11/02/2024, 15:59 Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) - Distúrbios hepáticos e biliares - Manuais MSD edição para

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Doença hepática gordurosa não alcoólica

(DHGNA)
Por Danielle Tholey , MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University
Revisado/Corrigido: jan 2023

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A esteatose hepática é o acúmulo excessivo de lipídios nos hepatócitos. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é
infiltração gordurosa simples (uma doença benigna chamada fígado gorduroso), enquanto a esteatoepatite não alcoólica (ENA) é
definida pela presença de gordura que leva à lipotoxicidade e lesão inflamatória nos hepatócitos. Histologicamente, é difícil
distinguir ENA da hepatite alcoólica. Assim, para o diagnóstico da ENA, deve-se descartar o consumo de álcool subjacente. A
diferenciação entre esteatose simples e ENA pode ser difícil sem uma biopsia hepática, e enzimas hepáticas elevadas não são um
preditor sensível para identificar ENA. A presença da síndrome metabólica (obesidade, dislipidemia, hipertensão arterial e
intolerância à glicose) aumenta a probabilidade de um paciente ter ENA em vez de esteatose simples. A patogênese da esteatose
hepática não alcoólica não é completamente entendida, mas provavelmente tem relação com resistência insulínica (p. ex., como
na obesidade e na síndrome metabólica). A maioria dos pacientes é assintomática. Embora os exames diagnósticos não invasivos
geralmente sejam suficientes, biópsia hepática continua sendo o padrão-ouro. O tratamento consiste na eliminação das causas e
dos fatores de risco; estão surgindo rapidamente novas terapias, mas que ainda estão na fase de teste clínico.

(Ver também the American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD] 2018 practice guidance on the diagnosis and
management of NAFLD.)

A DHGNA inclui a doença benigna por infiltração gordurosa, conhecida como fígado gorduroso, e a esteatoepatite não
alcoólica (ENA), uma variante menos comum, porém, mais importante. A ENA (frequentemente chamada de estatonecrose) é
diagnosticada, na maioria das vezes, em pacientes entre 40 e 60 anos de idade, mas pode ocorrer em qualquer faixa etária.
Muitos pacientes afetados têm obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (ou intolerância à glicose), dislipidemia e/ou síndrome
metabólica.

Fisiopatologia da DHGNA
A esteatose hepática pode decorrer de diversos fatores, envolve diferentes mecanismos bioquímicos e causa diferentes tipos
de danos ao fígado. A fisiopatologia está relacionada com acúmulo de gordura (esteatose), inflamação e fibrose em grau
variado. A esteatose é resultado do acúmulo de triglicerídios no fígado. Possíveis mecanismos causadores da esteatose
incluem redução da síntese de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL, very low density lipoprotein) e aumento na
síntese hepática de triglicerídios (possivelmente resultado de redução na oxidação de ácidos graxos ou aumento da deposição
hepática de ácidos graxos livres). A inflamação pode resultar de lesão peroxidativa lipídica às membranas celulares. Essas
alterações podem estimular as células estreladas hepáticas, levando à fibrose. Quando em estágios avançados, a ENA pode
provocar cirrose e hipertensão portal.

Sinais e sintomas da DHGNA

A maioria dos pacientes é assintomática. Entretanto, alguns se apresentam com fadiga, mal-estar, ou desconforto no
hipocôndrio direito. Hepatomegalia pode estar presente em até 75% dos casos. Esplenomegalia pode ocorrer em casos em
que há fibrose hepática avançada e geralmente é o primeiro sinal de que a hipertensão portal está estabelecida. Pacientes
com cirrose por ENA são, na maioria das vezes, assintomáticos e podem não apresentar os sinais mais comuns de doença
hepática crônica.

Diagnóstico da DHGNA

História (presença de fatores de risco, ausência de consumo excessivo de álcool)

Testes sorológicos que descartam hepatites B e C

Evidências ultrassônicas de esteatose ou elastografia por RM com fração de gordura

Biópsia hepática
Deve-se suspeitar do diagnóstico de ENA em pacientes com síndrome metabólica (tipicamente obesidade, diabetes mellitus
tipo 2 ou alto nível de glicose plasmática em jejum, hipertensão arterial e dislipidemia) e em pacientes com anormalidades
laboratoriais inexplicáveis que sugerem doença hepática. Diferenciar esteatose simples de ENA pode ser difícil e enzimas
hepáticas elevadas não são um preditor sensível para identificar ENA. A presença de síndrome metabólica, bem como
elevação da ferritina, aumenta a probabilidade de um paciente ter ENA em vez de esteatose simples. Além disso, sistemas de
classificação clínica, como o escore FIB4, a calculadora FibroSure® para classificação laboratorial de fibrose por DHGNA,
podem identificar pacientes com risco de fibrose e, portanto, aqueles com maior probabilidade de apresentar ENA e ter risco
de progressão para cirrose. Quando as enzimas hepáticas estão elevadas, as anormalidades laboratoriais mais comuns são
elevações nos níveis de aminotransferase. Ao contrário da doença hepática relacionada a álcool, a razão aspartato
aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) na ENA costuma ser < 1. A fosfatase alcalina e a gama-
glutamiltransferase (GGT) ocasionalmente estão elevadas. Hiperbilirrubinemia, prolongamento do tempo de protrombina (TP)
e hipoalbuminemia são incomuns.

Para o diagnóstico evidências fortes (como história corroborada por amigos e parentes) de que o consumo de álcool não é
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Para o diagnóstico, evidências fortes (como história corroborada por amigos e parentes) de que o consumo de álcool não é
excessivo (p. ex., é < 20 g/dia) são necessárias, e testes sorológicos devem mostrar a ausência de hepatite B e C (isto é, o
antigênio de superfície da hepatite B e anticorpos do vírus da hepatite C devem ser negativos). Biópsia hepática revela dano
semelhante ao observado na hepatite alcoólica, geralmente incluindo grandes gotas de gordura (infiltração gordurosa
macrovesicular), bem como fibrose pericelular ou em "tela de galinheiro". Indicações para realização de biópsia hepática
incluem sinais de hipertensão portal sem explicação etiológica evidente (p. ex., esplenomegalia, citopenia) e elevações sem
causa evidente de aminotransferases por > 6 meses em pacientes com diabetes, obesidade ou hiperlipidemia.

Exames de imagem hepáticos, como ultrassonografia, TC e, principalmente, RM, podem identificar a esteatose hepática.
Medidas não invasivas da fibrose, como elastografia transitória (um teste que utiliza tanto ultrassom como ondas elásticas de
baixa frequência), elastografia por ultrassom, ou elastografia por RM podem avaliar a gravidade da esteatose, bem como
estimar a fibrose, evitando assim a necessidade de biópsia hepática em muitos casos (1, 2). Elastografia transitória e
elastografia por ultrassom podem ser limitadas pela estrutura corporal (muito grande/muita gordura para que as ondas de
ultrassom possam penetrar adequadamente), o que não ocorre na elastografia por RM. Entretanto, esses exames de imagem
não podem identificar a inflamação típica da ENA e não podem diferenciar a ENA de outras causas de esteatose hepática.

Referências sobre diagnóstico

1. Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic
shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394

2. Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for
predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 12(11)e:0188321, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0188321.
eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.

Tratamento da DHGNA

Eliminação das causas e controle dos fatores de risco

A única intervenção terapêutica universalmente aceita é eliminar causas em potencial e fatores de risco. Para tanto, deve-se
interromper o uso de fármacos ou toxinas, encorajar a perda ponderal e tratar a hiperglicemia ou tratar hiperlipidemia.
Evidências preliminares sugerem que tiazolidinedionas e vitamina E podem ajudar a corrigir anormalidades bioquímicas e
histológicas da ENA, mas não melhoram a fibrose. Além disso, a vitamina E é contraindicada em diabéticos, limitando sua
utilidade. Muitos outros tratamentos (p. ex., ácido ursodesoxicólico, metronidazol, metformina, betaína, glucagon, infusão de
glutamina) não tiveram sua eficácia definitivamente comprovada.

Atualmente, existem muitas terapias emergentes para ENA direcionadas a várias vias moleculares diferentes, incluindo PPAR-
alfa ativado pelo proliferador de peroxissomos, moduladores do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e ligantes do
receptor farnesoide X (FXR). Essas novas terapias mostram-se promissoras em relação à resolução da ENA e também à
reversão da fibrose preexistente. Estudos adicionais, incluindo vários ensaios clínicos de fase 3, estão em andamento.

Prognóstico da DHGNA
Determina-se o prognóstico pelo grau de fibrose, que é a única medida que se correlaciona com a mortalidade hepática e com
necessidade de transplante de fígado (1). O prognóstico é difícil de prever, embora pacientes com DHGNA que têm ENA na
histologia e evidências de fibrose tenham maior probabilidade de desenvolver cirrose (2). Estima-se que 10% dos pacientes
com esteatose hepática não alcoólica progridem para cirrose ao longo de um período de 20 anos (3). Entretanto, alguns
fármacos (p. ex., fármacos citotóxicos) e distúrbios metabólicos estão associados à aceleração da esteatoepatite não alcoólica
(ENA). Como resultado, deve-se evitar mesmo o consumo moderado de álcool dado o risco de progressão acelerada para
fibrose. O prognóstico é geralmente bom, a não ser que complicações (p. ex., varizes hemorrágicas) ocorram.

Referências sobre prognóstico

1. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al: Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term
outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 149(2):389-398, 2015. e10. doi:
10.1053/j.gastro.2015.04.043

2. American Association for the Study of Liver Diseases: 2018 Practice Guidelines.

3. Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al: Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with
serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.

Pontos-chave

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A DHGNA inclui tanto a condição benigna popularmente chamada de fígado gorduroso, como a doença hepática
gordurosa não alcoólica, ou esteatoepatite não alcoólica (ENA).

A ENA causa danos hepáticos histológicos semelhantes àqueles da hepatite alcoólica, mas ocorre em pacientes
que não são alcoólicos e que muitas vezes são obesos ou têm diabetes mellitus tipo 2 ou dislipidemia.

Os sintomas geralmente estão ausentes, mas alguns pacientes têm desconforto no quadrante direito superior,
fadiga e/ou mal-estar.

Sinais de hipertensão portal e cirrose podem essencialmente ocorrer e podem ser as primeiras manifestações.

Excluir alcoolismo (com base na história corroborada) e hepatite B e C (com testes sorológicos) e fazer exames
de imagem não invasivos para avaliar infiltração gordurosa e grau da fibrose.

Eliminar as causas e controlar os fatores de risco quando possível.

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