LEISHMANIOSE VISCERAL

INTRODUÇÃO Aleishmaniose consiste em um complexo de doenças transmitidas por vetores causadas por mais de
20 espécies do gênero protozoário Leishmania e é transmitida por vetores de mosca da areia ( tabela 1 ) [ 1,2 ]. As
manifestações clínicas variam de úlceras cutâneas a doenças multiorgânicas sistêmicas. A leishmaniose visceral (LV)
é causada principalmente pelas duas espécies relacionadas, Leishmania donovani e Leishmania
infantum (sinônimo Leishmania chagasi ).

Questões relacionadas à epidemiologia e controle são discutidas aqui. Questões relacionadas a manifestações
clínicas, diagnóstico e tratamento são discutidas separadamente.

EPIDEMIOLOGIAA epidemiologia e ecologia da leishmaniose visceral (LV) em uma região específica são
determinadas pelas características das espécies de parasitas, espécies de mosca da areia e hospedeiro (s) do
reservatório de mamíferos ( figura 1 ). Em todas as principais áreas endêmicas, as infecções assintomáticas (medidas
por soroconversão e / ou teste cutâneo de leishmanina) superam o número de doenças clinicamente manifestas [ 3-
6 ]. A soroconversão reflete infecção recém-adquirida, mas pode preceder o início da LV clínica por meses [ 4,5 ].

Cerca de 200.000 casos incidentes de LV foram relatados à Organização Mundial da Saúde em 2015 [ 7 ]; Pensa-se
que esses números representem uma subestimação substancial, especialmente na África. Entre as doenças tropicais,
a leishmaniose ocupa o segundo lugar na mortalidade e o sétimo na perda de anos de vida ajustados por
incapacidade (DALYs) [ 8,9 ]. A leishmaniose é considerada uma das "doenças mais negligenciadas", devido à sua
forte associação com a pobreza e os recursos limitados investidos em novas ferramentas para diagnóstico,
tratamento e controle [ 10,11 ].

A melhor medida de imunidade protetora é o teste cutâneo de leishmanina (LST), que reflete imunidade durável,
mas provavelmente não permanente, mediada por células. Indivíduos com LST positivo têm mais de 95% de risco
reduzido de LV em comparação com aqueles com LST negativo, e o aumento relacionado à idade na prevalência
positiva de LST em uma comunidade é paralelo à diminuição do risco de doença relacionado à idade [ 6,12-14 ]. Uma
queda paralela na idade média dos pacientes com LV pode ser observada à medida que a epidemia amadurece
[ 15 ]. Os fatores que aumentam a probabilidade de um indivíduo progredir da infecção leishmanial para a LV clínica
incluem estado nutricional ruim, idade <5 anos (para infecção por L. infantum ), coinfecção por HIV e fatores
imunogenéticos do hospedeiro [ 13,16-20 ].

Espécies

L. donovani - A leishmaniose visceral causada por L. donovani ocorre no sul da Ásia (Índia, Bangladesh e Nepal) e na
África Oriental (Sudão, Etiópia, Quênia e Somália). A doença clínica devida a L. donovani pode afetar indivíduos de
todas as idades, embora em regiões com transmissão endêmica sustentada, a incidência possa diminuir com o
aumento da idade devido a uma alta taxa de imunidade adquirida em adultos [ 1,12 ].

No subcontinente indiano e na África Oriental, a LV tende a ocorrer em ciclos epidêmicos; a incidência aumenta
durante um período de 2 a 5 anos, atinge o pico e depois cai, apenas para aumentar novamente após um período de
5 a 20 anos de baixa incidência [ 21,22 ]. Em 2014, Índia e Bangladesh relataram juntos aproximadamente 10.000
casos de LV, enquanto Sudão, Sudão do Sul e Etiópia relataram juntos mais de 14.000 casos [ 21 ]. A carga real do
caso provavelmente é substancialmente mais alta.

No subcontinente indiano, esforços para eliminar a LV como um problema de saúde pública estão em andamento
desde 2005. As áreas de ênfase incluem a melhoria da pontualidade do diagnóstico e tratamento, bem como o
controle do vetor através da aplicação residual de inseticida doméstico. A incidência de LV no foco
da transmissão de L. donovani , localizada no nordeste da Índia, sudeste do Nepal e Bangladesh, caiu
acentuadamente entre 2005 e 2014 [ 21,23 ]. Nesta área de transmissão, os seres humanos são o único hospedeiro
comprovado do reservatório [ 1,24,25 ]. Esforços estão em andamento para desenvolver métodos práticos para
sustentar a vigilância adequada diante da queda da incidência [ 26,27 ].
Na África Oriental, a transmissão de L. donovani consiste em componentes antroponóticos e zoonóticos. No Sudão,
roedores silváticos e cães domésticos podem atuar como reservatórios; no entanto, acredita-se que grandes surtos
de LV humana em aldeias e locais de refugiados reflitam predominantemente a transmissão antroponótica [ 15,28-
32 ].

L. infantum - VL devido a L. infantum (sinônimo L. chagasi ) ocorre no Mediterrâneo (incluindo Espanha, França e
Grécia), Oriente Médio, Afeganistão, Irã, Paquistão e Brasil. Além disso, casos esporádicos foram relatados na Ásia
Central, China, México e América Central e Latina fora do Brasil [ 2,24 ]. A maior carga de casos em 2014 foi relatada
no Brasil com 3453 casos [ 21 ]. Todos os outros países endêmicos de L. infantum relataram menos de 300 casos.

Crianças <10 anos e adultos imunossuprimidos têm maior risco de doença clínica devido a L. infantum do que
adultos imunocompetentes [ 33-35 ]. A predominância de casos pediátricos de L. infantum pode estar relacionada a
vários fatores, incluindo menor virulência do parasita que L. donovani , resposta imune inata imatura, falta de
exposição prévia e imunidade adquirida e maiores taxas de desnutrição em crianças do que adultos [ 6,16 36 ]. A
menor incidência de L. infantum entre adultos em áreas endêmicas pode ser devida em parte à exposição prévia,
resultando em imunidade mediada por células [ 6,12,37,38 ].

Em um estudo que incluiu 200 soldados dos Estados Unidos enviados ao Iraque entre 2002 e 2011, 19,5% tiveram
pelo menos um teste positivo para provável infecção assintomática por L. infantum (1% por reação em cadeia da
polimerase, 5% por sorologia e 14% por interferon). ensaios de liberação gama) [ 39 ]. Em outro estudo com
soldados dos Estados Unidos enviados para o Iraque ou Afeganistão de 2001 a 2016, foram relatados 25 casos
sintomáticos de LV devido a L. infantum [ 40 ].

A transmissão da infecção por L. infantum é considerada zoonótica; o principal reservatório é o cão doméstico,
embora um grande surto em um subúrbio de Madri tenha sido alimentado por infecção em lebres ( figura 2 )
[ 1,24,41-43 ].

Os vetores de transmissão - VL flebotomíneo incluem mais de 10 espécies do gênero Phlebotomus (no Velho
Mundo) e Lutzomyia longipalpis (no Novo Mundo) [ 1,2 ]. A mosca de areia feminina é hematófaga; ambos os sexos
tomam refeições açucaradas de fontes vegetais. Características importantes da mosca da areia que variam de
acordo com as espécies incluem locais de reprodução, horários de pico de alimentação, sazonalidade da população,
fontes preferenciais de farinha de sangue, agregação e comportamento em repouso [ 2,44 ].

A leishmaniose também pode ser transmitida por uso de drogas intravenosas, transfusão de sangue, transplante de
órgãos, infecção congênita e acidentes de laboratório [ 45-50 ]. Esses modos de transmissão são raros.

CONTROLE

O controle da leishmaniose visceral (LV) é baseado em duas abordagens principais: controle de vetores para diminuir
as picadas de mosca da areia entre humanos e manejo de humanos e animais infectados para diminuir o
reservatório da infecção.

Controle vetorial - Os flebotomíneos têm um alcance de vôo relativamente limitado e, em áreas onde a
transmissão é predominantemente silvestre, pode ser possível estabelecer zonas-tampão livres de vegetação em
torno de habitações humanas [ 51,52 ]. Nos principais focos de transmissão doméstica, as intervenções tendem a se
concentrar em métodos de barreira, como mosquiteiros e peneiras, e aplicação de inseticida em superfícies onde
repousam as moscas. Uma compreensão completa do comportamento do vetor é essencial para projetar estratégias
de controle eficazes [ 51 ]. As modalidades de controle de vetores incluem pulverização de inseticida residual interna
(IRS), redes tratadas com inseticida (ITNs) e outras aplicações de inseticidas ou repelentes para diminuir a picada de
mosca na areia.

●Nas áreas em que as moscas da areia repousam em habitações humanas, o IRS a cada seis meses pode ser uma
intervenção eficaz, embora seja cara devido à infraestrutura, equipamento e treinamento necessários. É necessária
uma supervisão eficaz para garantir o uso apropriado dos materiais e impedir o desvio para aplicações agrícolas. O
IRS realizado para a erradicação da malária no subcontinente indiano durante as décadas de 1950 e 1960 quase
eliminou a LV, embora um grande ressurgimento tenha ocorrido dentro de uma década após o final do programa
[ 53,54 ]. Grandes esforços foram feitos para avaliar e melhorar os programas de IRS no subcontinente indiano
[ 55,56 ]. A eficácia do programa indiano de IRS ainda é motivo de debate [ 57 ].

●As redes mosquiteiras tratadas com inseticida podem ser eficazes em regiões como o sul da Ásia, onde o período
de pico da atividade vetorial é tarde da noite [ 58-60 ]. No entanto, um estudo randomizado por cluster de redes
tratadas com inseticida não demonstrou uma diminuição significativa na infecção clínica por VL e VL em locais na
Índia e no Nepal [ 61 ], e as reduções na densidade do vetor interno foram menores do que o previsto [ 62] Os
motivos dessa falha são pouco compreendidos, mas podem estar relacionados à resistência adquirida a inseticidas e
a mudanças no comportamento do vetor (por exemplo, de mordida e repouso em ambiente interno a externo) em
resposta à pressão de inseticida de programas de pulverização residual internos pouco implementados. As redes
tratadas com inseticida de longa duração parecem manter a eficácia com base em bioensaios laboratoriais padrão
por pelo menos dois anos em condições de campo no sul da Ásia [ 63 ]. As limitações incluem a importância do uso
regular e que aqueles com maior risco de LV têm menor probabilidade de obter os materiais com sucesso.

●As coleiras tratadas são uma ferramenta promissora para o controle de vetores em áreas de LV zoonótica [ 64 ].

O uso de repelente de insetos e roupas tratadas com inseticida é aconselhável para os viajantes [ 65 ], mas, em geral,
não é uma intervenção prática de rotina para os residentes de áreas endêmicas.

Hospedeiros do reservatório - O diagnóstico rápido e o tratamento eficaz da LV antroponótica ajudam a diminuir o

reservatório humano de infecção [ 66 ]. Pacientes com leishmaniose dérmica pós-cala-azar (PKDL) são um
reservatório de infecção especialmente importante por várias razões; A PKDL pode persistir por anos, o tratamento
com PKDL requer um curso prolongado de terapia e é menos provável que esses pacientes busquem atendimento do
que aqueles com kala-azar [ 67-69 ]. Foi demonstrado que pacientes com LV e com PKDL são infectantes para
moscas da areia em estudos de xenodiagnóstico realizados durante as décadas de 1920 e 1930 [ 70,71 ]. Estudos
mais recentes confirmam a infectividade de pacientes com PKDL [ 72,73] Em tempo hábil, o aprimoramento do
diagnóstico e tratamento da PKDL será essencial para manter o controle aprimorado da LV na Índia, Bangladesh e
Nepal [ 26 ].

Programas focados na redução de reservatórios caninos para diminuir a transmissão zoonótica de LV não se
mostraram altamente eficazes. Isso pode ser devido à sensibilidade diagnóstica inadequada para identificar cães
infecciosos, atraso entre o diagnóstico e o abate, e a descoberta de que a maioria das infecções por moscas da areia
deriva de uma pequena porcentagem de cães altamente infecciosos (superespalhadores) [ 74,75 ]. As manipulações
das populações animais podem ter conseqüências inesperadas, dependendo da densidade e do papel do hospedeiro
(como reservatório de infecção, fonte de farinha de sangue para flebotomíneos e / ou hospedeiro não aceitável )
[ 2,70,76 ].

Patofisiologia

A leishmania invade e se replica nos macrófagos hospedeiros, evitando respostas imunes inatas e mediadas por
células. A infecção geralmente parece persistir após a cura clínica da infecção primária [ 6,7 ]. A evasão e a
persistência são alcançadas por meio de uma combinação de estratégias, incluindo a neutralização dos componentes
do complemento, impedindo a liberação de superóxido de macrófago e óxido nítrico e suprimindo a indução de
linfócitos T CD4 + T específicos para antígenos [ 7,8 ]. A recuperação espontânea é rara, embora alguns casos
autolimitados de LV relativamente leves tenham sido relatados em uma coorte de crianças brasileiras [ 9 ]. -

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Infecção assintomática - Muitas infecções por leishmaniose são assintomáticas, refletindo a capacidade do sistema
imunológico do hospedeiro de controlar o parasita [ 10,11 ]. A proporção de infecção assintomática por doença
clinicamente manifesta varia amplamente, de> 30: 1 na Europa a 6: 1 em crianças brasileiras e 4: 1 em
Bangladesh. Isso pode refletir diferenças na virulência do parasita, predisposição genética humana, estado
nutricional e outros fatores [ 11-18 ].

Infecções subclínicas podem ser detectadas no início de seu curso com testes sorológicos. O desenvolvimento
posterior de uma resposta imune protetora mediada por células pode ser detectado através de testes cutâneos com
leishmanina; Os ensaios de liberação de interferon-gama foram propostos como um teste alternativo para a
detecção de infecção assintomática. (Veja 'Outros ensaios' abaixo).

A maioria dos pacientes com infecção subclínica abriga parasitas viáveis ao longo da vida e pode desenvolver doença
de reativação no cenário de imunossupressão [ 6,19 ]. Dados de soldados dos Estados Unidos enviados ao Iraque
sugerem que 19% podem ter infecção leishmanial assintomática [ 20 ].

Leishmaniose visceral - A manifestação clínica mais importante da LV é a síndrome conhecida como kala-azar (em
hindi para "febre negra"). O período de incubação é geralmente de dois a seis meses, mas pode variar de algumas
semanas a vários anos. O início dos sintomas geralmente é insidioso ou subagudo, com progressão lenta de mal-
estar, febre, perda de peso e esplenomegalia (com ou sem hepatomegalia) por um período de meses [ 10 ]. Em casos
raros, a doença febril aguda pode ocorrer com sintomas rapidamente progressivos.

Os pacientes podem se queixar de desconforto e plenitude abdominais que podem estar localizados no quadrante
superior esquerdo. O baço é geralmente firme e minimamente sensível, mas em alguns pacientes a palpação é
bastante dolorosa, provavelmente devido à pressão capsular do aumento rápido [ 21 ]. A hepatomegalia é
geralmente menos acentuada que a esplenomegalia. A linfadenopatia pode ser observada na LV da África Oriental,
mas é rara fora desta região.

Como os parasitas se replicam no sistema retículo-endotelial, cargas parasitas muito altas se acumulam no baço,
fígado e medula óssea. Anemia grave pode ocorrer devido à supressão da medula óssea, hemólise e sequestro
esplênico. O kala-azar avançado está associado a caquexia acentuada, hipoalbuminemia e edema. No final da
doença, podem ocorrer disfunção hepática, icterícia e ascite. Trombocitopenia e disfunção hepática contribuem para
complicações hemorrágicas. Os pacientes podem ter sangramento espontâneo da gengiva, mucosa nasal ou outros
locais. Raramente, diarréia crônica e má absorção podem ocorrer como resultado da invasão parasitária do intestino
[ 22 ].

Kala-azar ("febre negra") refere-se ao escurecimento da pele, que é um sintoma comum no sul da Ásia, mas não em
outros lugares [ 23 ]. Isso parece ter sido mais comum nas descrições clássicas da doença desde o início do século 20,
mas também foi relatado em séries de casos mais recentes [ 21 ].

A imunossupressão aumenta o risco de infecções bacterianas secundárias. Entre 30 crianças brasileiras com kala-
azar, 60% desenvolveram infecções bacterianas (por exemplo, infecções cutâneas e orais das mucosas, pneumonia,
otite média, infecções gastrointestinais e sepse) [ 24

O kala-azar durante a gravidez pode levar ao aborto espontâneo ou leishmaniose congênita.

Kala-azar é quase sempre letal sem tratamento [ 26-28 ]. Mesmo com o tratamento, as taxas de mortalidade podem
ser de 10% ou mais. Icterícia, perda de peso, anemia grave e co-infecção por HIV estão associadas ao aumento da
mortalidade [ 29-31 ]. A tríade de HIV, LV e tuberculose é cada vez mais relatada na Índia e na Etiópia [ 32 ]. A
coinfecção por tuberculose também aumenta a mortalidade por LV, mesmo na ausência de HIV
[ 33,34 ]. (Consulte 'Coinfecção por HIV-VL' abaixo).

Doença viscerotrópica - Leishmaniose viscerotrópica é um termo usado para uma doença sistêmica semelhante,
mas substancialmente mais branda que o kala-azar. A síndrome foi descrita entre oito veteranos militares dos
Estados Unidos da Guerra do Golfo de 1991 e foi atribuída à infecção por L. tropica (uma espécie que geralmente
causa doenças cutâneas) [ 5 ].
Os sintomas incluíram febre, mal-estar, tosse, diarréia intermitente, dor abdominal, adenopatia e
hepatoesplenomegalia leve. O tratamento com estibogluconato de sódio foi administrado a seis pacientes; os dois
restantes tiveram recuperação espontânea sem tratamento antileishmanial.

Insuficiência renal - Insuficiência renal leve parece ocorrer em uma proporção significativa de adultos e crianças
com LV [ 35-38 ]. A maioria dos dados publicados vem de áreas onde a LV é devida a L. infantum , mas um estudo de
crianças com LV na Índia sugere que ambas as espécies de parasitas afetam o rim [ 39 ].

Um estudo de 49 adultos no Brasil demonstrou exame de urina anormal (proteinúria, hematúria e / ou glóbulos
brancos) em 32%, creatinina em 16%, nitrogênio da uréia no sangue elevado em 8%, proteinúria quantitativa
elevada em 57% e depuração da creatinina < 80 mL / minuto / 1,7 m 2 em 37 por cento dos pacientes [ 36 ]. Dos sete
pacientes submetidos à biópsia renal, todos apresentaram nefrite intersticial e três também tiveram
glomerulonefrite (considerada mínima em dois casos). A lesão renal foi reversível com tratamento eficaz de
LV. Dentro de um mês do tratamento, todos os pacientes apresentavam concentração sérica normal de creatinina
sérica e nitrogênio da uréia no sangue; a taxa de filtração glomerular melhorou, mas permaneceu levemente
diminuída em 32% dos casos.

Outro estudo, incluindo 146 crianças brasileiras, observou insuficiência renal em 45% dos casos [ 37 ]. A taxa de
filtração glomerular estimada foi reduzida em 25, 50 e 100% em 67, 31 e 1% dos casos, respectivamente. O risco de
insuficiência renal foi aumentado entre crianças mais jovens e aquelas com infecção bacteriana secundária. Os
pacientes tratados com anfotericina tiveram uma taxa mais baixa de insuficiência renal em comparação com aqueles
tratados com antimoniado de meglumina. Nenhum paciente necessitou de diálise.

Em um estudo com 40 crianças indianas entre 2 e 14 anos de idade com LV, 10% tinham albuminúria, 20% tinham
glóbulos brancos na urina, 10% tinham hematúria, 37% tinham microalbuminúria e 27% tinham uma taxa estimada
de filtração glomerular diminuída ( valores de 60 a 89 ml / minuto / 1,73 m 2 ) [ 39 ]. A lesão renal na LV é geralmente
atribuída à nefrite intersticial imuno-complexa, mas estudos em animais sugerem que a etiologia também pode
envolver respostas inflamatórias celulares [ 38,40 ]. Com base nesses dados, a função renal deve ser monitorada
rotineiramente na LV, mas o único tratamento necessário na maioria dos casos é uma terapia antileishmanial eficaz.

Linfo-histiocitose hemofagocítica - A linfo - histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma doença sistêmica do excesso
de ativação imune que pode ser desencadeada por certas infecções; é uma complicação incomum da LV [ 41,42 ]. No
entanto, a incidência pode ser maior em áreas endêmicas da LV do que se pensava anteriormente. Como exemplo,
em uma série de 127 crianças com LV grave o suficiente para justificar a admissão em um hospital terciário no Brasil,
a HLH foi observada em 28% dos casos [ 43 ]. HLH e VL compartilham características clínicas, incluindo febre,
hepatoesplenomegalia e pancitopenia; os critérios de diagnóstico para HLH são discutidos
separadamente. (Consulte "Características clínicas e diagnóstico de linfo-histiocitose hemofagocítica" .)

O diagnóstico oportuno é importante; enquanto 60 a 70% dos pacientes com HLH secundário à VL respondem
apenas ao tratamento antileishmanial, um atraso no diagnóstico da HLH pode aumentar a necessidade de terapia
adjuvante [ 42 ]. (Consulte "Tratamento e prognóstico da linfo-histiocitose hemofagocítica" .)

Achados laboratoriais - Os achados laboratoriais não específicos da LV incluem anemia, neutropenia, eosinopenia e
trombocitopenia [ 10 ]. A anemia é normocítica e normocrômica, a menos que a deficiência de ferro também esteja
presente. A etiologia da anemia é considerada multifatorial, incluindo supressão da medula óssea, hemólise e
hiperesplenismo [ 44 ]. Uma contagem elevada de neutrófilos não é característica da LV e deve levar a uma busca
por infecção bacteriana secundária. Enzimas hepáticas elevadas e bilirrubina também são observadas. A
hipergamaglobulinemia resulta da ativação de células B policlonais. Anemia grave e icterícia franca estão associadas
a um prognóstico ruim [ 29,33,45 ].

DIAGNÓSTICO
Abordagem clínica - Os métodos de diagnóstico para estabelecer o diagnóstico de LV incluem visualização da
característica amastigota em esfregaços ou tecidos (histopatologia), isolamento do parasita por cultura in vitro,
detecção molecular do DNA do parasita e testes sorológicos [ 1 ]. É razoável buscar várias abordagens de diagnóstico
para maximizar a probabilidade de um resultado positivo em conjunto com a experiência de um laboratório de
referência. O teste sorológico é garantido para pacientes com suspeita de LV que apresentem resultados negativos
ou inconclusivos para histopatologia, cultura e teste molecular [ 1 ].

O diagnóstico definitivo de LV requer a demonstração de parasita por esfregaço ou cultura no tecido (geralmente
medula óssea ou baço). A utilidade de ferramentas de diagnóstico menos invasivas (como demonstração de
anticorpos específicos, antígenos ou DNA do parasita em amostras de sangue periférico) depende do estado clínico
do paciente, da origem geográfica do parasita, dos métodos empregados e da experiência laboratorial [ 46 ] Em
pacientes com infecção pelo HIV, a sensibilidade dos testes sorológicos é diminuída; nesses pacientes, a carga
parasitária é muito alta, aumentando a sensibilidade da cultura e dos testes moleculares no sangue periférico
[ 1,47,48 ].

Uma revisão especializada recomenda contra testes diagnósticos de rotina para infecção leishmanial assintomática,
inclusive naqueles que podem ser submetidos a terapia imunossupressora [ 1 ].

Consultas clínicas e laboratoriais para diagnóstico de LV, incluindo acesso a testes sorológicos e moleculares, meio
de cultura e revisão de lâminas, estão disponíveis entrando em contato com a linha de consultas públicas do Centro
de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos (404-718-4745) ; email parasites@cdc.gov) ou, para
emergências fora do horário comercial, o CDC Emergency Operations Center (770-488-7100). Informações de
diagnóstico, uma biblioteca de imagens e consultas também estão disponíveis no site do CDC DPDx . O exército do
Instituto de Pesquisa do Exército Walter Reed (email usarmy.detrick.medcom-
wrair.mbx.leishmania_diagnostic@mail.mil) também fornece serviços de diagnóstico (240-595-7353). .

Coleta de amostras - Aspiração de medula óssea (para histopatologia, cultura e testes moleculares) é a amostra
diagnóstica preferida. Outras amostras de tecido em potencial (para histopatologia, cultura e testes moleculares)
incluem baço, linfonodos aumentados e sangue total (buffy coat). O soro deve ser coletado para detecção de
anticorpos antileishmaniais em pacientes com suspeita de LV que apresentem resultados negativos ou inconclusivos
para histopatologia, cultura e testes moleculares [ 1 ].

Em indivíduos imunocomprometidos, o sangue é uma amostra de diagnóstico útil para o exame histopatológico de
buffy coat, cultura e teste molecular.

Ferramentas de diagnóstico

Histopatologia - A demonstração histopatológica do parasita requer aspiração por agulha ou biópsia dos órgãos
afetados [ 1 ]. Geralmente, as aspirações da medula óssea ou do baço são realizadas (sensibilidade 70 e 96% em uma
análise comparativa); na LV sudanesa, a aspiração linfonodal também pode ser realizada, embora a sensibilidade
seja menor do que nos outros locais (sensibilidade 58%) [ 49 ].

A aspiração esplênica está associada ao risco de hemorragia esplênica ou perfuração intestinal. Esses riscos são
relatados como baixos em mãos experientes, mas as complicações podem ser letais [ 46,50,51 ]. Aspiração esplênica
deve ser realizada apenas se a contagem de plaquetas e os tempos de protrombina forem adequados.

Os aspirados de medula óssea são geralmente mais seguros que os aspirados esplênicos e em um estudo a
sensibilidade do exame da medula óssea foi proporcional à quantidade de tempo gasto no exame do esfregaço (66 e
92% em cinco minutos e uma hora, respectivamente) [ 50 ] .

O material aspirado deve ser inoculado na cultura e usado para preparar um esfregaço corado por Giemsa [ 52 ]. As
amostras de biópsia devem ser preparadas com seções de tecido e preparação de toque, o que facilita a visualização
de amastigotas intracelulares em uma monocamada celular [ 46 ].
O diagnóstico histopatológico requer visualização de amastigotas; estes são corpos esféricos ou ovóides que medem
1 a 5 mícrons de comprimento por 1 a 2 mícrons de largura. Os amastigotas são geralmente encontrados nos
macrófagos, mas podem ser vistos fora das células, especialmente nas preparações por toque. Os amastigotas
possuem um núcleo grande e uma organela proeminente, semelhante a uma haste, profundamente manchada,
chamada cinetoplasto, composta de DNA extranuclear fortemente concatenado. A presença do cinetoplasto é a
característica que mais distingue os amastigotas de Leishmania do Histoplasma , cujo tamanho é semelhante. A
carga parasitária pode ser quantificada com base em uma escala de 0 (sem parasitas em 1000 campos
microscópicos) a 6+ (> 100 parasitas por campo microscópico) [ 52] Como o número de parasitas pode variar
amplamente de campo para campo, a quantificação requer um exame cuidadoso e prolongado da lâmina ( figura 1 ).

Cultura - A cultura pode ser realizada em Novy-McNeal-Nicolle ou em outro meio de crescimento parasitário
(disponível mediante solicitação no CDC) [ 46 ]. Duas a três gotas de buffy coat, medula óssea ou aspirado esplênico
são inoculadas no meio. A cultura é verificada semanalmente por microscopia quanto à presença de promastigotas
por até quatro semanas após a inoculação [ 53,54 ]. O crescimento geralmente ocorre dentro de duas semanas, mas
pode levar mais tempo usando material com poucos parasitas. Uma adaptação usando placas de microtitulação foi
aplicada com sucesso na Índia [ 55 ]. A sensibilidade da cultura depende da carga parasitária no material amostrado,
mas geralmente é de 60 a 85% [ 53-55 ].

Técnicas moleculares - A reação em cadeia da polimerase (PCR) tem sido utilizada para o diagnóstico de LV; muitos
conjuntos de iniciadores, protocolos e métodos de visualização diferentes foram avaliados [ 56-60 ]. A sensibilidade
da PCR é maior do que para esfregaço ou cultura, mas é variável dependendo do tecido utilizado [ 61,62 ]. A
sensibilidade é mais alta nos tecidos (por exemplo, baço ou medula óssea); é mais variável no sangue periférico,
provavelmente porque a carga parasitária circulante varia com a gravidade da doença.

Testes sorológicos - em áreas com acesso a técnicas laboratoriais avançadas, o teste sorológico é usado
principalmente para pacientes com suspeita de LV que apresentam resultados negativos ou inconclusivos para
histopatologia, cultura e testes moleculares [ 1 ]. Em regiões endêmicas com acesso laboratorial limitado, os testes
sorológicos são utilizados como teste primário para confirmar o diagnóstico em pacientes com alta suspeita clínica
de LV [ 63 ]. Testes de anticorpos fluorescentes indiretos (IFA) e ensaios de imunoabsorção enzimática (ELISAs) são
ferramentas de diagnóstico úteis, pois a infecção por VL estimula a ativação intensa de células B policlonais, levando
à produção de uma ampla variedade de anticorpos [ 64 ].

O teste de aglutinação direta (DAT) é uma ferramenta de diagnóstico que pode ser lida pelos olhos e, portanto,
requer menos equipamento que o ELISA, podendo ser útil no desenvolvimento de configurações [ 65 ]. A
sensibilidade e a especificidade dos ensaios sorológicos variam dependendo do antígeno e do formato utilizado
[ 46,66 ]. Em geral, os ensaios que usam antígenos parasitas inteiros têm alta sensibilidade, mas especificidade
relativamente baixa, devido à reação cruzada com doença de Chagas, malária e outras infecções (além de
reatividade cruzada inespecífica) [ 66 ].

O antígeno cinesina recombinante (rK39) é um antígeno útil nos ensaios ELISA com alta sensibilidade e
especificidade em pacientes imunocompetentes no subcontinente indiano (92,8 a 100 por cento e 96 a 100 por
cento, respectivamente) [ 67-69 ]. A sensibilidade é mais baixa e mais variável na África Oriental e no Brasil (61,5 a
91 por cento), embora a especificidade permaneça alta (> 95 por cento no Brasil, 90,8 a 98 por cento na África) [ 70-
72 ]. Esse antígeno também foi adaptado para uso no formato de tira imunocromatográfica como um teste rápido
que requer equipamento mínimo e é fácil de usar em ambientes de desenvolvimento [ 46,70,73,74 ]. A precisão dos
testes rK39 é comparável ao teste de aglutinação direta.

Nas regiões onde a LV é endêmica, resultados positivos de testes de anticorpos podem ser observados entre
indivíduos assintomáticos com infecção subclínica [ 12,73 ]. Pacientes com recuperação clínica após o tratamento
bem-sucedido da LV continuam apresentando sorologia positiva por meses a anos, portanto esses ensaios não
podem ser utilizados para avaliar a resposta ao tratamento [ 1,12,75 ]. Por esses motivos, um teste sorológico
positivo não é uma prova definitiva da LV ativa; esses resultados devem ser interpretados no contexto de
informações clínicas e epidemiológicas. Os anticorpos séricos podem ser baixos ou indetectáveis em indivíduos
imunocomprometidos.

Antes do desenvolvimento dos ensaios descritos acima, uma ferramenta de diagnóstico precoce era o teste de
formol-gel (aldeído); colocar uma gota de formaldeído no soro de um paciente com LV faria com que a amostra
formasse um gel. No entanto, esse achado é observado apenas quando a doença está bastante avançada. No Nepal
e Uganda, a sensibilidade foi observada entre 40 e 66%; a especificidade também foi baixa [ 76,77 ]. Este teste foi
amplamente utilizado a partir da década de 1920 até que testes imunológicos mais específicos se tornaram
disponíveis na década de 1980.

Outros ensaios - Os ensaios que não desempenham um papel importante no diagnóstico da LV incluem o teste
cutâneo de leishmanina, ensaios de liberação de interferon gama (IGRAs) e ensaios de antígeno leishmanial na urina.

O teste cutâneo de leishmanina (LST) (também chamado de teste cutâneo de Montenegro) é quase uniformemente
negativo na LV ativa e não tem papel no diagnóstico da LV [ 78 ]. O teste é uma ferramenta valiosa para avaliar o
grau de exposição e imunidade em uma população; uma resposta positiva geralmente se desenvolve 2 a 24 meses
após a recuperação clínica [ 78-81 ]. Pacientes imunocompetentes recuperados geralmente apresentam fortes
respostas ao teste cutâneo de leishmanina; A co-infecção pelo HIV está associada à anergia aos antígenos
de Leishmania .

Os IGRAs têm sido propostos como uma alternativa ao LST para identificação de pacientes com infecção
assintomática. No entanto, dados comparativos limitados sugerem que o IGRA pode ser menos sensível que o LST
[ 82 ]. Os IGRAs podem ser positivos em pacientes com imunidade protetora ou no cenário de LV ativa. Os IGRAs
podem ser realizados no sangue total ou em células mononucleares isoladas do sangue periférico [ 20,83-85 ].

CIRCUNSTÂNCIAS ESPECIAIS

Leishmaniose dérmica pós-cala-azar

Manifestações clínicas - A leishmaniose dérmica pós-cala-azar (PKDL) é uma erupção cutânea crônica observada
após resposta clínica ao tratamento para LV devido a L. donovani [ 86,87 ]. A PKDL geralmente se apresenta com
máculas eritematosas ou hipopigmentadas que às vezes progridem para placas ou nódulos ( figura 2 e figura
3 e figura 4 ) [ 86 ]. As lesões se assemelham (e devem ser diferenciadas) às da hanseníase, mas não estão associadas
a alterações sensorioneurais [ 88 ]. Os fatores de risco para progressão para PKDL são incertos, mas podem incluir
resposta imune à infecção, cepa do parasita e eficácia da terapia [ 87,89,90 ].

A PKDL foi descrita entre pacientes no Chifre da África e no sul da Ásia. No Sudão, cerca de 50 a 60% dos pacientes
com LV desenvolvem PKDL dentro de seis meses após o tratamento; a maioria dos casos é leve e resolve sem mais
terapia [ 86 ]. No sul da Ásia, a incidência de PKDL após LV é de cerca de 5 a 15 por cento, com um intervalo médio
de cerca de dois anos [ 87,91,92 ].

Diagnóstico - A PKDL é diagnosticada por microscopia (biópsias de pele ou amostras de pele de fenda), cultura e /
ou métodos moleculares [ 93,94 ]. Nas lesões maculares, os parasitas são escassos e podem ser difíceis de detectar
em esfregaços ou histologia (sensibilidade microscópica de 50% ou menos). No entanto, a reação em cadeia da
polimerase em tempo real (PCR) em biópsias de pele de 3 mm mostrou sensibilidade de 91% em um estudo,
incluindo 91 pacientes com PKDL macular [ 95 ]. Os testes sorológicos costumam ser positivos em pacientes com
PKDL, embora não se saiba se a sorologia positiva é um indicador de PKDL ou uma resposta persistente de
anticorpos à infecção antecedente, uma vez que os anticorpos séricos podem persistir por anos após o tratamento
[ 93,94 ]. (Vejo'Testes sorológicos' acima.)

O tratamento da PKDL é discutido separadamente. (Consulte "Leishmaniose visceral: tratamento", seção

"Leishmaniose dérmica pós-cala-azar" .)
Coinfecção por HIV-VL - A co -infecção por HIV da LV foi identificada como um desafio emergente para o controle
da LV [ 47 ]. A infecção pelo HIV aumenta o risco de LV e, por outro lado, acelera a progressão da doença. O
problema é grave em partes do leste da África, p articularmente na Etiópia, onde a prevalência de infecção pelo HIV
em pacientes com LV foi de até 40% em estudos anteriores e 18% na publicação subsequente [ 48 ]. No Brasil, em
2011, o Ministério da Saúde observou uma taxa de co-infecção de 6% dos casos de LV. Outro estudo entre 2077
pacientes com LV em Bihar, Índia, observou 2,4% com infecção por HIV recém-diagnosticada [ 96 ].

Manifestações clínicas - Em geral, os pacientes com coinfecção por HIV-VL apresentam as manifestações descritas
na seção anterior. A esplenomegalia foi observada com menos frequência no cenário de co-infecção pelo HIV (80
versus 97% em uma série) [ 97 ]. (Veja 'Leishmaniose visceral' acima.)

Entre pacientes com imunossupressão profunda (por exemplo, CD4 <50), pode ocorrer infecção parasitária de locais
atípicos, incluindo o trato gastrointestinal, espaço peritoneal, pulmão, espaço pleural e pele [ 97-100 ]. O
envolvimento esofágico pode levar à disfagia e odinofagia, que devem ser diferenciadas de outras causas de
esofagite, como candidíase [ 98 ]. Manifestações mucocutâneas incluem lesões cutâneas não ulcerativas que podem
imitar o sarcoma de Kaposi, leishmaniose difusa nodular, lesões nas mucosas e PKDL [ 100-103 ].

Diagnóstico - Pacientes co-infectados com HIV-VL tendem a ter títulos de anticorpos relativamente baixos
[ 98,104 ]. Em um estudo, a sensibilidade de vários testes sorológicos variou de 25 a 50% [ 105 ]. Portanto, a
confirmação histopatológica ou molecular é necessária para o diagnóstico definitivo
[ 104 ]. (Veja 'Histopatologia' acima.)

Ao contrário dos testes sorológicos, as técnicas moleculares tendem a ter alta sensibilidade em pacientes co-
infectados com HIV-VL, pois nesses indivíduos a carga parasitária em amostras de sangue periférico é geralmente
alta [ 56 ]. A carga do parasita tende a ser inversamente proporcional à contagem de CD4; em pacientes com
contagens muito baixas de CD4, a PCR e a hemocultura têm alta sensibilidade, e os amastigotas podem ser
visualizados em esfregaços de pele escura. (Veja 'Técnicas moleculares' acima.)

O tratamento da co-infecção por HIV-VL é discutido separadamente. (Veja "Leishmaniose visceral: tratamento",
seção 'Coinfecção por HIV' .)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da LV inclui:

●Malária - Tanto a malária quanto a LV podem apresentar febre, mal-estar e esplenomegalia; os sintomas da malária
geralmente ocorrem agudamente, enquanto os sintomas da LV tendem a ser crônicos. A esplenomegalia tropical
também pode ocorrer no cenário da malária crônica. O diagnóstico da malária é estabelecido por esfregaço de
sangue ou teste rápido de diagnóstico.

●Histoplasmose - pacientes com histoplasmose aguda apresentam febre, fadiga, hepatoesplenomegalia e

pancitopenia; essas manifestações geralmente ocorrem no cenário da imunossupressão. O diagnóstico pode ser
estabelecido por teste de antígeno, cultura ou histopatologia.

●Abscesso hepático amebiano - Pacientes com abscesso hepático amebiano geralmente apresentam uma a duas
semanas de dor e febre no quadrante superior direito; outros sintomas podem incluir sudorese, mal-estar, perda de
peso e anorexia. O diagnóstico é estabelecido por imagem radiográfica.

●Esquistossomose - A esquistossomose hepatoesplênica consiste em inflamação granulomatosa e subsequente

fibrose dos espaços periportais do fígado, com subsequente hipertensão portal e esplenomegalia. O diagnóstico é
estabelecido pela visualização de ovos em microscopia e / ou sorologia.

●Linfoma - o linfoma pode se apresentar com linfadenopatia, hepatomegalia, esplenomegalia, citopenia, febre,
suores noturnos e perda de peso. O diagnóstico é estabelecido por histopatologia.
●Tuberculose - A tuberculose extrapulmonar pode se apresentar com a semeadura de praticamente qualquer órgão
do corpo, incluindo doenças hepáticas e / ou esplênicas. O diagnóstico é estabelecido pela cultura de bacilos ácido-
rápidos do escarro ou outro fluido / tecido.

TRATAMENTO

PRINCÍPIOS GERAIS

Na ausência de tratamento, a taxa de mortalidade de LV clínica totalmente manifesta (kala-azar) sem tratamento é>
90% [ 4,5 ]. A mortalidade geralmente ocorre devido a complicações hemorrágicas ou infecciosas.

O tratamento consiste em terapia antileishmanial; as principais restrições à escolha do medicamento antileishmanial

são o custo e a disponibilidade. A resistência aos medicamentos também deve ser considerada, especialmente para
LV originária do subcontinente indiano. A terapia de suporte para abordar o estado nutricional, anemia
concomitante, complicações hemorrágicas e infecções secundárias também é essencial para otimizar os resultados
do tratamento [ 2,6 ]. (Veja 'Abordagem clínica' abaixo).

Pacientes com LV devem ser avaliados quanto à co-infecção pelo HIV; se encontrado, o HIV deve ser tratado
agressivamente. Na ausência de reconstituição imunológica eficaz, a resposta ao tratamento é baixa em pacientes
co-infectados com HIV-VL [ 7-9 ]. (Veja 'coinfecção por HIV' abaixo).

ABORDAGEM CLÍNICA

Visão geral - Os agentes com eficácia contra a LV incluem anfotericina B, medicamentos antimoniais
pentavalentes, paromomicina (um aminoglicosídeo parenteral) e miltefosina (o primeiro medicamento oral para o
tratamento da LV) ( tabela 2 ):

●A anfotericina B lipossômica é a droga com maior eficácia terapêutica e perfil de segurança mais
favorável; monoterapia (dose total de 20 a 21 mg / kg; veja abaixo os esquemas de dosagem) com esse agente é o
tratamento preferido na Europa, América do Norte e América do Sul [ 1,10-12 ]. O desoxicolato convencional
de anfotericina B tem alta eficácia antileishmanial, mas está associado a alto risco de toxicidade renal e outros
efeitos colaterais. Outras formulações de anfotericina B associadas a lipídios têm perfis de toxicidade intermediários
entre a anfotericina B lipossômica e convencional, mas os dados de eficácia são limitados [ 12 ].

●Os antimoniais pentavalentes, estibogluconato de sódio (SSG) e antimoniato de meglumina, ainda são amplamente
utilizados; no entanto, a monoterapia com agentes antimoniais não é mais um tratamento de primeira linha para LV
quando outras drogas menos tóxicas estão disponíveis [ 10,13,14 ].

●Dois novos medicamentos foram adicionados ao arsenal desde 1999: paromomicina e miltefosina [ 10,13 ]. A
miltefosina foi aprovada para uso em adultos pela Food and Drug Administration dos EUA em março de 2014; a
paromomicina não está prontamente disponível nos Estados Unidos.

●O isetionato de pentamidina era anteriormente um tratamento de segunda linha, mas raramente é usado devido à
eficácia e toxicidade abaixo do ideal (com risco particular de diabetes mellitus irreversível e dependente de insulina)
[ 15 ]. (Veja 'Profilaxia secundária' abaixo.)

A identificação de espécies geralmente não é crítica para as decisões de tratamento da LV (em contraste com a
leishmaniose cutânea). No entanto, a sensibilidade a medicamentos específicos varia de acordo com a região e as
recomendações de tratamento de primeira linha nas principais áreas endêmicas da LV divergem [ 16 ]:

●Na Índia e no Nepal, é comum resistência de alto nível a medicamentos antimoniais; nessas regiões, a miltefosina e
a anfotericina B convencional ou desoxicolato associada a lipídios substituíram os medicamentos antimoniais como
tratamentos de primeira linha na última década [ 10,13,17,18 ]. Os programas nacionais de controle na Índia,
Bangladesh e Nepal utilizam anfotericina B lipossômica de dose única (10 mg / kg de infusão intravenosa [IV]) como
tratamento de primeira linha, com ímpeto crescente para uma futura transição para a terapia combinada [ 16 ]. No
sul da Ásia, L. donovani responde a doses mais baixas de anfotericina B lipossômica e paromomicina do que L.
infantumou L. donovani da África Oriental [ 11,19 ].

●Na África Oriental, a terapia de primeira linha consiste em tratamento combinado SSG e paromomicina por 17
dias; a eficácia da anfotericina lipossômica B , miltefosina e paromomicina é inaceitavelmente baixa [ 20-23 ].

Circunstâncias especiais

Coinfecção por HIV - A LV e o HIV têm como alvo a resposta imune celular e exercem efeitos sinérgicos e
prejudiciais [ 7,24-26 ].

Pacientes com coinfecção por HIV podem apresentar apresentações clínicas graves e / ou atípicas e podem
responder mal ao tratamento na ausência de reconstituição imunológica [ 7-9 ]. O maior número cumulativo de co-
infecções por HIV-VL foi relatado na Espanha, mas presume-se que isso reflita melhor relato dessa região em
comparação com a África ou a Ásia [ 7,27 ]. A carga da doença é maior para o Chifre da África e está aumentando no
subcontinente indiano [ 7,27 ]. Nas instalações de tratamento na fronteira Etiópia-Sudão, 20% dos pacientes com LV
são co-infectados pelo HIV [ 28,29 ]. Em uma instalação de tratamento em Bihar, Índia, a prevalência de co-infecção
por HIV em pacientes com LV aumentou de 0,9 para 2,2 a 7 por cento entre 2000, 2006 e 2014 [27,30 ].

Terapia antiparasitária - A anfotericina B lipossômica é o tratamento de primeira linha de escolha para pacientes
com coinfecção por HIV e VL [ 1,9,11,31 ]. As preparações de lipossomas e complexos lipídicos são significativamente
melhor toleradas que a anfotericina B convencional ou o antimônio pentavalente, embora esses agentes tenham
eficácia comparável [ 12,32-37 ]. Nas áreas endêmicas da LV na Ásia, África e América Latina, o uso da anfotericina B
lipossômica foi restringido pelo alto custo da droga, mas a droga está disponível sob um programa de doações [ 11 ].

Pacientes com coinfecção por HIV-VL requerem doses totais mais altas de anfotericina B (dose total de 30 a 40 mg /
kg) do que pacientes com LV sem HIV (dose total de 20 a 21 mg / kg). Devido à maior tolerabilidade, recomenda-se
uma dose diária mais alta para preparações lipossômicas ou de complexos lipídicos do que a anfotericina B
convencional [ 11,38 ]. Dados moleculares sugerem que a depuração do parasita é mais rápida e completa para
a anfotericina B lipossômica do que para as preparações de emulsão lipídica [ 39 ]. Os regimes de dosagem estão
resumidos na tabela ( tabela 2 ).

Os dados sobre o uso da monoterapia com miltefosina em pacientes co-infectados com HIV-VL são limitados; em
uma série, incluindo 25 pacientes, a taxa inicial de cura foi de 64% [ 41 ]. Entre 199 pacientes etíopes de LV com alta
prevalência de co-infecção pelo HIV tratados com miltefosina ou antimônio pentavalente, a miltefosina foi associada
a uma menor taxa de cura em 30 dias (70 versus 81%), mas uma taxa de mortalidade mais favorável (6 versus 12%)
[ 42 ] Entre 25 pacientes com coinfecção por HIV-VL na Europa, o tratamento antimoniato de meglumina foi
associado a efeitos adversos em mais da metade dos casos, incluindo pancreatite aguda, insuficiência renal aguda e
leucopenia [ 43 ].

Não existem dados que abordem a eficácia da paromomicina em monoterapia no tratamento da LV em pacientes co-
infectados pelo HIV.

A monoterapia com anfotericina B lipossômica continua sendo o tratamento de primeira linha para o primeiro
episódio de LV em pacientes co-infectados pelo HIV; no entanto, programas em regiões endêmicas estão cada vez
mais se movendo em direção à terapia combinada [ 29 ].

Um estudo retrospectivo, incluindo 102 pacientes co-infectados com HIV-VL na Índia, observou que um regime de
anfotericina lipossômica (dose total de 30 mg / kg; dose total de 30 mg / kg; 5 mg / kg em dias alternados por 14
dias) e miltefosina (50 mg duas vezes ao dia se ≥25 kg ; 50 mg uma vez ao dia, se 12 a 24 kg) foram bem tolerados e
pelo menos tão eficazes quanto a anfotericina B lipossômica em monoterapia [ 44 ]. O regime de combinação foi
associado à mortalidade em 12 meses e taxas de recaída de 11 e 6 por cento, respectivamente; a monoterapia com
anfotericina B lipossômica (dose total de 20 a 25 mg / kg) foi associada a mortalidade em 12 meses e taxas de
recidiva de 8,7 e 16 por cento, respectivamente [ 45] Os pacientes que não estavam em tratamento antirretroviral
(TARV) antes do tratamento com LV tinham uma probabilidade significativamente maior de morrer do que aqueles
que já estavam em TARV (razão de risco ajustada 8,0; IC95% 2,0-32,5; p <0,01). Uma análise retrospectiva dos dados
de 111 pacientes co-infectados com HIV-VL na Etiópia também sugeriu melhores resultados para a dose total
combinada de anfotericina B lipossômica B 30 mg / kg em combinação com miltefosina 2,5 mg / kg por dia por 28
dias do que o observado historicamente com monoterapia [ 46 ] Um ensaio clínico comparando esse regime de
combinação com anfotericina B lipossômica em monoterapia está em andamento [ 29 ].

Pacientes com LV refratária ou múltiplas recidivas podem ser tratados com uma combinação de miltefosina mais
anfotericina lipossômica ou miltefosina mais paromomicina [ 1,7,47 ].

Terapia antirretroviral - a TARV deve ser iniciada ou otimizada assim que o paciente for suficientemente capaz de
tolerá-la (por exemplo, durante ou logo após o curso inicial da terapia para LV) [ 1 ].

A LV que se manifesta clinicamente ou piora após o início da TARV deve ser tratada com terapia antileishmanial (e,
se indicado, corticosteróide) [ 1 ].

Entre os pacientes europeus com co-infecção pelo HIV-VL que não tomam TAR, o risco de 12 meses de recidiva após
o tratamento antileishmanial inicial foi de 90% [ 48,49 ]. A TAR melhorou significativamente a sobrevida de pacientes
co-infectados com HIV-VL e pode diminuir a probabilidade de recaída após terapia antileishmanial [ 28,50-52 ]. Em
um estudo que incluiu 356 pacientes etíopes, a TAR reduziu as taxas de recidiva de LV em aproximadamente 50%
[ 28 ].

Em outro estudo, incluindo 146 pacientes co-infectados com HIV-VL na Etiópia, a incidência cumulativa de recaídas
aos 12 e 24 meses foi de 26 e 35%, respectivamente [ 53 ]. A ART foi associada a proteção significativa (taxa de risco
ajustada [aHR] 0,39 [IC 95% 0,17-0,86] para ART iniciada durante o tratamento com LV; aHR 0,22 [IC 95% 0,10-0,52]
para ART iniciada antes do tratamento com LV) e alta carga parasitária esplênica foi associada a risco elevado.

A TARV deve ser gerenciada conforme discutido em detalhes separadamente.

Profilaxia secundária - é necessária a profilaxia secundária para diminuir o risco de recidiva de LV pós-tratamento
em pacientes com imunossupressão associada ao HIV / AIDS, particularmente no cenário de contagens de CD4 +
<200 células / microL [ 48-50,54 ]. Recaídas de LV podem ocorrer mesmo com contagens de CD4 +> 350 células /
microL, levando alguns especialistas a desaconselhar a descontinuação da profilaxia secundária [ 28,55,56 ]. Outros
preferem considerar a descontinuação se não houver sinais de LV e a contagem de CD4 + permanecer> 200 células /
microL por pelo menos seis meses [ 7 ]. Para pacientes co-infectados com HIV-VL com múltiplas recidivas, pode-se
considerar o uso compassivo de regimes combinados. (Veja 'Terapia combinada' abaixo).

O regime ideal para a profilaxia secundária é incerto; possibilidades incluem anfotericina B, SSG e pentamidina . Um
estudo randomizado demonstrou taxas mais baixas de recaída em um ano com administração intermitente
do complexo lipídico anfotericina B (3 mg / kg a cada 21 dias) em comparação com nenhuma profilaxia (50 versus
78%, respectivamente) [ 54 ]. Também foram observadas taxas decrescentes de recidiva em estudos retrospectivos
de profilaxia com SSG mensal (850 mg) ou anfotericina B lipossômica (200 a 350 mg) [ 49,50 ].

O maior estudo clínico de profilaxia secundária incluiu 74 pacientes co-infectados com HIV-VL na Etiópia em TARV
que receberam infusões mensais de isamionato de pentamidina (4 mg / kg). A probabilidade de sobrevida livre de
recaída em 12 meses foi de 71% enquanto na profilaxia, comparando favoravelmente com os controles históricos
[ 57 ]. Em uma publicação subsequente dos dados desta coorte, pacientes cuja contagem de CD4 era> 200 células /
microL após 12 a 18 meses de profilaxia descontinuaram o medicamento e foram seguidos por 12 meses sem
profilaxia [ 58] No final do seguimento, 53% estavam livres de recaídas, 27% recaíram, 7% morreram e 14% foram
perdidos no seguimento. O risco de recaída em dois anos foi de 37% (IC 95% de 23 a 55%) e foi maior para aqueles
com histórico de recidiva de LV e baixa contagem inicial de CD4. O risco de dois anos de recaída ou morte foi de 42%
(IC95% de 28 a 58%).

Outros hospedeiros imunocomprometidos - O tratamento de escolha para LV em pacientes com transplante de

órgãos sólidos, malignidade ou outras formas de imunossupressão é a anfotericina lipossômica [ 1 ]. Sempre que
possível, as doses de drogas imunossupressoras devem ser reduzidas em pacientes com LV durante a terapia
antileishmanial.

A profilaxia secundária não é necessária para o tratamento inicial de pacientes imunossuprimidos não infectados
pelo HIV que não manifestaram recaída. Além disso, pacientes com LV assintomática justificam um monitoramento
rigoroso, mas não necessitam de tratamento preventivo ou profilaxia primária.

Gravidez - a infecção por LV no contexto da gravidez tem sido associada a infecção congênita e morte fetal [ 59 ]. A
anfotericina B lipossômica é a droga de escolha para o tratamento da LV na gravidez [ 60,61 ]. Opções alternativas
incluem desoxicolato de anfotericina B e antimônio pentavalente. Foram relatados bons resultados clínicos e de
gravidez em cinco mulheres grávidas tratadas com anfotericina B lipossômica e em três casos tratados com
antimoniato de meglumina [ 60-62 ].

A miltefosina é contra-indicada na gravidez [ 10 ].

Leishmaniose dérmica pós-cálico -azar - O manejo da leishmaniose dérmica pós-cálico-azar (PKDL) requer
tratamento prolongado; a abordagem ideal é incerta e os dados dos ensaios clínicos são limitados.

No subcontinente indiano, o tratamento de primeira linha para PKDL consiste em miltefosina 2,5 mg / kg / dia por 12
semanas. Em um estudo, incluindo 35 pacientes tratados com 100 mg / dia por 8 ou 12 semanas, as taxas de cura
com intenção de tratar foram de 76 e 78%, respectivamente; as taxas de cura por protocolo foram de 81 e 93%,
respectivamente [ 63 ]. No entanto, os dados sugerem que alguns pacientes com PKDL podem precisar de até 16
semanas de miltefosina e que as taxas de recaída entre aqueles tratados por 12 semanas podem estar aumentando
no norte da Índia devido à seleção de parasitas resistentes durante o tratamento prolongado [ 64,65 ]. A abordagem
tradicional à PKDL na Índia consistia em SSG (20 mg / kg) por dois a quatro meses [ 66] Em um estudo indiano
realizado em 1987, incluindo 108 pacientes com PKDL, as taxas de cura para aqueles tratados por quatro meses com
injeções diárias de 10 mg / kg, 15 mg / kg ou 20 mg / kg foram 50, 67 e 92%, respectivamente [ 67 ]

Na África, o tratamento convencional para PKDL consiste em SSG 20 mg / kg / dia por 30 a 60 dias (substancialmente
mais curto do que para PKDL indiano).

O desoxicolato de anfotericina B pode ser superior ao tratamento com antimônio em termos de velocidade de
resposta e cura [ 68 ]. Isso foi avaliado em um estudo de 22 pacientes na Índia, em 1997, tratados com infusão de
anfotericina B deoxicolato (1 mg / kg / dia por 20 dias, com intervalos de 20 dias sem medicamentos) ou injeção
intramuscular de SSG (20 mg / kg dia por 20 dias com intervalos livres de drogas de 20 dias) [ 68 ]. As taxas de cura
para o braço de anfotericina e o braço SSG foram de 100% (11 de 11) e 64% (7 de 11), respectivamente. A
diminuição na taxa de cura com SSG de 1987 a 1997 também pode refletir a crescente resistência SSG em Bihar
observada durante esse período de tempo [ 17 ].

Estudos subsequentes concentraram-se no uso de anfotericina B lipossômica e esquemas de combinação para

PKDL. No entanto, o regime ideal ainda é incerto e provavelmente diferirá por região geográfica. Um estudo que
incluiu 12 pacientes sudaneses com PKDL sugeriu que o tratamento prolongado com anfotericina B lipossômica (2,5
mg / kg por 20 dias) pode conseguir curar a PKDL sem resposta ao SSG [ 69 ]. SSG (30 mg / kg / dia por um período
mínimo de 17 dias) mais paromomicina (15 mg de sulfato / kg / dia por 17 dias) podem ter maior eficácia do que o
SSG isolado [ 70 ].

Em um estudo de coorte prospectivo, incluindo 280 pacientes com PKDL em Bangladesh, a anfotericina lipossômica
(15 mg / kg; 3 mg / kg administrada por 5 doses em 15 dias) demonstrou cura em 78% dos pacientes e melhora
importante ou completa após 12 meses de seguimento em 89% dos pacientes sem efeitos adversos graves [ 71 ]. No
entanto, um estudo observacional na Índia demonstrou a eliminação sustentada de parasitas por reação em cadeia
da polimerase na pele naqueles tratados com miltefosina , mas um ressurgimento da carga de parasitas cutâneos
seis meses após o tratamento com anfotericina lipossômica, especialmente naqueles com PKDL polimórfica [ 72] A
perda no seguimento foi alta: o seguimento em seis meses foi concluído para 29% dos 84 pacientes tratados com
miltefosina e 39% dos 98 pacientes tratados com anfotericina lipossômica.

Avaliação da resposta ao tratamento - A resposta ao tratamento geralmente é avaliada clinicamente, com base na
resolução da febre, que geralmente ocorre dentro de uma a duas semanas, diminuição do tamanho do baço dentro
de um mês após o início do tratamento e ganho de peso. Pacientes com resposta clínica não precisam ser
submetidos a testes adicionais para confirmação parasitológica, mas devem ser acompanhados clinicamente por
pelo menos 12 meses e instruídos a retornar se os sintomas se repetirem [ 1 ]. Em pacientes imunocompetentes, a
maioria das recidivas ocorre dentro de 6 a 12 meses após o término do tratamento, embora tenham sido observadas
até 18 meses após o tratamento em um estudo observacional com acompanhamento prolongado [ 73] Os pacientes
imunocomprometidos devem ser seguidos por um período mínimo de um ano (idealmente, durante toda a vida ou
até a efetiva reconstituição imunológica) para avaliar os sintomas de recidiva pós-tratamento.

Em pacientes cuja resposta clínica é ambígua (por exemplo, nenhuma diminuição no tamanho do baço, febre
continuada) ou com suspeita de recaída, medula óssea ou aspirado esplênico devem ser realizados para confirmar o
diagnóstico de LV e / ou avaliar diagnósticos alternativos.

Os testes sorológicos convencionais não são úteis para a cura, pois permanecem positivos por meses a anos após o
tratamento [ 74,75 ]. O teste KAtex na urina detecta o antígeno do parasita na urina e se torna negativo mais
rapidamente do que os testes sorológicos, mas tem pouca sensibilidade para o diagnóstico e não está amplamente
disponível [ 76 ].

A imunoglobulina anti-rK39 (Ig) G1 (no ensaio de imunoabsorção enzimática [ELISA] ou no formato de teste rápido)
pode ser um teste eficaz de cura. Em um estudo que incluiu 37 pacientes que demonstraram resposta clínica ao
tratamento, foi observado um resultado ELISA anti-rK39 IgG1 negativo em seis meses em 81% dos casos; entre os
pacientes com sinais clínicos de recidiva, o teste foi positivo em mais de 85% dos casos [ 77 ].

Ajuste da terapia - Pacientes imunocompetentes com LV que não respondem à terapia inicial com anfotericina
lipossômica devem ser tratados com uma droga alternativa, com uma dose mais alta ou um curso mais longo de
anfotericina lipossômica ou com um regime combinado. Não há dados disponíveis para determinar o regime ideal
[ 1 ].

Pacientes imunocompetentes com LV que não respondem à terapia inicial com miltefosina ou um composto
antimonial pentavalente devem ser tratados com anfotericina lipossômica ou uma droga alternativa se a
anfotericina lipossômica não estiver disponível. Pacientes imunocompetentes com LV que respondem à terapia
inicial, mas subsequentemente recidivam, devem ser tratados com uma alternativa ou outro curso potencialmente
mais longo da terapia com a droga inicial. Se a anfotericina lipossômica foi o medicamento usado na terapia inicial,
pode ser necessário o uso de uma dose total mais alta (por exemplo, 30 a 40 mg / kg).

Pacientes imunocomprometidos com LV que não respondem à terapia inicial podem ser tratados com retratamento
com anfotericina lipossômica na mesma dose ou em dose total mais alta ou com uma combinação como anfotericina
B lipossômica e miltefosina [ 29 ].

AGENTES TERAPÊUTICOS

Anfotericina B - O desoxicolato de anfotericina B se liga aos precursores do ergosterol do parasita, como o

lanosterol, causando ruptura da membrana do parasita [ 78 ].
Lipossômica - A anfotericina B lipossômica consiste em anfotericina B embalada com colesterol e outros
fosfolipídios em um pequeno lipossomo unilamelar [ 79 ]. As características desta formulação especializada facilitam
a eficácia antimicrobiana melhorada com toxicidade sistêmica reduzida. A formulação de fármacos lipossômicos
melhorou a estabilidade no sangue, macrófagos e tecidos, permitindo uma penetração mais efetiva dos tecidos com
níveis sustentados de fármacos no tecido, especialmente no fígado e baço. Essa formulação aumentou a afinidade
pelo ergosterol e seus precursores com excelente eficácia antimicrobiana [ 80 ]. Além disso, a presença de colesterol
na formulação minimiza a interação com as membranas celulares de mamíferos, reduzindo assim a toxicidade [80 ]

A anfotericina B lipossômica é a única droga com aprovação da US Food and Drug Administration (FDA) para o
tratamento de LV nos Estados Unidos [ 38 ]. Quatro estudos europeus, incluindo um total de 348 pacientes tratados
com doses cumulativas totais> 18 mg / kg, demonstraram taxas de cura de 98 a 100 por cento [ 32,81-83 ]. Dois
estudos africanos, incluindo um total de 74 pacientes tratados com doses totais variando de 10 a 24 mg / kg,
demonstraram taxas de cura de 88 a 100% [ 84,85 ]. Três ensaios indianos, incluindo um total de 144 pacientes
tratados com doses totais de 14 a 20 mg / kg, demonstraram taxas de cura de 96 a 100% [ 86-88] Um painel de
especialistas convocado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2005 concluiu que uma dose cumulativa total
de 20 mg / kg é adequada para atingir altas taxas de cura em pacientes com LV imunocompetentes em todas as
regiões do mundo, independentemente do esquema de administração específico [ 11 ]

A grande variação nos esquemas de dosagem bem-sucedidos pode refletir o fato de que o medicamento se acumula
nas vísceras e o medicamento ativo é então liberado lentamente. Estudos farmacocinéticos sugerem que níveis
ótimos de tecido podem ser alcançados se a dose inicial for de pelo menos 5 mg / kg [ 79 ], embora o FDA
recomende 3 mg / kg nos dias 1 a 5, 14 e 21 para uma dose total de 21 mg / kg [ 38 ]. Na Nova Zelândia, o regime
recomendado é de 1 a 1,5 mg / kg por 21 dias ou 3 mg / kg por 10 dias. Na Itália, o regime padrão consiste em 3 mg /
kg dias 1 a 5 e 10 para uma dose total de 18 mg / kg [ 89 ]. Muitos pediatras europeus favorecem um regime de 10
mg / kg / dia em dois dias consecutivos, evitando a necessidade de maior hospitalização [ 90 ].

Nas áreas endêmicas da LV na Ásia, África e América Latina, o uso da anfotericina B lipossômica foi restringido pelo
alto custo do medicamento [ 11 ]. A anfotericina B lipossômica está disponível na OMS a preços preferenciais para
setores públicos e sem fins lucrativos, em países endêmicos de baixa renda e com renda moderada; no entanto, o
custo total de um curso de tratamento é substancialmente mais alto que o SSG genérico ou o desoxicolato de
anfotericina B convencional . Uma grande doação do fabricante aumentou ainda mais o acesso à anfotericina B
lipossômica em vários países altamente endêmicos [ 91 ].

Como o custo é o fator limitante para o uso da anfotericina B lipossômica , muitos regimes diferentes foram
avaliados na Índia, na tentativa de encontrar a dose total mais baixa com eficácia aceitável. Entre 203 pacientes em
um estudo, uma dose única de 7,5 mg / kg deu uma taxa de cura de 90% em seis meses [ 92 ]. Entre 84 pacientes
com LV em outro estudo, doses totais de 10 a 15 mg / kg em vários esquemas apresentaram taxas de cura> 95%,
enquanto uma dose única de 3,75 mg / kg levou a uma taxa de cura de 89% em um número limitado de pacientes
[ 86 ]. Um terceiro estudo, incluindo 304 pacientes, comparou uma dose única de anfotericina B lipossômica (10 mg /
kg) com desoxicolato de anfotericina B convencional(Dose total de 15 mg / kg; 1 mg / kg em dias alternados por 15
doses); a eficácia foi equivalente (96%) [ 93 ]. A terapia de dose única (10 mg / kg) foi aprovada como tratamento de
primeira linha em Bangladesh e está sendo considerada no programa de controle VL indiano para tratamento nas
situações epidêmicas enfrentadas por esses países [ 94,95 ]. No entanto, o uso de 10 mg / kg como infusão única
acarreta risco de hipotensão grave [ 95 ], e essa dose total é claramente insuficiente fora do subcontinente
indiano. Para outras configurações além das cobertas pelos programas de tratamento da leishmaniose no
subcontinente indiano, o regime aprovado pela FDA descrito acima é preferido por causa do melhor perfil de
segurança e alta eficácia.

A anfotericina B lipossomal causa substancialmente menos toxicidade do que o desoxicolato convencional

de anfotericina B devido a diferenças na penetração celular, propriedades farmacocinéticas e interações com
lipoproteínas e células hospedeiras [ 78 ]. As reações relacionadas à infusão são menos comuns e menos graves do
que com o complexo lipídico convencional de anfotericina B ou anfotericina B [ 12 ]. Embora possam ocorrer
aumentos transitórios da creatinina, a toxicidade aguda e crônica da anfotericina B lipossômica é baixa, mesmo
quando 15 mg / kg é administrado em dose única [ 96 ].

A resistência clínica à anfotericina B lipossômica parece ser rara, embora parasitas resistentes tenham sido gerados
em cultura [ 78 ].

Convencional - O desoxicolato convencional de anfotericina B deve ser administrado como uma infusão
intravenosa lenta (IV) por quatro horas. Os regimes eficazes incluem 0,75 a 1,0 mg / kg diariamente durante 15 a 20
dias ou 0,75 a 1,0 mg / kg todos os dias durante 30 a 40 dias. Dosagem em dias alternados e carga salina pré-
tratamento podem diminuir o risco de toxicidade renal e outros efeitos adversos [ 97 ].

A função renal deve ser monitorada cuidadosamente; a anfotericina B pode causar anormalidades renais, como
acidose tubular renal distal, diabetes insipidus nefrogênico e perda de potássio renal. Estes geralmente são
reversíveis com a descontinuação do medicamento, embora a insuficiência renal aguda relacionada à dose possa ser
progressiva e incompletamente reversível.

Febre e rigidez também são comuns, principalmente no início da infusão; antipiréticos pré-tratamento podem
diminuir a gravidade. Outros efeitos adversos incluem mal-estar, anorexia, supressão da medula óssea, mialgia,
artralgia e erupção cutânea.

Outras preparações - Os perfis farmacocinéticos e de atividade in vitro e in vivo diferem com diferentes veículos de
administração de lipídios, embora o mecanismo de ação de todas as formulações de anfotericina B seja o mesmo
[ 78 ].

Os dados de ensaios clínicos são limitados para preparações de anfotericina associada a lipídios, exceto
a anfotericina B lipossômica , e não são estabelecidos esquemas de dosagem ideais. Para dispersão coloidal de
anfotericina B, estudos na Itália e na Índia demonstraram eficácia> 95% para regimes totalizando 7,5 a 15 mg / kg
durante seis a sete dias [ 98,99 ]. Na Índia, a eficácia foi demonstrada para o complexo lipídico anfotericina B (cursos
curtos no total de 5 a 15 mg / kg) e emulsão lipídica anfotericina B (15 mg / kg) [ 12.100 ].

O complexo lipídico da anfotericina B possui um perfil de efeito colateral intermediário entre a anfotericina
B lipossômica e a desoxicolato convencional de anfotericina B [ 12,87 ]. Em doses mais altas, a dispersão coloidal de
anfotericina B tem sido associada a fortes dores nas costas [ 99 ].

Compostos antimoniais pentavalentes - Os medicamentos antimoniais pentavalentes têm sido utilizados para o
tratamento da LV desde a década de 1940. O estibogluconato de sódio (SSG; marca Pentostam; também versões
genéricas de muitos fabricantes) e o antimoniato de meglumina (marca Glucantime) continuam sendo os agentes
antileishmaniais mais utilizados [ 101 ].

Não há estudos que comparem a eficácia e a toxicidade do SSG com o antimoniato de meglumina para a LV; os dois
medicamentos são considerados amplamente intercambiáveis e a escolha entre eles é governada pela
disponibilidade e pelos padrões históricos de uso [ 10 ]. Houve várias comparações controladas em dupla ocultação
do Pentostam e SSG genérico de um fabricante específico, demonstrando perfis equivalentes de eficácia e toxicidade
[ 42,102,103 ]. No entanto, SSG genérico de outros fabricantes não foi testado, e a eficácia e toxicidade dessas
preparações são consideradas não comprovadas [ 10 ]. Na Índia e no Nepal, grupos de pacientes com toxicidade
severa e resultados fatais aumentaram a preocupação com o uso de SSG genérico não testado [ 104,105 ].

O mecanismo de ação dos medicamentos antimoniais pentavalentes é incerto; a conversão in vivo para compostos
de antimônio trivalentes pode estar envolvida tanto na atividade antileishmanial quanto na toxicidade do
medicamento [ 106 ]. Outros estudos sugerem que a atividade antileishmanial pode ocorrer via inibição da
fosforilação do parasita ADP, DNA I topoisomerase e / ou tripanotiona redutase [ 78,107 ].
A toxicidade geralmente está relacionada à dose cumulativa. Os efeitos adversos mais graves são cardiotoxicidade e
pancreatite clínica, que podem levar à morte. Outros efeitos colaterais são frequentes e incluem mialgia e artralgia,
náusea, vômito, dor abdominal, dor de cabeça, fadiga, erupção cutânea, anormalidades eletrocardiográficas (ECG),
testes de função hepática elevados, níveis elevados de lipase e amilase e diminuição da hemoglobina, glóbulos
brancos e contagem de plaquetas [ 108 ].

O antimônio pode levar a alterações inespecíficas do eletrocardiograma, incluindo achatamento ou inversão das
ondas T [ 109 ]. O prolongamento do intervalo QT corrigido (intervalo QT medido dividido pela raiz quadrada do
intervalo RR anterior) para> 0,5 segundos ou o desenvolvimento de inversão da onda T com segmentos ST côncavos
são considerados sinais de cardiotoxicidade grave e devem levar à interrupção imediata do tratamento [ 108 ] Pensa-
se que a doença cardíaca preexistente aumente o risco de cardiotoxicidade e é uma contra-indicação ao uso de
medicamentos antimoniais.

O regime posológico padrão consiste em 20 mg / kg / dia de antimônio por 28 a 30 dias [ 108 ]. A administração é IV
ou intramuscular. Injeções intramusculares são freqüentemente usadas em regiões com infraestrutura de saúde
limitada, mas são muito dolorosas, pois o volume é grande e o composto é um irritante para os tecidos
[ 101 ]. Abscessos estéreis podem resultar de injeção intramuscular e flebite é uma complicação comum da
administração intravenosa.

Antes e durante a terapia, o monitoramento clínico e o eletrocardiograma, os níveis sanguíneos completos de

creatinina, transaminase, lipase e amilase devem ser realizados semanalmente. Elevações assintomáticas dos níveis
de amilase e / ou lipase ocorrem na maioria dos pacientes e não requerem interrupção da terapia [ 110 ]. No
entanto, a pancreatite clínica é uma indicação para a suspensão do tratamento, assim como os achados do
eletrocardiograma, conforme descrito acima.

Testes precisos in vitro para resistência antimonial requerem o uso de amastigotas em um sistema celular de
macrófagos (não ensaios baseados em promastigotas) [ 111 ]. Resistência de alto nível a drogas antimoniais é
comum no Estado de Bihar, na Índia, especialmente ao norte do rio Ganges e no sudeste do Nepal
[ 17,18,112 ]. Nessas regiões, o desoxicolato de anfotericina B convencional substituiu o SSG como tratamento de
primeira linha [ 10,13,17,18 ]. Fora dessas regiões, a eficácia de medicamentos antimoniais é geralmente> 95%.

Os compostos antimoniais pentavalentes não são licenciados nos Estados Unidos, mas o Pentostam está disponível
sob um novo protocolo de investigação em drogas do Serviço de Drogas dos Centros de Controle e Prevenção de
Doenças (CDC) dos Estados Unidos para civis e o Centro Médico do Exército Walter Reed para militares dos Estados
Unidos . As consultas sobre testes de diagnóstico, gerenciamento e solicitações de medicamentos devem ser
dirigidas à linha de consultas públicas da Divisão de Doenças Parasitárias (404-718-4745; email parasites@cdc.gov),
CDC Drug Service (404-639-3670) ou para emergências fora do horário comercial, CDC Emergency Operations Center
(770-488-7100).

Miltefosina - A Miltefosina é o único agente oral para o tratamento da LV. Foi aprovado pelo FDA em março de
2014 para o tratamento da LV causada por L. donovani em adultos e adolescentes que pesam pelo menos 30 kg. O
medicamento está disponível em cápsulas de 50 mg. O regime de tratamento aprovado pelo FDA é baseado no peso
do paciente: para pacientes de 30 a 44 kg, o regime aprovado consiste em 50 mg duas vezes ao dia por 28 dias
consecutivos; para pacientes ≥45 kg, o regime aprovado consiste em 50 mg três vezes ao dia por 28 dias
consecutivos [ 113 ]. O uso de miltefosina no tratamento da LV causada por L. infantum ou LV em crianças com peso
inferior a 30 kg é considerado uso off label.

O mecanismo de ação da miltefosina não é totalmente compreendido. O fármaco é um análogo da fosfocolina que
interfere nas vias de sinalização celular, e há algumas evidências de que ele tem como alvo enzimas biossintéticas
lipídicas do parasita [ 78 ].
A miltefosina é um medicamento eficaz para o tratamento da LV. Os dados de eficácia são mais fortes para o
subcontinente indiano [ 47 ]. Em um estudo que incluiu 398 pacientes com LV na Índia, 299 receberam tratamento
com miltefosina (50 mg / dia se <25 kg e 100 mg / dia se> 25 kg) e 99 receberam tratamento com desoxicolato de
anfotericina convencional (1 mg / kg dia; total de 15 infusões); as taxas de cura aos seis meses foram de 94 e 97%,
respectivamente [ 114 ]. Entre as crianças indianas, a miltefosina era segura e aproximadamente 90% eficaz aos seis
meses [ 115 ]. Entre 1132 pacientes adultos e pediátricos com LV no norte da Índia, as taxas de cura em seis meses
foram de 82% pela intenção de tratar a análise e 94% pela análise por protocolo [ 116] No entanto, após uma década
de uso no subcontinente indiano, taxas de falha substancialmente mais altas estão sendo relatadas. Dados de
estudos de acompanhamento mais longos sugeriram que as taxas de falha podem atingir 10% em 6 meses e 20% em
12 meses [ 117,118 ]. Faltam dados de eficácia publicados na África Oriental, no Mediterrâneo e na América do Sul
[ 47 ].

O regime padrão é de 2,5 mg / kg / dia por via oral por 28 dias. A miltefosina é teratogênica em modelos
experimentais; se a terapia com miltefosina for planejada para mulheres em idade reprodutiva, será necessário um
teste de gravidez negativo e contracepção eficaz durante e pelo menos quatro meses após a terapia [ 119 ].

A dosagem alométrica (baseada em sexo, altura e peso) deve ser usada em crianças com menos de 12 anos ( tabela
3 ). Os dados farmacocinéticos sugerem que os regimes de dosagem linear resultam em níveis sanguíneos abaixo
do ideal em crianças e que a dosagem alométrica é preferível [ 119,120 ]. Um estudo realizado em 30 crianças da
África Oriental com idades entre 4 e 12 anos observou que a dosagem alométrica resultou em níveis sanguíneos
mais adequados e taxas de cura de seis meses substancialmente mais altas do que a dosagem linear (90 versus 59%)
[ 23,121 ].

O vômito pode ocorrer em até 65% dos pacientes e a diarréia em 5 a 20% dos pacientes, mas esses efeitos adversos
raramente requerem suspensão do tratamento [ 118 ]. As elevações das transaminases ocorrem em 15 a 30% dos
pacientes, o que pode exigir a suspensão da terapia se for grave [ 122 ]. Se o paciente não puder tolerar
a miltefosina devido a efeitos colaterais, um medicamento alternativo deve ser usado.

A meia-vida longa da miltefosina e o potencial de baixa adesão à terapia oral administrada sem a supervisão do
médico levantaram preocupações quanto ao potencial de emergência de resistência. A resistência confirmada em
laboratório à miltefosina não foi relatada, embora taxas de falha clínica de 8 a 30% tenham sido relatadas em
programas de tratamento com miltefosina (em comparação com 3 a 4% nos estudos de fase III) [ 117,118,123 ]. A
recidiva da LV após o tratamento com miltefosina foi descrita em 3 a 11% dos pacientes tratados em ensaios clínicos
com pelo menos seis meses de acompanhamento; esses pacientes geralmente respondem bem à terapia de resgate
com anfotericina B [ 118,124 ].

Paromomicina - A paromomicina (aminosidina) é um antibiótico aminoglicosídeo com atividade contra

a Leishmania , além de bactérias e alguns protozoários entéricos. Liga a subunidade ribossômica 30S, causando
diminuição da síntese protéica do parasita [ 125] A paromomicina parenteral foi usada como antibiótico até os anos
80, quando a introdução de novos antibióticos levou à interrupção de sua fabricação. As formas tópica e oral de
paromomicina têm sido usadas para tratamento de leishmaniose cutânea e amebíase intestinal, respectivamente,
mas a disponibilidade dessas formas nos Estados Unidos é limitada. O formulário parenteral recebeu o status de
medicamento órfão da FDA, mas atualmente não está disponível nos Estados Unidos. A paromomicina injetável é
produzida na Índia para o setor sem fins lucrativos [ 125 ].

Estudos realizados na Índia demonstraram boa eficácia para doses variando de 12 a 20 mg / kg / dia (administração
intramuscular ou IV) por 21 a 28 dias (88 a 95 por cento) [ 126-128 ]. Na Índia, o esquema posológico recomendado
para a monoterapia com paromomicina é de 15 mg / kg / dia (equivalente a 11 mg / kg / dia de base de
paromomicina) por 21 dias [ 127 ].

A susceptibilidade do parasita à paromomicina parece ser geograficamente variável. Na África Oriental, a eficácia da
paromomicina em monoterapia com a faixa de dosagem avaliada na Índia foi <90% [ 129.130 ]. Atualmente, estão
sendo realizados ensaios clínicos para determinar o cronograma ideal de dosagem de paromomicina para a LV
africana. Algumas organizações não-governamentais usam paromomicina em combinação com terapia antimonial,
mas esquemas de dosagem otimizados ainda não foram determinados em ensaios controlados
[ 101,130 ]. (Veja 'Terapia combinada' abaixo).

Efeitos adversos são incomuns; eles incluem enzimas da função hepática elevadas (≥3 vezes o limite superior do
normal em 6% dos pacientes), ototoxicidade reversível (2%) e insuficiência renal (1%) [ 127 ].

A aquisição de resistência durante a terapia é um risco teórico (já que a resistência pode ser induzida in vitro),
embora até agora, nenhuma resistência adquirida clinicamente tenha sido relatada [ 131 ]. Dada a administração
parenteral e a meia-vida relativamente curta, o risco de induzir resistência à paromomicina é provavelmente menor
que o da miltefosina .

Terapia combinada - Existe um amplo consenso entre os especialistas de que a terapia antileishmanial em regiões
endêmicas deve avançar para esquemas de medicamentos combinados para (1) proteger o arsenal limitado de
agentes antileishmaniais do desenvolvimento da resistência adquirida e (2) estabelecer cursos de tratamento mais
curtos com alta eficácia para melhorar a conformidade e diminuir os custos do tratamento [ 101,132 ]. No entanto,
os dados publicados são escassos e ainda não existem recomendações para regimes de combinação específicos
[ 19 ].

Vários pequenos ensaios ou estudos observacionais de paromomicina (12 a 18 mg / kg / dia) combinados com SSG
(20 mg / kg / dia) demonstraram boas taxas de resposta parasitológica para esquemas de dosagem de 17 a 21 dias
[ 128-130,133 ]. Em um estudo de determinação de dose na Índia, os regimes que combinaram anfotericina
lipossômica de dose única (5 mg / kg) com miltefosina (100 mg por dia) por 7, 10 ou 14 dias mostraram taxas de
eficácia de 96 a 98% [ 134 ].

Um estudo subsequente entre 634 pacientes na Índia com LV não grave demonstrou eficácia de 97 a 98% para cada
um dos três regimes combinados: infusão IV única de anfotericina lipossômica (5 mg / kg) mais miltefosina (50 mg
por dia durante sete dias), IV único infusão de anfotericina lipossômica (5 mg / kg)
mais paromomicina intramuscular (11 mg / kg / dia por 10 dias) e miltefosina (50 mg por dia por 10 dias) mais
paromomicina intramuscular (11 mg / kg / dia por 10 dias) [ 135 ]

A combinação de SSG e paromomicina é considerada o tratamento de primeira linha para pacientes

imunocompetentes na África Oriental [ 16 ], com base nos resultados de um estudo randomizado na África Oriental
comparando três regimes: paromomicina (20 mg / kg / dia por 21 dias), paromomicina 15 mg / kg / dia mais SSG 20
mg / kg / dia por 17 dias e SSG 20 mg / kg / dia por 30 dias [ 20 ]. A eficácia da paromomicina foi significativamente
menor que a SSG (84,3 versus 94,1 por cento; diferença 9,7 por cento; IC 95% 3,6 a 15,7 por cento). A eficácia do SSG
mais paromomicina foi comparável ao SSG (91 versus 94 por cento). O perfil de segurança para os três regimes de
tratamento foi comparável. Esses dados são um passo promissor na mudança para a terapia combinada.