do paciente são difíceis de quantificar e estão além
do escopo desta revisão. O número de pacientes que necessitam
reoperação foi extremamente pequena e ocorreu na primeira década de
o estudo. Permanece incerto se a disponibilidade de EUS e
O SACST eliminará completamente a necessidade de reoperação.
Esta revisão retrospectiva também proporcionou a oportunidade de
examinar a precisão dos critérios diagnósticos para hipoglicemia
hiperinsulinêmica endógena gerada no final da década de 1990 neste
instituição (2, 10, 12-14). Esses critérios têm sido usados como fenômenos
complementares sem a expectativa de que os resultados
de cada medição seria congruente com as outras
100% do tempo. Exame da sensibilidade e especificidade
de cada parâmetro em pacientes com e sem insulinoma permitiu uma
avaliação da força de acurácia de cada parâmetro isoladamente, bem como
em comparação entre si. O fenômeno bem reconhecido (15) de valores de
glicose abaixo de 50 mg/dl
em mulheres saudáveis no final de um jejum de 72 horas
forneceu um quadro de indivíduos saudáveis para o cálculo da especificidade.
Todos os 20 indivíduos normais eram mulheres. Não temos conhecimento
de qualquer evidência que sugira que os dados de especificidade gerados a
partir deste gênero não se aplicariam aos homens.
Observamos um alto grau de sensibilidade (90%) para cada
parâmetro e altos graus de especificidade semelhantes para insulina,
BOHB e a resposta da glicose ao glucagon iv. As especificidades mais
baixas do peptídeo C e da pró-insulina foram melhoradas quando o
a glicose no plasma ambiente foi de 50 mg/dl ou menos nos indivíduos de
controle. Felizmente, a probabilidade de um diagnóstico falso-positivo de
insulinoma baseado apenas em peptídeo C ou pró-insulina é remoto
quando considerados à luz dos valores normais dos demais parâmetros e da
ausência de sintomatologia significativa atribuível à neuroglicopenia.
50
nº 10
Em conclusão, nos últimos 20 anos, pacientes com
insulinoma têm relatado sintomas pós-prandiais de hipoglicemia com
100
frequência crescente, embora baixa, sofreram uma mudança para avaliação
78
78 bem-sucedida (80%) no ambulatório
configuração e evitaram a exploração pancreática cega como resultado
100 das estratégias modernas de localização. Além disso, o estabelecido
100
critérios para hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena têm
demonstraram ter altos graus de sensibilidade e especificidade.
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Agradecimentos
Envie toda a correspondência e solicitações de reimpressões para: F. John
Service, MD, Ph.D., Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester Minnesota
55905. E-mail: service.john@mayo.edu.
Resumo da divulgação: KAP, AV, GBT, CSG, CCR, JWC, JCA, RVL e
FJS não têm nada a declarar.
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