Aula 13: Hormônios sexuais femininos e suas características

Estudar pelo capítulo 82 do Guyton & Hall, Fisiologia Médica.

Objetivos educacionais para estudo prévio às atividades do LPF
1. Explicar as funções do GnRH, FSH e LH na mulher.

GnRH
● Aumento (controle) da liberação de FSH e LH pelos Gonadotropos da hipófise
anterior;
FSH
● Estímulo ao crescimento e desenvolvimento dos folículos ovarianos durante a
fase folicular do ciclo menstrual;
● Estímulo à produção de estrógeno, pelas células da camada granular, através
da conversão de testosterona em estradiol pela enzima aromatase;
LH
● Responsável pelo processo de ovulação (metade do ciclo menstrual);
● Estímulo à síntese de progesterona pelo corpo lúteo;
Funções secundárias:
● Atua levemente no desenvolvimento folicular;
● Atua levemente sobre a produção de estrógeno;
● Estímulo à produção androstenediona nas células intersticiais da teca;
2. Citar as ações fisiológicas do estrógeno e da progesterona nos tecidos-alvo.
Estrógeno
● Desenvolvimento dos caracteres sexuais femininos;
● Participação no controle do ciclo menstrual, com inibição do FSH e estímulo do LH;
Progesterona
● Preparar o útero para a gravidez, estimulado o desenvolvimento de suas camadas
internas;
● Por isso, a diminuição desse hormônio quando o óvulo não é fecundado resulta na
menstruação;
3. Caracterizar o ciclo menstrual e as suas fases, descrevendo o padrão dos hormônios.
O sistema hormonal feminino, assim como o masculino, consiste em três hierarquias de
hormônios, do seguinte modo:
1.Um hormônio de liberação hipotalâmica, chamado de hormônio liberador de gonadotrofina
(LHRH ou GnRH).
2.Os hormônios sexuais da adeno-hipófise, o hormônio foliculoestimulante (FSH) e o
hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta à liberação de LHRH do hipotálamo.
3.Os hormônios ovarianos – estrogênio e progesterona – que são secretados pelos ovários
em resposta aos dois hormônios sexuais femininos da adeno-hipófise.
Esses hormônios são secretados em intensidades drasticamente distintas durante as
diferentes partes do ciclo sexual feminino mensal. A Figura 82.4 mostra as concentrações
aproximadas nas variações dos hormônios gonadotróficos da adeno-hipófise – FSH e LH (as
duas curvas inferiores) – e dos hormônios ovarianos estradiol (estrogênio) e progesterona (as
duas curvas superiores).

A quantidade de GnRH liberada pelo hipotálamo aumenta e diminui de modo bem menos drástico
durante o ciclo sexual mensal. Esse hormônio é secretado em pulsos curtos, em média uma
vez a cada 90 minutos, como ocorre nos homens.
Os anos reprodutivos normais da mulher são caracterizados por mudanças rítmicas mensais da
secreção dos hormônios femininos e correspondem a alterações nos ovários e em outros órgãos
sexuais. Esse padrão rítmico é denominado ciclo sexual mensal feminino (ou, menos
precisamente, ciclo menstrual). O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto, durando 20
dias, ou longo, com 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de duração anormal esteja,
com frequência, associado à menor fertilidade.
O ciclo sexual feminino tem dois resultados significativos:
● Primeiro, apenas um único óvulo é normalmente liberado dos ovários a cada mês, de
maneira que apenas um único feto crescerá de cada vez;
● Segundo, o endométrio uterino é preparado, com antecedência, para a implantação do
óvulo fertilizado, em momento determinado do mês
CICLO MENSTRUAL:
Fase proliferativa:
1 - Mulheres nascem já com seus folículos primordiais (Um óvulo - ovócito em prófase I - e uma
camada de células da granulosa);

2- Após a puberdade, LH e FSH (principal) estimulam o desenvolvimento desses folículos;

3- O desenvolvimento da camadas granulares estimulada pelo FSH agrupam-se com as células

fusiformes derivadas do interstício ovariano agrupam-se em diversas camadas por fora das
células da granulosa, dando origem a uma segunda massa de células – chamadas de teca –, que
se dividem em duas camadas. 
● Teca interna: células especializadas em secretar estrogênio e progesterona;
● Teca externa: cápsula de tecido conjuntivo altamente vascular, que se torna a cápsula do
folículo em desenvolvimento;

4- Após a fase proliferativa inicial de crescimento, que dura alguns dias, a massa de células da
granulosa secreta o líquido folicular, que contém concentração elevada de estrogênio, um
dos hormônios sexuais femininos mais importantes (discutido mais adiante). 
5- O
acúmulo desse líquido ocasiona o aparecimento de um antro dentro da massa de células da
granulosa, como mostrado na Figura 82.5. O crescimento inicial do folículo primário até o
estágio antral (folículo antral) só é estimulado, principalmente, por FSH;

6 - Ocorre então o crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores,

denominados folículos maduros. Esse crescimento acelerado é causado pelos seguintes
fatores:
● O estrogênio é secretado no folículo e faz com que as células da granulosa formem
quantidades cada vez maiores de receptores de FSH, o que causa um efeito de feedback
positivo, porque torna as células da granulosa ainda mais sensíveis ao FSH;
● O FSH hipofisário e os estrogênios se combinam para promoverem receptores de
LH nas células originais da granulosa, permitindo, assim, que a estimulação de LH
ocorra em adição à estimulação do FSH, e provocando aumento ainda mais rápido
da secreção folicular.
● A elevada quantidade de estrogênio na secreção folicular e a grande quantidade de
LH da adeno-hipófise agem conjuntamente para causar a proliferação das células
tecais foliculares e aumentam sua secreção.

OBS.: O estrogênio liberado em altíssimas quantidades pelas massa de células da granulosa

inibe, posteriormente, o FSH por feedback negativo e favorece, como visto, a produção de LH e a
ativação de seus receptores, processo crucial para a ovulação.

7- Atresia: grandes quantidades de estrogênio do folículo em crescimento mais rápido agem no

hipotálamo, deprimindo a secreção mais intensa de FSH pela adeno-hipófise, bloqueando, dessa
forma, o maior crescimento dos folículos menos desenvolvidos. Portanto, o folículo maior continua
a crescer por causa de seus efeitos de feedback positivo intrínsecos, enquanto todos os outros
folículos param de crescer, e, efetivamente, involuem;

Ovulação

8- Cerca de 2 dias antes da ovulação, que ocorre no 14º dia de um ciclo regular,
aproximadamente, a secreção de LH pela adeno-hipófise aumenta acentuadamente, de 6 a
10 vezes, com pico em torno de 16 horas antes da ovulação (participação das altas
quantidades de estrogênio liberadas pela massa de células granulares). O FSH também
aumenta em cerca de duas a três vezes ao mesmo tempo, e o FSH e o LH agem
sinergicamente para causar uma rápida dilatação do folículo, durante os últimos dias antes
da ovulação

9- O LH também tem um efeito específico sobre as células da granulosa e tecais, convertendo-as

principalmente em células secretoras de progesterona. Portanto, secreção de estrogênio começa
a cair cerca de 1 dia antes da ovulação, enquanto quantidades crescentes de progesterona
começam a ser secretadas.
10- LH ocasiona rápida secreção dos hormônios esteroides foliculares que contêm progesterona.
Dentro de algumas horas, dois eventos ocorrem, sendo que ambos são necessários para a
ovulação:
● A teca externa (ou seja, a cápsula do folículo) começa a liberar enzimas proteolíticas dos
lisossomos. Essas enzimas causam a dissolução da parede capsular do folículo e o
 consequente enfraquecimento da parede, resultando em mais dilatação do folículo e
degeneração do estigma.
● Simultaneamente, há um rápido crescimento de novos vasos sanguíneos na parede do
folículo, e, ao mesmo tempo, são secretadas as prostaglandinas (hormônios locais que
causam vasodilatação) nos tecidos foliculares.
Esses dois efeitos causam a transudação do plasma para o folículo, o que contribui para sua
dilatação. Finalmente, a combinação da dilatação folicular e da degeneração simultânea do
estigma faz com que o folículo se rompa, liberando o óvulo.

Fase Lútea
11- Durante as primeira horas após a ovulação ocorre a luteinização (formação do corpo lúteo
através de células da granulosa e da teca interna remanescentes). Um suprimento vascular
bem desenvolvido também cresce no corpo-lúteo;
12- As células da granulosa no corpo-lúteo desenvolvem vastos retículos endoplasmáticos
lisos intracelulares, que formam grandes quantidades dos hormônios sexuais femininos
progesterona e estrogênio (com mais progesterona do que estrogênio durante a fase
lútea).
13- As células tecais formam, principalmente, os androgênios androstenediona e
testosterona, em vez dos hormônios sexuais femininos. No entanto, a maioria desses
hormônios também é convertida pela enzima aromatase, nas células da granulosa, em
estrogênios.
14 –
Essa grande quantidade de progesterona atuará agora no desenvolvimento uterino,
preparando o local para implantação do óvulo fecundado (embrião);
15 - O corpo-lúteo cresce normalmente até cerca de 1,5 cm de diâmetro, atingindo esse estágio
de desenvolvimento 7 a 8 dias após a ovulação. Então, o corpo-lúteo começa a involuir e,
efetivamente, perde sua função secretora e sua característica lipídica amarelada cerca de 12 dias
após a ovulação, tornando-se o corpo albicante;
OBS.: A função luteinizante do LH é crucial para a manutenção do ciclo, pois após o
desenvolvimento folicular proporcionado pelo FSH, o LH é responsável pela luteinização, que
favorece a formação do corpo lúteo, importante órgão secretor, que irá liberar altas quantidades
de progesterona e também de estrógeno. Esses serão cruciais, principalmente a progesterona,
para preparação do útero visando a implantação do embrião em seu endométrio.
Involução do corpo-lúteo e início do próximo ciclo ovariano.
O estrogênio, em especial, e a progesterona, em menor grau, secretados pelo corpo-lúteo
durante a fase lútea do ciclo ovariano têm efeitos potentes de feedback na adeno-hipófise para
manter baixas taxas de secreção de FSH e de LH;
Ocorre, então, o seguinte:
16- O estrogênio (principalmente) e a progesterona estão mantendo a liberação e os níveis de
FSH e LH baixos por feedback negativo na adeno-hipófise. Somado a isso, o hormônio inibina,
produzido pelo corpo lúteo, também atua inibindo a liberação de FSH pela adeno-hipófise;
17- A baixa concentração de FSH e LH favorecem a degeneração do corpo lúteo (involução do
corpo lúteo). A involução final normalmente ocorre no final de quase exatamente 12 dias de vida
do corpo-lúteo, em torno do 26o dia do ciclo sexual feminino normal, 2 dias antes do início da
menstruação;
18- A involução do corpo lúteo impede a produção dos hormônios citados. Nesse momento, a
parada súbita de secreção de estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo-lúteo remove a
inibição por feedback da adeno-hipófise, permitindo que ela comece a secretar novamente
quantidades crescentes de FSH e LH;
19 - O FSH e o LH dão início ao crescimento de novos folículos, começando um novo ciclo
ovariano.
20- é a escassez de progesterona e estrogênio, nesse momento, que leva à menstruação uterina,
devido a descamação do endométrio uterino, que estava sendo mantido por esses hormônios,
principalmente a progesterona.
4. Relacionar os moduladores seletivos do receptor de estrógenos (ex.: amoxifeno) com
seus efeitos clínicos esperados.
Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio são moléculas que se ligam ao receptor
estrogênico com ações agonistas e antagonistas, em tecidos específicos. Eles apresentam efeitos
estrogênicos e antiestrogênicos em vários órgãos, o que lhes permite diferentes atuações clínicas
específicas.
Essas moléculas se ligam aos receptores de estrogênio (ER) alfa ou beta α ou β e causam
mudanças conformacionais, que resultam na dissociação das heat shock proteins (HSP)
associadas ao receptor, liberando um receptor monomérico. Ocorrem, então, interações
diversas com proteínas coativadoras ou correpceptoras e posterior translocação do ER
monomérico do citosol para o núcleo. Segue-se a dimerização dos complexos ER-ligante. É este
complexo que se liga a sequências promotoras regulatórias específicas de genes-alvos, levando
à iniciação ou supressão da transcrição gênica.
Diferentes SERMs formam complexos distintos com o ER3. O tamoxifeno e outros SERMs
ligam-se ao ER numa conformação de antagonista e bloqueiam o acesso deste receptor aos
cofatores nucleares.
Há também outros mecanismos modulatórios dos efeitos agonistas ou antagonistas do
estrogênio, que não envolvem ligação ao ER. Os SERMs podem atuar, por exemplo, em
receptores androgênicos e progestogênicos, quando combinados com metabólitos que não
possuem atividade de ligante do ER2.
As diferenças moleculares, as mudanças conformacionais específicas induzidas pela
ligação de cada SERM e as variadas interações resultantes, com proteínas celulares, entre
outros fatores, são responsáveis pela atividade moduladora intrínseca de cada SERM e por
suas ações específicas em cada tecido.
Os SERM’s são usados na:
Infertilidade:
● Clomifeno:
● Indutor da ovulação;
● Age bloqueando os ERs, particularmente no hipotálamo anterior, e assim inibindo a
sinalização de estrogênio circulante, induzindo uma mudança no padrão pulsátil de
liberação do GnRH. Este padrão leva a uma descarga de FSH pela hipófise anterior que,
na maioria das vezes, é suficiente para iniciar o ciclo de eventos para a ovulação.
● Resumindo: impede o feedback negativo do estrogênio no hipotálamo, aumentando a
liberação de FSH e induzindo ovulação;
Osteoporose:
● Raloxifeno;
● Na dose de 60 mg/dia, o raloxifeno aumenta a densidade mineral óssea, diminui a
remodelação óssea e reduz as fraturas osteoporóticas vertebrais;
● O raloxifeno tem ação agonista nos ossos, favorecendo formação óssea, pois mimetiza o
LH e ativa o receptor de LH nos ossos, mimetizando sua função anabólica;
Câncer de mama:
● Tamoxifeno e raloxifeno;
● Ações antagonistas;
● Inibição competitiva do receptor de estrogênio, o que leva a um bloqueio sobre a
proliferação celular e controle sobre recidiva da doença.
5.
Explicar a atuação das preparações orais (estrógeno + progestágeno) como
anticoncepcionais.
Os altos níveis de estrógeno e progesterona inibem a produção e liberação de LH e FSH,
impedindo a fase folicular do ciclo ovariano e o consequente desenvolvimento do folículo ovariano
com o óvulo que seria fecundado pelo espermatozoide para formar o embrião. Além disso, esses
aumentam os receptores de progestógenos, aumentando ainda mais o feedback negativo na
produção de LH e FSH.
6. Relacionar anticoncepcionais orais com distúrbios de coagulação em mulheres.
Esse contraceptivo, principalmente as pílulas combinadas que possuem estrógenos, causa
resistência às proteínas C-reativas, que são anticoagulantes naturais do organismo. Com isso, o
sistema circulatório fica desequilibrado e mais propício a criar coágulos e, consequentemente,
eventos relacionados à trombose.
Este risco é maior em contraceptivos com dose de EE maior que 50 μg/dia. Os estrógenos
aumentam as concentrações de fibrinogênio, protrombina, D-dímero, plasminogênio e
outros fatores pró-coagulantes, e diminuem fatores anticoagulantes produzidos pelo
fígado. Este efeito é modulado pela androgenicidade da progesterona, ou seja, quanto maior a
ação androgênica da progesterona, a exemplo do levonorgestrel, menor o efeito pró-coagulante
da formulação.

7. Descrever como a pílula do dia seguinte (levonorgestrel) impede a fecundação.

Quando administrado na primeira fase do ciclo menstrual (FOLICULAR), altera os folículos e
impede ou retarda a ovulação por vários dias.
Quando administrado na segunda fase do ciclo (LÚTEA), altera o transporte dos espermatozoides
e do óvulo nas trompas, modifica o muco cervical e interfere na mobilidade dos espermatozoides.
De um modo ou de outro, impede o encontro entre óvulo e espermatozoide, não ocorrendo a
fecundação.
A pílula combinada é usada como o esquema de Yuzpe: 100 μg de EE + 500 μg de LNG
(Levonorgestrel – progestógeno) a cada 12 h, por 24 h, com eficácia até 72 h após a relação
sexual desprotegida.
Alternativamente, existe a pílula contendo apenas LNG, a ser tomada até 120 h após a relação
sexual: 0,75 mg a cada 12 h, por 24 h, ou, de preferência, 1,5 mg em dose única, com eficácia até
120 h após a relação sexual. A pílula de emergência contendo apenas progestógeno é mais
eficaz e apresenta menos efeitos adversos que a pílula combinada
8. Definir menopausa.
Menopausa é a suspensão permanente dos ciclos menstruais secundária à falência da
atividade folicular ovariana. Nesta situação, considera-se uma mulher na menopausa após,
pelo menos, 12 meses de amenorreia. Ela pode ser natural ou induzida por cirurgia,
quimioterapia, radiação ou distúrbio autoimune.
9.
Caracterizar o perfil hormonal na pós-menopausa.
Redução dos níveis de estrógeno [estradiol (cerca de 90%) e estrona (porém essa assume a
predominância no lugar do estradiol, que reduz mais)] e progesterona;
Aumento dos níveis de FSH e LH

À medida que os ovários envelhecem, diminui sua resposta às gonadotropinas hipofisárias, FSH e LH, inicialmente
causando:

● Fase folicular mais curta (com ciclos menstruais mais curtos e menos regulares)
● Menos ovulações
● Redução da produção de progesterona

Durante a transição menopáusica, ocorrem eventos de ovulação dupla e lútea fora de fase (LFF) (i. e., formação
prematura de um folículo decorrente de grande aumento no FSH durante a fase lútea) e, ocasionalmente, fazem os
níveis de estradiol estar acima do normal. O número de folículos viáveis diminui; com o tempo, os folículos
remanescentes não respondem, e os ovários produzem muito pouco estradiol. Estrogênios também são produzidos
pelos tecidos periféricos (p. ex., gordura, pele) a partir dos androgênios (p. ex., androstenodiona, testosterona).
Entretanto, o nível de estrogênio total diminui gradualmente por 5 anos após a menopausa, e a estrona substitui o
estradiol como o estrogênio mais comum. Em torno da menopausa, os níveis de androstenediona diminuem pela
metade.

A diminuição nos níveis de testosterona, que começa gradualmente na juventude, não se acelera durante a
menopausa porque o estroma ovariano e a glândula adrenal continuam a secretar quantidades significativas de
testosterona na fase pós-menopausa.

Os níveis mais baixos de inibina e estrogênio, que inibem a liberação de LH e FSH pela hipófise, resultam em aumento
substancial dos níveis de LH e FSH circulantes.

As células superficiais na vagina são perdidas, levando a um pH mais alcalino. Como resultado, a quantidade de
lactobacilos diminui e as bactérias patogênicas crescem demais, aumentando o risco de infecções.

A insuficiência ovariana prematura é a cessação da menstruação por insuficiência ovariana não iatrogênica antes dos
40 anos de idade. Considera-se que os fatores contribuintes são principalmente genéticos ou autoimunes.

10. Justificar os sintomas vasomotores, como ondas de calor, sudorese e calafrios na

pós-menopausa.
Persistem como a principal indicação para a THM, e, na ausência de contraindicações, é o
tratamento mais efetivo para esses sintomas. Afetam 60 a 80% das mulheres na
perimenopausa, podendo, em 20% delas, persistir por décadas. Caracterizam-se por ondas
de calor de início súbito e sudorese noturna e sua fisiopatologia não é ainda
completamente compreendida, embora esteja associada à queda abrupta dos níveis
estrogênicos e à redução das concentrações de endorfina no hipotálamo, com
consequente distúrbio termorregulatório.

Para as portadoras de fogachos e/ou sudorese noturna, uma revisão sistemática do Instituto
Cochrane calculou uma redução de 75% na frequência e 87% na gravidade dos sintomas
vasomotores nas usuárias de hormonoterapia.

11. Comentar sobre a terapia de reposição hormonal para menopausa, elencando suas
indicações e contraindicações.
Apesar dos riscos relacionados ao aumento da incidência de câncer de mama e fenômenos
tromboembólicos, é consensual que a estrogenoterapia iniciada na perimenopausa, no grupo-alvo
de mulheres entre 50 e 59 anos de idade, associa-se a uma redução de 40% na mortalidade
dessas mulheres. Previamente aos estudos Heart and Estrogen/Progestin Study (HERS) e
Women Health Initiative (WHI), estudos epidemiológicos haviam demonstrado redução na
mortalidade em mulheres sob estrogenoterapia, quando comparadas com menopausadas sem
THM. Entretanto, a melhor evidência do efeito da THM na mortalidade é proveniente de
metanálise que reuniu 19 estudos randomizados, controlados e duplos-cegos, envolvendo 16.000
mulheres com idade média de 55 anos. Nessa metanálise, observou-se uma redução da
mortalidade em termos absolutos de 84% nas pacientes tratadas; isto é, 1 em cada 119 mulheres
tratadas com THM em 5 anos não morreu, em comparação às não tratadas.
12. Caracterizar a síndrome do ovário policístico (SOP).
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio caracterizado por
hiperandrogenismo (clínico e/ou laboratorial), disfunção ovulatória e morfologia ovariana
policística. Sua apresentação clínica é heterogênea e pode ser categorizada em diferentes
fenótipos, dependendo da presença ou ausência desses três achados característicos.
Resistência à insulina (RI) e hiperinsulinemia compensatória são evidentes na maioria dos casos,
sobretudo entre as mulheres com hiperandrogenismo.
A SOP é o distúrbio endócrino mais frequente em mulheres em idade reprodutiva, afetando
6 a 20% delas, na dependência do critério diagnóstico utilizado e da população estudada. É
classificada atualmente pelos critérios diagnósticos do critério de Rotterdam, nos seguintes
fenótipos:
● Fenótipo A: hiperandrogenismo + disfunção ovulatória + morfologia ovariana policística
● Fenótipo B: hiperandrogenismo + disfunção ovulatória
● Fenótipo C (ovulatório): hiperandrogenismo + morfologia ovariana policística
● Fenótipo D (normoandrogênico): disfunção ovulatória + morfologia ovariana policística.
Ela representa também a causa mais comum de hirsutismo e de infertilidade anovulatória.2,5
Pacientes com SOP estão sujeitas também a risco aumentado para doenças metabólicas (p. ex.,
diabetes melito tipo 2 [DM2], dislipidemias e esteatose hepática), doenças cardiovasculares e
complicações gestacionais.2,6 Sua abordagem deve ser multifatorial, com tratamento orientado
para as prioridades das pacientes, mas sempre visando à prevenção e à melhora das suas
comorbidades.

13. Explicar os tratamentos farmacológicos para a SOP.

Depois de definir se a paciente deseja ou não engravidar, parte-se para o tratamento e
também pensa-se em tratar os sintomas.