Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico

INTRODUÇÃOA encefalopatia hepática descreve um espectro de anormalidades neuropsiquiátricas potencialmente reversíveis

observadas em pacientes com disfunção hepática e / ou desvio portossistêmico. A encefalopatia hepática manifesta se
desenvolve em 30 a 45 por cento dos pacientes com cirrose e em 10 a 50 por cento dos pacientes com shunts portal-sistêmicos
intra-hepáticos transjugulares [ 1,2 ]. O consenso da Sociedade Internacional para a Encefalopatia Hepática e o Metabolismo de
Nitrogênio define o início da desorientação ou asterisco como o início da encefalopatia hepática evidente [ 3 ]. Alguns pacientes
com encefalopatia hepática têm achados sutis que só podem ser detectados por meio de exames especializados, uma condição
conhecida como encefalopatia hepática mínima [ 4-6].]. A encefalopatia hepática mínima é observada em até 80% dos pacientes
com cirrose [ 7-13 ].

A encefalopatia hepática é frequentemente fácil de detectar em pacientes que apresentam sintomas neuropsiquiátricos
evidentes. Pode ser mais difícil detectar em pacientes com doenças hepáticas crônicas que apresentam sinais leves de função
cerebral alterada, particularmente se a causa subjacente da doença hepática puder estar associada a manifestações
neurológicas (como doença hepática alcoólica ou doença de Wilson).

CATEGORIZAÇÃO E GRADUAÇÃO A encefalopatia hepática é categorizada com base em quatro fatores: a doença subjacente, a
gravidade das manifestações, o tempo de evolução e a presença de fatores precipitantes ( figura 1 ) [ 14-16 ].

●Doença subjacente : Um esquema de classificação baseado na doença subjacente foi proposto [ 14,15 ]:

•Tipo A: encefalopatia hepática que ocorre no contexto de insuficiência hepática aguda

•Tipo B: encefalopatia hepática ocorrendo no cenário de bypass sistêmico-portal sem doença hepatocelular intrínseca

•Tipo C: encefalopatia hepática que ocorre no cenário de cirrose com hipertensão portal ou desvio sistêmico

●Gravidade das manifestações : A gravidade da encefalopatia hepática é classificada com base nas manifestações clínicas

•Mínimo: Resultados anormais em testes psicométricos ou neurofisiológicos sem manifestações clínicas (ver 'Testes
psicométricos' abaixo)

•Grau I: Alterações no comportamento, confusão leve, fala arrastada, distúrbios do sono

•Grau II: letargia, confusão moderada

•Grau III: Confusão marcada (estupor), fala incoerente, dormindo, mas suscetível

•Grau IV: Coma, não responsivo à dor

Pacientes com encefalopatia grau I podem apresentar um asterisco leve, enquanto asteriscos pronunciados são observados em
pacientes com encefalopatia grau II ou III [ 17 ]. Asterixis é tipicamente ausente em pacientes com encefalopatia grau IV, que
podem demonstrar postura decorticada ou descerebrada.

Os pacientes com encefalopatia hepática mínima ou grau I são descritos como portadores de encefalopatia hepática encoberta,
enquanto os pacientes com encefalopatia hepática grau II a IV são descritos como portadores de encefalopatia hepática
evidente. A separação da encefalopatia hepática mínima da encefalopatia hepática grau I é importante para estudos clínicos.

● Evoluçãotemporal : o curso temporal da encefalopatia hepática pode ser episódico, recorrente (crises de encefalopatia
hepática que ocorrem dentro de um intervalo de tempo de seis meses ou menos) ou persistente (um padrão de alterações
comportamentais sempre presentes, intercaladas com episódios de encefalopatia hepática manifesta).

●Fatores precipitantes: Os episódios de encefalopatia hepática são descritos como não precipitados ou precipitados. Se
precipitado, os fatores precipitantes devem ser especificados ( tabela 2 ). (Veja 'Avaliação para causas precipitantes'abaixo).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASA encefalopatia hepática é caracterizada por déficits cognitivos e comprometimento da função
neuromuscular ( figura 2 e figura 3 ). Pacientes com encefalopatia hepática mínima têm déficits cognitivos sutis, muitas vezes
parecem ser assintomáticos e só podem ser detectados com testes psicomotores ou eletrofisiológicos. Os pacientes com
encefalopatia hepática evidente apresentam sinais e sintomas que podem ser detectados clinicamente, sem o uso de testes
psicomotores (embora o teste psicomotor possa ser útil na avaliação de pacientes com encefalopatia leve).
Além das manifestações clínicas da encefalopatia hepática, os pacientes freqüentemente apresentam manifestações clínicas de
doença hepática crônica.

Sinais e sintomas - Os achados cognitivos em pacientes com encefalopatia hepática variam de déficits sutis que não são
aparentes sem testes especializados (encefalopatia hepática mínima), até achados mais evidentes, com prejuízos na atenção,
tempo de reação e memória operacional ( figura 2 e figura 3 ) [ 18 ]. Pacientes com encefalopatia hepática grave podem evoluir
para coma hepático.

Distúrbios no padrão diurno do sono (insônia e hipersonia) são manifestações iniciais comuns da encefalopatia hepática e
normalmente precedem outras alterações do estado mental ou sintomas neuromusculares. À medida que a encefalopatia
hepática progride, os pacientes podem desenvolver alterações de humor (euforia ou depressão), desorientação,
comportamento inadequado, sonolência, confusão e inconsciência.

O comprometimento neuromuscular em pacientes com encefalopatia hepática manifesta inclui bradicinesia, asterixis
(movimentos de flapping das mãos estendidas e dorsal), fala arrastada, ataxia, reflexos tendinosos profundos hiperativos e
nistagmo. Menos comumente, os pacientes desenvolvem perda de reflexos, postura transitória de descerebrada e coma.

Déficits neurológicos focais também podem estar presentes. Em um relato de 32 pacientes que tiveram 46 episódios de
encefalopatia hepática, um sinal neurológico focal foi detectado em oito pacientes (17% dos episódios) [ 19 ]. O mais comum foi
hemiplegia. Nenhum dos pacientes com sinais neurológicos focais teve achados anormais na tomografia computadorizada ou no
exame do líquido cefalorraquidiano. Ressonância magnética cerebral foi realizada em cinco dos oito pacientes e foi normal em
todos os cinco. Da mesma forma, cinco pacientes com sinais neurológicos focais foram submetidos à ultrassonografia Doppler
do pescoço e vasos. Em todos os cinco, a imagem do Doppler foi normal. Os déficits neurológicos focais resolveram
completamente em sete dos oito pacientes sobreviventes após seis meses de acompanhamento.

Pacientes com encefalopatia hepática geralmente têm doença hepática crônica avançada e, portanto, apresentam muitos dos
estigmas físicos associados à disfunção hepática grave. Os achados físicos podem incluir perda de massa muscular, icterícia,
ascite, eritema palmar, edema, telangiectasias de aranha e fetor hepaticus. Alguns desses achados (como perda de massa
muscular, telangiectasias de aranha e eritema palmar) geralmente estão ausentes em pacientes previamente saudáveis com
insuficiência hepática aguda, já que seu desenvolvimento requer um período relativamente mais longo de disfunção hepática.

Anormalidades laboratoriais - Anormalidades laboratoriais em pacientes com encefalopatia hepática podem incluir
concentrações elevadas de amônia arterial e venosa. Além disso, os pacientes geralmente apresentam testes de função
bioquímica e bioquímica hepática anormais devido à doença hepática subjacente. Os pacientes também podem apresentar
distúrbios eletrolíticos (como hiponatremia e hipocalemia) relacionados à disfunção hepática e / ou ao uso de diuréticos.

DIAGNÓSTICOA abordagem do diagnóstico da encefalopatia hepática inclui:

●Uma história e exame físico para detectar as deficiências cognitivas e neuromusculares que caracterizam a encefalopatia
hepática

●Exclusão de outras causas de alterações do estado mental (ver "Diagnóstico diferencial" abaixo)

•Testes laboratoriais séricos para descartar anormalidades metabólicas

•Uma tomografia computadorizada (TC) do cérebro, se os achados clínicos sugerirem outra causa para os achados do paciente
podem estar presentes (como um hematoma subdural de trauma); a tomografia computadorizada também pode demonstrar
edema cerebral (encontrado em 80% dos pacientes com encefalopatia hepática aguda) (ver "Encefalopatia tóxica-metabólica
aguda em adultos", seção "Encefalopatia hepática" )

●Avaliação de possíveis causas precipitantes da encefalopatia hepática (ver “Avaliação de causas precipitantes” abaixo)

Enquanto as concentrações de amônia arterial e venosa são freqüentemente elevadas em pacientes com encefalopatia
hepática, não é necessário um nível elevado de amônia para fazer o diagnóstico. Além disso, níveis elevados de amônia podem
ser observados em pacientes que não apresentam encefalopatia hepática ( tabela 3 ).

Para pacientes com graus leves de encefalopatia hepática (encefalopatia hepática mínima ou encefalopatia grau I) nos quais o
diagnóstico não é claro, testes psicométricos e eletrofisiológicos podem ser úteis. Em tais pacientes, nossa abordagem é,
primeiramente, perguntar sobre sinais sutis de estado mental prejudicado, e se os sinais apontam para a possível presença de
encefalopatia hepática mínima para realizar teste psicométrico (tipicamente o teste de conexão numérica) ( algoritmo 1 ). Um
teste alternativo menos sensível é o Mini-Mental State Examination (MMSE). (Veja "O exame do estado mental em adultos",
seção "Testes de rastreamento cognitivo" .)

Para pacientes com encefalopatia hepática mais grave (graus III e IV), a escala de coma de Glasgow pode ser útil para estratificar
ainda mais a gravidade do comprometimento neurológico ( figura 2 ) [ 20 ]. (Veja 'Testes psicométricos' abaixo e 'Testes
eletrofisiológicos' abaixo e 'Manifestações clínicas' acima.)

História e exame físico - A avaliação deve começar por indagar sobre alterações do estado mental, tendo em mente que, em
pacientes com encefalopatia hepática mínima, os sinais podem ser sutis. Os pacientes devem ser questionados sobre mudanças
em seus padrões de sono e na capacidade cognitiva (diminuição do tempo de atenção, memória de curto prazo prejudicada),
levando a dificuldades com as atividades diárias normais. Os pacientes também devem ser questionados sobre o desempenho
prejudicado no trabalho e acidentes relacionados ao trabalho ou à direção. Os pacientes também devem ser examinados quanto
a sinais de disfunção neuromuscular. (Veja 'Manifestações clínicas' acima.)

Testes laboratoriais - A amônia é a neurotoxina melhor caracterizada que precipita a encefalopatia hepática. No entanto, uma
concentração sérica elevada de amônia não é necessária para fazer o diagnóstico e não é específica para a encefalopatia
hepática. Além disso, os níveis de amônia são influenciados por fatores como a forma como a amostra de sangue é obtida e
manuseada. Os níveis séricos de amônia não devem ser usados para triagem de encefalopatia hepática em pacientes
assintomáticos ou com alterações do estado mental na ausência de doença hepática ou de um shunt portal-sistêmico.

Outros exames laboratoriais de rotina devem ser obtidos para excluir outras causas de alterações do estado mental (por
exemplo, hipoglicemia, uremia, distúrbios eletrolíticos e intoxicação) e para procurar condições que possam ter precipitado a
encefalopatia hepática. (Veja "Diagnóstico diferencial" abaixo e "Avaliação para causas precipitantes" abaixo).

Amônia - O trato gastrointestinal é a principal fonte de amônia, que entra na circulação pela veia porta. A amônia é produzida
pelos enterócitos da glutamina e pelo catabolismo bacteriano colônico de fontes nitrogenadas, como a proteína ingerida e a
uréia secretada. O fígado intacto limpa quase toda a amônia da veia porta, convertendo-a em uréia ou glutamina e impedindo a
entrada na circulação sistêmica. O aumento dos níveis de amônia no sangue na doença hepática avançada é uma conseqüência
do comprometimento da função hepática e do desvio de sangue ao redor do fígado. A perda de massa muscular, uma
ocorrência comum nesses pacientes, também pode contribuir, uma vez que o músculo é um local importante para a remoção de
amônia extra-hepática.

Se medir a concentração sérica de amônia em pacientes com suspeita de encefalopatia hepática permanece
controverso. Enquanto os níveis de amônia venosa e arterial se correlacionam com a gravidade da encefalopatia hepática, os
níveis estão inconsistentemente elevados [ 21,22].]. A dosagem de níveis séricos de amônia pode ser útil sob certas condições
(por exemplo, monitorar a eficácia da terapia de redução de amônia), mas não é necessária para fazer o diagnóstico de
encefalopatia hepática ou para o acompanhamento em longo prazo de pacientes com doença hepática avançada. A precisão da
determinação da amônia é influenciada por muitos fatores (como apertamento do punho, uso de um torniquete e se a amostra
foi colocada no gelo). Esses fatores devem ser considerados ao interpretar os resultados. Além disso, os níveis de amônia podem
ser elevados em uma variedade de condições não-hepáticas ( tabela 3 ).

A concentração de amônia venosa não é útil para o rastreamento da encefalopatia hepática, já que os níveis variam [ 23 ]. Além
disso, a encefalopatia hepática está diretamente relacionada aos níveis de amônia até um aumento de duas vezes acima do
normal. Qualquer aumento adicional da concentração de amônia não contribui para a evolução posterior da encefalopatia
hepática [ 24 ].

Tal como acontece com a concentração de amônia venosa, a encefalopatia hepática está diretamente relacionada à
concentração de amônia arterial até um aumento de duas vezes acima do normal. Além disso, o grau de encefalopatia hepática
está mais intimamente relacionado com a pressão parcial de amônia gasosa (pNH3) do que a concentração total de amônia
arterial, uma vez que a amônia gasosa entra facilmente no cérebro [ 24 ]. O pNH3 pode ser calculado a partir do total de amônia
e pH [ 25 ], embora isso raramente seja feito fora dos estudos clínicos. (Veja "Encefalopatia Hepática: Patogênese" .)

Os níveis de amônia pós-prandial podem estar mais relacionados à encefalopatia hepática mínima do que os níveis de
jejum. Assim, em ensaios clínicos, a amônia é medida frequentemente após uma refeição padrão (ou carga de glutamina)
[ 26 ]. Em um estudo, a hiperamonemia induzida foi associada a um aumento significativo na sonolência subjetiva diurna e a
alterações na arquitetura do eletroencefalograma (EEG) de um episódio de sono subsequente em pacientes com cirrose [ 27 ].
Outros marcadores potenciais - Os níveis séricos de 3-nitrotirosina podem estar elevados em pacientes com encefalopatia
hepática mínima. Um estudo descobriu que, usando um ponto de corte de 14 nM, a 3-nitrotirosina era 93% sensível e 89%
específica para detectar a encefalopatia hepática mínima [ 28 ].

Testes psicométricos - Os testes realizados à beira do leito são insuficientemente sensíveis para detectar mudanças sutis na
função mental. Como resultado, vários testes psicométricos foram avaliados para quantificar o comprometimento da função
mental em pacientes com estágios leves de encefalopatia hepática [ 4,29-32 ]. Esses testes são mais sensíveis para a detecção de
déficits menores de função mental do que a avaliação clínica convencional ou um EEG [ 29 ]. Vários testes psicométricos foram
desenvolvidos, mas nenhum é usado rotineiramente na prática clínica. Nossa abordagem é usar o teste de conexão numérica se
os sinais apontarem para a possível presença de encefalopatia hepática mínima.

O uso de testes psicométricos é limitado porque muitos são trabalhosos e demorados (até duas horas por sessão), sua
confiabilidade é diminuída por um efeito de aprendizagem quando aplicados repetidamente, e há uma correlação fraca entre os
testes [ 33,34 ]. . Outra questão com os testes psicométricos é que eles são inespecíficos (ou seja, eles não podem diferenciar
entre condições subjacentes múltiplas que podem levar a resultados de testes semelhantes) [ 35 ]. Este é um problema
particular em pacientes com doença hepática alcoólica ou doença de Wilson, uma vez que ambos estão associados a
anormalidades do sistema nervoso central.

Teste de conexão numérica (Teste de Reitan) - O teste psicométrico mais utilizado é o teste de conexão numérica (NCT ou
Teste de Reitan), que é facilmente administrado e interpretado ( figura 4 e figura 5 ) [ 30,31,36 ]. O NCT é um teste de conexão
com números programados. Pacientes sem encefalopatia hepática devem terminar o teste em um número de segundos menor
ou igual a sua idade em anos. Em outras palavras, se um paciente tiver 50 anos, ele poderá concluir o teste em ≤50 segundos.

O teste tradicionalmente tem duas partes, mas muitas vezes apenas a primeira parte do teste ( figura 4 ) é usada porque a
segunda parte ( figura 5 ) pode ser confusa e muitas vezes não adiciona informação clínica adicional.

Escore psicométrico de encefalopatia hepática (EMES) - Na tentativa de melhorar o desempenho dos testes para
encefalopatia hepática mínima, uma bateria de cinco testes de papel e lápis foi combinada em um novo instrumento, o Escore
de Encefalopatia Hepática Psicométrica (PHES) [ 37 ]. O PHES inclui um teste de rastreamento de linha, um teste de símbolo de
dígito, um teste de pontuação serial e ambas as partes do NCT. Examina a percepção visual, a orientação visoespacial, a
construção visual, a velocidade e a precisão do motor, a concentração, a atenção e a memória. O teste pode ser realizado em 10
a 20 minutos à beira do leito. Pontuações possíveis variam de -18 a +6 pontos.

Em um estudo, quando um ponto de corte de ≤-4 pontos foi usado, o teste apresentou alta sensibilidade e especificidade para a
detecção de encefalopatia hepática leve [ 37 ]. Uma versão simplificada do teste consistindo apenas dos testes de símbolo de
dígito, de ponto serial e de rastreamento de linha foi considerada tão precisa quanto o teste PHES completo [ 38 ]. No entanto,
um estudo comparando o teste PHES com um EEG em 100 pacientes com cirrose encontrou concordância na detecção de
encefalopatia hepática mínima em apenas 73% dos pacientes [ 39 ]. A correlação fraca pode refletir diferenças na forma como
esses testes detectam várias características da encefalopatia hepática mínima.

O teste PHES foi recomendado por um painel de especialistas internacionais para a avaliação neuropsicológica da encefalopatia
hepática precoce, embora na prática raramente seja usado [ 14 ].

Outros testes psicométricos - Testes mais complexos continuam a ser usados em estudos clínicos, que freqüentemente
incluem vários testes que medem diferentes funções do cérebro (como memória, desempenho motor, atenção, etc.). A
interpretação dos testes geralmente requer um psicólogo treinado e sofisticados métodos estatísticos [ 40 ].

●O Teste de Controle Inibitório (ICT) é um teste computadorizado de inibição de atenção e resposta que tem sido usado para
caracterizar transtorno de déficit de atenção, esquizofrenia e traumatismo cranioencefálico. O sujeito é instruído apenas a
responder a duas letras alternadas (X / Y) (chamadas de "alvos") e a não responder quando não estão alternando (chamadas
"iscas"). Respostas de menor atração, respostas-alvo mais altas e menores tempos de reação de atração e alvo indicam bom
desempenho psicométrico.

Um estudo comparando TIC a uma bateria psicométrica de testes em 136 pacientes estimou sua sensibilidade para
encefalopatia hepática mínima em 88% [ 41 ]. Os pacientes com encefalopatia hepática mínima apresentaram iscas de TIC e
alvos inferiores significativamente maiores em comparação com pacientes sem encefalopatia hepática mínima. Outro estudo
comparando TIC com outros padrões diagnósticos descobriu que as TIC não eram úteis para o diagnóstico de encefalopatia
hepática mínima, a menos que os resultados fossem ajustados pela precisão alvo (uma medida refletindo o número total de
respostas corretas de um conjunto de alvos apresentados, como letras específicas em um seqüência de outras letras) [ 42 ].

● Oteste computadorizado que mede as funções neurocognitivas (por exemplo, a bateria de pesquisa de drogas cognitivas
[CDR]) é uma alternativa aos testes baseados em papel e lápis (como no PHES). Não depende tão fortemente da função motora
do paciente para a conclusão. A bateria do CDR foi comparada com o PHES em 89 pacientes com cirrose [ 43]. Houve alta
correlação entre os dois métodos de avaliação. O escore do modelo para doença hepática terminal correlacionou-se com a ESP,
enquanto as concentrações de amônia venosa se correlacionaram com os domínios de CDR de Continuidade da Atenção e
Qualidade da Memória Episódica. Houve marcada deterioração nas pontuações compostas de CDR representando a Precisão do
Trabalho e Memória Episódica após o desafio de aminoácidos para aumentar as concentrações de amônia no sangue. Ambos
PHES e CDR retornaram à faixa de controle após o transplante de fígado.

●A tarefa Stroop é um teste de velocidade psicomotora e flexibilidade cognitiva que avalia o funcionamento do sistema de
atenção anterior e é sensível para a detecção de comprometimento cognitivo na encefalopatia hepática mínima [ 44 ]. A tarefa
tem dois componentes: estados "off" e "on" dependendo da discordância ou concordância dos estímulos. Este teste está
disponível como um aplicativo para telefones inteligentes (EncephalApp Stroop) e pode ser administrado em poucos minutos.

●A Bateria Repetitiva para a Avaliação do Status Neuropsicológico (RBANS) mede uma ampla gama de funções neurocognitivas
relevantes para a encefalopatia hepática mínima. O teste foi usado em vários ensaios clínicos nos Estados Unidos para uma
variedade de distúrbios neurológicos e em pacientes com cirrose avançada [ 45 ]. O RBANS ainda não foi comparado
diretamente com o PHES, e sua resposta ao tratamento da encefalopatia hepática é desconhecida.

●Outro teste útil é a medição dos tempos de reação aos estímulos auditivos e visuais [ 46,47 ]. O equipamento é barato e o
tempo para realizá-lo é razoavelmente curto. Pode ser aplicado repetidamente, uma vez que não é afetado pelos efeitos de
aprendizagem.

●Outras estratégias diagnósticas emergentes concentram-se em testes computadorizados e baterias como o teste Scan, um
teste computadorizado de tempo de reação com dificuldade de três níveis [ 48 ], sinais vitais do sistema nervoso central (SNC)
[ 49 ] e avaliação pós-concussão imediata. Teste Cognitivo (ImPACT) [ 50 ]. Um teste simples usando uma aplicação baseada em
smartphone pode ser uma ferramenta útil para avaliação repetida da encefalopatia hepática mínima [ 44 ].

Testes eletrofisiológicos - Os testes eletrofisiológicos para detectar a encefalopatia hepática mínima incluem monitoramento
de EEG, potenciais evocados e testes críticos de frequência de flicker. No entanto, nenhum desses testes é amplamente
utilizado.

Atividade de eletroencefalograma - As alterações evolutivas do EEG associadas à encefalopatia hepática cada vez mais grave
consistem inicialmente de uma diminuição síncrona bilateral na frequência das ondas e um aumento na amplitude das ondas,
associado ao desaparecimento de um ritmo alfa normal facilmente discernível (8 a 13 cps). A avaliação EEG mais simples da
encefalopatia hepática é classificar o grau de anormalidade do traçado de EEG convencional. Uma avaliação mais refinada pode
ser realizada com a análise espectral assistida por computador do EEG, que permite que variáveis no EEG (como a média da
freqüência dominante do EEG e a potência de um determinado ritmo do EEG) sejam quantificadas. Pequenas alterações na
frequência dominante da EEG ocorrem na encefalopatia hepática leve.51 ].

O monitor do índice bispectral (BIS) é uma ferramenta rápida à beira do leito para monitorar a atividade do EEG. Em um estudo
prospectivo, a monitoração do BIS foi útil para graduar e monitorar o grau de envolvimento do sistema nervoso central em
pacientes com doença hepática crônica e para classificar o grau e a progressão da encefalopatia hepática [ 52 ].

Potenciais evocados - Potenciais evocados são sinais elétricos registrados externamente que refletem ventos síncronos de
descargas através de redes neuronais em resposta a vários estímulos aferentes. Eles são categorizados como visual,
somatossensorial ou acústico, dependendo do tipo de estímulo [ 53 ]. Uma forma mais sofisticada de respostas evocadas são as
respostas relacionadas a eventos, que exigem alguma forma de função intelectual. Uma resposta típica relacionada ao evento é
o pico do P300 após estímulos auditivos. O P300 é extremamente sensível para detectar alterações sutis da função cerebral e
pode ser usado para diagnosticar a encefalopatia hepática mínima [ 54 ].

Frequência de cintilação crítica - As células gliais da retina estão envolvidas na desintoxicação da amônia pela síntese de
glutamina. Em pacientes com insuficiência hepática, eles exibem alterações morfológicas semelhantes àquelas observadas em
astrócitos cerebrais, sugerindo que a gliopatia retiniana poderia servir como um marcador de gliopatia cerebral em pacientes
com encefalopatia hepática. Essas observações forneceram a justificativa para o desenvolvimento de um teste visual
(a frequência crítica de cintilação / fusão ) para determinar se a encefalopatia hepática está presente. As vantagens do teste são
que ele é objetivo e não é afetado pela idade do paciente nem pelo nível de educação / alfabetização [ 55-57].]. No entanto,
uma meta-análise sugere que é apenas moderadamente sensível para detectar a encefalopatia hepática mínima. A meta-análise
incluiu nove estudos com 622 pacientes e descobriu que a frequência crítica de flicker tinha uma sensibilidade para detectar
encefalopatia hepática mínima de 61% e uma especificidade de 79% [ 58 ].

Em uma análise de pacientes com cirrose e controles, a frequência crítica de cintilação diferenciou pacientes com encefalopatia
hepática evidente daqueles sem encefalopatia hepática. O teste de PHES, frequência crítica de flicker e uma combinação de
PHES e frequência de oscilação crítica não conseguiram distinguir com segurança pacientes com encefalopatia hepática mínima
de controles ou com encefalopatia hepática evidente [ 59 ].

Imagens radiológicas - A imagem radiológica é usada principalmente para excluir outras causas de alterações do estado
mental. Normalmente, obtemos uma TC de cabeça sem contraste quando os achados clínicos sugerem que outra causa para as
alterações do estado mental do paciente pode estar presente (como um hematoma subdural de trauma).

Tomografia computadorizada e ressonância magnética do encéfalo - A tomografia computadorizada sem contraste é indicada
em pacientes com encefalopatia hepática evidente, nos quais o diagnóstico é incerto, para excluir outras doenças associadas a
coma ou confusão. A tomografia computadorizada também pode revelar edema cerebral generalizado ou localizado, sugerindo
um diagnóstico de encefalopatia hepática.

Ressonância magnética - A ressonância magnética (RM) é superior à TC para o diagnóstico de edema cerebral na insuficiência
hepática, mas não é um método estabelecido para o diagnóstico de encefalopatia hepática. Alterações foram observadas em
imagens ponderadas em T1 com um forte sinal nos gânglios da base em pacientes com encefalopatia hepática, possivelmente
devido ao acúmulo de manganês [ 60 ]. No entanto, essas alterações não são indicadores sensíveis nem específicos da
encefalopatia hepática [ 61,62 ].

Espectroscopia de ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons - A espectroscopia de ressonância magnética
in vivo (MRS) é um método não invasivo que está sendo estudado, mas ainda não está em uso clínico de rotina. Ele permite a
medição em série de vários neurometabólitos no cérebro usando uma variedade de isótopos, como (1) H, (32) P e (12) C. O
Proton (1H) MRS avalia as concentrações cerebrais regionais de colina, creatina (Cr), glutamina / glutamato (Glx), mioinositol e
N-acetil aspartato, dependendo da seqüência espectral utilizada. (1) A MRS tem um tremendo potencial para o futuro,
particularmente para documentar os efeitos do tratamento [ 63 ].

Pacientes com encefalopatia hepática devem apresentar um aumento na ressonância Glx, uma vez que a amônia é
desintoxicada em astrócitos para glutamina pela glutamina sintetase. Vários estudos avaliaram alterações em Glx / Cr em
pacientes com diferentes estágios de encefalopatia hepática [ 64-67 ]. Alguns mostraram correlação direta significativa entre a
gravidade da encefalopatia hepática e Glx / Cr [ 64,65 ], enquanto outros não [ 66,67 ]. Em outros estudos, os achados na
ressonância magnética e na RM correlacionaram-se com anormalidades nos gânglios da base e presença de sinais
parkinsonianos em pacientes com cirrose [ 68 ].

Outra observação pertinente é que o aumento da glutamina cerebral durante a encefalopatia hepática (representada na MRS
pelo aumento de Glx) aumenta a osmolalidade intracelular. Para manter o equilíbrio osmótico, os astrócitos perdem osmólitos
como o mioinositol (mI). A relação mI / Cr é significativamente reduzida em pacientes com encefalopatia hepática, sugerindo
que um desequilíbrio no equilíbrio osmótico astrocítico pode contribuir para a patogênese da encefalopatia hepática
[ 66,67 ]. (Veja "Encefalopatia Hepática: Patogênese" .)

As alterações microestruturais da substância branca no cérebro podem ser detectadas por meio da análise de imagens por
tensor de difusão baseada em voxel durante a MRS. O teste é baseado no cálculo de índices para um coeficiente de difusão
aparente (ADC) e anisotropia fracionada (FA). Um estudo mostrou regiões cerebrais difundidas com aumento dos valores de
difusão média do cérebro, indicando aumento do conteúdo de água e diminuição da FA em pacientes com encefalopatia
hepática [ 69 ]. O cérebro significa que os valores de ADC e FA das regiões selecionadas estão correlacionados com os escores
neuropsicológicos.

A variabilidade entre os resultados dos estudos de RM de prótons pode ser devido a diferenças nas populações de pacientes
estudadas (por exemplo, tamanho da amostra, gravidade da encefalopatia hepática, idade e causa da insuficiência hepática),
diferenças nas técnicas e métodos utilizados no diagnóstico. de encefalopatia hepática.
Outro método, o mapeamento T1 com recuperação de inversão parcial (TAPIR), foi usado para obter uma série de imagens
ponderadas em T1 para produzir mapas T1. Em um relato usando essa técnica, a imagem de 15 controles e 11 pacientes foi
realizada em um scanner de ressonância magnética de 1,5T [ 70 ]. O tempo de medição por paciente com essa técnica, incluindo
ajustes, foi de aproximadamente cinco minutos. T1 mudanças no cérebro de pacientes com encefalopatia hepática foram
determinados quantitativamente com TAPIR em curtos, clinicamente relevantes tempos de medição. Correlações significantes
entre a mudança na gravidade do T1 e da encefalopatia hepática foram mostradas no globo pálido, no núcleo caudado e no
membro posterior da cápsula interna.

O metabolismo da glicose cerebral é considerado um marcador da função cerebral e, portanto, deve correlacionar-se com o
metabolismo da amônia cerebral em pacientes com encefalopatia hepática. Um estudo avaliou essa hipótese ao correlacionar o
metabolismo plasmático e de amônia cerebral com os resultados de (13) N-amônia e (18) tomografia por emissão de pósitrons
de fluordesoxiglicose em 21 pacientes com cirrose e sem encefalopatia hepática ou encefalopatia hepática grau I [ 71 ]. Uma
correlação entre MRS com plasma e metabolismo de amônia cerebral poderia ser demonstrada apenas na substância
branca. Por outro lado, as alterações da MRS se correlacionaram com a utilização de glicose em várias regiões do cérebro. Esses
dados sugerem que o metabolismo da amônia cerebral é importante, mas não o único fator causal relacionado ao
desenvolvimento da encefalopatia hepática.

Avaliação das causas precipitantes - Existem várias condições que podem precipitar um episódio de encefalopatia hepática em
pacientes com doença hepática ou um shunt portal-sistêmico ( tabela 2 ). Estes incluem [ 18,72-75 ]:

●O sangramento gastrointestinal

●Infecção (inclusive peritonite bacteriana espontânea e infecções de aparelho urinário)

●Hipocalemia e / ou alcalose metabólica

●Insuficiência renal

●Hipovolemia

●Hipoxia

●Os sedativos ou tranquilizantes

●Hipoglicemia

●constipação

●Raramente, carcinoma hepatocelular e / ou oclusão vascular (veia hepática ou trombose da veia porta)

Pacientes com encefalopatia hepática devem ser avaliados quanto a possíveis causas precipitantes. Esta avaliação deve incluir:

●Uma história para determinar se o paciente foi exposto a algum medicamento ou toxina (incluindo álcool)

●Exame físico para procurar sinais de sangramento gastrointestinal ou hipovolemia

●Uma pesquisa de fontes de infecção com culturas de sangue e urina, bem como paracentese para pacientes com ascite

●Químicos de soro de rotina para procurar anormalidades metabólicas e eletrolíticas

●Alfa-fetoproteína sérica

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALO diagnóstico diferencial de pacientes com alterações do estado mental é longo ( tabela 4 ). Embora
a encefalopatia hepática deva ser considerada em pacientes com doença hepática aguda ou crônica ou um shunt portal-
sistêmico, particularmente aqueles com história de encefalopatia hepática, outras causas para a confusão do paciente devem
ser consideradas, como hematoma subdural, insuficiência renal ou alterações no estado mental associadas à doença hepática
subjacente do paciente (por exemplo, doença de Wilson).
Uma abordagem geral para a avaliação de pacientes com delirium e estado confusional é discutida em outro
lugar. (Veja "Diagnóstico de delirium e estados confusionais" .)

Encefalopatia hepática em adultos: tratamento

A encefalopatia hepática ou encefalopatia portal sistêmica representa um comprometimento reversível da função

neuropsiquiátrica associada ao comprometimento da função hepática. Apesar da frequência da condição, nos falta uma
compreensão clara de sua patogênese. No entanto, décadas de experiência sugerem que um aumento na concentração de
amônia está implicado e que pode haver um papel para a neurotransmissão inibitória através dos receptores do ácido gama-
aminobutírico (GABA) no sistema nervoso central e alterações nos neurotransmissores centrais e aminoácidos
circulantes. (Veja "Encefalopatia Hepática: Patogênese" .)

As terapias atualmente disponíveis para encefalopatia hepática são baseadas nessas hipóteses ( tabela 1 ). Alguns tratamentos
são baseados em observações clínicas, alguns em extrapolação de dados experimentais obtidos em modelos animais de
encefalopatia hepática, e um número menor em ensaios randomizados. No entanto, existem vários problemas que interferem
na interpretação dos dados desses estudos:

●Um problema comum é a variedade de condições clínicas que são resumidas sob o termo "encefalopatia hepática". As
características clínicas da encefalopatia hepática incluem uma ampla gama de sintomas neuropsiquiátricos que variam
desde sinais menores, não prontamente discerníveis de função cerebral alterada (encefalopatia hepática mínima),
até sintomas psiquiátricos e / ou neurológicos manifestos, até coma profundo. Como resultado, os métodos para
quantificar os efeitos de tratamento e os endpoints são altamente variáveis.
●Não se sabe se os dados referentes ao tratamento em pacientes com encefalopatia hepática evidente podem ser
extrapolados para encefalopatia hepática mínima e vice-versa. No entanto, muitos estudos incluíram pacientes com
encefalopatia hepática manifesta e mínima.
●Outra variável importante é o tratamento dos grupos de controle. Muito poucos estudos usam um placebo; na maioria
dos casos, o novo medicamento foi comparado com o "tratamento padrão" (que por si só pode ser altamente eficaz) ou
especificamente para a lactulose .
●O tamanho da amostra da maioria dos estudos publicados foi pequeno.

O tratamento da encefalopatia hepática também foi abordado em uma diretriz conjunta de 2014 da Associação Americana para
o Estudo das Doenças do Fígado e da Associação Européia para o Estudo das Doenças do Fígado. A discussão que segue é
consistente com esta diretriz [ 1 ].

Encefalopatia hepática evidente - Os pacientes com encefalopatia hepática evidente apresentam comprometimentos
clinicamente aparentes na função cognitiva e neuromuscular. O tratamento inclui determinar a configuração apropriada para o
cuidado, corrigir quaisquer condições predisponentes e baixar os níveis de amônia no sangue com medicamentos
como lactulose , lactitol ou rifaximina . A restrição de proteína na dieta não é recomendada para a maioria dos pacientes.

A gravidade da encefalopatia hepática manifesta é classificada de I a IV com base nas manifestações clínicas:

●Grau I: Alterações no comportamento, confusão leve, fala arrastada, distúrbios do sono

●Grau II: letargia, confusão moderada
●Grau III: Confusão marcada (estupor), fala incoerente, dorme, mas pode ser despertada
●Grau IV: Coma, não responsivo à dor

O tratamento irá variar dependendo da gravidade da encefalopatia hepática do paciente. Um nível elevado de amônia sérica na
ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática não é uma indicação para o tratamento.

Triagem do paciente - Os pacientes com encefalopatia hepática leve (grau I) podem ser tratados como pacientes ambulatoriais,
desde que os cuidadores estejam disponíveis para procurar sinais de agravamento da encefalopatia hepática e levar o paciente
ao hospital, se necessário. A admissão de um paciente com encefalopatia grau II no hospital dependerá do grau de letargia e
confusão. Se houver alguma preocupação de que um paciente possa não ser capaz de aderir ao tratamento ou se não houver
cuidadores disponíveis que possam monitorar o paciente, ele deve ser internado no hospital para atendimento. Pacientes com
encefalopatia hepática mais grave (graus III a IV) necessitam de internação hospitalar para tratamento, geralmente em uma
unidade de terapia intensiva. Além disso, deve-se considerar a intubação desses pacientes para proteção das vias aéreas.

Cuidados gerais de suporte - Os cuidados gerais de suporte para pacientes com encefalopatia hepática incluem o fornecimento
de suporte nutricional adequado, evitando desidratação e anormalidades eletrolíticas e proporcionando um ambiente
seguro. Precauções para prevenir quedas devem ser instituídas para pacientes desorientados.

Pacientes hospitalizados com encefalopatia hepática podem estar agitados. A agitação geralmente se resolve com o tratamento
da encefalopatia hepática; entretanto, os pacientes podem representar um risco para si mesmos e seus cuidadores até que o
tratamento tenha efeito. O manejo pode incluir o uso criterioso de restrições, o que pode ser uma opção mais segura do que o
tratamento farmacológico, uma vez que pacientes com doença hepática avançada e encefalopatia hepática podem ser
particularmente vulneráveis à sobredose com medicamentos. Se os medicamentos forem necessários, o haloperidol é uma
opção mais segura do que os benzodiazepínicos, com base principalmente na experiência clínica e em alguns dados limitados
[ 2].]. Pacientes com cirrose avançada podem ser particularmente sensíveis aos benzodiazepínicos devido ao aumento da
concentração de ligantes do receptor benzodiazepínico no cérebro. (Veja 'Flumazenil' abaixo.)

Restrição proteica e suporte nutricional - O suporte nutricional deve incluir a manutenção de um consumo energético de 35 a
40 kcal / kg / dia, com uma ingestão protéica de 1,2 a 1,5 g / kg / dia . Os pacientes com cirrose costumam ser desnutridos e as
restrições protéicas estão associadas ao aumento da mortalidade; portanto, os pacientes com encefalopatia hepática
geralmente não devem ter sua ingestão de proteína restrita [ 3-5]. Pacientes com encefalopatia hepática leve a moderada
podem normalmente tomar nutrição por via oral. Pacientes com encefalopatia hepática grave geralmente não recebem nutrição
oral. Assim que eles melhorarem, uma dieta padrão pode ser dada. Os pacientes devem ser instruídos a comer pequenas
refeições ao longo do dia com um lanche de carboidratos complexos tarde da noite, porque o jejum resulta na produção de
glicose a partir de aminoácidos, com resultante produção de amônia [ 6 ]. (Veja "Avaliação nutricional na doença hepática
crônica" .)

Em pacientes cujos sintomas pioram com a ingestão de proteínas, a substituição de proteínas de peixe, leite ou carne por
proteínas vegetais pode melhorar o equilíbrio de nitrogênio e o estado mental [ 7 ]. Outra alternativa para pacientes
intolerantes à proteína é a adição de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) a uma dieta de baixa proteína. A suplementação
de BCAA é indicada apenas em pacientes severamente intolerantes à proteína. Como regra geral, apenas os pacientes que
tiveram uma anastomose portossistêmica intra-hepática transjugular ou anastomose portossistêmica cirúrgica têm
encefalopatia hepática grave o suficiente para justificar o uso de proteína vegetal ou restrição protéica com suplementação de
BCAA. (Veja 'Aminoácidos de Cadeia Ramificada' abaixo.)

Terapia aguda - O tratamento inicial da encefalopatia hepática aguda em pacientes com doença hepática crônica envolve duas
etapas:

●Identificação e correção de causas precipitantes

●Medidas para diminuir a concentração de amônia no sangue

Correção de causas precipitantes - O primeiro passo no tratamento da encefalopatia hepática é a identificação e correção de
causas precipitantes. O tratamento das causas precipitadoras combinadas com a terapia padrão é tipicamente associado com
uma melhora imediata na encefalopatia hepática.

Deve ser realizada uma avaliação cuidadosa para determinar se alguma das situações a seguir está presente:

●O sangramento gastrointestinal
●Infecção (inclusive peritonite bacteriana espontânea e infecções de aparelho urinário)
●Hipocalemia e / ou alcalose metabólica
●Insuficiência renal
●Hipovolemia
●Hipoxia
●Uso sedativo ou tranquilizante
●Hipoglicemia
●constipação
●Raramente, carcinoma hepatocelular e / ou oclusão vascular (veia hepática ou trombose da veia porta)

Quando possível, essas causas precipitantes devem ser tratadas.

Menor amônia no sangue - O segundo passo no tratamento da encefalopatia hepática é o início de medidas para diminuir as
concentrações de amônia no sangue (independentemente de os valores serem francamente elevados) com medicamentos
como lactulose , lactitol ou rifaximina . Polietileno glicol também está sendo estudado para o tratamento da encefalopatia
hepática aguda e parece ser eficaz [ 8 ]. É importante notar que um nível sérico elevado de amônia na ausência de sinais clínicos
de encefalopatia hepática não é uma indicação para terapia de redução de amônia.

A correção da hipocalemia também é um componente essencial da terapia, pois a hipocalemia aumenta a produção de amônia
renal. No entanto, a restrição de proteína na dieta geralmente não é recomendada.

A terapia medicamentosa é a base do tratamento para diminuir a concentração de amônia no sangue. Nossa abordagem para a
terapia medicamentosa é a seguinte:

●Sugerimos o início da terapia medicamentosa para encefalopatia hepática aguda com lactulose ou lactitol (disponível em
alguns países fora dos Estados Unidos). A lactulose e o lactitol atuam através de uma variedade de mecanismos que levam
à diminuição da absorção de amônia pelo trato gastrointestinal. A dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30 g] administrada
 duas a quatro vezes por dia) deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. Uma dose equivalente de
lactitol é de aproximadamente 67 a 100 gramas de pó de lactitol, diluído em 100 mL de água. Enemas de lactulose ou
lactitol podem ser administrados se o paciente não puder tomar lactulose por via oral.
O aspartato de ornitina, que estimula o metabolismo da amônia, é uma alternativa para o tratamento da encefalopatia
hepática, mas não está disponível nos Estados Unidos. (Veja 'L-ornitina-L-aspartato' abaixo.)
●Para pacientes que não melhoraram em 48 horas ou que não podem tomar lactulose ou lactitol, sugerimos tratamento
com rifaximina . A dose de rifaximina é 400 mg por via oral três vezes ao dia ou 550 mg por via oral duas vezes ao
dia. Como regra geral, os antibióticos são adicionados à lactulose ou lactitol em vez de serem
substituídos. (Veja 'Antibióticos orais'abaixo.)
A neomicina tem sido usada como terapia de segunda linha em pacientes que não responderam a dissacarídeos, mas não
se mostrou eficaz em ensaios randomizados e está associada a ototoxicidade e nefrotoxicidade. Nós reservamos
neomicina para pacientes que são incapazes de tomar rifaximina . Várias doses foram usadas, mas geralmente usamos 500
mg três vezes ao dia ou 1 grama duas vezes ao dia. Outros antibióticos que podem ser usados
incluem vancomicina e metronidazol.
Outras alternativas para pacientes que são refratários à terapia convencional incluem aspartato de L-ornitina-L e
aminoácidos de cadeia ramificada. (Veja 'L-ornitina-L-aspartato' abaixo e 'Aminoácidos de cadeia ramificada' abaixo.)

Terapêutica crónica - Em doentes com encefalopatia recorrente, sugerimos a administração contínua de lactulose ou lactitol. A
dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30 g] duas a quatro vezes por dia) ou lactitol (67 a 100 g de lactitol em pó diluído em 100 mL
de água) deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. . Se necessário (por exemplo, se a encefalopatia hepática
não for adequadamente tratada ou recorrer apesar da lactulose ou lactitol), a rifaximina pode ser adicionada ao
regime. (Veja 'Lactulose e lactitol' abaixo e 'Antibióticos orais' abaixo.)

Assim como no tratamento agudo da encefalopatia hepática, os pacientes que recebem terapia crônica geralmente não devem
ter sua ingestão de proteína restrita.

Se os fatores precipitantes responsáveis pela encefalopatia hepática recorrente forem controlados ou se a função hepática ou o
estado nutricional melhorarem, a terapia profilática pode ser descontinuada.

Encefalopatia hepática mínima - Comparado com pacientes que têm cirrose, mas não apresentam encefalopatia hepática
mínima (EMH), os pacientes com EHM parecem ter maior risco de desenvolver encefalopatia hepática evidente, necessitando de
hospitalização, necessitando de transplante de fígado ou morrendo [ 9 ]. No entanto, os dados são limitados sobre o valor do
tratamento nesses pacientes [ 10 ].

Pacientes com EMM podem se beneficiar do tratamento com lactulose ou lactitol, mas a decisão de tratar deve ser
individualizada com base nos resultados dos testes psicométricos e no grau em que a encefalopatia tem impacto na qualidade
de vida [ 1 ]. Tipicamente, reservamos o tratamento com lactulose ou lactitol para pacientes com encefalopatia hepática
mínima, que apresentam comprometimento da qualidade de vida atribuível à encefalopatia hepática mínima. Um nível elevado
de amônia sérica na ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática não é uma indicação para o tratamento.

Suporte nutricional - Os pacientes com cirrose e encefalopatia hepática mínima (MHE) são aconselhados a implementar
terapia nutricional oral. Em um ensaio que comparou uma dieta diária de 30 a 35 kcal / kg e 1,0 a 1,5 g de proteína vegetal /
kgsem intervenção dietética em 120 pacientes cirróticos com EMM, a taxa de reversão de EAM foi maior naqueles recebendo
terapia nutricional (71 contra 23%) [ 11 ]. Além disso, a encefalopatia hepática manifesta se desenvolveu em menos pacientes
no grupo de terapia nutricional (10 versus 22%). O MHE foi diagnosticado usando o escore de encefalopatia hepática
psicométrica, que é discutido separadamente.

O suporte nutricional para pacientes com cirrose é discutido separadamente. (Veja "Avaliação nutricional na doença hepática
crônica" .

TRATAMENTOS ESPECÍFICOS

Tratamentos comumente usados - Os tratamentos comumente usados para a encefalopatia hepática visam reduzir a produção
e absorção de amônia. Isto é conseguido através da correcção da hipocalemia, dando dissacarídeos sintéticos (tais
como lactulose ) e / ou antibióticos, e favorecendo a colonização com bactérias que não produzem urease.

O trato gastrointestinal é a principal fonte de amônia, que entra na circulação pela veia porta. A amônia é produzida pelos
enterócitos da glutamina e pelo catabolismo bacteriano colônico de fontes nitrogenadas, como a proteína ingerida e a uréia
secretada. Um fígado saudável limpa quase toda a amônia da veia porta, convertendo-a em glutamina e impedindo sua entrada
na circulação sistêmica. Elevações de amônia são detectadas em 60 a 80 por cento dos pacientes com encefalopatia hepática, e
a terapia que visa a redução do nível de amônia circulante geralmente resulta em resolução da encefalopatia. No entanto, um
nível sérico elevado de amônia na ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática não é uma indicação para o
tratamento. (Vejo"Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção "Amônia" e "Encefalopatia
Hepática: Patogênese" .)

Hipocalemia correta - A correção da hipocalemia, se presente, é um componente essencial da terapia para a encefalopatia
hepática, uma vez que a hipocalemia aumenta a produção de amônia renal. A alcalose metabólica frequentemente
concomitante pode contribuir para a encefalopatia hepática, promovendo a entrada de amônia no cérebro, favorecendo a
conversão de amônia (NH 4 +), uma partícula carregada que não pode atravessar a barreira hematoencefálica, em amônia
(NH 3 ). partícula que pode [ 12 ]. (Veja "Disfunção renal induzida por hipocalemia", seção "Aumento da produção de amônia" .)

Lactulose e lactitol - Lactulose e lactitol são dissacarídeos sintéticos que são a base da terapia da encefalopatia hepática
evidente, embora haja evidências limitadas de estudos randomizados bem delineados que mostram sua eficácia. Os dados
disponíveis sugerem que aproximadamente 70 a 80 por cento dos pacientes com encefalopatia hepática melhoram o
tratamento com lactulose [ 13-15 ]. A lactulose está amplamente disponível, mas o lactitol não está disponível em alguns países
(incluindo os Estados Unidos).

A dose de medicação deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. Tipicamente, a lactulose é dada como 30 a 45
mL [20 a 30 g] duas a quatro vezes por dia. Uma dose equivalente de lactitol é de aproximadamente 67 a 100 gramas de lactitol
em pó diluído em 100 mL de água. O tratamento geralmente é bem tolerado, e os principais efeitos colaterais incluem cólicas
abdominais, diarréia e flatulência. A lactulose e o lactitol também podem ser administrados como enemas em pacientes que não
podem tomá-los por via oral (1 a 3 L de solução a 20%).

Mecanismo de ação - O tratamento com lactulose ou lactitol baseia-se na ausência de uma dissacaridase específica na
membrana dos microvilos dos enterócitos no intestino delgado humano, permitindo assim a entrada dos dissacáridos no
cólon. No cólon, lactulose (beta-galactosidofrutose) e lactitol (beta-galactosidosorbitol) são catabolizados pela flora bacteriana
em ácidos graxos de cadeia curta (por exemplo, ácido lático e ácido acético), que reduzem o pH colônico a aproximadamente 5.
A redução O pH favorece a formação do NH 4 + não absorvível a partir de NH 3 , retendo NH 4 + no cólon e reduzindo assim as
concentrações de amônia no plasma.

Outros efeitos que podem contribuir para a eficácia clínica da lactulose e lactitol incluem [ 13 ]:

●Maior incorporação de amônia por bactérias para síntese de compostos nitrogenados.

●Modificação da flora colônica, resultando no deslocamento de bactérias produtoras de urease com Lactobacillus
nãoprodutores de urease [ 16 ].
●Efeitos catárticos de uma carga hiperosmolar no cólon que melhora o trânsito gastrointestinal, permitindo menos tempo
para a absorção de amônia.
●Aumento da excreção fecal de nitrogênio (até quatro vezes) devido ao aumento do volume de fezes [ 17 ].
●Formação reduzida de ácidos graxos de cadeia curta potencialmente tóxicos (por exemplo, propionato, butirato,
valerato) [ 18 ].

Eficácia - Uma revisão sistemática descobriu que o uso de lactulose ou lactitol foi mais eficaz que o placebo na melhora da
encefalopatia hepática (risco relativo de ausência de melhora 0,6, IC 95% 0,5 a 0,8), mas não melhorou a sobrevida
[ 19 ]. Entretanto, o benefício na encefalopatia não alcançou mais significância estatística quando a análise foi confinada a
estudos com a mais alta qualidade metodológica. Os autores também descobriram que os antibióticos parecem ser mais
eficazes que a lactulose ou o lactitol. (Veja 'Antibióticos orais' abaixo.)

Pelo menos duas metanálises sugerem que o lactitol é pelo menos tão eficaz quanto a lactulose , é mais palatável e pode ter
menos efeitos colaterais [ 20-22 ]. Em pacientes com deficiência de lactase, a lactose não digerida tem mais dos mesmos efeitos
que os dissacarídeos sintéticos e é muito menos dispendiosa [ 23 ].

A lactulose também foi estudada para a prevenção de encefalopatia hepática recorrente. Em um estudo randomizado com 140
pacientes que haviam se recuperado de encefalopatia hepática, os pacientes designados para lactulose (30 a 60 mL em duas a
três doses divididas para que os pacientes passaram de duas a três fezes moles por dia) tiveram significativamente menos
episódios de encefalopatia hepática recorrente do que os pacientes que receberam placebo durante 14 meses de
acompanhamento (20 versus 47%) [ 24 ]. No entanto, não houve diferenças significativas nas mortes ou taxas de readmissão por
outras causas que não a encefalopatia hepática.

Enemas dissacarídeos também são eficazes para remover substratos amoniacíticos do cólon. Um estudo randomizado que
incluiu 20 pacientes com encefalopatia hepática sugeriu que 1 a 3 L de uma solução de 20% de lactose ou lactitol administrada
como enema era mais eficaz que os enemas de água de torneira [ 25 ]. Uma possível explicação para esse achado é que a
acidificação do cólon, e não a limpeza intestinal, foi o mecanismo terapêutico.

Não está claro se a via de administração de dissacarídeos não absorvíveis afeta sua eficácia. No entanto, a conveniência da
administração oral geralmente torna a via preferida.
Uso na encefalopatia hepática mínima - A maioria dos ensaios de dissacarídeos incluiu pacientes com encefalopatia hepática
evidente. No entanto, o uso de dissacarídeos não absorvíveis também pode beneficiar pacientes com encefalopatia hepática
mínima [ 10,26 ]. Um estudo que mostrou isso incluiu 61 pacientes com encefalopatia hepática mínima [ 27 ]. O tratamento
com lactulose foi associado com melhora na qualidade de vida relacionada à saúde e na função cognitiva. No entanto, outros
estudos não conseguiram demonstrar o benefício de tratar pacientes com encefalopatia hepática mínima. Como resultado, se o
tratamento deve ser rotineiro em pacientes com encefalopatia hepática mínima, não está claro. (Veja 'Encefalopatia hepática
mínima' acima.)

Antibióticos orais - Os antibióticos não absorvíveis também são eficazes no tratamento da encefalopatia hepática. A
rifaximina é usada atualmente com mais frequência. A dose de rifaximina é de 550 mg por via oral duas vezes ao dia ou 400 mg
por via oral três vezes ao dia. Como regra geral, os antibióticos são adicionados ao invés de substituídos por lactulose ou
lactitol. No entanto, todos os antibióticos causam alterações na flora intestinal e alguns são substancialmente mais caros do que
os dissacarídeos não absorvíveis. Como resultado, eles podem ser mais adequados para pacientes que não podem tolerar ou
não respondem suficientemente aos dissacarídeos. (Veja 'Amônia de sangue inferior' acima.)

Uma meta-análise de cinco estudos randomizados de rifaximina para encefalopatia hepática descobriu que ela tinha eficácia
semelhante aos dissacarídeos não absorvíveis para encefalopatia hepática aguda e crônica, mas talvez fosse um pouco melhor
tolerada [ 28 ]. Um estudo randomizado publicado após a meta-análise descobriu que, durante seis meses de acompanhamento,
rifaximina foi mais eficaz do que um placebo na prevenção de episódios recorrentes de encefalopatia hepática em pacientes
com cirrose que tinham uma história documentada de encefalopatia hepática recorrente e estavam em remissão no início do
julgamento [ 29 ]. Oitenta e dois pacientes no grupo placebo do estudo de fase 3 aderiram a um estudo aberto de manutenção
de 24 meses (OLM) [ 30]. Trinta e nove dos pacientes (48 por cento) experimentaram um episódio de encefalopatia hepática
durante o estudo randomizado original em comparação com 14 pacientes (17 por cento, p <0,0001) durante o estudo
OLM. Outros estudos randomizados descobriram que rifaximina melhorou a qualidade de vida [ 31,32 ] e desempenho em um
teste de condução simulado em pacientes com encefalopatia hepática mínima [ 33 ].

Outro estudo randomizado comparou a combinação de rifaximina e lactulose com lactulose isolada em 120 pacientes
hospitalizados com encefalopatia hepática manifesta [ 34 ]. Os pacientes foram acompanhados até a alta hospitalar ou
faleceram. Pacientes que receberam rifaximina e lactulose foram mais propensos do que aqueles que receberam apenas
lactulose para ter resolução completa de sua encefalopatia hepática (76 versus 44 por cento) e menor mortalidade (24 versus 49
por cento). Uma meta-análise de 19 estudos mostrou que a rifaximina tem um efeito benéfico sobre a encefalopatia hepática e
pode reduzir a mortalidade [ 35 ].

A neomicina foi usada por muitos anos para tratar a encefalopatia hepática, mas os estudos chegaram a conclusões variáveis
quanto à sua eficácia, e há preocupação com sua associação com ototoxicidade e nefrotoxicidade, se usada a longo prazo. Um
estudo anterior encontrada neomicina para ser tão eficaz como a lactulose em 33 pacientes [ 14 ], e um subsequente estudo
randomizado que, em comparação neomicina com a rifaximina , em 49 pacientes com cirrose descobriram que ambos os
tratamentos foram igualmente eficazes na redução dos sinais neuropsiquiátricos de encefalopatia hepática e sangue níveis de
amônia [ 36]. Por outro lado, um estudo randomizado de 39 pacientes comparando a neomicina com uma dose de 6 g por dia
com placebo não relatou nenhuma diferença nos resultados entre os dois grupos de tratamento [ 37 ].

Outros antibióticos, como metronidazol e vancomicina oral , foram eficazes no tratamento da encefalopatia hepática em ensaios
clínicos limitados e não estão associados às mesmas toxicidades que a neomicina [ 38,39 ]. No entanto, o metronidazol está
associado à neurotoxicidade e há preocupações com a resistência bacteriana em pacientes que recebem vancomicina. Como
resultado, nenhum é usado comumente.

L-ornitina-L-aspartato - Oral L-ornitina-L-aspartato (LOLA) é frequentemente administrado a pacientes com encefalopatia

hepática fora dos Estados Unidos [ 40 ]. O tratamento com L-ornitina-L-aspartato demonstrou benefício comparado ao placebo,
embora estudos comparando LOLA com terapia padrão (isto é, lactulose ou lactitol) sejam necessários [ 40-43 ]. O LOLA melhora
a qualidade relacionada à saúde e é bem tolerado [ 44 ].

Em uma meta-análise de quatro estudos, os pacientes com encefalopatia hepática evidente que receberam L-ornitina-L-
aspartato tiveram maior probabilidade de melhorar clinicamente em comparação aos que receberam placebo (OR 3,71; IC95%
1,98-6,98) [ 42 ].

No ensaio de 40 pacientes que foram submetidos a colocação de anastomose portossistêmica intra-hepática transjugular, o uso
profilático de infusão de LOLA foi seguro e eficaz na redução dos aumentos pós-prandiais na concentração de amônia venosa
[ 45 ]. (Veja "Desvio portossistêmico intra-hepático transjugular: Complicações", seção "Encefalopatia portossistêmica" .)

L-ornitina-L-aspartato não parece ser eficaz para pacientes com encefalopatia hepática no cenário de insuficiência hepática
aguda [ 46 ]. (Ver "Insuficiência hepática aguda em adultos: Manejo e prognóstico", seção "Encefalopatia hepática" ).

L-ornitina-L-aspartato reduz as concentrações de amônia no plasma, aumentando o metabolismo da amônia em glutamina. A

amônia é removida do corpo pela formação de uréia nos hepatócitos periportais e / oupor síntese de glutamina a partir de
glutamato em hepatócitos perivenosos. Em pacientes com cirrose, as atividades de carbamilfosfato sintetase e de glutamina
sintetase (as principais enzimas para a síntese de ureia e glutamina) são prejudicadas e o fluxo de glutaminase é aumentado de
forma compensatória, resultando em hiperamonemia. Ornitina serve tanto como um ativador de carbamil fosfato sintetase e
ornitina-carbamiltransferase em hepatócitos periportais e como substrato para ureagenesis. Ornitina (via alfa-cetoglutarato) e
aspartato aumentam a remoção de amônia por essas células via estimulação da síntese de glutamina.

Aminoácidos de cadeia ramificada - Tem sido sugerido que o aumento na proporção de aminoácidos aromáticos plasmáticos
(AAA) em aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA), como consequência da insuficiência hepática, poderia contribuir para a
encefalopatia. A taxa alterada poderia então aumentar os níveis cerebrais de precursores de aminoácidos aromáticos para os
neurotransmissores de monoamina e contribuir para a excitabilidade neuronal alterada. Como resultado, vários estudos
avaliaram os efeitos da provisão de BCAA, administrados por via intravenosa ou oral. A eficácia dos BCAAs foi examinada em
uma meta-análise de 16 estudos com 827 participantes com encefalopatia hepática [ 47 ]. Pacientes nos grupos controle
receberam placebo / nenhuma intervenção (2 ensaios), intervenções dietéticas (10 ensaios),lactulose (2 ensaios)
ou neomicina (2 ensaios). O tratamento com BCAAs não resultou em um benefício com relação à mortalidade (risco relativo [RR]
0,8, 95% CI 0,7-1,1), mas teve um efeito benéfico na encefalopatia hepática (definida como melhora nas manifestações da
encefalopatia hepática; RR 0,7, IC 95% 0,6-0,9).

●Infusões de BCAA - Vários estudos randomizados avaliaram o uso de nutrição parenteral com soluções de aminoácidos
modificadas com alto conteúdo de BCAA e baixo conteúdo de AAA [ 48,49 ]. Uma meta-análise sugeriu que a recuperação
mental foi consistentemente mais rápida em pacientes que receberam BCAA [ 49]. Três estudos sugeriram menor
mortalidade em pacientes tratados com BCAA, enquanto outros dois sugeriram que o tratamento com BCAA aumentou a
mortalidade. Os estudos incluídos nesta meta-análise diferiram em relação às soluções de aminoácidos utilizadas, os
protocolos de estudo, a seleção de pacientes e a duração do tratamento e, portanto, não podem ser comparados
diretamente. Além disso, todos os estudos foram de duração relativamente curta. Não consideramos atualmente infusões
de soluções de aminoácidos modificadas ou BCAA como tratamento padrão de pacientes com encefalopatia hepática.
●Suplementos orais de BCAA - O benefício do BCAA por via oral não é claro. Melhoria significativa na encefalopatia
hepática crônica tem sido descrita em alguns estudos. Como exemplo, um estudo randomizado com 64 pacientes
descobriu que uma dieta pobre em proteínas suplementada com BCAA oral era mais propensa a melhorar o desempenho
mental em três meses do que a suplementação com caseína (80 versus 35%) [ 50 ]. Além disso, alguns pacientes que não
melhoraram a caseína melhoraram rapidamente quando mudaram para o BCAA. Outro ensaio avaliou 37 pacientes
hospitalizados com cirrose que eram intolerantes a proteínas [ 51]. A adição de BCAA à dieta permitiu que a ingestão
diária de proteína fosse aumentada para até 80 g sem piorar a função cerebral; em comparação, muitos pacientes de
controle (recebendo caseína como fonte de proteína) deterioraram após aumentar a ingestão de proteína na
dieta. Nenhum benefício da suplementação de BCAA foi observado em pacientes tolerantes à proteína. Um estudo
randomizado subseqüente de 116 pacientes que tiveram um episódio anterior de encefalopatia hepática não encontrou
benefício do BCAA na encefalopatia recorrente, embora a suplementação pareça melhorar a encefalopatia hepática
mínima e a massa muscular [ 52 ]. Com base nesses resultados, acreditamos que a suplementação dietética de BCAA é
indicada apenas em pacientes severamente intolerantes à proteína. (Veja 'Restrição de proteínas e suporte
nutricional' acima).

Modificação da flora colônica (prebióticos e probióticos) - Probióticos são formulações de microorganismos que possuem
propriedades benéficas para o hospedeiro. (Veja "Probióticos para doenças gastrointestinais", seção "Mecanismos de
benefício" .). Prebióticos são substâncias que promovem o crescimento desses organismos. A terapia probiótica e prebiótica
parece diminuir as concentrações de amônia no sangue, possivelmente favorecendo a colonização com bactérias resistentes a
ácidos e não produtoras de urease [ 53 ]. O prebiótico mais comumente usado no tratamento da encefalopatia hepática é
a lactulose, embora também atue alterando o pH colônico, melhorando o trânsito gastrointestinal e aumentando a excreção
fecal de nitrogênio. A fibra fermentável é outro prebiótico que pode promover o crescimento de bactérias
benéficas. (Veja "Mecanismo de ação" acima.)

A maioria dos produtos probióticos comerciais foi derivada de fontes alimentares, especialmente produtos lácteos cultivados. A
lista de tais microorganismos continua a crescer e inclui cepas de bacilos de ácido láctico (por
exemplo, Lactobacillus e Bifidobacterium ), uma cepa não patogênica de Escherichia coli (por exemplo, E. coli Nissle
1917), Clostridium butyricum, Streptococcus salivarius e Saccharomyces boulardii (a estirpe não patogénica da levedura). A
espécie mais eficaz para a encefalopatia hepática parece ser Lactobacilli e Bifidobacteria [ 40 ].

A alteração da flora intestinal (com prebióticos ou com probióticos) tem sido associada à melhora da encefalopatia
hepática. Uma meta-análise de 21 estudos que incluiu 1.420 participantes mostrou melhor recuperação em comparação com
placebo ou nenhum tratamento, mas não conseguiu mostrar um benefício em resultados clinicamente significativos quando os
probióticos foram comparados com lactulose [ 54 ]. No entanto, os grupos probióticos reduziram as concentrações de amônia
plasmática em comparação com os grupos placebo / sem intervenção, mas não quando comparados aos grupos
lactulose. Estudos adicionais são necessários antes que os probióticos possam ser rotineiramente recomendados para o
tratamento ou prevenção da encefalopatia hepática.
Os probióticos podem prevenir a encefalopatia recorrente. A prevenção de encefalopatia hepática recorrente foi investigada em
um estudo randomizado não cego. Duzentos e trinta e cinco pacientes que haviam se recuperado de encefalopatia hepática
foram designados para receber lactulose , VSL # 3 (contendo quatro espécies de lactobacilos e três de bifidobactérias
e Streptococcus thermophilus ) ou nenhuma terapia [ 55 ]. Encefalopatia hepática recorrente ocorreu em menos pacientes que
receberam lactose ou probióticos em comparação com nenhum tratamento (27 e 34 por cento, respectivamente, contra 57 por
cento). A diferença nas taxas de recorrência entre aqueles que receberam lactulose e aqueles que receberam probióticos não foi
estatisticamente significativa.

Tratamentos que requerem mais estudo - Vários tratamentos adicionais para a encefalopatia hepática parecem ser eficazes,
mas são necessários ensaios adicionais antes que eles possam ser rotineiramente recomendados.

Polietilenoglicol - Solução de polietilenoglicol (PEG) é uma catarata que pode ajudar a tratar a encefalopatia hepática,
aumentando a excreção de amônia nas fezes. PEG foi comparado com lactulose em um estudo que incluiu pacientes com cirrose
que foram admitidos no hospital com encefalopatia hepática [ 8 ] .]. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber
quatro litros de PEG ao longo de quatro horas ou lactulose (três ou mais doses de 20 a 30 g durante 24 horas). Após 24 horas, os
pacientes que receberam PEG tiveram mais melhora no escore do algoritmo de pontuação da encefalopatia hepática (HESA) em
comparação com aqueles que receberam lactulose (de uma média de 2,3 a 0,9 em comparação com 2,3 a 1,6). Além disso, o
tempo médio para resolução da encefalopatia hepática foi menor com PEG (um versus dois dias).

Acarbose - Acarbose (um inibidor da alfa glicosidase que é aprovado para o tratamento de diabetes mellitus) inibe as enzimas
gastrointestinais superiores (alfa-glicosidases) que convertem carboidratos em monossacarídeos. Promove também a
proliferação da flora bacteriana sacarolítica intestinal, enquanto reduz a flora proteolítica que produz mercaptanos, substâncias
semelhantes a benzodiazepinas e amônia. Esta redução na flora proteolítica teoricamente poderia melhorar a encefalopatia
hepática. Esta hipótese parece ser confirmada por um estudo randomizado cruzado envolvendo 107 pacientes com cirrose,
diabetes mellitus e encefalopatia hepática grau I-II [ 56 ] .]. O tratamento foi associado com uma redução significativa nos níveis
de amônia no sangue e melhora na encefalopatia. (Veja "inibidores da alfa-glicosidase e inibidores da lipase para o tratamento
da diabetes mellitus" .)

Benzoato de sódio - benzoato de sódio reduz os níveis de amônia, reagindo com glicina para formar hipurato, que é excretado
por via renal. Para cada mole de benzoato usado, uma mole de nitrogênio residual é excretada na urina.

Um estudo randomizado de 74 pacientes com encefalopatia hepática aguda descobriu que o tratamento com benzoato de
sódio(5 g duas vezes ao dia) resultou em melhorias semelhantes na encefalopatia como a lactulose [ 57 ]. O custo da lactulose
foi 30 vezes maior do que o benzoato de sódio. Embora este estudo seja encorajador, não recomendamos o benzoato de sódio
como terapia de primeira linha até que os resultados sejam confirmados em outros ensaios randomizados, dada a experiência
muito mais ampla com a lactulose.

Flumazenil - Embora alguns pacientes com encefalopatia hepática tenham benefícios a curto prazo do antagonista do receptor
de benzodiazepínicos flumazenil , ele não pode ser recomendado como terapia de rotina. O flumazenil pode ser útil, no entanto,
em pacientes que receberam benzodiazepínicos. (Veja "Envenenamento e abstinência de benzodiazepínicos" .)

Em uma meta-análise de nove estudos, incluindo 824 pacientes com encefalopatia hepática, mais pacientes tratados
com flumazenil melhoraram em comparação com os pacientes que receberam placebo (RR de não melhorar 0,75, IC 95% 0,71-
0,80); no entanto, a duração do acompanhamento foi inferior a um dia na maioria dos estudos [ 58 ]. Embora os pacientes
possam responder ao flumazenil dentro de alguns minutos após a administração intravenosa, o efeito é transitório e a maioria
dos pacientes se deteriora dentro de duas a quatro horas [ 59-63 ]. Em uma meta-análise de 11 estudos, incluindo 842
pacientes, o flumazenil não teve efeito sobre a mortalidade por todas as causas [ 58 ].

O complexo receptor de ácido gama-aminobutírico (GABA) parece ser um contribuinte para a inibição neuronal na encefalopatia
hepática. Esse complexo, na membrana pós-sináptica, é a principal rede inibitória do sistema nervoso central. Consiste em um
sítio de ligação a GABA, um canal de cloreto e sítios receptores de barbitúricos e benzodiazepínicos. A transmissão gabaérgica
pode interagir com a amônia na patogênese da encefalopatia hepática [ 64 ]. Aumentos na transmissão podem ser causados
pelo aumento de ligantes para qualquer um dos três receptores. Uma vez que há evidências de um aumento nos ligantes do
receptor benzodiazepínico em pacientes com encefalopatia hepática, os efeitos dos antagonistas dos receptores
benzodiazepínicos, como o flumazenil , têm sido estudados [ 65,66 ]. (Vejo"Encefalopatia Hepática: Patogênese" .)

Zinco - O zinco tem sido sugerido como tendo valor potencial em alguns pacientes com encefalopatia hepática crônica ou
recorrente, mas há poucas evidências para documentar sua eficácia.

A deficiência de zinco é comum em pacientes com cirrose e naqueles com encefalopatia hepática [ 67 ]. O zinco está contido em
vesículas nos terminais pré-sinápticos de algumas classes de neurônios, a maioria dos quais é uma subclasse dos neurônios
glutamatérgicos [ 68 ]. A liberação estimulada de zinco pode modular a função do canal iônico e a neurotransmissão [ 69 ]. O
zinco também pode aumentar a conversão hepática de aminoácidos em uréia [ 70 ].
Pouca informação está disponível sobre os efeitos clínicos da suplementação de zinco na encefalopatia hepática evidente. Foi
descrito um paciente que exibia uma relação entre deficiência de zinco e encefalopatia hepática recorrente grave [ 71 ]. O
estudo incluiu um período em que a deficiência de zinco foi induzida artificialmente pela histidina oral. Ocorreu um episódio de
encefalopatia evidente que foi idêntico aos episódios anteriores e respondeu ao zinco oral. A suplementação de zinco a longo
prazo melhorou significativamente a encefalopatia hepática recorrente grave, refratária à restrição
protéica, lactulose e neomicina .

No entanto, este relato não foi confirmado em estudos maiores. Como exemplo, a suplementação de zinco a curto prazo não
teve efeito clinicamente significativo em 15 pacientes com encefalopatia hepática crônica estudados em um estudo
randomizado cruzado [ 72 ]. Como resultado, não recomendamos a suplementação de zinco para o tratamento da encefalopatia
hepática.

Melatonina - Um dos sintomas mais freqüentemente descritos de formas subclínicas de encefalopatia hepática são os
distúrbios do sono ou, mais geralmente, alterações no ciclo vigília / sono . As alterações no ciclo vigília / sono podem ser
incapacitantes para alguns pacientes. O sono insatisfatório também é característico de pacientes com cirrose que não
apresentam encefalopatia (48% dos pacientes em um estudo [ 73 ]).

As anormalidades no sono podem ser em parte devido a alterações no ritmo de 24 horas do hormônio melatonina, que é
considerado o sinal de saída do "relógio" biológico. Em uma série de pacientes com cirrose, o início do aumento das
concentrações plasmáticas de melatonina e a ocorrência do pico de melatonina durante a noite foram retardados por horas
[ 74]. Além disso, os níveis plasmáticos de melatonina em pacientes com cirrose foram significativamente maiores durante o dia,
uma época em que a melatonina é normalmente muito baixa ou ausente. (Veja "Fisiologia e preparações disponíveis de
melatonina" .)

Esses achados suportam a hipótese de que uma alteração da ritmicidade circadiana da melatonina é responsável pela ruptura
do ciclo vigília / sono freqüentemente observado na cirrose. A melatonina pode influenciar seu próprio ritmo quando
administrada em pontos de tempo definidos durante o dia, deslocando a curva para frente ou para trás [ 75 ]. Algumas
autoridades tentaram administrar oralmente a melatonina em pacientes com cirrose que apresentam um ciclo alterado de sono
/ vigília . No entanto, a nossa experiência clínica com este medicamento não revelou um benefício em pacientes com
cirrose. (Veja "Fisiologia e preparações disponíveis de melatonina" .)

Tratamentos experimentais - Várias abordagens experimentais estão sendo avaliadas em modelos animais para o tratamento
da encefalopatia hepática. Poucos receberam qualquer teste em ensaios clínicos.
●L-Carnitina - A carnitina é um metabólito na via de degradação do aminoácido essencial lisina e é sintetizada pela
oxidação da E-amino-trimetil-lisina. Serve como portador de ácidos graxos de cadeia curta através da membrana
mitocondrial. Dados em ratos portacaval-shunted sugerem que a L-carnitina é protetora contra a neurotoxicidade da
amônia [ 76,77 ]. (Veja "Metabolismo de carnitina e deficiência em doença renal e diálise", seção sobre "Papel da carnitina
no metabolismo intermediário" .)
Os dados clínicos disponíveis são insuficientes para avaliar o papel da L-carnitina na doença humana. Em pacientes com
cirrose que foram submetidos a um teste de sobrecarga de amônia retal, a L-carnitina intravenosa melhorou
significativamente os testes psicométricos após 30 minutos, enquanto os níveis circulantes de amônia não foram
influenciados [ 78 ]. No entanto, o aumento na amônia plasmática após sobrecarga de amônia retal foi significativamente
menor em pacientes tratados com evidência de hipertensão portal do que em pacientes sem evidência de hipertensão
portal.
O tratamento com acetil-L-carnitina foi testado em pequenos ensaios em doentes com encefalopatia hepática [ 79 ]. Um
estudo incluiu 67 pacientes com encefalopatia hepática mínima que foram designados para receber acetil-L-carnitina ou
placebo [ 80 ]. Pacientes tratados com acetil-L-carnitina tiveram mais melhorias nos níveis de energia, funcionamento
geral e bem-estar do que aqueles que receberam placebo.
●Antagonistas glutamatérgicos - Existem boas evidências de que o sistema neurotransmissor glutamatérgico está
envolvido na patogênese da encefalopatia hepática. O receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) é um dos três receptores de
glutamato central conhecidos. A superatividade de NMDA foi observada em dois modelos experimentais diferentes de
encefalopatia em ratos. A administrao do antagonista do receptor NMDA memantina resultou numa melhoria significativa
na classificao clica e menos abrandamento da actividade do electroencefalograma, menores aumentos nas concentraes de
glutamato no fluido espinal cerebral e menor press intracraniana e teor de ua no cebro do que nos ratos de controlo n
tratados [ 81 ]. (Vejo"Encefalopatia Hepática: Patogênese", seção "neurotransmissão glutamatérgica" .)
●serotonina antagonistas - Acumulado dados neuroquímicos em diferentes modelos animais de insuficiência hepática
fulminante e em humanos com encefalopatia hepática sugerem que tom serotoninérgica é aumentada no cérebro em
encefalopatia hepática. O antagonista do receptor da serotonina não selectivo metisergida não teve efeito nos ratos de
controlo, mas aumentou a actividade motora em ratos com encefalopatia hepática de fase II a III de um modo dependente
da dose; em contraste, o antagonista do receptor 5-HT2, a seganserina, não teve efeito [ 82 ]. (Veja "Encefalopatia
Hepática: Patogênese", seção "Serotonina" .)
●Antagonistas dos opioides - Os níveis plasmáticos de metionina (Met) -enfalefina e beta-endorfina estão elevados em
pacientes e em animais experimentais que sofrem de insuficiência hepática. A administração de (+/-) - naltrexona, mas
 não de (+) - naloxona, aumentou significativamente a atividade motora de ratos com encefalopatia hepática estágio III
[ 83 ].
●A embolização de grandes shunts portossistêmicos espontâneas - grandes shunts portossistêmicos espontâneas podem
contribuir para a encefalopatia hepática. Em um estudo retrospectivo de 37 pacientes com grandes shunts
portossistêmicos espontâneos que foram tratados com embolização, 22 (59 por cento) estavam livres de encefalopatia
hepática dentro de 100 dias do procedimento, e 18 (49 por cento) permaneceram livres de encefalopatia hepática em
média -up de 697 dias [ 84 ]. Não parece haver um aumento no desenvolvimento de novo ou agravamento de varizes,
gastropatia hipertensiva portal ou ascite.

PROGNÓSTICO APÓS RECUPERAÇÃO Os pacientes com encefalopatia hepática manifesta podem apresentar déficits

neurológicos persistentes e cumulativos, apesar de uma aparente normalização do estado mental após o tratamento
[ 85,86 ]. Em um estudo que resumiu os resultados de duas coortes de pacientes com cirrose, por exemplo, a encefalopatia
hepática manifesta foi associada a déficits persistentes na memória de trabalho, inibição da resposta e aprendizagem quando
avaliados por testes psicométricos [ 85 ]. O número de episódios de encefalopatia hepática manifesta correlacionou-se com a
gravidade do comprometimento residual.