Adaptações do

Crescimento
Celular e
Diferenciação
SUMÁRIO
1. Adaptações do crescimento celular e diferenciação............................................3

2. Hipertrofia...........................................................................................................3

3. Mecanismos da hipertrofia..................................................................................5

4. Hiperplasia..........................................................................................................7
Hiperplasia fisiológica................................................................................................... 7
Hiperplasia patológica.................................................................................................. 7
Mecanismos da hiperplasia.......................................................................................... 8

5. Atrofia.................................................................................................................8
Mecanismos da atrofia............................................................................................... 10

6. Metaplasia.........................................................................................................10
Mecanismos da metaplasia....................................................................................... 11

Referências ........................................................................................................................13
1. ADAPTAÇÕES DO CRESCIMENTO
CELULAR E DIFERENCIAÇÃO
A célula apresenta uma faixa razoavelmente estreita de função e estrutura por seu
estado de metabolismo, diferenciação e especialização; por limitações das células
vizinhas; e pela disponibilidade de substratos metabólicos. No entanto, é capaz reali-
zar suas demandas fisiológicas, mantendo um estado normal de homeostasia.
As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis a estresses fisio-
lógicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, durante os quais estados
constantes novos, porém alterados, são alcançados, permitindo que a célula sobre-
viva e continue a funcionar. A resposta adaptativa pode consistir em um aumento no
tamanho das células (hipertrofia) e da atividade funcional, um aumento do número
de células (hiperplasia), uma diminuição do tamanho e da atividade metabólica das
células (atrofia) ou uma mudança do fenótipo das células (metaplasia). Quando o
estresse é eliminado, a célula pode retornar a seu estado original, sem ter sofrido
qualquer consequência danosa.
Caso os limites da resposta adaptativa sejam ultrapassados ou as células forem
expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais, ou fica-
rem comprometidas por mutações que afetam os constituintes celulares essenciais,
sobrevém uma sequência de eventos, chamada lesão celular, na qual apresenta uma
capacidade de reversibilidade até certo ponto, mas que diante da persistência do
estímulo ou caso este seja intenso o suficiente desde o início, a célula sofre lesão
irreversível e, finalmente, morte celular.
A morte celular, o resultado final da lesão celular progressiva, é um dos eventos
mais cruciais na evolução da doença, podendo ser resultante de várias causas, in-
cluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo), infecção e toxinas. Existem duas
vias principais de morte celular, a necrose e a apoptose. É importante salientar que
a morte celular constitui também um processo normal e essencial na embriogênese,
no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia.

2. HIPERTROFIA
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do
tamanho do órgão. É importante compreender que um órgão hipertrofiado não pos-
sui novas células, mas apenas células maiores. O tamanho aumentado das células é
devido à síntese de mais componentes estruturais das células.
Células capazes de divisão podem responder ao estresse submetendo-se a hiper-
plasia e hipertrofia, enquanto em células que não se dividem (fibras miocárdicas) o
aumento da massa tecidual é devido à hipertrofia.

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 Se liga! Em muitos órgãos, hipertrofia e hiperplasia coexistem, con-
tribuindo para o aumento do tamanho.

A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da

demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento. As
células musculares estriadas da musculatura esquelética e do coração possuem
capacidade limitada de divisão e respondem ao aumento da demanda metabólica
sofrendo principalmente hipertrofia, seja pelo aumento da carga de trabalho como
ocorre com o músculo ou por uma sobrecarga hemodinâmica crônica, devido ou à
hipertensão arterial ou a valvas deficientes como ocorre no coração. Em ambos teci-
dos, as células musculares sintetizam mais proteínas e o número de miofilamentos
aumenta. Isto aumenta a quantidade de força que cada miócito pode gerar, aumen-
tando assim a força e a capacidade de trabalho do músculo como um todo.

Figura 1: Relação entre células miocárdicas normais e a adaptação através da hipertrofia, causada
pelo aumento do fluxo sanguíneo que requer maior esforço mecânico pelas células miocárdicas, le-
vando ao espessamento da parede do ventrículo esquerdo acima de 2 cm (normal 1 a 1,5 cm).
Fonte: Alila Medical Media/shutterstock.com

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 Durante a gravidez, o massivo crescimento fisiológico do útero constitui um bom
exemplo de aumento do órgão induzido por hormônio, mais especificamente, nesse
caso, o estrogênio, que age nos receptores de estrogênio do músculo liso, resultando
em maior síntese de proteínas e em aumento do tamanho celular.

3. MECANISMOS DA HIPERTROFIA
A hipertrofia é o resultado do aumento de produção das proteínas celulares. A
hipertrofia pode ser induzida por ações conjuntas de sensores mecânicos (aumento
da carga de trabalho), fatores de crescimento (TGF-β, fator-1 de crescimento seme-
lhante à insulina [IGF-1], fator de crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos
(agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1, e angiotensina II). Na verdade, os próprios
sensores mecânicos induzem a produção de fatores de crescimento e agonistas.
Tais estímulos atuam coordenadamente para aumentar a síntese de proteínas mus-
culares que são responsáveis pela hipertrofia.
As duas principais vias bioquímicas envolvidas na hipertrofia muscular parecem
ser a via do fosfoinositídeo 3-cinase/Akt (induzida por exercício – hipertrofia fisioló-
gica) e a via de sinalização em cascata da proteína G ligada a receptores (induzida
por muitos fatores de crescimento e agentes vasoativos - hipertrofia patológica).
A hipertrofia pode também estar associada com uma mudança das proteínas con-
tráteis adultas para uma forma fetal ou neonatal. Por exemplo, durante a hipertrofia
muscular, a isoforma α da cadeia pesada da miosina é substituída pela isoforma β,
a qual possui uma contração mais lenta e energeticamente mais econômica. Além
disso, alguns genes que são expressos apenas durante o desenvolvimento inicial
são expressados novamente em células hipertróficas e os produtos desses genes
participam na resposta celular ao estresse. Por exemplo, no coração embrionário, o
gene para o fator natriurético atrial (FNA) é expresso tanto no átrio quanto no ventrí-
culo, mas é subregulado após o nascimento. A hipertrofia cardíaca, no entanto, está
associada com a reindução da expressão do gene do FNA. O FNA é um hormônio
peptídico que causa secreção de sal pelo rim, reduz o volume sanguíneo e a pressão
arterial e, portanto, atua no sentido de reduzir a carga hemodinâmica. Seja qual for
a causa exata e o mecanismo da hipertrofia cardíaca, ela finalmente alcança um
limite no momento em que o aumento da massa muscular deixa de ser capaz de
compensar a sobrecarga. Nesse estágio, ocorrem várias alterações regressivas nas
fibras miocárdicas, das quais as mais importantes são lise e perda de elementos
contráteis miofibrilares. Em casos extremos, ocorre a morte dos miócitos, por apop-
tose ou necrose. O resultado final dessas alterações é a insuficiência cardíaca.

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Figura 2: Mecanismos bioquímicos da hipertrofia miocárdica. São mostrados as principais vias de sinali-
zação conhecidas e seus efeitos funcionais. Os sensores mecânicos parem ser os principais desencade-
adores para a hipertrofia, e agonistas e fatores de crescimento podem ser mais importantes nos estados
patológicos. FNA: fator natriurético atrial; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina.
Fonte: Autoria própria

A hipertrofia pode ocorrer de forma seletiva, ou seja, embora a hipertrofia ge-

ralmente refira-se ao aumento em tamanho das células ou tecidos, algumas vezes
uma organela subcelular pode sofrer hipertrofia. Um bom exemplo são os indivíduos
tratados com drogas como os barbitúricos, que exibem hipertrofia do retículo endo-
plasmático agranular (REA) dos hepatócitos, o que representa uma resposta adap-
tativa que aumenta a quantidade de enzimas (oxidases de função mista citocromo
P-450) disponíveis para desintoxicar as drogas. No decorrer do tempo, os pacientes
respondem menos às drogas por causa dessa adaptação. A adaptação a uma droga
pode resultar em aumento da capacidade de metabolizar outras drogas. Por exem-
plo, a ingestão de álcool causa hipertrofia do retículo endoplasmático agranular e po-
de levar a níveis reduzidos de barbitúricos disponíveis que estejam sendo utilizados
ao mesmo tempo. Embora a modificação mediada pelo P-450 seja frequentemente
dita como “desintoxicação”, muitos compostos são mais lesivos por esse processo.
Além disso, os produtos formados por esse metabolismo oxidativo incluem as espé-
cies reativas do oxigênio, que podem lesar a célula. As variações genéticas normais
(polimorfismos) influenciam a atividade do P-450 e, portanto, a sensibilidade dos di-
ferentes indivíduos às várias drogas.

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4. HIPERPLASIA
A hiperplasia consiste no aumento do número de células em um órgão ou tecido,
resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. Embora hiper-
plasia e hipertrofia sejam processos diferentes, frequentemente elas ocorrem juntas
e podem ser induzidas pelos mesmos estímulos externos. A hiperplasia ocorre se
uma população celular é capaz de se dividir, aumentando, portanto, o número de cé-
lulas, podendo esse processo ser fisiológico ou patológico.

Hiperplasia Fisiológica
A hiperplasia fisiológica pode ser dividida em:
Hiperplasia hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando ne-
cessário. Esse tipo de hiperplasia é muito bem ilustrado pela proliferação do epitélio
glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez, geralmente acom-
panhada por aumento (hipertrofia) das células epiteliais glandulares.
Hiperplasia compensatória: aumenta a massa de tecido após lesão ou ressec-
ção parcial. A representação clássica de hiperplasia compensatória vem do mito
de Prometeu, que mostra que os gregos antigos reconheceram a capacidade do fí-
gado de regenerar-se. Como castigo por ter roubado o segredo do fogo dos deuses,
Prometeu foi acorrentado a uma montanha e seu fígado era devorado diariamente
por uma águia, mas regenerava-se de novo a cada noite. Em indivíduos que doam um
lobo do fígado para transplante, as células restantes proliferam de tal maneira que
logo o órgão cresce e retorna ao seu tamanho original.

Hiperplasia Patológica
A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por excesso de hormô-
nios ou fatores de crescimento atuando em células alvo. A hiperplasia endometrial é
um exemplo de hiperplasia anormal induzida por hormônio. Normalmente, após um
período menstrual, há um surto rápido de atividade proliferativa no epitélio que é es-
timulado por hormônios hipofisários e por estrogênio ovariano. É detida pelos níveis
crescentes de progesterona, em geral cerca de 10 a 14 dias antes do fim do período
menstrual. Entretanto, em alguns casos, o equilíbrio entre estrogênio e progesterona
é alterado. Isso resulta em aumentos absolutos ou relativos de estrogênio, com con-
sequente hiperplasia das glândulas endometriais. Essa forma de hiperplasia pato-
lógica é uma causa comum de sangramento menstrual anormal. Um outro exemplo
comum de hiperplasia patológica é a hiperplasia prostática benigna induzida por
respostas ao hormônio, neste caso, os androgênios. Embora essas formas de hiper-
plasia sejam anormais, o processo permanece controlado porque não há mutações

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em genes que regulam a divisão celular e a hiperplasia regride se a estimulação hor-
monal é eliminada. No câncer, os mecanismos de controle do crescimento tornam-se
desregulados ou ineficientes devido às aberrações genéticas, resultando em prolife-
ração irrefreável. Portanto, a hiperplasia é diferente do câncer, porém a hiperplasia
patológica constitui um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir pos-
teriormente. Por exemplo, pacientes com hiperplasia do endométrio estão sob risco
aumentado de desenvolverem câncer endometrial.

Se liga! A hiperplasia é uma resposta característica a certas infec-

ções virais, como os papilomavírus, que causam verrugas cutâneas e várias le-
sões de mucosa compostas por massas de epitélio hiperplásico. Nesses locais,
fatores de crescimento produzidos por genes virais ou por células infectadas
podem estimular a proliferação celular.

Mecanismos da hiperplasia
A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fato-
res de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a
partir de células-tronco teciduais. Por exemplo, após hepatectomia parcial, são pro-
duzidos no fígado fatores de crescimento que se ligam a receptores nas células so-
breviventes e ativam vias de sinalização que estimulam a proliferação celular. Porém,
se a capacidade proliferativa das células hepáticas estiver comprometida, como
ocorre em algumas formas de hepatite que causam lesão celular, os hepatócitos po-
dem se regenerar a partir de células-tronco intra-hepáticas.

5. ATROFIA
Atrofia é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição
do tamanho e do número de células. A atrofia pode ser fisiológica, sendo ela comum
durante o desenvolvimento normal, como ocorre com estruturas embrionárias como
a embriologia no desenvolvimento fetal com a notocorda e o ducto tireoglosso, ou
no caso do útero logo após o parto; ou patológica, podendo ser local ou generaliza-
da, a depender da causa básica. As causas comuns de atrofia são:
Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): comumente identificada em
pacientes imobilizados ou restritos a repouso completo no leito, que rapidamente
atrofiam os músculos esqueléticos. A redução inicial do tamanho celular é reversível

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quando a atividade é reiniciada. Com um desuso mais prolongado, as fibras muscu-
lares esqueléticas diminuem em número (devido à apoptose), assim como em tama-
nho; essa atrofia pode ser acompanhada por aumento da reabsorção óssea, levando
à osteoporose por desuso.
Perda da inervação (atrofia por desnervação): uma lesão dos nervos leva à atrofia
das fibras musculares supridas por esses nervos.
Diminuição do suprimento sanguíneo: uma redução do suprimento sanguíneo pa-
ra um tecido em consequência de doença oclusiva arterial que se desenvolve lenta-
mente resulta em atrofia do tecido. Na idade adulta avançada, o cérebro sofre atrofia
progressiva, principalmente por causa da redução do suprimento sanguíneo causada
pela aterosclerose. Isto é chamado de atrofia senil e afeta também o coração.
Nutrição inadequada: uma desnutrição proteico-calórica profunda (marasmo)
está associada ao uso do músculo esquelético como fonte de energia, após a deple-
ção de outras fontes de reserva, como o tecido adiposo. Isso resulta em emaciação
muscular acentuada (caquexia). A caquexia é observada também em pacientes com
doenças inflamatórias crônicas e câncer. Na primeira, a produção excessiva de fator
de necrose tumoral (TNF), é responsável pela perda de apetite e depleção lipídica,
culminando em atrofia muscular.
Perda de estimulação endócrina: muitos tecidos que respondem a hormônios, co-
mo a mama e os órgãos reprodutores, dependem da estimulação endócrina para fun-
ção e metabolismo normais. A perda de estimulação estrogênica após a menopausa
resulta em atrofia fisiológica do endométrio, epitélio vaginal e mama.
Pressão: a compressão tecidual por qualquer período de tempo pode causar atro-
fia. Um tumor benigno em crescimento pode causar atrofia nos tecidos saudáveis
circundantes. A atrofia nesse contexto é provavelmente o resultado de alterações
isquêmicas causadas por comprometimento do suprimento sanguíneo pela pressão
exercida da massa em expansão.
As alterações celulares fundamentais associadas com a atrofia são idênticas em
todos esses contextos. A resposta inicial é uma diminuição do tamanho da célula e
das organelas, o que reduz as necessidades metabólicas da célula o suficiente para
permitir sua sobrevivência. No músculo atrófico, as células contêm menos mitocôn-
drias e miofilamentos e uma menor quantidade de retículo endoplasmático granular.
Ao restabelecer a proporção entre a demanda metabólica da célula e menores níveis
de suprimento sanguíneo, nutrição ou estimulação trófica, um novo equilíbrio é al-
cançado. No início do processo atrófico, as células têm sua função diminuída, mas
não estão mortas. No entanto, a atrofia causada por redução gradual do suprimento
sanguíneo pode progredir até o ponto no qual as células são lesadas de modo irre-
versível e morrem, frequentemente por apoptose. A morte celular por apoptose con-
tribui para a atrofia de órgãos endócrinos após retirada hormonal.

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 Mecanismos da Atrofia
A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação
das proteínas nas células. A síntese de proteínas diminui em função da atividade
metabólica reduzida. A degradação das proteínas celulares ocorre principalmente
pela via ubiquitina-proteassoma. O desuso e a deficiência de nutrientes podem ati-
var as ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas
celulares, tornando-as alvo para a degradação nos proteassomas. Acredita-se que
essa via também seja responsável pela proteólise acelerada observada em várias
condições catabólicas, incluindo a caquexia do câncer.
Em muitas situações, a atrofia é também acompanhada por aumento da auto-
fagia, com aumento do número de vacúolos autofágicos. A autofagia (“comer a si
próprio”) é o processo no qual as células privadas de alimento digerem seus próprios
componentes na tentativa de encontrar nutrientes e sobreviver. Os vacúolos autofá-
gicos são vacúolos revestidos por membrana que contêm fragmentos de todos os
componentes celulares. Os vacúolos se fundem com os lisossomos, e seus conte-
údos são digeridos pelas enzimas lisossômicas. Alguns dos restos celulares dentro
do vacúolo autofágico podem resistir à digestão e persistir como corpúsculos re-
siduais revestidos por membrana, que podem permanecer como um sarcófago no
citoplasma. Um exemplo desses corpúsculos residuais são os grânulos de lipofusci-
na. Quando presentes em quantidades suficientes, eles conferem uma descoloração
castanha ao tecido (atrofia parda).

6. METAPLASIA
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epite-
lial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular. Ela representa uma substi-
tuição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes
de suportar o ambiente hostil.
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para escamosa, como ocorre no
trato respiratório em resposta à irritação crônica. Nos fumantes habituais de cigar-
ros, as células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios,
são, com frequência, substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas.
Cálculos nos ductos excretores das glândulas salivares, pâncreas ou ductos biliares
podem também causar a substituição do epitélio colunar secretor normal por epitélio
escamoso estratificado. A deficiência de vitamina A (ácido retinóico) induz metapla-
sia escamosa no epitélio respiratório. Em todos esses exemplos, o epitélio escamo-
so estratificado mais resistente é capaz de sobreviver sob circunstâncias nas quais
o epitélio colunar especializado mais frágil teria sucumbido. Entretanto, a mudança
para células escamosas metaplásicas tem um preço. Por exemplo, no trato respira-
tório, embora o revestimento epitelial se torne rígido, os importantes mecanismos

Adaptações do Crescimento Celular e Diferenciação 10

de proteção contra infecções – secreção de muco e a ação dos cílios do epitélio
colunar – são perdidos. Portanto, a metaplasia epitelial é uma faca de dois gumes e,
na maioria das circunstâncias, representa uma alteração não desejada. Além disso,
as influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem iniciar a trans-
formação maligna no epitélio metaplásico. Assim, uma forma comum de câncer no
trato respiratório é composta por células escamosas que surgem em áreas de meta-
plasia do epitélio colunar normal para epitélio escamoso.
A metaplasia do tipo escamoso para colunar também pode ocorrer, como no esô-
fago de Barrett, no qual o epitélio escamoso do esôfago é substituído por células
colunares semelhantes às intestinais, sob influência do refluxo do ácido gástrico.
Os cânceres podem surgir nessas áreas e são tipicamente carcinomas glandulares
(adenocarcinomas).
A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de cartilagem, osso ou tecido
adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que normalmente não contêm esses
elementos. Por exemplo, a formação de osso no músculo, designada miosite ossifi-
cante, ocorre ocasionalmente após uma hemorragia intramuscular. Esse tipo de me-
taplasia é interpretado menos claramente como uma resposta adaptativa e pode ser
o resultado de uma lesão celular ou tecidual.

Mecanismos da Metaplasia
A metaplasia não resulta de uma alteração no fenótipo de um tipo celular já di-
ferenciado; em vez disso, ela é resultado de uma reprogramação de células-tronco
que sabidamente existem em tecidos normais ou de células mesenquimais indi-
ferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, essas
células precursoras diferenciam-se ao longo de uma nova via. A diferenciação de
células-tronco para uma linhagem em particular é causada por sinais gerados por
citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente
das células. Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que direcio-
nam as células para uma via específica de diferenciação. No caso da deficiência ou
excesso de vitamina A, sabe-se que o ácido retinoico regula diretamente a transcri-
ção do gene através de receptores retinoides nucleares, os quais podem influenciar
a diferenciação de progenitores derivados de células-tronco no tecido. Desconhece-
se como outros estímulos externos causam metaplasia, mas é claro que, de algum
modo, eles também alteram a atividade dos fatores de transcrição que regulam a
diferenciação.

Adaptações do Crescimento Celular e Diferenciação 11

Figura 3: Diagrama esquemático: Metaplasia do epitélio colunar normal para epitélio escamoso como
ocorre no epitélio brônquico em resposta a fumaça irritante do cigarro
Fonte: Autoria própria

Figura 4: Fotomicrografia e biópsia gástrica endoscópica mostrando

gastrite crônica com metaplasia intestinal.
Fonte: David A Litman/shutterstock.com

Adaptações do Crescimento Celular e Diferenciação 12

REFERÊNCIAS
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell R. Robbins & Cotran. Patologia - Bases
Patológicas das Doenças. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins & Cotran. Fundamentos
de Patologia. 9. ed. Editora Elsevier, 2017.

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