E-Book Unidade 2

UNIDADE 2
Farmacologia
GERAL
unidade
2
Fármacos dos Sistemas
Cardiovascular e Trato
Gastrointestinal
Prezado estudante,
Estamos começando uma unidade desta disciplina. Os textos que a compõem foram organizados
com cuidado e atenção, para que você tenha contato com um conteúdo completo e atualizado
tanto quanto possível. Leia com dedicação, realize as atividades e tire suas dúvidas com os
tutores. Dessa forma, você, com certeza, alcançará os objetivos propostos para essa disciplina.
Objetivo Geral
Estudar os fármacos do sistema cardiovascular e do trato gastrointestinal.
unidade
Parte 1
Fármacos Anti-hipertensivos
O conteúdo deste livro

é disponibilizado
por SAGAH.
filtração glomerular sódio e água sanguíneo
Resposta mediada pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona
102 FARMACOLOGIA GERAL

Figura 19.4
Resposta do sistema nervoso autônomo e do sistema renina-angiotensina-aldosterona à diminuição da pressão arterial.
IV. ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO
O objetivo do tratamento anti-hipertensivo é reduzir a morbidade cardiovascu-

lar e renal e a mortalidade. A relação entre a pressão arterial e o risco de um
evento cardiovascular é contínua e, assim, mesmo reduzindo a pressão arterial
moderadamente elevada, reduz-se a doença cardiovascular significativamente.
A nova classificação, “pré-hipertensão”, reconhece essa relação e enfatiza a
necessidade de diminuir a pressão arterial na população geral com medidas
educativas e adoção de condutas de redução da pressão. A hipertensão mode-
rada pode ser controlada algumas vezes com um único fármaco, mas a maioria
dos pacientes requer mais de um fármaco para obter o controle. As recomen-
dações atuais são de iniciar o tratamento com um diurético tiazídico, a menos
que haja razão que determine o emprego de outra classe de fármaco (Figura
19.5). Se a pressão arterial não é controlada adequadamente, é acrescentado
um segundo fármaco, selecionado com base nos efeitos adversos mínimos do
regime combinado e procurando uma pressão arterial apropriada (Figura 19.6).
Pode ser acrescentado um -bloqueador, se o fármaco inicial foi um diurético,
e vice-versa. Um vasodilatador pode ser acrescentado como terceiro fármaco
para aqueles pacientes que continuam sem alcançar uma pressão arterial vi-
sada. Quando são usados inibidores da enzima conversora de angiotensina II
ou bloqueadores de receptor AT1 da angiotensina II para iniciar o tratamento, o
diurético é o segundo fármaco acrescentado mais comumente.
A. Cuidados individualizados
Certos subgrupos da população hipertensa respondem melhor a uma
classe de fármacos do que à outra. Por exemplo, pacientes negros res-
pondem bem aos diuréticos e bloqueadores de canais de cálcio, mas
o monotratamento com -bloqueadores ou inibidores da ECA com fre-
quência é menos eficaz. De modo similar, bloqueadores de canais de
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Fármacos dos Sistemas Cardiovascular e Trato Gastrointestinal | UNIDADE 2
Fármacos Anti-hipertensivos | PARTE 1 103
230 Clark, Finkel, Rey & Whalen
DOENÇA
CONCOMITANTE
CLASSES DE FÁRMACOS INDICADOS NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
ANGINA PECTORIS Diuréticos -Bloqueadores Inibidores da ECA Bloqueadores

DE ALTO RISCO de canais de Ca2 +
DIABETES Bloqueadores
Diuréticos -Bloqueadores BRAs
Inibidores da ECA de canais de Ca2 +
AVE RECORRENTE Diuréticos Inibidores da ECA
Antagonistas de
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Diuréticos -Bloqueadores Inibidores da ECA BRAs receptor de
aldosterona
INFARTO DO Antagonistas de
-Bloqueadores Inibidores da ECA receptor de
MIOCÁRDIO PRÉVIO aldosterona
DOENÇA
Inibidores da ECA BRAs
RENAL CRÔNICA
Figura 19.5
Tratamento da hipertensão em pacientes com doenças concomitantes. As classes de fármacos em caixas azuis asse-
guram melhor resultado (p. ex., diabetes ou doença renal) independente da pressão arterial. (Nota: os bloqueadores
de receptores de angiotensina [BRA] são uma alternativa aos inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA].
AVE = acidente vascular encefálico.
cálcio, inibidores da ECA e diuréticos são apropriados para o tratamento

da hipertensão em pacientes idosos, ao passo que os -bloqueadores e
os -antagonistas são menos tolerados. Além disso, a hipertensão pode
coexistir com outras doenças que podem ser agravadas por alguns dos
fármacos anti-hipertensivos. Nesses casos, é importante encontrar o me-
lhor fármaco anti-hipertensivo para cada paciente em particular. A Figura
19.5 mostra o tratamento preferido em pacientes hipertensos com várias
doenças concomitantes, e a Figura 19.6 mostra a frequência de doenças
concomitantes na população de pacientes hipertensos.
Angina
B. Adesão do paciente ao tratamento anti-hipertensivo
Diabetes
A falta de adesão do paciente é a causa mais comum para a falha do
Hiperlipidemia tratamento anti-hipertensivo. O paciente hipertenso normalmente é assin-
tomático e é diagnosticado por triagem de rotina, antes da ocorrência de
Insuficiência
cardíaca lesão óbvia sobre um órgão-alvo. Dessa forma, o tratamento em geral é
Infarto do direcionado para evitar as sequelas futuras da doença, em vez de aliviar
miocárdio prévio
algum desconforto atual no paciente. Os efeitos adversos associados ao
Alteração renal tratamento anti-hipertensivo podem influenciar mais os pacientes do que
Asma as vantagens futuras. Por exemplo, os -bloqueadores podem diminuir a
libido e induzir disfunções eréteis em homens, particularmente os de meia-
0 5 10 15
Porcentagem de pacientes
-idade e idosos. Essa disfunção sexual induzida pelo fármaco pode levar
hipertensos com a doença o paciente a interromper o tratamento. Assim, é importante aumentar a
concomitante indicada
adesão do paciente selecionando cuidadosamente o regime de fármacos
que reduz os efeitos adversos e minimiza o número de dosificações neces-
Figura 19.6 sárias cada dia. A associação de dois ou três fármacos em um comprimido
único, em associação dose-fixa, revelou melhorar a adesão ao tratamento
Frequência de doenças concomitantes
e o número de pacientes que alcançaram a pressão arterial desejada. A
entre a população de pacientes hiper-
Figura 19.7 mostra as normas do tratamento contra a hipertensão.
tensos.
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Farmacologia Ilustrada 231
Hipertensão recém-diagnosticada
Modificação do estilo de vida

‘Peso’ – manter a massa corporal normal (IMC 18,5-24,9)
Dieta – TCHD – rica em frutas, vegetais, grãos, produtos lácteos desnatados, sem gordura,
colesterol e sódio
Sais – reduzir o Na+ na dieta para menos de 2,4 g/dia ou 6 g/dia NaCl
Exercício – atividade aeróbia regular como caminhar (30 min/dia na maioria dos dias)
Álcool – limitar a menos de 2 drinques/dia para homens e 1 drinque/dia para mulheres
Alcançou o
Não alcançou a pressão arterial pretendida (140/90 mmHg)
valor pretendido
(130/80 mmHg para aqueles com diabetes ou doença renal crônica)
Monitorar
Escolha do fármaco inicial
Sem condições agravantes Com condições agravantes
Hipertensão Estágio I Hipertensão Estágio II Fármacos para condições

(PAS 140-159 mmHg) ou (PAS 160 mmHg ou agravantes
PAD 90-99 mmHg) PAD 100 mmHg) (ver Figura 19.5)
• Diurético do tipo tiazida para • Associação de dois fármacos • Insuficiência cardíaca
a maioria dos pacientes para a maioria dos pacientes • Pós-infarto do miocárdio
• Considere inibidores da ECA, • Considere um diurético tipo • Doença coronária de alto risco
BRA, -bloqueadores, tiazida mais inibidores da ECA, • Diabetes
BCCa ou uma associação BRA, -bloqueadores ou BCCa
• Doença renal crônica
• Prevenção de AVE recorrente
Alcançado o objetivo Alcançado o objetivo

Alcançado o objetivo
Monitorar Monitorar
Monitorar
Sem alcançar a pressão arterial desejada
Otimizar as dosagens e/ou acrescentar fármaco

adicional até alcançar a pressão arterial pretendida.
Figura 19.7
Normas para o tratamento da hipertensão. TCHD = tentativa de controlar a hipertensão por meio de uma dieta. BCCa =
bloqueador de canais de cálcio; BRA = bloqueador de receptor de angiotensina; ECA = enzima conversora de angioten-
sina; PAD = pressão arterial diastólica; PAS = pressão arterial sistólica; AVE = acidente vascular encefálico.
V. DIURÉTICOS
Os diuréticos podem ser usados como tratamento farmacológico de primeira

escolha para hipertensão, a menos que alguma razão obrigue a escolha de
outro fármaco. O tratamento com doses baixas de diuréticos é seguro, barato
e eficaz na prevenção de derrame, infarto do miocárdio e insuficiência car-
díaca congestiva, todos os quais podem causar morte. Resultados recentes
sugerem que os diuréticos são superiores aos bloqueadores para tratar a
hipertensão em idosos.
A. Diuréticos tiazídicos
Todos os diuréticos orais são eficazes no tratamento da hipertensão, mas
os tiazídicos têm sido os mais amplamente usados.
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1. Ações. Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida e a clor-

Diuréticos talidona, diminuem a pressão arterial inicialmente por aumentar a
tiazídicos excreção de sódio e água. Isso causa uma redução do volume ex-
tracelular, resultando em diminuição do débito cardíaco e do fluxo
Retenção de
sódio e água sanguíneo renal (Figura 19.8). Com tratamento prolongado, o volu-
me plasmático volta ao valor normal, mas a resistência periférica
diminui. Os diuréticos poupadores de potássio são frequentemen-
te associados aos tiazídicos para reduzir a espoliação do potássio
Volume causada pelos tiazídicos.
sanguíneo
2. Usos terapêuticos. Os diuréticos tiazídicos diminuem a pressão ar-
terial tanto na posição supina quanto de pé, e raramente é observada
hipotensão postural, exceto em pacientes idosos com redução de vo-
Resistência Débito lemia. Esses fármacos neutralizam a retenção de sódio e água obser-
periférica cardíaco
vada com os outros fármacos usados no tratamento da hipertensão
(p. ex., hidralazina). Os tiazídicos são, portanto, úteis no tratamento
combinado com uma variedade de outros fármacos anti-hipertensi-
Diminuição na
vos, incluindo -bloqueadores, inibidores da ECA, bloqueadores de
pressão sanguínea receptor de angiotensina (BRA) e diuréticos poupadores de potássio.
Os diuréticos tiazídicos são particularmente úteis no tratamento de
pacientes negros ou idosos. Com exceção da metazolina, os diuréti-
Figura 19.8 cos tiazídicos não são eficazes em pacientes com função renal ina-
Alguns efeitos adversos dos diuréticos dequada (depuração de creatinina menor que 50 mL/min). Nesses
tiazídicos. pacientes, podem ser necessários diuréticos de alça.
3. Farmacocinética. Os diuréticos tiazídicos são ativos por via oral.

As velocidades de absorção e eliminação variam consideravelmente,
embora nenhuma vantagem nítida exista entre eles. Todos os tiazídi-
cos são substrato para o sistema secretor de ácido orgânico do ne-
fron e, como tal, podem competir com o ácido úrico pela eliminação.
4. Efeitos adversos. Os diuréticos tiazídicos induzem hipopotassemia

e hiperuricemia em 70% dos pacientes e hiperglicemia em 10%. Po-
dem causar ataque agudo de gota. Hipomagnesemia pode ocorrer
também. Os níveis séricos de potássio devem ser cuidadosamen-
te monitorados em pacientes predispostos a arritmias cardíacas
(particularmente indivíduos com hipertrofia ventricular esquerda,
doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cardíaca crônica) e nos
pacientes que estão sendo tratados concomitantemente com diuré-
ticos tiazídicos e digoxina. A incidência de efeitos adversos se reduz
quando empregada dosagem baixa de diurético (6,25 a 25 mg/dia
de hidroclortiazida).
B. Diuréticos de alça
Os diuréticos de alça (furosemida, bumetanida e torsemida) atuam rapi-
damente, mesmo em pacientes com função renal pobre ou naqueles que
não responderam aos tiazídicos ou a outros diuréticos. Os diuréticos de
alça causam diminuição da resistência vascular renal e aumento do fluxo
sanguíneo renal. (Nota: os diuréticos de alça aumentam o conteúdo de
Ca2+ na urina, os diuréticos tiazídicos o diminuem.)
C. Diuréticos poupadores de potássio

Amilorida e triantereno (inibidores do transporte de sódio epitelial nos
ductos distais e coletores), bem como espironolactona e eplerenona (an-
tagonistas de receptor da aldosterona) reduzem a perda de potássio na
urina. A espironolactona tem a vantagem adicional de diminuir a remode-
lação cardíaca que ocorre na insuficiência cardíaca. (A discussão com-
pleta dos diuréticos se encontra no Capítulo 22.)
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VI. AGENTES BLOQUEADORES DE

-ADRENORRECEPTORES
Atualmente os -bloqueadores são recomendados como tratamento de

primeira escolha contra a hipertensão quando está presente uma doença
concomitante (ver Fig. 19.5), por exemplo, em pacientes com infarto do
miocárdio ou com infarto prévio. Esses fármacos são eficazes, mas apre-
sentam algumas contraindicações.
A. Ações
Os -bloqueadores reduzem a pressão arterial primariamente pela dimi-
nuição do débito cardíaco (Figura 19.9). Eles também podem diminuir o
efluxo simpático do SNC e inibir a liberação de renina dos rins, reduzindo,
assim, a formação de angiotensina II e a secreção de aldosterona. O pro-
tótipo dos -bloqueadores é o propranolol, que atua em receptores-1 e
2. Bloqueadores seletivos de receptores 1, como metoprolol e atenolol,
estão entre os -bloqueadores mais comumente prescritos. O nebivolol é
um bloqueador seletivo de receptores 1 que aumenta também a produ-
ção de óxido nítrico, levando à vasodilatação. Os -bloqueadores seleti-
vos devem ser administrados cautelosamente em pacientes hipertensos
que também têm asma. Os -bloqueadores não seletivos, como propra-
nolol e nadolol, são contraindicados devido ao bloqueio da broncodilata-
ção mediada por 2. (Ver p. 222 para a discussão sobre -bloqueadores.)
Os -bloqueadores devem ser usados com cautela no tratamento de pa-
cientes com insuficiência cardíaca aguda ou doença vascular periférica.
B. Usos terapêuticos
1. Subgrupos de população hipertensa. Os -bloqueadores são mais
eficazes no tratamento de pacientes brancos do que de negros, sen-
do também mais eficazes em pacientes jovens do que em idosos.
(Nota: condições que desaconselham o uso de -bloqueadores [p. ex.,
doença pulmonar obstrutiva crônica grave, insuficiência cardíaca con-
gestiva crônica e doença vascular periférica oclusiva sintomática grave]
são mais comumente encontradas em pacientes idosos e diabéticos.)
2. Pacientes hipertensos com doenças concomitantes. Os -blo-

queadores são úteis no tratamento de condições que podem coexis-
Ativação de
adrenorreceptores Débito cardíaco
Bloqueadores de 1 no coração
-adrenorreceptores
Resistência
periférica
Diminuição da
Renina Angiotensina II pressão arterial
Aldosterona
Retenção de Volume
sódio e água sanguíneo
Figura 19.9
Efeitos dos fármacos bloqueadores dos -adrenorreceptores.
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tir com hipertensão, como taquiarritmia supraventricular, infarto do

PA miocárdio prévio, angina pectoris e insuficiência cardíaca crônica.
Os -bloqueadores são usados também para prevenir a enxaqueca
Hipotensão e a cefaleia em salvas.
C. Farmacocinética
Os -bloqueadores são ativos por via oral. O propranolol sofre biotransfor-
mação de primeira passagem extensa e altamente variável. Os bloqueado-
res podem demorar várias semanas até desenvolverem seu efeito pleno.
Bradicardia
D. Efeitos adversos
1. Efeitos comuns. Os -bloqueadores podem causar bradicardia e
efeitos colaterais no SNC, como fadiga, letargia, insônia e alucina-
ções. Esses fármacos também podem causar hipotensão (Figura
19.10). Os -bloqueadores podem diminuir a libido e causar impo-
Fadiga tência. (Nota: a disfunção sexual provocada pode reduzir acentua-
damente a adesão do paciente ao tratamento.)
2. Alterações nos padrões lipídicos séricos. Os -bloqueadores po-

dem desregular o metabolismo lipídico, diminuindo a lipoproteína de
alta densidade colesterol e aumentando os triglicérides plasmáticos.
Insônia 3. Retirada do fármaco. A retirada abrupta dos -bloqueadores pode

causar angina, infarto do miocárdio e mesmo a morte súbita de pa-
cientes com doença cardíaca isquêmica. Por isso, a dosagem desses
fármacos deve ser reduzida gradualmente ao longo de duas a três se-
manas em pacientes com hipertensão e doença cardíaca isquêmica.
Disfunção
sexual VII. INIBIDORES DA ECA
Os inibidores da ECA, como enalapril ou lisinopril, são recomendados quando

os fármacos de primeira escolha (diuréticos e -bloqueadores) estão con-
Figura 19.10
traindicados ou são ineficazes, ou se existem razões que os indicam como no
Alguns efeitos adversos dos fármacos diabetes melito.
-bloqueadores.
A. Ações
Os inibidores da ECA diminuem a pressão arterial reduzindo a resistên-
cia vascular periférica sem aumentar reflexamente o débito, a frequência
ou a contratilidade cardíaca. Esses fármacos bloqueiam a ECA que hidro-
lisa a angiotensina I para formar o potente vasoconstritor angiotensina II
(Figura 19.11). A enzima conversora também é responsável pela degra-
dação da bradicinina que aumenta a produção de óxido nítrico e pros-
taciclinas nos vasos sanguíneos. Ambos, óxido nítrico e prostaciclinas,
são potentes vasodilatadores. Os inibidores da ECA diminuem os níveis
de angiotensina II e aumentam os de bradicinina. Ocorre vasodilatação
de arteríolas e veias como resultado da combinação de efeitos de vaso-
constrição diminuída causada pela redução dos níveis de angiotensina
II e potente vasodilatação devido ao aumento da bradicinina. Reduzindo
os níveis de angiotensina II circulante, os inibidores da ECA também di-
minuem a secreção de aldosterona, resultando em menor retenção de
sódio e água. Os inibidores da ECA diminuem a pré-carga e a pós-carga
cardíaca, reduzindo, assim, o trabalho cardíaco.
B. Usos terapêuticos
Como os -bloqueadores, os inibidores da ECA são mais eficazes em
pacientes hipertensos brancos e jovens. Todavia, quando associados com
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Angiotensinogênio Estimulação do
(globulina 2 no sangue) sistema nervoso
simpático
Renina
PA
(dos rins) Vasodilatação
do músculo
ECA liso vascular
Angiotensina I Angiotensina II
(inativa) diminuída Retenção
Produção de de sódio
aldosterona e água
reduzida
Diminuição
Inibição da degradação Níveis de da pressão
Inibidores da ECA bradicinina
arterial
de bradicinina
Figura 19.11
Efeitos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA).
um diurético, sua eficácia é semelhante em pacientes hipertensos brancos

e negros. Junto com os BRA, os inibidores da ECA retardam a progressão
da nefropatia diabética, diminuem a albuminúria e são, assim, indicação
obrigatória para pacientes com nefropatia diabética. Os efeitos benéficos
na função renal podem resultar da diminuição da pressão intraglomerular
devido à vasodilatação da arteríola eferente. Os inibidores da ECA são pa-
drão no cuidado de pacientes após o infarto do miocárdio e são fármacos
de primeira escolha no tratamento de pacientes com disfunções sistólicas.
O tratamento é iniciado 24 horas após o fim do infarto. O tratamento crôni-
co com inibidores da ECA obtém redução sustentada da pressão arterial,
Tosse seca
regressão da hiperttrofia ventricular esquerda e prevenção do remodela-
mento ventricular, após infarto do miocárdio. Os inibidores da ECA são
os fármacos de primeira escolha no tratamento da insuficiência cardíaca,
para tratar pacientes hipertensos com doença renal crônica e para pacien-
tes com risco elevado de doença arterial coronariana. K+
Hiperpotassemia
C. Efeitos adversos
Os efeitos adversos comuns incluem tosse seca, exantema, febre, altera-
ção do paladar, hipotensão (em estados hipovolêmicos) e hiperpotassemia
(Figura 19.12). A tosse seca, que ocorre em aproximadamente 10% dos
pacientes, parece ser devida ao aumento dos níveis de bradicinina na ár-
vore pulmonar e ocorre mais frequentemente em mulheres e não fumantes Erupção
e com inibidores da ECA de longa duração. A tosse desaparece poucos cutânea
dias após a descontinuação do tratamento. Os níveis de potássio devem ser
monitorados. São contraindicados a suplementação de potássio (ou dietas
ricas em potássio) e o uso de diuréticos poupadores de potássio. O níveis
de creatinina no soro devem ser monitorados, particularmente em pacientes PA
com doença renal subjacente. O angioedema é raro, mas é potencialmente
Hipotensão
fatal e também pode ser atribuído ao aumento dos níveis de bradicinina.
Pode ocorrer insuficiência renal reversível em pacientes com estenose bi-
lateral na artéria renal tratados com inibidor da ECA. Os inibidores da ECA
podem induzir malformações fetais e não devem ser usados em gestantes.
37oC
VIII. BLOQUEADORES DE RECEPTORES Febre
DE ANGIOTENSINA II
Os BRA são alternativos aos inibidores da ECA. Esses fármacos bloqueiam

os receptores AT1 diminuindo a ativação desses receptores pela angiotensina Figura 19.12
II. A losartana é o protótipo dos BRAs e, correntemente, há seis outros BRAs. Alguns efeitos adversos comuns dos
Seus efeitos farmacológicos são similares aos dos inibidores da ECA por pro- inibidores da enzima conversora de an-
duzirem dilatação arteriolar e venosa e bloqueio da secreção de aldosterona, giotensina.
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reduzindo, assim, a pressão arterial e diminuindo a retenção de sal e água.

Os BRAs não aumentam os níveis de bradicinina. Eles diminuem a nefro-
toxicidade do diabetes, sendo, assim, um tratamento atraente a diabéticos
hipertensos. Seus efeitos adversos são semelhantes aos dos inibidores da
ECA, embora o risco de tosse e angioedema seja significativamente menor.
Os BRAs também são fetotóxicos e não devem ser usados por mulheres ges-
tantes. (Nota: os BRAs são discutidos no Capítulo 16.)
IX. INIBIDORES DE RENINA
O inibidor seletivo de renina, alisquireno, está disponível para o tratamento da

hipertensão. O alisquireno inibe diretamente a renina e, assim, atua mais pre-
cocemente no sistema renina-angiotensina-aldosterona do que os inibidores
de ECA ou BRAs. Ele reduz a pressão arterial com eficácia similar aos BRAs,
inibidores da ECA e tiazidas. O alisquireno pode ser associado com outros
anti-hipertensivos, como diuréticos, inibidores da ECA, BRAs ou bloqueado-
res de canais de cálcio. O alisquireno pode causar diarreia, em especial em
dosagens elevadas. Ele também pode causar tosse e angioedema, mas pro-
vavelmente com menos frequência do que os inibidores da ECA. Como os ini-
bidores da ECA e os BRA, o aliquireno é contraindicado durante a gestação.
O alisquireno está disponível em associação de doses fixas com valsartana,
bem como com hidroclortiazida. A hiperpotassemia foi significativamente mais
comum em pacientes que receberam alisquireno e valsartana. O aliquireno é
biotransformado pela CIP3A4 e é sujeito a interações de fármacos.
X. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
Os bloqueadores de canais de cálcio são recomendados quando os fárma-

Dilatação de vasos
A coronarianos
cos de primeira escolha estão contraindicados ou são ineficazes. Eles são
eficazes no tratamento da hipertensão em pacientes com angina ou diabetes.
Nifedipino Doses elevadas de bloqueadores de canais de cálcio de curta duração devem
Verapamil ser evitadas devido ao maior risco de infarto do miocárdio por vasodilatação
Diltiazem excessiva e acentuada estimulação cardíaca reflexa.
Ação Ação
fraca forte
A. Classes de bloqueadores de canais de cálcio
Os bloqueadores de canais de cálcio são divididos em três classes quími-
cas, cada uma com propriedades farmacocinéticas e indicações clínicas
B Condução AV diferentes (Figura 19.13).
Pouco efeito
Nifedipino 1. Difenilalquilaminas. O verapamil é o único representante dessa
Verapamil classe aprovado nos Estados Unidos atualmente. O verapamil é o
Diltiazem menos seletivo dos bloqueadores de canais de cálcio e apresenta
Diminuída Aumentada efeitos significativos nas células cardíacas e do músculo liso vascu-
lar. Ele é usado também no tratamento da angina, das taquiarritmias
supraventriculares e para prevenir a enxaqueca e a cefaleia em sal-
vas. Bloqueio atrioventricular de primeiro grau e constipação são
Frequência de efeitos adversos dose-dependentes do verapamil.
C efeitos adversos
2. Benzotiazepina. O diltiazem é o único membro dessa classe que
Nifedipino 18% está aprovado nos Estados Unidos atualmente. Como o verapamil,
Verapamil 9% o diltiazem afeta tanto as células cardíacas quanto do músculo liso
Diltiazem 2% vascular, mas apresenta efeito inotrópico cardíaco negativo menos
Infrequente Frequente pronunciado comparado ao efeito do verapamil. O diltiazem apre-
senta um perfil de efeitos adversos favorável.
Figura 19.13
3. Di-hidropiridinas. Essa classe de bloqueadores de canais de cálcio
Ações dos bloqueadores de canais de
em rápida expansão inclui o nifedipino de primeira geração e cinco
cálcio. AV = atrioventricular.
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fármacos de segunda geração para o tratamento de doença cardio-

vascular: anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino e nisoldipi-
no. Esses bloqueadores de canais de cálcio de segunda geração
diferem na farmacocinética, nos usos aprovados e nas interações
farmacológicas. Todas as di-hidropiridinas apresentam muito maior
afinidade pelos canais de cálcio vasculares do que pelos canais de
cálcio do coração. Elas são, por isso, particularmente atrativas no
tratamento da hipertensão. As di-hidropiridinas têm a vantagem de
interagir pouco com outros fármacos cardiovasculares, como a di-
goxina ou a varfarina, que são frequentemente usados em conjunto
com bloqueadores de canais de cálcio.
B. Ações
A concentração intracelular de cálcio tem um papel importante na ma-
nutenção do tônus da musculatura lisa e na contração do miocárdio. O
cálcio entra nas células musculares através de canais de cálcio voltagem-
-sensíveis. Isso dispara a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático
e da mitocôndria, que aumenta adicionalmente o nível de cálcio citosó-
lico. Os antagonistas de canais de cálcio bloqueiam a entrada de cálcio
por se ligarem aos canais de cálcio do tipo L no coração e nos músculos
lisos dos vasos arteriolares coronarianos e periféricos. Isso causa o rela-
xamento do músculo liso vascular, dilatando principalmente as arteríolas.
Os bloqueadores de canais de cálcio não dilatam veias.
C. Usos terapêuticos
Os bloqueadores de canais de cálcio apresentam um efeito natriurético
intrínseco e, dessa forma, normalmente não requerem a adição de um
diurético. Esses fármacos são úteis no tratamento de pacientes hiper-
tensos que tem também asma, diabetes, angina e/ou doença vascular
periférica (Figura 19.14). Pessoas negras hipertensas respondem bem
aos bloqueadores de canais de cálcio.
INDICAÇÕES
TERAPÊUTICAS
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO APROVADOS
HIPERTENSÃO Verapamil Diltiazem Nifedipino Felodipino Isradipino Anlodipino Nicardipino
ANGINA Verapamil Diltiazem Nifedipino Anlodipino Nicardipino
TAQUIARRITMIA
Verapamil Diltiazem
SUPRAVENTRICULAR
SEGURO NA IC
Felodipino Isradipino Anlodipino
LEVE A MODERADA
SEGURO COM
Diltiazem Nifedipino Felodipino Isradipino Anlodipino Nicardipino
-BLOQUEADORES
LEGENDA: Fármaco Fármaco
Indicação aprovada Uso com cautela
Figura 19.14
Algumas aplicações terapêuticas dos bloqueadores de canais de cálcio. IC = insuficiência cardíaca.
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D. Farmacocinética
A maioria desses fármacos apresenta meia-vida curta (3 a 8 horas) após
Rubor
a administração via oral. Preparações de liberação sustentada estão dis-
poníveis e permitem dosificação única por dia. O anlodipino tem meia-
-vida muito longa e não requer formulação de liberação estendida.
E. Efeitos adversos
Constipação ocorre em cerca de 10% dos pacientes tratados com vera-
Constipação
pamil. Tontura, cefaleia e sensação de fadiga causada pela redução da
pressão arterial ocorrem com di-hidropiridinas mais frequentemente (Fi-
gura 19.15). O verapamil deve ser evitado em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva ou com bloqueio atrioventricular devido aos efeitos
inotrópicos (força de contração do músculo cardíaco) e dromotrópicos (ve-
locidade de condução) negativos. A nifedipina causa crescimento gengival.
Vertigem
XI. AGENTES BLOQUEADORES

DE ADRENORRECEPTORES
Prazosina, doxazosina e terazosina produzem bloqueio competitivo de

Cefaleia adrenorreceptores-1. Eles diminuem a resistência vascular periférica e re-
duzem a pressão arterial por relaxarem os músculos lisos de artérias e veias.
Esses fármacos causam mudanças mínimas no débito cardíaco, fluxo san-
guíneo renal e velocidade de filtração glomerular. Por isso, não ocorre taqui-
cardia no tratamento prolongado, mas retenção de sal e água. Pode ocorrer
hipotensão postural em alguns indivíduos. Os -bloqueadores podem ser
usados para tratar hipertensão leve a moderada e são prescritos associados
Fadiga
ao propranolol e/ou a um diurético para efeitos aditivos. Taquicardia reflexa
e síncope na primeira dose são efeitos adversos praticamente universais. O
uso concomitante de um -bloqueador pode ser necessário para abrandar a
taquicardia reflexa de curto prazo. Devido ao perfil de efeitos adversos, ao de-
senvolvimento de tolerância e ao advento de anti-hipertensivos mais seguros,
PA Hipotensão
os -bloqueadores são usados raramente no tratamento da hipertensão. A
tansulosina tem sido usada no tratamento da hiperplasia benigna de próstata
por ser um bloqueador-1 com maior seletividade pelo músculo prostático.
XII. FÁRMACOS BLOQUEADORES

Figura 19.15 DE ADRENORRECEPTORES E
Alguns efeitos adversos comuns dos
bloqueadores de canais de cálcio. O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores 1, 1 e 2. O carvedilol,
embora eficaz como anti-hipertensivo é usado principalmente no tratamento
da insuficiência cardíaca. O carvedilol, bem como o metoprolol, um antagonis-
ta 1 seletivo, revelaram ser capazes de reduzir a morbidade e a mortalidade
associada à insuficiência cardíaca.
XIII. ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL
A. Clonidina
Esse agonista 2 diminui o efluxo adrenérgico central, reduzindo a taxa
de disparos dos nervos simpáticos e a quantidade de norepinefrina libe-
rada. A clonidina é usada primariamente no tratamento da hipertensão
leve a moderada que não responde adequadamente ao tratamento com
dois ou mais fármacos. A clonidina não reduz o fluxo sanguíneo renal
ou a filtração glomerular e, portanto, é útil no tratamento da hipertensão
complicada por doença renal. A clonidina é bem absorvida após admi-
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nistração via oral e é excretada pelos rins. Como pode causar retenção
de sódio e água, a clonidina pode ser administrada associada com um
diurético. Os efeitos adversos geralmente são leves, mas pode produzir
sedação, xerostomia e constipação. Ocorre hipertensão de rebote após
interrupção súbita da clonidina. Ela deve ser retirada lentamente se o
clínico deseja mudar o fármaco.
B. -Metildopa
Esse agonista-2 é convertido em metilnorepinefrina no SNC, causando
diminuição do efluxo adrenérgico. Isso leva à redução da resistência peri-
férica total e à diminuição da pressão arterial. O débito cardíaco e o fluxo
sanguíneo para os órgãos vitais não diminuem. Como o fluxo sanguíneo
aos rins não diminui, a -metildopa apresenta especial valor no tratamen-
to de pacientes hipertensos com insuficiência renal. Os efeitos adversos
mais comuns do -metildopa são sedação e sonolência. A -metildopa
tem sido usada em hipertensas grávidas.
XIV. VASODILATADORES
Os relaxantes de músculos lisos de ação direta, como a hidralazina e o mi-

noxidil, tradicionalmente não são usados como fármacos primários no tra-
tamento da hipertensão. Estes vasodilatadores produzem relaxamento do
músculo liso vascular, o que diminui a resistência e, dessa forma, a pressão
arterial. Parte significativa da ação hipotensora destes fármacos é devido à
ativação de canais de potássio, aumentando o efluxo de potássio e induzindo
hiperpolarização da membrana dos músculos lisos. Quando a membrana está
hiperpolarizada, o influxo de cálcio é inibido e o músculo liso arteriolar rela-
xa. Esses fármacos produzem estimulação reflexa do coração, resultando em
aumentos reflexos da contratilidade miocárdica, da frequência cardíaca e do
consumo de oxigênio. Essas ações podem causar angina pectoris, infarto do
miocárdio ou insuficiência cardíaca em indivíduos predispostos. Os vasodila-
tadores também aumentam a concentração plasmática de renina, causando
retenção de sódio e água. Esses efeitos colaterais indesejados podem ser
bloqueados pelo uso concomitante de um diurético e um -bloqueador.
A. Hidralazina
Esse fármaco causa vasodilatação direta, agindo primariamente nas ar-
térias e arteríolas. Isso resulta na diminuição da resistência periférica,
que, por sua vez, inicia a elevação reflexa da frequência cardíaca e do
débito cardíaco. A hidralazina é usada no tratamento de hipertensão mo-
deradamente grave. Ela é administrada quase sempre em associação a
um -bloqueador, como o propranolol, metoprolol ou atenolol (para com-
pensar a taquicardia reflexa), e um diurético (para reduzir a retenção de
sódio). Juntos, os três fármacos diminuem o débito cardíaco, o volume
plasmático e a resistência vascular periférica. A monoterapia com hidrala-
zina é um método aceito no controle da hipertensão induzida pela gesta-
ção. Os efeitos adversos do tratamento com hidralazina incluem cefaleia,
taquicardia, náusea, sudoração, arritmia e precipitação de angina. Uma
síndrome semelhante ao lúpus pode ocorrer com doses elevadas, mas é
reversível com a interrupção do uso do fármaco.
B. Minoxidil
Esse fármaco causa dilatação dos vasos de resistência (arteríolas), mas
não nos vasos de capacitância (vênulas). O minoxidil é administrado
por via oral para o tratamento de hipertensão grave à maligna, refratá-
ria a outros fármacos. A taquicardia reflexa e a retenção de líquidos po-
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Parte 2
Fármacos que Afetam o Sangue

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típicas das heparinas de baixa massa
É importante que a coagulação fique restrita ao local da lesão vascular. molecular (HBMM) e da heparina.
Endogenamente existem vários inibidores dos fatores de coagulação, in-
cluindo proteína C, proteína S, antitrombina III e inibidor da via do fator
116 FARMACOLOGIA
tissular. GERAL de ação dos vários fármacos anticoagulantes, in-
O mecanismo
cluindo heparina e fármacos relacionados à heparina, envolve a ativação
desses inibidores endógenos (primariamente antitrombina III).
VI. ANTICOAGULANTES
Os fármacos anticoagulantes inibem a ação dos fatores de coagulação (os

inibidores de trombina, como a heparina e os fármacos heparina-relaciona-
dos) ou interferem na síntese dos fatores de coagulação (os antagonistas da
vitamina K, como a varfarina).
COO– CH 2 O SO 3–
O O
A. Inibidores de trombina: heparina e heparinas de baixa H
H
H H
H
H
massa molecular O OH H
H
O O H O
–
H OH H HN SO 3
A heparina é um anticoagulante injetável de ação rápida que é usado com
frequência para interferir agudamente na formação de trombos. Ela nor-
Ácido -D-glicurônico Sulfato de glicosamina
malmente ocorre como uma macromolécula complexada com histamina
nos mastócitos, onde sua função fisiológica é desconhecida. Para uso co-
mercial, a heparina é extraída da mucosa intestinal suína. A heparina não Figura 20.12
fracionada é uma mistura de cadeias retas, glicosaminoglicanos aniônicos Componente dissacarídeo da heparina
com uma ampla faixa de massas moleculares (Figura 20.11). Ela é muito mostrando as cargas negativas decor-
ácida devido à presença de sulfato e grupos de ácido carboxílico (Figura rentes dos grupos carboxila e sulfato.
Antitrombina
Lento A heparina se dissocia

do complexo ternário e
pode ser reutilizada.
Rápido
Fatores de Fatores de
Heparina coagulação Heparina
coagulação
inativos inativos
Figura 20.13
A heparina acelera a inativação dos fatores de coagulação pela antitrombina.
Clark-5ed_20.indd 251 31/10/12 15:12

Fármacos que Afetam o Sangue | PARTE 2 117
A Heparina
não fracionada Antitrombina
Fator Xa
Heparina
A heparina não
fracionada acelera
a interação da
antitrombina com
a trombina e o
Fator Xa.
A interação da antitrombina com a
heparina e a HBMM é mediada por
uma sequência de pentassacarídeos. Trombina
Antitrombina
B HBMM
HBMM
Fator Xa HBMM acelera
seletivamente a
interação da
antitrombina
com o Fator Xa.
Figura 20.14
A heparina e a heparina de baixa massa molecular (HBMM) intermedeiam a inativação da trombina ou do Fator Xa.
20.12). (Nota: nesta discussão, o termo heparina indica a forma não fracio-
nada do fármaco.) O conhecimento de que formas de heparina de baixa
massa molecular (HBMM) também conseguem atuar como anticoagulantes
levou ao isolamento da enoxaparina, a primeira HBMM (< 6.000) disponível
nos Estados Unidos. As HBMMs são compostos heterogêneos (elas têm
um terço do tamanho da heparina não fracionada) produzidos pela despo-
limerização química ou enzimática da heparina não fracionada. Como são
isentas de desvantagens associadas ao polímero, estão substituindo o uso
da heparina em várias situações clínicas. A heparina é usada na prevenção
de trombose venosa e no tratamento de uma variedade de doenças trom-
bóticas, como embolia pulmonar e infarto agudo do miocárdio.
1. Mecanismo de ação. A heparina atua em inúmeros alvos molecula-

res, mas seu efeito anticoagulante é consequência da ligação à anti-
trombina III, com a rápida inativação subsequente dos fatores de coa-
gulação (Figura 20.13). A antitrombina III é uma -globulina e inibe
serina-proteases, incluindo vários dos fatores de coagulação – sendo
os mais importantes a trombina (Fator IIa) e o Fator Xa (ver Figura
20.10). Na ausência de heparina, a antitrombina III interage lentamen-
te com a trombina e o Fator Xa. As moléculas de heparina se ligam à
CARACTERÍSTICAS
DO FÁRMACO
HEPARINA HBMMs antitrombina III, induzindo alteração conformacional que acelera sua
velocidade de ação cerca de mil vezes. A heparina também serve de
Meia-vida 2 horas 4 horas
intravenosa molde catalítico para a interação da antitrombina III e os fatores de
coagulação ativados. Ela atua como verdadeiro catalisador, permitindo
Resposta
anticoagulante
Variável Previsível que a antitrombina III se combine rapidamente com a trombina circu-
lante e o Fator Xa e os iniba (Figura 20.14). Em contraste, as HBMMs
Biodisponibilidade 20% 90% complexam com a antitrombina III e inativam o Fator Xa (incluindo o
localizado nas superfícies das plaquetas), mas não se ligam tão avida-
Principais efeitos Sangramentos Sangramentos
adversos frequentes menos frequentes mente à trombina. Sem dúvida, a ativação das plaquetas em repouso
é menos provável com as HBMMs do que com a heparina. (Nota: a
Hospital Hospital e
Local de
tratamento paciente externo
sequência de pentassacarídeo presente na heparina e nas HBMMs
permite sua ligação à antitrombina III [ver Figura 20.14].)
Figura 20.15 2. Usos terapêuticos. A heparina e as HBMMs limitam a expansão

dos trombos evitando a formação de fibrina. A heparina é o prin-
Algumas propriedades da heparina e
cipal fármaco antitrombótico para o tratamento da trombose aguda
das heparinas de baixa massa molecu-
de veias profundas e do embolismo pulmonar. A incidência de epi-
lar (HBMM).
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sódios tromboembólicos recorrentes também diminui. Clinicamente,

Heparina e HBMM são na
a heparina é usada profilaticamente para prevenir trombos venosos maior parte confinadas no
pós-cirúrgicos em pacientes submetidos à cirurgia eletiva (p. ex., sistema vascular
prótese de bacia) e naqueles que estão na fase aguda de um infarto
A heparina
do miocárdio. A retrotrombose arterial coronariana após o tratamen- e a HBMM
Heparina:
to trombolítico é reduzida com heparina. Esse fármaco também é parcialmente
IV, SC
degradadas
usado nos aparelhos de circulação extracorpórea (p. ex., máquinas aparecem
profunda
HBMMs:
de diálise) para prevenir a trombose. A heparina e as HBMMs são na urina.
SC
os anticoagulantes de escolha para o tratamento da gestante com
válvula cardíaca prostética ou tromboembolismo venoso, pois esses
fármacos não atravessam a placenta (devido ao grande tamanho e
carga negativa). A heparina tem a vantagem do rápido início de ação
e que também termina rápido na suspensão do tratamento. Contu-
do, isso está sendo superado pelas HBMMs, como a enoxaparina
e a dalteparina, pois esses fármacos podem ser convenientemente
injetadas por via SC no paciente com base na sua massa corpórea,
Heparina e HBMMs
têm efeitos terapêuticos e perfil farmacocinético previsíveis (Figura
20.15). Especificamente, a HBMM não requer a mesma monitoração
intensa que a heparina, exige; em consequência, elas poupam tem- Figura 20.16
po e custos laboratoriais e de enfermagem. Essas vantagens tornam Administração e destino da heparina e
as HBMM úteis para pacientes hospitalizados e ambulatoriais. das heparinas de baixa massa molecu-
lar (HBMM).
3. Farmacocinética
a. Absorção. Enquanto o efeito anticoagulande da heparina ocorre

minutos após a administração por via IV (ou em 1 a 2 horas após
injeção SC), a atividade antifator Xa máxima das HBMMs ocorre
em cerca de 4 horas após a injeção SC. (Nota: Isso é comparável
aos anticoagulantes antagonistas da vitamina K, como a varfari-
na, cuja atividade exige de 8 a 12 horas.) A heparina precisa ser
administrada por via parenteral, em locais SC profundos ou por
via IV, pois ela não atravessa membranas com facilidade (Figura
20.16). As HBMMs são administradas por via SC. (Nota: a ad-
ministração de ambos os fármacos por via IM é contraindicada
devido à formação de hematoma.) A heparina com frequência
é administrada por via IV em bolus para obter anticoagulação
imediata. Isso é seguido de doses menores ou infusão contínua
de heparina por 7 a 10 dias, titulando a dose de forma que o
tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) seja 1,5 a 2,5
vezes o valor controle normal. Normalmente não é preciso obter
Sangramento
um índice desses com as HBMMs, pois os níveis plasmáticos e
a farmacocinética desses fármacos são previsíveis. Todavia, aos
pacientes com insuficiência renal, a dosagem deve ser reduzida
para compensar a diminuição da função renal.
A
b. Distribuição. No sangue, a heparina se liga a várias proteínas

A
A
que neutralizam sua atividade, causando, assim, resistência ao Hipersensibilidade

fármaco e farmacocinética imprevisível. A ligação da heparina
às proteínas plasmáticas é variável em pacientes com doença
tromboembólioca. Embora geralmente restrita à circulação, a
heparina é captada pelo sistema monócitos/macrófagos e sofre
despolimerização e dessulfatação a produtos inativos. (Nota: a
heparina tem meia-vida mais longa em pacientes com cirrose
hepática.) Os metabólitos inativos, bem como alguma hepari- Trombocitopenia
na e HBMMs são excretados na urina. Portanto, a insuficiência

renal também prolonga a meia-vida. Nem a heparina nem as
HBMMs atravessam a barreira placentária. A meia-vida da he-
parina é de cerca de 1,5 hora, ao passo que das HBMMs é duas
Figura 20.17
a quatro vezes mais longa, variando de 3 a 7 horas.
Efeitos adversos da heparina.
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4. Efeitos adversos. Apesar da expectativa de menos efeitos adver-

sos com as HBMM, verificou-se que as complicações são similares
às observadas com a heparina. Todavia, os problemas tromboem-
bólicos são menos comuns.
a. Hemorragias. A principal complicação do tratamento com he-

parina é a hemorragia (Figura 20.17). A monitoração cuidadosa
do tempo de sangramento é necessária para minimizar esse
problema. O sangramento excessivo pode ser controlado pela
interrupção do uso da heparina ou pela administração de sulfa-
to de protamina. Infundido lentamente, este último fármaco se
combina ionicamente com a heparina para formar um complexo
1:1 estável e inativo. É muito importante que a dosagem de pro-
tamina seja titulada cuidadosamente (1 mg para cada 100 uni-
dade de heparina administrada), porque o sulfato de heparina é
um anticoagulante fraco e o excesso pode iniciar sangramento
ou piorar o potencial hemorrágico.
b. Reações de hipersensibilidade. As preparações de heparina

são obtidas de suínos e, assim, podem ser antigênicas. Possí-
veis reações adversas incluem calafrios, febre, urticária e cho-
que anafilático.
c. Trombose. A administração crônica ou intermitente de heparina

pode levar à redução da atividade da antitrombina III, diminuin-
do, assim, a inativação dos fatores de coagulação e aumentan-
do o risco de trombose. Para minimizar esse risco, são empre-
gados, em geral, tratamentos com doses baixas de heparina.
d. Trombocitopenia. Essa condição, na qual o sangue circulan-

te contém um número anormalmente pequeno de plaquetas, é
uma anormalidade comum entre os pacientes hospitalizados
que recebem heparina. O tratamento com heparina deve ser
interrompido em pacientes que apresentam grave trombocito-
penia. A heparina pode ser substituída por outro anticoagulante,
como dabigatrana, lepirudina ou argatrobana (ver a seguir).
e. Outros: a heparina pode produzir resultados anormais de tes-

tes de função hepática, bem como osteoporose, observada em
pacientes tratados por longo período.
A lepirudina fica
confinada no f. Contraindicações. A heparina é contraindicada para pacientes
sistema vascular
que são hipersensíveis a ela ou têm distúrbios de coagulação,
são alcoólatras ou que tiveram recentemente ou terão cirurgia
IV no cérebro, no olho ou na medula espinal.
B. Inibidores de trombina: etexilato de dabigatrana

O etexilato de dabigatrana é o pró-fármaco da molécula ativa dabiga-
trana que é um inibidor direto da trombina aprovado atualmente para
prevenir derrames e embolismo sistêmico em pacientes com fibrilação
atrial. A dabigatrana é o primeiro anticoagulante oral em 50 anos a ser
aprovado após a descoberta da varfarina. A dabigatrana não requer
monitoração de rotina (INR), e comparada com varfarina, tem poucas
interações com outros fármacos. O principal efeito adverso é o sangra-
Lepirudina
mento, como com outros anticoagulantes. Efeitos adversos GI também
podem ocorrer com este fármaco. Devido à sua eficácia, à biodisponibi-
lidade oral e a propriedades farmacocinéticas previsíveis, a dabigatrana
Figura 20.18
pode ser uma alternativa à enoxaparina para a profilaxia de trombos na
Administração de lepirudina. IV = intra- cirurgia ortopédica.
venoso.
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C. Outros anticoagulantes parenterais

1. Lepirudina. Um antagonista direto e altamente específico de trom-
bina, a lepirudina é um polipeptídeo intimamente relacionado com a
hirudina – um inibidor de trombina presente na saliva da sanguessu-
ga. A lepirudina é produzida em células de fungos por tecnologia de
DNA recombinante. Uma molécula de lepirudina se liga a uma molé-
cula de trombina, bloqueando a sua atividade trombogênica. Ela tem
pouco efeito na aglutinação plaquetária. Administrada por via IV (Fi-
gura 20.18), a lepirudina é eficaz no tratamento da trombocitopenia
induzida por heparina (TIH) e de outros distúrbios tromboembólicos
e pode evitar complicações tromboembólicas adicionais. A lepirudina
tem meia-vida de cerca de uma hora e sofre hidrólise. Ela e seus
fragmentos são eliminados na urina. O sangramento é o principal
efeito adverso do tratamento com lepirudina e pode ser agravado
pelo tratamento trombolítico simultâneo, como com estreptoquinase
ou alteplase. Cerca de metade dos pacientes que recebem lepirudi-
na desenvolve anticorpos. Contudo, o complexo fármaco-anticorpo
mantém sua atividade anticoagulante. Como a eliminação renal do
complexo é mais lenta do que a do fármaco livre, o efeito anticoagu-
lante pode ser maior. É importante monitorar o TTPa e a função renal
quando o paciente está recebendo lepirudina.
2. Argatrobana. Argatrobana é um anticoagulante oral. Ela é uma

pequena molécula sintética que inibe diretamente a trombina. A
argatrobana é usada preventivamente no tratamento da trombose
em pacientes com TIH e aprovada para uso durante intervenções
coronárias percutâneas em pacientes que apresentam ou estão
sob risco de TIH. A argatrobana é biotransformada no fígado e tem
meia-vida de 39 a 51 min. É monitorada pelo TTPa. A hemoglobina
e o hematócrito também devem ser monitorados. Como a argatro-
bana é biotransformada no fígado, ela pode ser usada em pacien-
tes com disfunção renal, mas deve ser usada com cautela nos que
apresentam insuficiência hepática. Como com os outros fármacos
dessa classe, o principal efeito adverso é a hemorragia.
3. Fondaparinux. Esse é o primeiro de uma nova classe de anticoa-

gulantes pentassacarídeos totalmente sintético sem variabilidade na
atividade biológica. O fondaparinux foi aprovado pelo FDA recente-
mente para uso na profilaxia da trombose de veias profundas que
podem levar à embolia pulmonar em pacientes submetidos a cirur-
gias de fratura de bacia, prótese de cabeça de fêmur ou de joelho.
Também é usado junto com varfarina para o tratamento do embolis-
mo pulmonar agudo e trombose de veias profundas. Esse fármaco
inibe seletivamente só o Fator Xa. Ligando-se seletivamente a anti-
trombina III, o foundaparinux potencializa (300 a 1.000 vezes) a neu-
tralização inata do Fator Xa pela antitrombina III. Ele é bem absorvi-
do da via SC com perfil farmacocinético previsível. O foundaparinux
requer menos monitoração do que a heparina. É eliminado com a
urina principalmente inalterado com meia-vida de eliminação de 17 a
21 horas. Ele é contraindicado em pacientes com insuficiência renal
grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min). Episódios
de sangramento são o seu principal efeito adverso. Trombocitopenia,
em particular a trombocitopenia Tipo II, não constitui problema e este
fármaco pode ser usado em pacientes com TIH.
D. Antagonistas da vitamina K
Os anticoagulantes cumarínicos, que incluem a varfarina, comumente
usada, e o dicumarol (antigamente bisidroxicumarina), raramente usa-
Clark-5ed_20.indd 255 31/10/12 15

do. Ambos devem sua ação à sua capacidade de antagonizar a função

C CH NH
Precursores de cofator da vitamina K. A única cumarina terapeuticamente relevante
O CH2
polipeptídicos é a varfarina. Inicialmente usada como raticida, a varfarina hoje é mui-
CH2 dos Fatores de
COO
– coagulação II, VII, to usada clinicamente como anticoagulante oral. Com a disponibilização
IX e X
das HBMMs e os inibidores da aglutinação das plaquetas, contudo, o uso
Vitamina K dos antagonistas da vitamina K está diminuindo. A morbidade potencial
reduzida NADP+
associada ao uso da varfarina torna importante identificar os pacientes
O2 que realmente estão em risco de trombose. (Nota: na década de 1990,
foi adotada a Relação Internacional Normalizada (INR na sigla em inglês)
Varfarina para monitorar a concentração de varfarina. O INR corrige as variações
CO2
que ocorrerm com diferentes reagentes tromboplastinas entre diferentes
hospitais ou quando o hospital recebe novos lotes de reagentes.) Mesmo
Vitamina K NADPH a monitoração cuidadosa para manter o INR de 2 a 3 para a maioria dos
epóxido
oxidado pacientes não impede complicações de sangramento em vários pacientes.
Fatores de
coagulação 1. Mecanismo de ação. Vários dos fatores de coagulação proteicos
C CH NH ativos II, VII, IX e X
(incluindo os Fatores II, VII, IX e X; ver Figura 20.10) precisam da
O CH2
Resíduos vitamina K como um cofator para sua síntese pelo fígado. Esses
CH
-carboxiglutamila fatores sofrem uma modificação pós-translacional dependente de
– –
COO COO
vitamina K, na qual alguns de seus resíduos de ácido glutâmico são
carboxilados para formar resíduos de ácido -carboxiglutâmico (Fi-
gura 20.19). Os resíduos de -carboxiglutamil ligam íons cálcio, que
são essenciais para a interação entre os fatores de coagulação e as
Figura 20.19
membranas plaquetárias. Nas reações de carboxilação, a carboxila-
Mecanismos de ação da varfarina. se dependente de vitamina K fixa CO2 para formar os novos grupos
NADP+ = forma oxidada do fosfato de COOH no ácido glutâmico. O cofator vitamina K reduzido é converti-
nicotinamida-adenina dinucleotídeo; do em epóxido de vitamina K durante a reação. A vitamina K é rege-
NADPH = forma reduzida do fosfato de nerada do epóxido pela vitamina K epóxido-redutase – a enzima que
nicotinamidaadenina dinucleotídeo. é inibida pela varfarina. O tratamento com varfarina resulta na pro-
dução de fatores de coagulação menos ativos (de 10 a 40% do nor-
mal), pois lhes faltam suficientes cadeias laterais -carboxiglutamil.
Diferente da heparina, os efeitos anticoagulantes da varfarina não
são observados até 8 a 12 horas depois da administração, mas o
pico do efeito pode demorar até 72 a 96 horas, tempo necessário
para esgotar o estoque de fatores de coagulação circulantes. O efei-
to anticoagulante da varfarina pode ser superado pela administração
de vitamina K. Contudo, a reversão após a administração de vitami-
na K demora cerca de 24 horas (tempo necessário para degradação
de todos os fatores de coagulação sintetizados).
2. Usos terapêuticos. A varfarina é usada para prevenir a progres-

são ou a recorrência de trombose aguda de veias profundas ou de
embolia pulmonar, após o tratamento inicial com heparina. Ela é
também usada para a prevenção do tromboembolismo venoso du-
rante cirurgias ortopédicas ou ginecológicas. Profilaticamente, ela é
usada em pacientes com infarto agudo do miocárdio, válvulas car-
díacas prostéticas e fibrilação atrial crônica.
3. Farmacocinética
a. Absorção. A varfarina é rapidamente absorvida após adminis-

tração via oral (100% de biodisponibilidade com pouca variação
individual). Embora alimentos possam retardar a sua absorção,
eles não alteram a extensão da absorção. A varfarina liga-se
99% à albumina plasmática, o que evita sua difusão para o líqui-
do cerebrospinal, para a urina e para o leite materno. Contudo,
fármacos que tenham maior afinidade pelo local de ligação da
albumina, como as sulfonamidas, podem deslocar os anticoagu-
lantes e levar a um aumento transitório da atividade. Fármacos
que afetam a ligação da varfarina às proteínas plasmáticas pro-
Clark-5ed_20.indd 256 31/10/12 15:12

movem interações e variabilidade na resposta terapêutica à var-

farina. A varfarina atravessa facilmente a placenta. A meia-vida Ácido acetilsalicílico
média é de cerca de 40 horas, mas este valor é muito variável
entre indivíduos. O tempo de protrombina, uma medida da via
Inibição da
extrínseca, pode ser usado para monitorar o tratamento com aglutinação plaquetária
varfarina. O objetivo do tratamento com varfarina é um INR de
2 ou 3 para a maioria das indicações e 2,5 a 3,5 em pacientes
com válvulas cardíacas mecânicas. A varfarina tem índice tera- Potencialização dos
pêutico estreito e, portanto é importante que o INR seja mantido anticoagulantes
na faixa ideal. Valores de INR acima ou abaixo da faixa aumen-
tam o risco de trombose e hemorragia respectivamente.
Inibição da
b. Destino. Os produtos da biotransformação da varfarina, catali- biotransformação
sados pelo sistema CIP450, são inativos. Após conjugação ao da varfarina
ácido glicurônico, são excretados na urina e nas fezes. Os fár-
macos que afetam a biotranformação da varfarina podem alterar
seus efeitos terapêuticos.
Intoxicação aguda
por álcool
4. Efeitos adversos Cimetidina
Cloranfenicol
Cotrimoxazol
a. Hemorragias. A principal reação indesejada causada pelo trata- Dissulfiram
mento com varfarina é a hemorragia, e a embalagem dos medica- Metronidazol
mentos que a contém tem advertência em tarja preta alertando
para o risco. Por isso, é importante monitorar com frequência e Varfarina
ajustar o efeito do anticoagulante. Pequenos sangramentos po-
dem ser tratados com a retirada do fármaco e a administração de
Consumo crônico
vitamina K1 oral, mas hemorragias exigem doses maiores de vita- de álcool
mina administradas por via IV. Sangue total, plasma congelado e Barbitúricos
Glutetimida
concentrados plasmáticos dos fatores sanguíneos também podem Griseofulvina
ser usados para reverter a ação da varfarina rapidamente. Lesões Rifampicina
de pele e necrose são complicações raras e observadas primaria-

mente em mulheres. Síndrome da língua púrpura, uma coloração
violácea da língua muito dolorosa, causada por êmbolos de coles-
Estimulação da
terol, também foi observada no tratamento com varfarina. biotransformação
de varfarina
b. Interações com fármacos e outras. A varfarina tem numero-
sas interações que podem potencializar ou atenuar seu efeito
anticoagulante. A relação de fármacos de interação é extensa. Atenuação da
Um resumo das interações mais importantes é apresentado na anticoagulação
Figura 20.20. Numerosos outros fatores influenciam a resposta
terapêutica à varfarina. Estes fatores incluem alterações am-
bientais, dieta, estado físico e medicações. Pode ser necessário Figura 20.20
monitorar a resposta do paciente mais amiude com mensuração Fármacos que afetam o efeito anticoa-
do tempo de protrombina/INR se um ou mais dos fatores lista- gulante da varfarina.
dos estão presentes.
c. Doenças. Deficiência de vitamina K, doenças hepáticas que

impedem a síntese dos fatores de coagulação ou afetam a bio-
transformação da varfarina e estados hipermetabólicos que au-
mentam o catabolismo dos fatores da coagulação dependentes Plasminogênio
de vitamina K podem influenciar o estado hipoprotrombinêmico Alteplase
+
do paciente e aumentar a resposta aos anticoagulantes orais. Estreptoquinase

+
Outras doenças, como neoplasias, hiperlipidemia e hipotireoi-

Uroquinase
+
dismo, também afetam a resposta do paciente à varfarina.

Plasmina Produtos de
Fibrina degradação
d. Contraindicações. A varfarina nunca deve ser usada durante da fibrina
a gestação, pois ela é teratogênica e pode causar aborto, bem
como defeitos no parto (Classificação do FDA na gestação: X). Figura 20.21
Se o tratamento anticoagulante é necessário durante a gesta-
Ativação do plasminogênio pelos fár-
ção, deve-se administrar heparina ou HBMM.
macos trombolíticos.
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VII. FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS

A. ANTIGENICIDADE
Alteplase A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode ser tratada

com a administração de fármacos que ativam a conversão de plasminogênio
Estreptoquinase
em plasmina – uma serina-protease que hidrolisa fibrina e, assim, dissolve coá-
Uroquinase gulos (Figura 20.21). A estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos
Baixa Alta aprovados, causa um estado fibrinolítico sistêmico que pode levar a problemas
de sangramento. O alteplase atua mais localizadamente na fibrina trombótica
B. ESPECIFICIDADE DA FIBRINA para produzir fibrinólise. A uroquinase é produzida naturalmente nos rins huma-
nos e converte diretamente plasminogênio em plasmina ativa. A Figura 20.22
Alteplase
compara os fármacos trombolíticos comumente usados. A experiência clínica
Estreptoquinase mostrou eficácia similar entre estreptoquinase e alteplase. Infelizmente, o trata-
mento trombolítico é malsucedido em cerca de 20% das artérias infartadas, e
Uroquinase
cerca de 15% das artérias que são abertas tornam a fechar outra vez. No caso
Baixa Alta
de infarto agudo do miocárdio, os fármacos trombolíticos são reservados para
C. MEIA-VIDA
as situações nas quais a angioplastia não é uma opção ou até que o paciente
Alteplase possa ser levado ao local que tenha condições de realizar intervenções coroná-
Estreptoquinase
rias percutâneas. Os fibrinolíticos podem lisar trombos patológicos e normais.
Uroquinase
A. Características comuns dos fármacos trombolíticos
0 10 20 30
Minutos 1. Mecanismo de ação. Os trombolíticos apresentam algumas carac-
terísticas comuns. Todos atuam direta ou indiretamente convertendo
plasminogênio em plasmina, que, então, hidrolisa a fibrina, lisando,
Figura 20.22 assim, os trombos (ver Figura 20.21). A dissolução do coágulo e
Comparação entre enzimas trombolíti- a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento
cas. é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais
resistente à lise à medida que envelhece. Infelizmente, um maior
número de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se dissolve,
levando a uma maior agregação das plaquetas e trombose. Estraté-
gias para evitar essa situação incluem a administração de fármacos
antiplaquetários, como o AAS, ou antitrombóticos, como a heparina.
A Paciente não tratado
2. Usos terapêuticos. Usados originalmente para o tratamento de
Trombo trombose de veias profundas e embolismo pulmonar grave, os trom-
Sangue
bolíticos hoje são usados menos frequentemente para essas condi-
ções. Sua tendência de causar hemorragias também comprometeu
seu uso no tratamento do infarto agudo do miocárdio ou trombose
arterial periférica. Contudo, os trombolíticos são úteis para restabe-
lecer a função de cateteres e anastomoses (shunts) lisando os coá-
Tampão gulos que causam a oclusão. Os trombolíticos também são usados
hemostático
para dissolver coágulos que resultam em acidente vascular encefá-
lico (AVE).
B Paciente tratado com
ativador de plasminogênio 3. Farmacocinética. Para o infarto do miocárdio, a aplicação intraco-
ronariana do fármaco é a forma mais confiável em termos de obter
a recanalização. Contudo, a cateterização cardíaca pode não ser
Sangue Trombo possível nas 2 a 6 horas de “janela terapêutica”, após as quais a re-
diminuído
cuperação miocárdica significativa se torna menos provável. Assim,
os trombolíticos, em geral, são administrados por via IV, pois essa
via é rápida, barata e não tem os riscos da cateterização.
4. Efeitos adversos. Os trombolíticos não diferenciam entre a fibri-

na de um trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostáti-
Sangramento
co benéfico. Assim, a hemorragia é o principal efeito adverso. Por
exemplo, uma lesão prévia insuspeita, como a úlcera péptica, pode
Figura 20.23 sangrar após a injeção de um trombolítico (Figura 20.23). Esses fár-
Degradação de um trombo indesejado macos são contraindicados em pacientes com ferimentos em cica-
e um tampão hemostático útil pelos ati- trização, gestação, história de AVE, tumor cerebral, traumatismo na
vadores de plasminogênio. cabeça, sangramento intracranial e câncer metastático. A presen-
Clark-5ed_20.indd 258 31/10/12 15:12

ça contínua do estímulo trombogênico pode causar retrotrombose Mínima ou nenhuma

após a lise do coágulo inicial. incapacidade
Incapacidade
moderada Incapacidade
grave
B. Alteplase Morte
Alteplase (era conhecida como ativador do plasminogênio tipo tecidual ou Alteplase 50% 13% 13% 24%
APt) é uma serina-protease originalmente derivada de cultura de células
de melanoma humano. Atualmente, ela é obtida como produto de tecno- Placebo 38% 16% 17% 28%
logia de DNA recombinante.
Porcentagem dos pacientes
1. Mecanismo de ação. A alteplase tem baixa afinidade pelo plasmi-

nogênio livre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio Figura 20.24
que está ligado à fibrina em um trombo ou um tampão hemostático. Resultado, após 12 meses, dos pacien-
Assim, a alteplase é considerada “fibrina seletiva” e, em doses bai- tes de choque tratados com alteplase
xas, tem a vantagem de lisar apenas a fibrina, sem a indesejada dentro de 3 horas do início dos sintomas
degradação de outras proteínas – notadamente fibrinogênio. Isso comparados aos tratados com placebo.
contrasta com a estreptoquinase, que atua no plasminogênio livre e
induz um estado fibrinolítico geral. (Nota: na dosagem de alteplase
usada atualmente na clínica, o plasminogênio circulante pode ser
ativado, resultando em hemorragia.)
2. Usos terapêuticos. A alteplase é aprovada para o tratamento de

infarto do miocárdio, embolismo pulmonar massivo e choque isquê- Estreptoquinase Plasminogênio
mico agudo. Ela parece superior à estreptoquinase em dissolver coá-
gulos antigos e pode ser aprovada para outras aplicações. A altepla-
Complexo
se, administrada dentro de três horas do início do AVE isquêmico, plasminogênio-estreptoquinase
melhora significativamente o resultado clínico – ou seja, a habilidade
do paciente de realizar as tarefas diárias (Figura 20.24). Reteplase
(Retavase®) é similar ao alteplase e pode ser usado como alternativa.
+
Plasminogênio Plasmina
3. Farmacocinética. A alteplase tem uma meia-vida muito curta (de 5

a 30 minutos) e por isso é administrada como dose total de 0,9 mg/
Produtos de
kg, sendo 10% da dose total injetado por via IV como um bolus, e o
+
Fibrina degradação
restante do fármaco é administrado durante 60 minutos. da fibrina
4. Efeitos adversos. Podem ocorrer sangramentos, incluindo hemor-

ragias gastrintestinais e cerebrais. Figura 20.25
Mecanismo de ação da estreptoquinase.
C. Estreptoquinase
A estreptoquinase é uma proteína extracelular purificada de caldos de
cultura de estreptococos -hemolíticos do grupo C.
1. Mecanismo de ação. A estreptoquinase não tem atividade enzi-

mática; ao contrário, ela forma um complexo um-a-um ativo com Fibrinogênio Fibrina
o plasminogênio. Esse complexo enzimaticamente ativo converte o
plasminogênio não complexado na enzima ativa plasmina (Figura
Complexo
20.25). Além da hidrólise dos tampões de fibrina, o complexo tam- plasminogênio-
+
bém catalisa a degradação do fibrinogênio, bem como dos Fatores -estreptoquinase

V e VII de coagulação (Figura 20.26).
2. Usos terapêuticos. A estreptoquinase é aprovada para uso em em- Produtos de Produtos de

bolia pulmonar aguda, trombose de veias profundas, infarto agudo do degradação degradação
da fibrina da fibrina
miocárdio, trombose arterial e oclusão de acesso de anastomoses.
3. Farmacocinética. O tratamento com estreptoquinase é instituído

dentro de quatro horas do infarto do miocárdio, sendo infundida du- Estado lítico Dissolução do coágulo
rante uma hora. Sua meia-vida é de menos de 30 minutos. O tempo

de tromboplastina é monitorado e mantido entre 2 e 5 vezes o valor Figura 20.26
controle. Na interrupção do tratamento, heparina ou anticoagulantes A estreptoquinase degrada a fibrina e o
orais podem ser administrados. fibrinogênio.
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4. Efeitos adversos
a. Hemorragias. A ativação do plasminogênio circulante pela es-

treptoquinase leva a níveis elevados de plasmina, o que pode
desencadear sangramentos pela dissolução de tampões hemos-
táticos (ver Figura 20.23). Nos raros casos de hemorragias amea-
çadoras à vida, deve ser administrado ácido aminocaproico.
b. Hipersensibilidade. A estreptoquinase é uma proteína estra-

nha e é antigênica. Ocorre urticária, febre e raramente anafi-
laxia. Como a maioria dos indivíduos alguma vez teve infecção
estreptocócica, anticorpos contra estreptoquinase provavelmen-
te estão presentes na maioria dos pacientes. Esses anticorpos
podem combinar com a estreptoquinase e neutralizar suas
propriedades fibrinolíticas. Portanto, quantidades suficientes
de estreptoquinase devem ser administradas para superar os
anticorpos e assegurar concentrações terapêuticas de plasmi-
na. Febre, reações alérgicas e fracasso terapêutico podem ser
associados à presença de anticorpos antiestreptococos no pa-
ciente. A incidência de reações alérgicas é de cerca de 3%.
D. Anistreplase (complexo ativador plasminogênio

estreptoquinase anisoilado)
O anistreplase é um complexo pré-formado de estreptoquinase e plas-
minogênio e é considerado um pró-fármaco. A estreptoquinase deve ser
liberada e somente o plasminogênio ao qual estava associado será con-
vertido em plasmina.
E. Uroquinase
A uroquinase é produzida naturalmente no organismo pelos rins. A uro-
quinase terapêutica é isolada de células renais humanas e tem baixa
antigenicidade.
a. Mecanismo de ação. A uroquinase hidrolisa diretamente a liga-

ção arginina-valina do plasminogênio, formando plasmina.
b. Uso terapêutico. A uroquinase só está aprovada para a lise de

êmbolos pulmonares. Usos extra-bula incluem o tratamento de
infartos agudos do miocárdio, tromboembolismo arterial, trom-
bose artéria coronária e trombose de veias profundas.
c. Farmacocinética. A uroquinase tem duração de ação curta e é

rapidamente depurada pelo fígado (os rins são uma via de eli-
minação menor). Assim, a meia-vida da uroquinase no plasma é
de 20 min aproximadamente. A meia-vida pode ser prolongada
em pacientes com insuficiência hepática.
d. Efeitos adversos. O efeito adverso registrado com maior fre-

quência é a hemorragia. Reações alérgicas ou anafiláticas tam-
bém têm sido registradas raramente.
VIII. FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR HEMORRAGIAS
Os problemas de sangramentos podem ter sua origem em condições patoló-

gicas de ocorrência natural, como a hemofilia, ou resultar de estados fibrino-
líticos que aparecem depois de cirurgia gastrintestinal ou prostatectomia. O
uso de anticoagulantes também pode resultar em hemorragia. Certas proteí-
nas naturais e a vitamina K, bem como antagonistas sintéticos são eficazes
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no controle desses sangramentos. Por exemplo, a hemofilia é a consequência

de uma deficiência de fatores de coagulação plasmáticos, mais frequente-
mente os Fatores VIII e IX. Preparações concentradas desses fatores estão
disponíveis a partir de doadores humanos. Contudo, essas preparações têm o
risco de transferirem infecções virais. A transfusão de sangue também é uma
opção para o tratamento das hemorragias graves.
A. Ácido aminocaproico e ácido tranexâmico

Os estados fibrinolíticos podem ser controlados pela administração do
ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico. Ambos são fármacos sinté-
ticos, ativos por via oral, são excretados na urina e inibem a ativação do
plasminogênio. O ácido tranexâmico é dez vezes mais potente do que o
ácido aminocaproico. O efeito adverso potencial é trombose intravascular.
B. Sulfato de protamina
O sulfato de protamina antagoniza o efeito anticoagulante da heparina.
Essa proteína é derivada do esperma ou dos testículos de peixes e é rica
em arginina, o que explica o caráter básico. A protamina de cargas po-
sitivas interage com a heparina de cargas negativas, formando um com-
plexo estável sem atividade anticoagulante. Os efeitos adversos da admi-
nistração da protamina incluem hipersensibilidade, bem como dispneia,
rubor, bradicardia e hipotensão, quando injetada rapidamente.
C. Vitamina K
Que a administração de fitonadiona (vitamina K1) pode controlar sangra-
mentos decorrentes de anticoagulantes orais não causa surpresa, pois
essas substâncias atuam interferindo com a ação da vitamina (ver Figura
20.19). A resposta à vitamina K é lenta, requerendo cerca de 24 horas
(tempo para sintetizar novos fatores de coagulação). Assim, se for neces-
sária hemostasia imediata, deve ser transfundido plasma congelado fresco.
D. Aprotinina
A aprotinina é um inibidor serina-protease que interrompe sangramen-
tos pelo bloqueio da plasmina. Ela pode inibir a estreptoquinase. A apro-
tina tem permissão de uso em investigação limitado em pacientes sob
risco de perdas de sangue e transfusão durante colocação de pontes e
implantes em artérias coronárias, se não houver outras alternativas. A
aprotinina pode causar disfunção renal e reações de hipersensibilidade
(anafiláticas). Além disso, a aprotinina não deve ser administrada a pa-
cientes que foram expostos a este fármaco nos 12 meses prévios, devido
à possibilidade de reações anafiláticas.
IX. FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR ANEMIA
A anemia é definida como a concentração plasmática de hemoglobina abaixo

do normal, resultante de uma diminuição do número de eritrócitos circulantes
ou de um conteúdo anormalmente baixo de hemoglobina total por unidade de
volume de sangue. A anemia pode ser causada por perda crônica de sangue,
anormalidades da medula óssea, aumento da hemólise, infecções, tumores,
deficiências endócrinas, insuficiência renal e inúmeras outras doenças. A
anemia pode ser corrigida, ao menos temporariamente, pela transfusão de
sangue total. Um grande número de fármacos causa efeitos tóxicos nas célu-
las sanguíneas, na produção de hemoglobina ou nos órgãos eritropoiéticos,
o que pode causar anemia. Além disso, anemias nutricionais são causadas
por deficiências de substâncias como ferro, ácido fólico e cianocobalamina
(vitamina B12) que são necessárias para a eritropoiese normal.
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PREZADO ESTUDANTE

unidade
Parte 3
Sistema Cardiovascular:
Angina, IC, Antiarrítimico

é disponibilizado
por SAGAH.
2. Ativação do sistema renina-angiotensina. A queda no débito car-

díaco diminui o fluxo sanguíneo aos rins, induzindo a liberação de Insuficiência
renina, com o resultante aumento na formação de angiotensina II cardíaca
e liberação de aldosterona. Isso resulta no aumento da resistência
periférica e retenção de sódio e água. O volume de sangue aumen-
ta, e mais sangue retorna ao coração. Se o coração é incapaz de
bombear esse volume extra, a pressão venosa aumenta e ocorre Pressão Débito
venosa cardíaco
edema periférico e pulmonar (ver Figura 16.4). Essa resposta com-
pensatória aumenta o trabalho do coração e, dessa forma, pode
contribuir para o declínio posterior na função cardíaca.
Atividade Pressão
3. Hipertrofia miocárdica. O coração aumenta em tamanho, e as simpática sanguínea
câmaras dilatam e se tornam mais globulares. Inicialmente, o es-
tiramento do músculo cardíaco leva a uma contração mais forte do
coração. Contudo, o alongamento excessivo das fibras resulta no
enfraquecimento das contrações, e a geometria diminui a capacida- Fluxo
sanguíneo
de de ejetar o sangue. Esse tipo de insuficiência é denominado insu- renal
ficiência sistólica e resulta da incapacidade do ventrículo bombear
de forma eficiente. Menos comumente, os pacientes com IC podem
apresentar disfunção diastólica – um termo aplicado quando a ca-
pacidade do ventrículo em relaxar e receber sangue é prejudicada Renina,
angiotensina II
por mudanças estruturais, como a hipertrofia. O engrossamento da
parede ventricular e a subsequente redução no volume ventricular
diminuem a capacidade do músculo cardíaco relaxar. Nesse caso,
o ventrículo não enche adequadamente, e a inadequação do débito
cardíaco é denominada IC diastólica – uma condição particularmen- Aldosterona
te comum de IC em mulheres idosas. A disfunção diastólica na sua

forma pura se caracteriza por sinais e sintomas de IC na presença
de função normal do ventrículo esquerdo. Todavia, as disfunções
sistólica e a diastólica comumente coexistem na IC. Filtração Retenção de
capilar sódio e água
D. IC descompensada
Se os mecanismos de adaptação restabelecem adequadamente o débito
cardíaco, a IC é dita compensada. Contudo, essas compensações au-
Edema
mentam o trabalho do coração e contribuem para o seu posterior declínio
na performance. Se os mecanismos adaptativos não conseguem manter
o débito cardíaco, a IC é dita descompensada.
Figura 16.4
E. Estratégias terapêuticas na IC Consequências cardiovasculares da in-
suficiência cardíaca.
A IC crônica é tratada normalmente com redução da atividade física, die-
ta com baixa ingestão de sódio (< 1.500 mg/dia), tratamento das con-
dições mórbidas coexistentes e uso criterioso de diuréticos, inibidores
do sistema renina-angiotensina e fármacos inotrópicos. Os fármacos que
podem precipitar ou agravar a IC, como anti-inflamatórios não esteroides,
álcool, bloqueadores de canais de cálcio, altas dosagens de -bloquea-
dores e alguns antiarrítmicos, devem ser evitados, se possível. Pacientes
com IC queixam-se de dispneia de esforço, ortopneia, dispneia noturna
paroxística, fadiga e edema.
III. INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
A IC causa ativação do sistema renina-angiotensina por meio de dois meca-

nismos: 1) aumento da liberação de renina pelas células justaglomerulares
nas arteríolas aferentes renais em resposta à diminuição da pressão de per-
fusão renal, resultante do coração insuficiente e 2) liberação de renina pelas
células justaglomerulares promovida por estimulação simpática e ativação
dos receptores . A produção de angiotensina II, um potente vasoconstritor, e
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Sistema Cardiovascular: Angina, IC, Antiarrítimico | PARTE 3 131
a subsequente estimulação da liberação de aldosterona que causa retenção

de sal e água levam ao aumento da pré-carga e da pós-carga, que é carac-
terístico da insuficiência cardíaca. Além disso, os níveis aumentados de an-
giotensina II e de aldosterona têm efeitos prejudiciais diretos no músculo car-
díaco, favorecendo o remodelamento, a fibrose e as alterações inflamatórias.
A. Inibidores da enzima conversora de angiotensina

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) são os fárma-
cos de escolha na IC. Esses fármacos bloqueiam a enzima responsável
pela transformação de angiotensina I no potente vasoconstritor angioten-
sina II (Figura 16.5). Eles também diminuem a velocidade de inativação
da bradicinina. (Nota: a vasodilatação resulta da combinação dos efeitos
de redução da vasoconstrição causada pela diminuição dos níveis de an-
giotensina II e de aumento do potente efeito vasodilatador da bradicini-
na.) Pela redução dos níveis de angiotensina II circulante, os inibidores
da ECA também diminuem a secreção de aldosterona, resultando em
menor retenção de sódio e de água.
1. Ações sobre o coração. Os inibidores da ECA diminuem a resistên-

cia vascular, o tônus venoso e a pressão arterial. Estes fármacos dimi-
nuem a pré e a pós-carga, resultando em aumento do débito cardíaco
(ver Figura 16.5). Os inibidores da ECA também abrandam o aumento
de epinefrina e aldosterona mediado pela angiotensina II, observado
na IC. Os inibidores da ECA melhoram os sinais clínicos e sintomas
em pacientes que recebem concomitantemente diuréticos tiazídicos
ou de alça e/ou digoxina. O uso de inibidores da ECA no tratamento
da IC diminuiu significativamente a morbidade e a mortalidade. Por
exemplo, a Figura 16.6 mostra que o inibidor da ECA enalapril diminuiu
a mortalidade cumulativa em pacientes com IC congestiva. (Nota: a re-
dução da mortalidade se deve primariamente à diminuição das mortes
causadas pela IC progressiva.) O tratamento com enalapril também
reduz arritmias fatais, infarto do miocárdio e derrame. Resultados se-
melhantes são obtidos com outros inibidores da ECA.
2. Indicações. Os inibidores da ECA podem ser considerados para tra-

tamento com fármaco único em pacientes que apresentam dispneia
leve de esforço e que não apresentam sinais ou sintomas de sobre-
carga de volume (edema). Importante: o uso de inibidores da ECA
está indicado em pacientes em todos os estágios de insuficiência ven-
tricular esquerda. Os pacientes com as menores frações de ejeção
Angiotensinogênio Estimulação do
(2-globulina no sangue) sistema nervoso
simpático
Renina
(do rim)
Vasodilatação
Inibidores de músculo liso
da ECA vascular
Angiotensina I Angiotensina II Diminuição da
(inativa) diminuída pré-carga e
1 Nível de pós-carga
bradicinina
2
Os inibidores da ECA diminuem
os níveis circulantes de angio- Inibidores Inibibe a degradação Aumento do
Retenção de débito cardíaco
tensina II, que têm os quatro da ECA de bradicinina
sódio e água
principais efeitos mostrados.
Figura 16.5
Efeitos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). (Nota: a diminuição da retenção de sódio e água
resulta de duas causas: diminuição da produção e liberação de aldosterona e diminuição de angiotensina II, que aumenta
a reabsorção de sódio atuando nos rins.)
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apresentam os maiores benefícios com uso dos inibidores da ECA.

Na IC, dependendo da gravidade da doença, os inibidores da ECA po- 100
dem ser usados associados com diuréticos, -bloqueadores, digoxina
Mortalidade cumulativa (%)

80
e antagonistas da aldosterona. Pacientes que tenham tido infarto do
Placebo
miocárdio recente também se beneficiam com o tratamento de longo
60
prazo com inibidor da ECA. É recomendado que o inibidor da ECA
seja iniciado imediatamente após o infarto do miocárdio (Ver p. 234 Enalapril
40
para o uso de inibidores da ECA no tratamento da hipertensão.)
3. Farmacocinética. Todos os inibidores da ECA são absorvidos de 20
forma adequada, mas não completamente, após a administração

0
via oral. Como a presença de alimento pode diminuir a absorção 0 3 6 9 12
dos fármacos, eles devem ser tomados com estômago vazio. Com
Tempo (meses)
exceção do captopril, os inibidores da ECA são pró-fármacos que
necessitam de ativação por hidrólise pelas enzimas hepáticas. A
eliminação renal da molécula ativa é importante para a maioria dos Figura 16.6
inibidores da ECA, sendo exceção o fosinopril. A meia-vida plasmá- Efeitos do enalapril na mortalidade de
tica dos compostos ativos varia de 2 a 12 horas, embora a inibição pacientes com insuficiência cardíaca
da ECA possa ser muito maior. Os compostos novos como ramipril congestiva.
e fosinopril requerem somente uma única dosagem por dia.
4. Efeitos adversos. Incluem-se hipotensão postural, insuficiência renal,

hiperpotassemia, angioedema e tosse seca persistente. A possibilida-
de de hipotensão sintomática com o uso de inibidores da ECA requer
monitoração cuidadosa. Os inibidores da ECA não devem ser usados
em mulheres gestantes, pois estes fármacos são tóxicos para o feto.
B. Bloqueadores de receptor de angiotensina

Os bloqueadores de receptor de angiotensina (BRAs) são compostos
não peptídicos ativos por via oral que são antagonistas competitivos ex-
tremamente potentes do receptor tipo 1 de angiotensina. O losartana é
o fármaco protótipo. Os BRAs têm a vantagem teórica de bloqueio mais
completo da ação da angiotensina, pois os inibidores da ECA inibem so-
mente uma enzima responsável pela produção de angiotensina II. Além
disso, eles não afetam os níveis de bradicinina. Apesar de os BRAs terem
ações semelhantes às dos inibidores da ECA, eles não são terapeutica-
mente idênticos. Mesmo assim, os BRAs são substitutos dos inibidores
da ECA nos pacientes que não conseguem tolerar os inibidores.
1. Ações sobre o sistema cardiovascular. Todos os BRAs são apro-

vados para o tratamento da hipertensão com base na sua eficácia
clínica em reduzir a pressão arterial e diminuir a morbidade e a mor-
talidade associadas à hipertensão. Como indicado, seu uso na IC
é como substituto dos inibidores da ECA nos pacientes com tosse
intensa ou angioedema.
2. Farmacocinética. Todos os fármacos BRAs são ativos por via oral

e requerem somente uma administração por dia. O losartana, o
primeiro membro aprovado da classe, difere dos demais, pois so-
fre extensa biotransformação de primeira passagem pelo fígado,
incluindo a conversão em seu metabólito ativo. Os demais fárma-
cos apresentam metabólitos inativos. A eliminação de metabólitos
e compostos originais ocorre na urina e nas fezes; a proporção
depende de cada fármaco individualmente. Todos sofrem elevada
ligação com proteínas plasmáticas (mais de 90%) e, exceto o can-
desartana, apresentam grande volume de distribuição.
3. Efeitos adversos. Os BRAs têm perfil de efeitos adversos seme-

lhante ao dos inibidores da ECA, mas não provocam tosse. Como
com os inibidores da ECA, eles são contraindicados na gestação.
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IV. -BLOQUEADORES
O metoprolol reduz a
20 mortalidade em pacientes
com insuficiência
Embora pareça contraditório administrar fármaco com atividade inotrópica ne-
cardíaca. gativa ao paciente com IC, vários estudos clínicos têm claramente demonstrado
Mortalidade cumulativa (%)
15 a melhora do funcionamento sistólico e a reversão do remodelamento cardíaco

em pacientes que recebem -bloqueadores. Esses benefícios ocorrem apesar
Placebo do eventual agravamento inicial dos sintomas. O benefício dos -bloqueadores
10 é atribuído, em parte, à sua propriedade de prevenir as mudanças que ocorrem
em virtude da ativação crônica do sistema nervoso simpático, incluindo dimi-
5 Metoprolol nuição da frequência cardíaca e inibição da liberação de renina. Além disso, os
-bloqueadores previnem também os efeitos prejudiciais diretos da norepinefrina
na fibra muscular cardíaca, diminuindo o remodelamento, a hipertrofia e a morte
0
celular. Dois -bloqueadores são aprovados para uso na IC: o carvedilol e o me-
0 6 12 18
toprolol de ação prolongada. O carvedilol é um antagonista de -adrenorreceptor
Acompanhamento (meses)
não seletivo que também bloqueia -adrenorreceptores, o metoprolol é um anta-
gonista 1 seletivo. (Nota: a farmacologia dos -bloqueadores está descrita em
Figura 16.7 detalhes no Capítulo 7.) O bloqueio é recomendado para todos os pacientes
Mortalidade cumulativa em pacientes com doença cardíaca, exceto aqueles que apresentam alto risco, mas não apre-
com insuficiência cardíaca tratados sentam sintomas, ou aqueles com IC aguda. O carvedilol e o metoprolol dimi-
com placebo ou metoprolol. nuem a morbilidade e a mortalidade associada a IC. O tratamento deve iniciar
com baixas dosagens e gradualmente ser titulada a dosagem eficaz com base
na tolerância do paciente. Obviamente, o paciente que é também hipertenso terá
um benefício adicional com -bloqueadores. A Figura 16.7 mostra o efeito bené-
fico do tratamento com metoprolol em pacientes com IC.
V. DIURÉTICOS
Os diuréticos aliviam a congestão pulmonar e o edema periférico. Esses fár-

macos também são úteis na redução dos sintomas da sobrecarga de volume,
incluindo ortopneia e dispneia paroxística noturna. Os diuréticos diminuem o
volume plasmático e, subsequentemente, diminuem o retorno venoso ao cora-
ção (pré-carga). Isso diminui a carga de trabalho cardíaco e a demanda de oxi-
gênio. Os diuréticos podem diminuir também a pós-carga pela redução do vo-
lume plasmático, reduzindo, assim, a pressão arterial. Os diuréticos tiazídicos
são relativamente fracos e perdem eficácia em pacientes com depuração de
creatinina inferior a 50 mL/min. Os diuréticos de alça são usados em pacientes
que necessitam diurese intensa e em pacientes com insuficiência renal. Os
diuréticos de alça são os diuréticos mais comumente usados na IC. (Nota: a
dosagem excessiva dos diuréticos de alça pode levar à hipovolemia profunda.)
VI. VASODILATADORES DIRETOS
A dilatação de vasos sanguíneos venosos leva a uma diminuição na pré-carga

cardíaca pelo aumento da capacitância venosa; dilatadores arteriais reduzem
a resistência arteriolar sistêmica e diminuem a pós-carga. Os nitratos são os
dilatadores venosos comumente usados em pacientes com IC congestiva. Se
o paciente é intolerante aos inibidores da ECA ou aos -bloqueadores, ou
se é necessária uma resposta vasodilatadora adicional, pode ser usada a
associação de hidralazina e dinitrato de isossorbida. Esta associação é muito
eficaz em pacientes negros com IC. A hidralazina diminui a pós-carga e o ni-
trato orgânico reduz a pré-carga. (Nota: os bloqueadores de canais de cálcio
devem ser evitados em pacientes com IC.)
VII. FÁRMACOS INOTRÓPICOS
Fármacos inotrópicos positivos aumentam a contratilidade do músculo car-

díaco e, dessa forma, aumentam o débito cardíaco. Embora esses fármacos
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atuem por diferentes mecanismos, em todos os casos a ação inotrópica é o

resultado do aumento da concentração de cálcio citoplasmático, o qual au-
menta a contratilidade do músculo cardíaco.
A. Glicosídeos digitálicos
Os glicosídeos cardíacos são frequentemente chamados digitálicos ou
glicosídeos digitálicos, pois a maioria dos fármacos é proveniente da
planta digitalis (dedaleira). Eles são um grupo de compostos quimica-
mente similares que podem aumentar a contratilidade do músculo car-
díaco e, em vista disso, são amplamente usados no tratamento da IC.
Como os fármacos antiarrítmicos descritos no Capítulo 17, os glicosídeos
cardíacos influenciam os fluxos de íons sódio e cálcio no músculo car-
díaco e, dessa forma, aumentam a contração do miocárdio atrial e ven-
tricular (ação inotrópica positiva). Os glicosídeos digitálicos têm somente
uma pequena margem entre a dosagem terapeuticamente eficaz e a que
é tóxica ou mesmo fatal. Portanto, os fármacos têm um índice terapêutico
reduzido. O digitálico mais amplamente usado é a digoxina.
1. Mecanismo de ação
a. Regulação da concentração de cálcio citosólico. A concentra-

ção de cálcio livre no citosol no final da contração precisa diminuir
para que o músculo cardíaco relaxe. O trocador Na+/Ca2+ desem-
penha um papel importante nesse processo, promovendo a saída
de Ca2+ do miócito em troca de Na+ (Figura 16.8). O gradiente
de concentração para ambos os íons é o principal determinante
do movimento iônico geral. Inibindo a capacidade do miócito em
bombear ativamente o Na+ da célula, os glicosídeos cardíacos
diminuem o gradiente de concentração de Na+ e, consequente-
mente, a capacidade do trocador Na+/Ca2+ em promover a saída
de cálcio da célula. Além disso, o nível celular elevado de Na+ é
trocado por Ca2+ extracelular pela bomba Na+/Ca2+, aumentando o
cálcio intracelular. Como mais Ca2+ fica retido no espaço intrace-
lular, ocorre um pequeno, mas importante, aumento fisiológico de
Ca2+ livre, que fica disponível para o próximo ciclo de contração do
músculo cardíaco, aumentando, dessa forma, a contratilidade car-
díaca. Como a Na+/K+ATPase troca 2 Na+ por 1 K+, ela restabele-
ce a concentração iônica e o potencial de repouso da membrana.
Quando a Na+/K+ATPase é fortemente inibida pela digoxina (e por
+ 2+
Na /Ca trocador Ca2+ Na+ Na+ K+ Os digitálicos inibem
1 as trocas Na+/K+
pela Na+/K+-ATPase.
A TP
2+ + + +
Ca Na Na K
livre A concentração intracelular de Na+ aumenta, e

Ca2+
2 o gradiente de concentração, através da
membrana, diminui.
O aumento do Na+ diminui a força motriz do trocador

3 de Na+/Ca2+. Então, há diminuição da exclusão de Ca2+
Miofibrilas para o espaço extracelular.
Figura 16.8
Mecanismo de ação da digoxina. ATPase = adenosina trifosfatase.
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somente um número limitado desses fármacos é benéfico clinicamente

no tratamento de arritmias específicas. Por exemplo, a resolução imediata
de taquicardia ventricular pela lidocaína ou de taquicardia supraventricu-
lar por adenosina ou verapamil são exemplos nos quais o tratamento an-
tiarrítmico resulta em diminuição da morbidade. Em contraste, vários dos
fármacos antiarrítmicos apresentam ações pró-arrítmicas, ou seja, cau-
sam arritmias perigosas. A eficácia de muitos antiarrítmicos permanece
sem comprovação em triagens randomizadas controladas com placebo.
(Nota: o implante de desfibriladores cardioversores está se tornando mais
usado no tratamento dessas condições.)
III. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE I
Os fármacos antiarrítmicos podem ser classificados de acordo com seu efeito

predominante sobre o potencial de ação (Figura 17.4). Embora essa classifi-
cação seja conveniente, ela não é inteiramente definida, pois vários fármacos
apresentam ações relacionadas com mais de uma classe ou podem apre-
sentar metabólitos ativos com ação em uma classe diferente. Os fármacos
antiarrítmicos da classe I atuam bloqueando canais de sódio (Na+) sensíveis
à voltagem, pelo mesmo mecanismo dos anestésicos locais. A diminuição da
velocidade de entrada de sódio reduz a velocidade de elevação da Fase 0 do
potencial de ação. (Nota: em doses terapêuticas, esses fármacos apresentam
pouco efeito na membrana em repouso completamente polarizada devido à
sua maior afinidade pelos canais ativos e inativos do que pelos canais em
repouso.) Os antiarrítmicos da classe I, portanto, geralmente causam diminui-
ção da excitabilidade e da velocidade de condução. O uso dos bloqueadores
de canais de sódio vem declinando continuamente devido aos seus possíveis
efeitos pró-arritmogênicos, particularmente em pacientes com função ventri-
cular esquerda reduzida e doença cardíaca isquêmica.
A. Uso-dependência
Os fármacos da classe I ligam-se mais rapidamente aos canais de sódio
abertos ou inativados do que os completamente repolarizados após a re-
cuperação do ciclo de despolarização prévio. Portanto, esses fármacos
apresentam maior grau de bloqueio em tecidos que são frequentemente
despolarizados (p. ex., durante a taquicardia, quando os canais de sódio
abrem com frequência). Essa propriedade é denominada dependência-
-de-uso (ou dependência-de-estado), e ela possibilita que esses fármacos
CLASSIFICAÇÃO MECANISMO DE AÇÃO COMENTÁRIO

DO FÁRMACO
Torna lenta a despolarização de Fase 0 nas fibras

IA Bloqueador de canais de Na+
musculares dos ventrículos.
Encurta a repolarização de Fase 3 nas fibras
IB Bloqueador de canais de Na+
IC Bloqueador de canais de Na+ Torna muito lenta a despolarização de Fase 0 nas

fibras musculares dos ventrículos.
II Bloqueador de -adrenorreceptor Inibe a despolarização de Fase 4 nos nós

SA e AV.
III Bloqueador de canais de K+ Prolonga a repolarização de Fase 3 nas fibras

IV Bloqueador de canais de Ca2+ Inibe o potencial de ação nos nós SA e AV.
Figura 17.4
Ações de fármacos antiarrítmicos. SA = sinoatrial; AV = atrioventricular.
Clark-5ed_17.indd 210 31/10/12 15:13

bloqueiem células que estão disparando em uma frequência anormalmen-

te elevada, sem interferir com a frequência normal baixa de batimentos
cardíacos. Os fármacos da classe I são subdivididos em três grupos de
acordo com seus efeitos na duração do potencial de ação. Os fármacos da
classe IA reduzem a velocidade de despolarização do potencial de ação
(reduzindo, assim, a velocidade de condução), prolongam o potencial de
ação e aumentam o período refratário efetivo do ventrículo. Eles apre-
sentam uma velocidade intermediária de associação aos canais de sódio
ativados/inativados e uma velocidade intermediária de dissociação dos
canais em repouso. O prolongamento da duração do potencial de ação e o
aumento no período eficaz ventricular são devidos à atividade de classe III
Os fármacos da classe IA tornam
simultânea. Os fármacos da classe IB apresentam poucos efeitos na velo- lenta a despolarização da Fase 0.
cidade de despolarização; eles diminuem a duração do potencial de ação Além disso, eles prolongam o
potencial de ação devido à sua
encurtando a repolarização. Eles interagem rapidamente com os canais atividadede classe III.
de sódio. Os fármacos da classe IC deprimem acentuadamente a veloci-
dade de despolarização do potencial de ação da membrana. Dessa forma,
eles causam redução acentuada na velocidade de condução, mas têm Se
fármm
pouco efeito na duração do potencial de ação da membrana ou no período ac o
refratário efetivo ventricular. Eles se ligam lentamente aos canais de sódio. 0 mV
Fase
B. Arritmias (IN )
0
a
Fase 3
A inibição dos canais de potássio (atividade de classe III) alarga o poten- (I
K
)
cial de ação, levando ao prolongamento do intervalo QT no ECG. Esse
–85
mV
efeito aumenta o risco de desenvolver taquiarritmias ventriculares fatais
Perío
(torsade de pointes). A causa mais comum do prolongamento QT é a refratádo
rio
efetiv
indução por fármacos, embora também possa ser genética. O prolonga- o
mento QT não é observado só com antiarrítmicos da classe III. Fármacos
como cisaprida, grepafloxacino, terfenadina e astemizol foram retirados K+
do mercado devido a arritmias graves e fatais. Eritromicina, claritromici-
na, pentamidina, moxifloxacino, levofloxacino, imipramina, desipramina, + K
Correntes
+
+ K diastólicas
amitriptilina, doxepina, tioridazina, mesoridazina, haloperidol, risperido- Na
+ +
K Na
na, zoprasidona e quetiapina são alguns dos fármacos que prolongam o Correntes K+
de potencial
intervalo QT. Deve-se ter cautela ao associar diversos fármacos com efei- de ação K
+
to no intervalo QT (p. ex., quinidina com levofloxacino) ou usando esses Exterior
fármacos associados com antifúngicos azóis (fluconazol e itraconazol).

Esse último inibe a biotransformação de fármacos causando grande au-
mento nas concentrações plasmáticas.
Memb
rana
C. Quinidina I n te
rior
A quinidina é o fármaco protótipo da classe IA. Devido à sua atividade de

2+
classe III simultânea, ela pode desencadear arritmias como a taquicardia Ca
2+
Ca
ventricular polimórfica (torsade de pointes), que podem degenerar em 2+
Ca Ca
2+
fibrilação ventricular. Devido ao potencial tóxico da quinidina, os anta-
gonistas de canais de cálcio, como a amiodarona e o verapamil, estão Ca
2+
substituindo de forma crescente a quinidina no uso clínico.

Quinidina, procainamida e
1. Mecanismo de ação. A quinidina se liga aos canais de sódio aber- disopiramida bloqueiam os
canais de sódio abertos ou
tos e inativados, impedindo o influxo de sódio e reduzindo, dessa inativados. Esses fármacos
forma, a velocidade de entrada rápida durante a Fase 0 (Figura apresentam velocidade
intermediária de associação
17.5). Ela também diminui a inclinação de despolarização espontâ- com canais de sódio.
nea da Fase 4 e inibe as trocas de potássio. Devido a essas razões,
ela diminui a velocidade de condução e aumenta a refratariedade.
2. Usos terapêuticos. A quinidina é usada no tratamento de uma Figura 17.5

grande variedade de arritmias, incluindo taquiarritmias atrial, jun- Diagrama dos efeitos de fármacos da
cional AV e ventricular. A quinidina é usada para manter o ritmo classe IA. INa e IK são correntes trans-
sinusal após cardioversão com corrente direta da palpitação (flutter) membrana decorrentes do movimento
ou fibrilação atrial e para evitar taquicardia ventricular frequente. de Na+ e K+, respectivamente.
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3. Farmacocinética. O sulfato de quinidina é rápido e quase comple-

tamente absorvido após administração via oral. Ele sofre extensa
biotransformação por enzimas hepáticas citocromo P450, formando
metabólitos ativos.
4. Efeitos adversos. O efeito adverso potencial da quinidina (ou de

qualquer fármaco antiarrítmico) é o desenvolvimento de arritmia
(torsades de pointes). A quinidina pode causar bloqueio SA e AV
ou assistolia. Em concentrações tóxicas, pode induzir taquicardia
ventricular. Náusea, êmese e diarreia são observados comumente.
Doses elevadas de quinidina podem induzir sintomas de cinchonis-
mo (p. ex., visão turva, zumbido, cefaleia, desorientação e psicose).
O fármaco apresenta uma leve ação bloqueadora -adrenérgica,
bem como efeitos do tipo atropina. A quinidina pode aumentar a
concentração de equilíbrio da digoxina deslocando-a dos sítios de
ligação tecidual (efeito menor) e diminuindo sua depuração renal
(efeito principal).
D. Procainamida
1. Ações. Esse fármaco da classe IA é um derivado do anestésico
local procaína e tem ações semelhantes às da quinidina.
2. Farmacocinética. A procainamida é bem absorvida após a admi-

nistração via oral. (Nota: a via IV é usada raramente, pois causa
hipotensão se a infusão for muito rápida.) A procainamida apresenta
uma meia-vida relativamente curta, de 2 a 3 horas. Parte do fár-
maco é acetilada no fígado em N-acetilprocainamida (NAPA), que
apresenta pouco efeito na polarização máxima das fibras de Purkin-
je, mas prolonga a duração do potencial de ação. Assim, a NAPA
tem as propriedades e os efeitos adversos de um fármaco da classe
III. A NAPA é eliminada pelos rins, e as dosagens de procainamida
precisam ser ajustadas em pacientes com insuficiência renal.
3. Efeitos adversos. Com o uso crônico, a procainamida causa uma

elevada incidência de efeitos adversos, incluindo síndrome do tipo
lúpus eritematoso reversível, que se desenvolve em 25 a 30% dos
pacientes. As concentrações tóxicas de procainamida podem cau-
sar assistolia ou indução de arritmias ventriculares. Os efeitos ad-
versos no SNC incluem depressão, alucinação e psicose. Com esse
fármaco, a intolerância gastrintestinal é menos frequente do que
com quinidina.
E. Disopiramida
1. Ações. Esse fármaco da classe IA apresenta ações similares às
da quinidina. A disopiramida produz efeito inotrópico negativo maior
do que o fraco efeito exercido por quinidina e procainamida, e, ao
contrário desses dois, a disopiramida causa vasoconstrição pe-
riférica. Ela pode produzir diminuição clinicamente importante na
contratilidade miocárdica em pacientes com comprometimento pre-
existente da função ventricular esquerda. A disopiramida é usada
no tratamento de arritmias ventriculares, como uma alternativa à
procainamida ou quinidina. Como a procainamida e a quinidina, ela
apresenta atividade de classe III.
2. Farmacocinética. Aproximadamente metade do fármaco ingerido

por via oral é excretado inalterado pelos rins. Cerca de 30% do fár-
maco são convertidos no fígado ao metabólito mono-N-desalquilado
menos ativo.
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3. Efeitos adversos. A disopiramida mostra efeitos de atividade anti-

colinérgica (p. ex., xerostomia, retenção de urina, visão embaçada e Os fármacos da classe IB
encurtam a repolarização
constipação). de Fase 3 e diminuem a
duração do potencial
de ação.
F. Lidocaína
A lidocaína é um fármaco da classe IB. Os fármacos da classe IB se
associam e se dissociam rapidamente nos canais de sódio. Assim, as Se
fármm
ac
ações dos fármacos da classe IB se manifestam quando a célula car- o
díaca está despolarizada ou disparando rapidamente. Os fármacos da 0 mV

classe IB são particularmente úteis no tratamento de arritmias ventricula- Fase
0
res. A lidocaína foi o fármaco de escolha para o tratamento emergencial (IN )
a
de arritmias cardíacas. Fase 3
(I K)
1. Ações. A lidocaína, um anestésico local, encurta a repolarização de –85

mV
Fase 3 e diminui a duração do potencial de ação (Figura 17.6).
Perío
do
refratá
2. Usos terapêuticos. A lidocaína é útil no tratamento de arritmias efetiv rio
o
ventriculares que aparecem durante a isquemia miocárdica, como
a vivenciada durante o infarto do miocárdio. Ela não reduz a velo- +
K
cidade de condução de forma marcante e, dessa forma, apresenta
poucos efeitos nas arritmias atrial ou juncional AV. + +
+
K
Correntes
Na K diastólicas
+ +
K Na
3. Farmacocinética. A lidocaína é administrada por via IV devido à Correntes K+
extensa biotransformação de primeira passagem no fígado, que im- de potencial
K
+
de ação
pede a administração oral. O fármaco é desalquilado e eliminado Exterior
quase completamente pelo fígado; consequentemente, o ajuste de
dosagem pode ser necessário em pacientes com disfunção hepá-
tica, ou em pacientes que estão usando fármacos que reduzem o
fluxo sanguíneo hepático, como o propranolol.
Membrana
I n te
4. Efeitos adversos. A lidocaína apresenta uma ampla relação entre rior
efeito tóxico e efeito terapêutico. Ela pouco interfere na função ven-

2+
tricular esquerda e não tem efeito inotrópico negativo. Os efeitos so- Ca
2+
2+
2+
Ca
bre o SNC incluem sonolência, fala enrolada, parestesia, agitação, 2+
Ca Ca2+
2+ 2+
confusão e convulsões. Pode ocorrer também arritmia cardíaca.
2+
Ca 2+
G. Mexiletina e tocainida
Esses fármacos da classe IB têm ações semelhantes às da lidocaína e Lidocaína mexiletina e tocainida
bloqueiam os canais de sódio
podem ser administrados por via oral. A mexiletina é usada no tratamento abertos ou inativados.
crônico de arritmias ventriculares associadas ao infarto do miocárdio pré- Esses fármacos apresentam
velocidade rápida de associação
vio. A tocainida é usada no tratamento de taquiarritmias ventriculares e com canais de sódio.
apresenta toxicidade pulmonar, que pode levar à fibrose pulmonar.
H. Flecainida
A flecainida é um fármaco da classe IC. Esses fármacos se dissociam Figura 17.6
lentamente dos canais de sódio em repouso e têm efeitos proeminentes, Diagrama dos efeitos dos fármacos da
mesmo em frequências cardíacas normais. Eles são aprovados nas ar- Classe IB. INa e IK são correntes trans-
ritmias ventriculares refratárias, na prevenção da fibrilação/flutter atrial membranas decorrentes do movimento
paroxística associada com sintomas desabilitantes e na taquicardia su- de Na+ e K+, respectivamente.
praventricular paroxística. Entretanto, resultados recentes lançaram sé-
rias dúvidas na segurança dos fármacos da classe IC.
1. Ações. A flecainida suprime a ascensão da Fase 0 nas fibras de

Purkinje e miocárdicas (Figura 17.7). Isso causa redução acentuada
da velocidade de condução em todo o tecido cardíaco, com pouco
efeito na duração do potencial de ação e no período refratário. A
automaticidade é reduzida pelo aumento do potencial limiar, em vez
da diminuição na inclinação da despolarização na Fase 4.
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2. Usos terapêuticos. A flecainida é útil no tratamento de arritmias

Os fármacos da classe IC ventriculares refratárias. Ela é particularmente útil na supressão de
tornam a despolarização de contração ventricular prematura. A flecainida apresenta efeito ino-
Fase 0 marcadamente lenta.
trópico negativo e pode agravar a insuficiência cardíaca congestiva.
3. Farmacocinética. A flecainida é absorvida por via oral, sofre bio-

Se
fármm
ac
transformação mínima e tem meia-vida de 16 a 20 horas.
o
0 mV
4. Efeitos adversos. A flecainida pode causar tontura, visão emba-
Fase çada, cefaleia e náusea. Como outros fármacos da classe IC, a fle-
0
(IN )
a
cainida pode agravar arritmias preexistentes ou induzir taquicardia
Fase 3
(I ventricular potencialmente fatal e é resistente ao tratamento.
K)
–85
mV I. Propafenona
Perío Esse fármaco da classe IC tem ações semelhantes às da flecainida. A
do
refratá
efetiv
rio propafenona, como a flecainida, reduz a velocidade de condução em
o
todos os tecidos cardíacos e é considerado um antiarrítmico de amplo
espectro.
+
Correntes
K
IV. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE II
+ +
Na K diastólicas
+
K
+ Na
+
Correntes K
de potencial K
+ Os fármacos da classe II são antagonistas adrenérgicos. Eles reduzem a des-
de ação
Exterior polarização de Fase 4, deprimem, assim, a automaticidade, prolongam a con-
dução AV e diminuem a frequência e a contratilidade cardíacas. Os fármacos
da classe II são úteis no tratamento de taquiarritmias causadas por aumento
da atividade simpática. Eles também são usados contra palpitação e fibrilação
atrial e contra a taquicardia de reentrada no nó AV. (Nota: em contraste com
Membrana
I n te
rior
os bloqueadores de canais de sódio, os bloqueadores e os compostos da
classe III, como sotalol e amiodarona, têm uso crescente.)
2+
2+
Ca
Ca
2+ A. Propranolol
2+
2+
Ca
Ca Ca2+
O propranolol reduz a incidência de arritmias súbitas fatais depois do
Ca
2+ infarto do miocárdio (a causa mais comum de morte nesse grupo de pa-
cientes). Ele reduz a taxa de mortalidade no primeiro ano após um ata-
que cardíaco, significativamente, em parte devido à sua capacidade de
Flecainida e propafenona
bloqueiam os canais de sódio
prevenir arritmias ventriculares.
abertos ou inativados. Esses
fármacos apresentam veloci-
dade baixa de associação aos B. Metoprolol
canais de sódio.
O metoprolol é o antagonista -adrenérgico mais amplamente usado no
tratamento de arritmias cardíacas. Comparado ao propranolol, ele reduz
o risco de broncoespasmo. Como o propranolol, é extensamente bio-
Figura 17.7 transformado e tem ampla penetração no SNC.
Diagrama dos efeitos dos fármacos da

C. Esmolol
classe IC. INa e IK são correntes trans-
membranas decorrentes do movimento O esmolol é um -bloqueador de ação muito curta usado por via IV no
de Na+ e K+, respectivamente. tratamento de arritmias agudas que ocorrem durante cirurgias ou situa-
ções emergenciais.
V. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE III
Os fármacos da classe III bloqueiam os canais de potássio (K+) e, assim, dimi-

nuem o efluxo de potássio durante a repolarização das células cardíacas. Es-
ses fármacos prolongam a duração do potencial de ação sem alterar a Fase
0 de despolarização ou o potencial de repouso da membrana (Figura 17.8).
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Ao contrário, eles prolongam o período refratário efetivo aumentando a refra-

tariedade. Todos os fármacos da classe III têm potencial de induzir arritmias. Os fármacos da classe III
prolongam a repolarização
de Fase 3, sem alterar
A. Amiodarona a Fase 0.
1. Ações. A amiodarona contém iodo e é estruturalmente relacionada

com a tiroxina. Ela apresenta efeitos complexos, mostrando ações
de fármacos das classes I, II, III e IV. Seu efeito dominante é o pro-
longamento da duração do potencial de ação e do período refratá- 0 mV
rio. A amiodarona tem atividade antianginosa e antiarrítmica. Fase

0
(IN )
a Sem
2. Usos terapêuticos. A amiodarona é eficaz no tratamento de ta- fárm Fase 3
(I
aco K)
quiarritmias supraventriculares e ventriculares refratárias graves. A
–85
amiodarona tem sido a base do tratamento da fibrilação atrial (FA). mV
A amiodarona revelou-se eficaz em manter o ritmo sinusal. Apesar
Perío
do seu perfil de efeitos adversos, ela é o antiarrítmico mais comu- refratá
do
mente empregado. efetiv rio

o
3. Farmacocinética. A amiodarona é absorvida incompletamente

após a administração oral. O fármaco é incomum por apresentar
meia-vida de várias semanas e se distribui extensamente no tecido
adiposo. Os efeitos clínicos completos podem não ser obtidos até
seis semanas após o início do tratamento, a menos que sejam em- Exterior
pregadas doses de ataque.
4. Efeitos adversos. A amiodarona apresenta uma variedade de efei- Membrana
tos tóxicos. Após o uso prolongado, mais da metade dos pacientes

apresentam efeitos adversos que são suficientemente graves para I n te
rior
suspender o uso. Todavia, o uso de dosagens baixas diminui a toxi- 2+
Ca
cidade e mantém a eficácia clínica. Alguns dos efeitos adversos são +
Ca
2+
Ca
2+
Na
+
Na
fibrose intersticial pulmonar, intolerância gastrintestinal, tremores, Correntes
+
ataxia, tontura, hiper ou hipotireoidismo, toxicidade hepática, fotos- +
K +
K diastólicas
K
sensibilidade, neuropatia, fraqueza muscular e coloração azulada +
K
da pele causada pelo acúmulo cutâneo de iodeto. Correntes
de potencial
de ação
B. Dronedarona
A dronedarona é um derivado benzofurano da amiodarona que é menos Amiodarona, dofetilida e
lipofílico, tem menor acúmulo tecidual e meia-vida sérica menor que a sotalol bloqueiam os
amiodarona. Não tem moléculas de iodo que são responsáveis pelas dis- canais de potássio.
funções tireóideas associadas com a amiodarona. Como a amiodarona,

a dronedarona tem ações das classes I, II, III e IV. A maioria dos efeitos
adversos é de natureza GI e inclui náuseas, êmese e diarreia. Um recen-
te estudo de 7 meses em pacientes com fibrilação atrial revelou que a Figura 17.8
dronedarona é menos eficaz que a amiodarona em diminuir a recorrência Diagrama dos efeitos dos fármacos da
de FA, mas tem perfil de segurança maior especificamente com relação a classe III. INa e IK são correntes trans-
eventos tireóideos e neurológicos e não interage com os anticoagulantes membranas decorrentes do movimento
orais. Entretanto, são necessários mais estudos comparativos de longa de Na+ e K+, respectivamente.
duração com a amiodarona para definir o papel da dronedarona no trata-
mento da fibrilação atrial.
C. Sotalol
O sotalol, embora sendo um fármaco da classe III de antiarrítmicos,
também apresenta atividade -bloqueadora não seletiva e potente. O
sotalol tem dois estereoisômeros com diferentes atividades farmaco-
lógicas. O isômero levorotatório (isotalol) é responsável pela atividade
-bloqueadora, e o d-sotalol, pela ação antiarrítmica de classe III. Está
bem estabelecido que os -bloqueadores reduzem a mortalidade asso-
ciada ao infarto agudo do miocárdio.
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1. Ações. O sotalol bloqueia a corrente de saída rápida de potássio,

Outros fármacos:
conhecida como retificação retardada. Esse bloqueio prolonga a
100 Imipramina despolarização e a duração do potencial de ação, prolongando, as-
devido a arritmias
Óbito cumulativo
Mexiletina sim, o período refratário efetivo.

Procainamida
Propafenona
(%)
50
Quinidina 2. Usos terapêuticos. Os -bloqueadores são usados no tratamento
de longa duração para diminuir a taxa de morte súbita após infarto
agudo do miocárdio. Os -bloqueadores têm habilidade modesta
0 em suprimir os batimentos ectópicos e reduzir a demanda miocár-
0 1 2 3 4
Ano dica de oxigênio. Eles apresentam potente efeito antifibrilatório, par-
Sotalol
ticularmente no miocárdio isquêmico. O sotalol é mais eficaz em
prevenir a recorrência de arritmia e em diminuir a mortalidade do
Figura 17.9 que imipramina, mexiletina, procainamida, propafenona e quinidina
Comparação do sotalol com cinco ou- em pacientes com taquicardia ventricular sustentada (Figura 17.9).
tros fármacos com relação aos óbitos
3. Efeitos adversos. O sotalol apresenta a menor frequência de efei-
decorrentes de arritmias cardíacas.
tos adversos agudos ou de longo prazo. Como todos os fármacos
que prolongam o intervalo QT, a síndrome torsade de pointes é um
potencial efeito adverso grave, observado em 3 a 4% dos pacientes.
D. Dofetilida
A dofetilida pode ser usada como fármaco antiarrítmico de primeira linha
em pacientes com fibrilação atrial persistente e insuficiência cardíaca ou
em pacientes com doença arterial coronariana com comprometimento
da função ventricular esquerda. Devido ao risco de pró-arritmia, o início
do uso de dofetilida é limitado ao paciente hospitalizado e restrito para
prescritores que completaram a sessão de treinamento específica com o
fabricante. Junto com amiodarona e -bloqueadores, a dofetilida é o úni-
co antiarrítmico recomendado pelos especialistas para o tratamento da
fibrilação atrial em ampla faixa de pacientes. A meia-vida é de 10 horas.
Sua excreção é na urina, sendo 80% na forma inalterada e 20% na forma
de metabólitos inativos ou minimamente ativos.
VI. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE IV
Os fármacos da classe IV são bloqueadores de canais de cálcio (ver p. 236).

Eles diminuem a corrente de entrada do cálcio (Ca2+), resultando em diminui-
ção da velocidade de despolarização espontânea da Fase 4. Eles também
diminuem a velocidade de condução em tecidos que dependem de correntes
de cálcio, como o nó AV (Figura 17.10). Embora haja canais de cálcio volta-
gem-sensíveis em muitos tecidos diferentes, o principal efeito dos bloqueado-
res de canais de cálcio ocorre no músculo liso vascular e no coração.
A. Verapamil e diltiazem
O verapamil apresenta maior ação no coração do que no músculo liso
vascular, ao passo que o nifedipino, um bloqueador de canal de cálcio
usado no tratamento da hipertensão (ver p. 236), exerce um efeito mais
intenso no músculo liso vascular do que no coração. O diltiazem tem uma
ação intermediária.
1. Ações. O cálcio entra nas células por canais voltagem-sensíveis e por

canais operados por receptores que são controlados pela ligação de
agonistas, como as catecolaminas, a receptores de membrana. Os
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bloqueadores de canais de cálcio, como verapamil e diltiazem, são

mais eficazes sobre os canais voltagem-sensíveis, causando diminui- Os fármacos da classe IV tornam
lenta a despolarização de Fase 4
ção na corrente lenta para o interior da célula que dispara a contração espontânea e diminuem a
cardíaca. Verapamil e diltiazem somente se ligam a canais abertos velocidade de condução em
tecidos dependentes de correntes
despolarizados, impedindo a repolarização até que o fármaco se dis- de cálcio, como o nó AV.
socie do canal. Portanto, esses fármacos são “uso-dependentes”, ou
seja, eles bloqueiam mais efetivamente quando o coração está baten-
do rapidamente, pois, no coração batendo normalmente, os canais de
cálcio têm tempo para repolarizar, e o fármaco ligado se dissocia do
canal antes do próximo pulso de condução. Diminuindo a corrente de Sem Fase
2 (IC e
a IK)
cálcio para o interior, verapamil e diltiazem reduzem a velocidade de fárma
co
condução e prolongam o período refratário efetivo em tecidos depen- 0 mV
dentes de correntes de cálcio, como o nó AV. Portanto, esses fármacos Fase

0
são eficazes no tratamento de arritmias que precisam passar por teci- ICa
dos cardíacos dependentes de cálcio. Ação d
o
Notar grupo IV
2. Usos terapêuticos. O verapamil e o diltiazem são mais eficazes –75m

V
contra arritmias atriais do que contra as ventriculares. Eles são úteis
Perío
no tratamento de taquicardia supraventricular de reentrada e na re- do
refratá
efetiv rio
dução da frequência ventricular na palpitação (flutter) e fibrilação o
atriais (redução da velocidade ventricular). Além disso, esses fárma-
cos são usados no tratamento de hipertensão e angina.
3. Farmacocinética. O verapamil e o diltiazem são absorvidos após Correntes

de potencial
administração via oral. O verapamil é extensamente biotransforma- de ação
+
do pelo fígado: portanto, deve-se ter cuidado quando esse fármaco K
+ K
2+ +
é administrado em pacientes com disfunção hepática. Ca 2+ K Correntes
Ca +
2+ K diastólicas
Ca +
K
4. Efeitos adversos. O verapamil e o diltiazem têm propriedade inotrópi- Exterior
ca negativa e, por isso, podem ser contraindicados em pacientes com
função cardíaca deprimida preexistente. Ambos os fármacos também
podem diminuir a pressão arterial devido à vasodilatação periférica –
rana
um efeito que é até benéfico no tratamento da hipertensão. mb
Me
I n te
rior
VII. OUTROS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
Na+ Na+
A. Digoxina
A digoxina diminui o período refratário nas células miocárdicas atriais Verapamil, diltiazem e
nifedipino bloqueiam
e ventriculares ao mesmo tempo em que aumenta o período refratário os canais de cálcio
efetivo e diminui a velocidade de condução no nódulo AV. A digoxina é abertos ou inativados.
usada no controle da velocidade de resposta ventricular na fibrilação e na
palpitação atrial. Em concentrações tóxicas, a digoxina causa batimentos
ventriculares ectópicos que podem resultar em taquicardia e fibrilação
ventriculares. (Nota: essa arritmia normalmente é tratada com lidocaína
Figura 17.10
ou fenitoína.)
Diagrama dos efeitos dos fármacos da
classe IV. ICa e IK são correntes trans-
B. Adenosina
membranas decorrentes do movimento
A adenosina é um nucleosídeo de ocorrência natural que, em doses altas, de Ca+ e K+, respectivamente.
diminui a velocidade de condução, prolonga o período refratário e diminui
a automaticidade no nó AV. A adenosina por via IV é o fármaco de escolha
para abolir taquicardia supraventricular aguda. Ela tem baixa toxicidade,
mas causa rubor, dor torácica e hipotensão. A adenosina tem uma dura-
ção de ação extremamente curta (aproximadamente 15 segundos).
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PREZADO ESTUDANTE

unidade
Parte 4
Laxantes e Antidiarréicos

é disponibilizado
por SAGAH.
Laxantes e antidiarreicos
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
 Identificar as classes de fármacos laxantes e antidiarreicos.

 Explicar o mecanismo de ação, os usos terapêuticos e os efeitos ad-
versos dos laxantes.
 Descrever o mecanismo de ação, os usos terapêuticos e os efeitos
adversos dos antidiarreicos.
Introdução
O trato gastrointestinal (TGI) é caracterizado por atividade absortiva,
contrátil ou secretora, e, embora a principal função do intestino delgado
seja a digestão e a absorção dos nutrientes provenientes dos alimentos,
o intestino delgado e o colo, juntos, executam funções importantes, que
regulam a secreção e a absorção de água e eletrólitos (LONGO; FAUCI,
2015).
O teor final de líquidos nas fezes depende de um equilíbrio entre a
quantidade que entra no lúmen (ingestão e secreção de água e eletrólitos)
e o volume que sai (absorção) ao longo de todo o TGI. Assim, o volume e
a consistência das fezes é resultante da quantidade de líquidos, e a água
representa em torno de 70% a 85% da massa fecal total.
Condições que promovem a redução da motilidade e a remoção
excessiva de líquidos tornam as fezes endurecidas e impactadas, le-
vando à constipação. Por outro lado, um aumento da capacidade de
absorção de líquidos pelo cólon desencadeia um quadro de diarreia.
Já as alterações nas funções motoras e sensoriais do colo resultam em
síndromes altamente prevalentes, como a do intestino irritável, além de
diarreia e constipação (LONGO; FAUCI, 2015).
A constipação e a diarreia são patologias comuns e são responsáveis
por um alto índice de mortalidade, morbidade, desconforto social,
perda de produtividade no trabalho e custo com recursos médicos e
medicamentos.
2 Laxantes e antidiarreicos Laxantes e Antidiarréicos | PARTE 4 147
Em geral, apesar da diarreia e da constipação apresentarem-se apenas

como simples sintomas incômodos, por outro lado, podem sinalizar
patologias graves ou potencialmente fatais. No entanto, vale ressaltar
que, mesmo os sintomas leves podem sinalizar uma lesão gastrintestinal
subjacente grave, como o câncer colorretal, ou um distúrbio sistêmico,
como a doença tireoideana (LONGO; FAUCI, 2015).
Nesse cenário, diante das inúmeras possibilidades de causas e gravida-
des dessas patologias, é muito importante que se conheçam os aspectos
fisiopatológicos bem como os princípios terapêuticos da diarreia e da
constipação, de modo a oferecer um tratamento racional aos pacientes
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI,
2016).
Nesse capítulo vamos abordar os mecanismos de ação e efeitos ad-
versos das diferentes classes de fármacos laxantes e antidiarreicos.
Fármacos laxantes
Os fármacos laxantes são comumente usados para tratar a constipação, uma
queixa comum na prática clínica que em geral se refere à defecação difícil, in-
frequente ou aparentemente incompleta e persistente (LONGO; FAUCI, 2015).
Em geral, as definições científicas para a constipação baseiam-se principal-
mente no número de evacuações por semana, e estudos têm demonstrado que,
em indivíduos com a dieta ocidental, a frequência normal das evacuações pode
variar de 3 vezes ao dia até pelo menos 3 vezes/semana. No entanto, utiliza-se
o termo constipação não somente para descrever a redução da frequência, mas
também para expressar a dificuldade de iniciar ou evacuar, a eliminação de
fezes duras ou pequenas, ou a sensação de evacuação incompleta (BRUNTON;
CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Ou seja, apesar de comumente definida
como frequência de evacuações inferior a 3 vezes/semana, constipação intesti-
nal também pode envolver outras queixas como esforço evacuatório aumentado
e fezes muito endurecidas (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
A constipação, muito comum em mulheres e idosos, em geral está associada
a muitas causas reversíveis ou secundárias, incluindo uma baixa ingestão
de fibras dietéticas, fármacos que interferem com a motilidade intestinal
(analgésicos opioides; anti-hipertensivos, clonidina e propranolol; verapamil;
antidepressivos tricíclicos; antiparkinsonianos; carbonato de cálcio), alterações
hormonais, distúrbios neurogênicos e doenças sistêmicas. Porém, na maioria
dos casos de constipação crônica, não é encontrada uma causa específica
148 FARMACOLOGIA GERAL Laxantes e antidiarreicos 3
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL;

PANAVELLI, 2016).
Exceto em casos passíveis de tratamentos específicos, recomenda-se o
manejo sintomático de constipação intestinal através de medidas não farma-
cológicas, devido a custo e risco baixos, além de potencial benefício à saúde
geral, são geralmente indicadas. Medidas não farmacológicas que incluem (a)
dieta rica em fibras (25 a 30 g/dia) associada à ingestão adequada de líquidos;
(b) atividade física e (c) desenvolvimento de reflexo condicionado, ou seja,
condicionamento do mesmo horário diário para evacuação, preferencialmente
pela manhã, após o desjejum. Entretanto, não há evidência de que a constipação
intestinal melhore com aumento da ingestão hídrica, exceto em pacientes
desidratados. Em relação à atividade física, há evidência de menos distensão
abdominal por gases com atividade física leve. Aumento do consumo de fibras
ou uso de suplemento de fibras e agentes formadores do bolo fecal constituem
recomendação frequentemente utilizada (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
Vale ressaltar que, para a maioria dos pacientes com constipação intesti-
nal leve, medidas não farmacológicas mostram-se eficazes. Quando não há
resposta, indicam-se alguns laxativos com propriedade de acumular água e
eletrólitos no lúmen intestinal (laxantes formadores de bolo fecal), favorecendo
assim o peristaltismo. Devem ser evitados os laxativos com mecanismo de
ação irritante da mucosa colônica (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
Vejamos agora as características farmacológicas (mecanismo de ação, usos
terapêuticos e efeitos adversos) das diferentes classes de fármacos laxantes.
Para informações mais detalhadas sobre a fisiopatologia da constipação, leia o livro

Gastrenterologia e hepatologia de Harrison de D. Longo e A. Fauci.
Mecanismos de ação, usos terapeuticos e efeitos

adversos de fármacos laxantes
Laxantes formadores de bolo fecal

Os laxantes formadores de bolo fecal, também denominados de laxativos
formadores de massa ou expansores de bolo fecal, são coloides hidrofílicos
não digeríveis que promovem a retenção de água nas fezes. Dentre os repre-
sentantes de tal classe, pode-se citar as fibras solúveis (psyllium, metilcelulose,
goma guar, goma guar parcialmente hidrolisada), fibra sintética (policarbofila
cálcica) e fibra insolúvel (farelo de trigo).
Esses agentes promovem a absorção da água, formando assim um gel
emoliente e volumoso no intestino grosso, causando a distensão intestinal,
aumentando, assim, a atividade peristáltica (KATZUNG; TREVOR, 2017).
O uso desses agentes pode facilitar a formação do bolo fecal e aumentar o
número de evacuações semanais, sendo úteis em pacientes com constipação
leve ou crônica devido à quantidade insuficiente de água no bolo fecal.
Em geral, são bem tolerados e com baixos índices de efeitos adversos,
porém pode ocorrer obstrução mecânica do esôfago e do cólon, particularmente
com as fibras insolúveis. Devem ser usados com cautela em pacientes que se
encontram imobilizados, pois apresentam potencial de causar obstrução intes-
tinal (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL;
PANAVELLI, 2016). Metilcelulose pode causar cólica abdominal, diarreia,
náusea, vômito.
Laxantes irritantes ou estimulantes

Os laxantes irritantes ou estimulantes (catárticos) induzem evacuação intes-
tinal por meio de vários mecanismos, apesar de que são pouco elucidados,
que incluem a estimulação direta do sistema nervoso entérico e a secreção
colônica de eletrólitos e líquidos. O uso de tais laxantes pode ser necessário
a longo prazo, sobretudo em pacientes com comprometimento neurológico e
em pacientes acamados em instituições de cuidados prolongados.
Como exemplos, temos o óleo de rícino, derivados de difenilmetano (fenolf-
taleína e bisacodil) e derivados antracênicos (sene, cáscara-sagrada, ruibarbo,
dantrona), sendo que bisacodil e sene são os mais utilizados (KATZUNG;
TREVOR, 2017).
Com relação ao mecanismo de ação, esses fármacos estimulam termina-
ções nervosas sensitivas na mucosa colônica, afetando o transporte de água
e eletrólitos do epitélio intestinal, e, dessa forma, promovem a retenção de

água no lúmen intestinal e aumento de motilidade, estimulação de secreção
de água/eletrólitos para o lúmen intestinal.
Os derivados da antraquinona, aloe, sene e cáscara sagrada, ocorrem na-
turalmente em plantas. Esses laxantes são pouco absorvidos e, após hidrólise
no cólon, produzem evacuação em 6 a 12 horas quando administrados por
via oral, e dentro de duas horas quando administrados por via retal. Seu uso
crônico leva à uma coloração castanha, conhecida como melanose do cólon. Em
produtos associados, contendo o amolecedor de fezes docusato, esse fármaco
é útil no tratamento das constipações causadas por opioides (SILVA, 2010).
O bisacodil, derivado do difenilmetano, está disponível em comprimidos
e supositórios para o tratamento da constipação intestinal aguda e crônica.
Atua diretamente nas fibras nervosas na mucosa do colo do intestino e produz
evacuação dentro de 6 a 10 horas quando administrado por via oral e em 30
a 60 minutos quando administrado por via retal.
O óleo de rícino é hidrolisado no intestino delgado em ácido ricinoleico, que
tende a irritar muito o intestino e, dessa forma, aumenta o peristaltismo. Deve
ser evitado em gestantes, pois pode estimular contrações do útero (BRUNTON;
CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Laxantes amolecedores do bolo fecal

Os laxantes amolecedores do bolo fecal, também denominados de laxantes
umectantes e emolientes fecais ou surfactantes, promovem o amolecimento
do bolo fecal. Exemplos incluem o docusato, administrado por via oral ou
enema, e os supositórios de glicerina.
O docusato sódico (sulfossuccinato de dioctil sódico) e o docusato cálcico
(sulfossuccinato de dioctil cálcico) são surfactantes aniônicos que reduzem
a tensão superficial das fezes, com o objetivo de facilitar a mistura das
substâncias aquosas e gordurosas, amolecer as fezes e permitir a evacuação
mais fácil (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Com relação ao mecanismo de ação, esses fármacos promovem o amole-
cimento do bolo fecal, possibilitando a penetração de água e lipídeos.
O docusato age como um detergente, possibilitando maior interação entre
a água e o conteúdo sólido das fezes, permitindo seu amolecimento. Pode ser
utilizado na dose de 60 a 120 mg ao deitar. Tem eficácia bastante questionável,
provavelmente inferior ao Psyllium, sem evidência suficiente para indicação no
tratamento da constipação crônica. Praticamente não existem efeitos adversos
relatados. É considerado seguro o uso na gravidez, porém recomenda-se não

usar no primeiro trimestre de gestação.
Nesse grupo de laxantes também pode-se citar o óleo mineral, agente que
lubrifica o material fecal, retardando a absorção de água das fezes. É utilizado
na prevenção e no tratamento da impactação fecal em crianças de pouca idade
e em adultos debilitados. Não é saboroso, mas pode ser misturado com sucos.
A aspiração pode resultar em pneumonite grave por lipídeo. Portanto, o óleo
mineral não deve ser usado em pacientes acamados devido à possibilidade de
aspiração. O uso em longo prazo pode comprometer a absorção das vitaminas
lipossolúveis (A, D, E, K) (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Laxantes salinos e osmóticos

Os laxantes salinos e osmóticos são também denominados agentes osmoti-
camente ativos. Os mais utilizados são o hidróxido de magnésio, o polietile-
noglicol (PEG), a lactulose e o sorbitol. São compostos solúveis, porém não
absorvíveis, que resultam em aumento da liquefação das fezes, devido a um
aumento da água fecal (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Os laxantes que contêm cátions de magnésio ou ânions de fosfato geral-
mente são conhecidos como laxantes salinos: sulfato de magnésio, hidróxido
de magnésio, citrato de magnésio ou fosfato de sódio. A ação catártica desses
fármacos supostamente resulta da retenção de água por via osmótica, que
resulta em estimulo da peristalse. Outros mecanismos podem contribuir para
seus efeitos, inclusive a produção de mediadores inflamatórios. Os laxantes
que contêm magnésio podem estimular a liberação de colecistocinina, que
resulta no acúmulo intraluminar de líquidos e eletrólitos e aumenta a motilidade
intestinal (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). São frequentes
as queixas de dor ou desconforto abdominal durante o uso dessas medicações.
Soluções eletrolíticas contendo polietilenoglicol (PEG) são usadas como
lavagens colônicas para preparar o intestino para procedimentos endoscópicos
ou radiológicos. Esse fármaco causa menos cólicas e gases do que outros
laxantes (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
O sorbitol e a lactulose são açúcares não absorvíveis, que podem ser uti-
lizados na prevenção ou no tratamento da constipação intestinal crônica.
Esses açúcares são metabolizados por bactérias colônicas, produzindo intensa
flatulência e cólicas. Os agentes osmoticamente ativos, quando administrados
em altas doses, produzem evacuação imediata (purgação) dentro de 1 a 3 horas.
O rápido movimento de água na porção distal do intestino delgado e do cólon
resulta em grande volume de fezes líquidas, seguido de evacuação intestinal.
Citrato de magnésio, uma solução de sulfato e uma associação de óxido de

magnésio, picossulfato de sódio e citrato podem ser usados no tratamento da
constipação intestinal aguda ou para limpeza do intestino antes de procedimen-
tos médicos (colonoscopia) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
É muito importante que os pacientes em uso desses fármacos mantenham uma

hidratação adequada, ingerindo uma quantidade aumentada de líquido para com-
pensar a perda de líquido fecal.
Laxantes ativadores dos canais de cloreto

A lubiprostona é um derivado do ácido prostanoico indicado para uso na
constipação intestinal crônica e na síndrome do intestino irritável.
O mecanismo de ação envolve a ativação local de canais de cloro em
porção proximal do intestino, aumentando a secreção intestinal de fluidos e
a motilidade intestinal (FUCHS; WANNMACHER, 2017). Assim, promove
o aumento da secreção de líquido rico em cloreto no intestino, o que estimula
a motilidade intestinal e diminui o tempo de trânsito intestinal.
A maioria dos pacientes apresenta evacuação dentro de 24 horas após a
administração de uma dose, e parece não haver nenhuma perda da eficácia
do fármaco com o uso em tratamento em longo prazo. Após a interrupção da
lubiprostona, a constipação pode retornar aa sua gravidade antes do tratamento.
Os efeitos adversos da lubiprostona incluem náuseas, cefaleia, diarreia,
reações alérgicas e dispneia. Atenção, a lubiprostona não deve ser usada
na gestação, pois foi incluída na categoria C para gravidez, devido a um
aumento da perda fetal em cobaias. A lubiprostona pode causar náuseas em
até 30% dos pacientes, devido ao esvaziamento gástrico tardio (KATZUNG;
TREVOR, 2017).
Laxantes agonistas seletivos dos receptores 5-HT4

Os laxantes agonistas seletivos dos receptores 5-HT4 são tegaserode e pruca-
loprida. O tegaserode é um agonista parcial 5-HT4 da serotonina, foi aprovado
para o tratamento de pacientes com constipação crônica e síndrome do intestino

irritável mas foi retirado do mercado nos EUA e Europa. No Brasil, seu uso
é permitido para mulheres com menos de 55 anos com diagnóstico de sín-
drome do intestino irritável com predomínio de constipação e sem cardiopatia
(KATZUNG; TREVOR, 2017).
A prucaloprida é um agonista serotoninérgico altamente seletivo do receptor
5-HT4, disponível para o tratamento da constipação intestinal crônica em
mulheres, particularmente para aquelas que não responderam aos laxativos
convencionais. É bem tolerada e tem boa eficácia e segurança.
Os efeitos adversos mais frequentes com o uso da medicação são cefaleia,
dor abdominal, náusea e vômitos, nenhum com maior gravidade. Apesar de
ter um mecanismo de ação bastante semelhante ao tegaserode, a prucaloprida
apresenta menor risco de eventos cardiovasculares (FUCHS; WANNMA-
CHER, 2017).
O medicamento Zelmac® (tegaserode) pode conti-

nuar a ser comercializado e utilizado no Brasil, porém,
com restrições, ou seja, a indústria Novartis teve que
alterar no texto de bula do medicamento Zelmac®
(tegaserode) restringindo seu uso para “mulheres com
diagnóstico de Síndrome do Intestino Irritável, com
até 55 anos de idade, sem doenças cardiovasculares
conhecidas ou fatores de risco para elas”. Delibera-
ção da Anvisa sobre medidas regulatórias a serem
adotadas nesse momento no Brasil para o produto
Zelmac® (tegaserode). Veja as informações no link.
https://goo.gl/g72efz
Laxantes agonistas de receptor da guanilato ciclase C

A linaclotida é um peptídeo que estimula a secreção intestinal de cloreto e
está aprovada para o tratamento da constipação intestinal crônica e síndrome
do intestino irritável.
Quanto ao mecanismo de ação, a linaclotida se liga e ativa a guanililciclase

C na superfície epitelial intestinal luminal, resultando em aumento do GMPc
intracelular e extracelular, que leva a um aumento de secreção rica em cloreto,
e alteração do trânsito intestinal (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
No início do tratamento com a linaclotida, em geral na primeira semana de
tratamento, observa-se aumento médio de 1 a 2 evacuações por semana. Com
a interrupção do uso do fármaco, a frequência de evacuações normaliza-se
dentro de 1 semana.
O efeito colateral mais comum consiste em diarreia, que ocorre em até 20%
dos pacientes, com diarreia grave em 2%, porém poucos pacientes necessitam
descontinuar a medicação, além de ter resolução espontânea, sem intervenção
médica, na maioria dos casos. Outras reações adversas descritas são flatulência,
distensão abdominal, náusea e infecção de vias aéreas superiores. Não deve ser
usada na gravidez e também é contraindicado o uso na pediatria (WHALEN;
FINKEL; PANAVELLI, 2016).
A constipação pode ser decorrente do uso de medicamentos. Os analgésicos opioides

são a principal classe de analgésicos utilizados no manejo da dor em pacientes onco-
lógicos. Porém, os opioides causam constipação grave que reduz significativamente
sua aceitação e a qualidade de vida do paciente. Tradicionalmente, laxantes clássicos e
estratégias na dieta são, com frequência, ineficazes no controle da constipação pelos
opioides; porém, uma estratégia promissora é a prevenção da constipação causada
pelo opioide através do uso de antagonista de receptor opioide-μ, metilnaltrexona,
que atua na origem específica da constipação, sem limitar a analgesia produzida por
ação central (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Fármacos antidiarreicos
A diarreia é o resultado de uma passagem muito rápida do conteúdo intesti-
nal, de modo que a reabsorção de água e eletrólitos é insuficiente; pode ser
decorrente de inúmeras causas: (a) infecções bacterianas ou virais que causam
processos inflamatórios, pois determinados microrganismos produzem toxinas
que inibem funções do epitélio intestinal, como o co-transporte de Na+ e Cl–;

(b) desregulação vegetativa com predomínio dos movimentos propulsivos que
pode ser de origem psíquica, ou devido a efeito adverso de medicamentos; (c)
distúrbio funcional do intestino, decorrente de defeitos genéticos na defesa
contra infecções na doença de Crohn e na colite ulcerosa; e (d) distú rbios
metabólicos como insuficiência pancreática e esteatorreia (LÜLLMANN;
MOHR; HEIN, 2017).
Por outro lado, vale ressaltar que a diarreia pode ser um distúrbio inócuo
(diarreia de viagem) que ocorre ocasionalmente, mas pode contribuir para o
aumento da incidência de morte, em especial nos países subdesenvolvidos,
ao atingir crianças subnutridas, ou pode ser um sintoma crônico (doença de
Crohn e colite ulcerosa) (LÜLLMANN; MOHR; HEIN, 2017).
Quanto ao mecanismo subjacente, a diarreia pode ser causada pela sobre-
carga osmótica presente no intestino (resultante da retenção de água dentro
do lúmen intestinal); pela secreção excessiva de eletrólitos e água no lúmen
do órgão; pela exsudação de proteínas e líquidos presentes na mucosa; e pela
alteração da motilidade intestinal, resultando em aceleração do trânsito (e
redução da absorção dos líquidos). Na maioria dos casos, vários processos
são envolvidos simultaneamente e resultam no aumento global do peso e do
volume das fezes com elevação da porcentagem de água fecal (LÜLLMANN;
MOHR; HEIN, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Portanto, no manejo de paciente com diarreia, é extremamente importante
a investigação e o entendimento dos processos etiológicos responsáveis pela
diarreia para uma seleção de tratamento eficaz.
Vejamos agora as características farmacológicas (mecanismo de ação,
usos terapêuticos e efeitos adversos) das diferentes classes de fármacos
antidiarreicos.
Mecanismo de ação, usos terapêuticos e efeitos

adversos de fármacos antidiarreicos
O aumento da motilidade do TGI e a diminuição de absorção de líquidos são
os principais fatores na diarreia.
Os fármacos antidiarreicos podem ser usados com segurança em pacientes
com diarreia aguda leve a moderada. Também são usados no controle da diarreia
crônica em caso de síndrome do intestino irritável ou doença inflamatória
intestinal. No entanto, não devem ser administrados a pacientes com diarreia
sanguinolenta e pacientes com febre alta, devido ao risco de agravamento do
processo subjacente. Atenção: fármacos antidiarreicos devem ser suspensos em

pacientes cuja diarreia esteja se agravando (FUCHS; WANNMACHER, 2017)
Os antidiarreicos incluem fármacos antimotilidade, racecadotrila, adsor-
ventes e fármacos que modificam o transporte de água e eletrólitos.
Fármacos antimotilidade
Difenoxilato e a loperamida são fármacos análogos a meperidina, com ação

tipo opioide no intestino e são amplamente usados para controlar a diarreia
(WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Com relação ao mecanismo de ação, eles ativam receptores opioides pré-
sinápticos no sistema nervoso entérico para inibir a liberação de acetilcolina
e diminuir o peristaltismo.
A loperamida é um agonista opioide de venda livre, que não atravessa a
barreira hematoencefálica e que não exibe nenhuma propriedade analgésica
nem potencial de adição. A loperamida pode induzir sonolência, tontura,
cansaço e boca seca. Suas reações de hipersensibilidade incluem erupções
cutâneas. Não foi relatado o desenvolvimento de tolerância ou dependência
física com o uso em longo prazo.
O difenoxilato é adquirido somente com prescrição médica, e o seu uso
prolongado pode resultar em tolerância e dependência de opioides; portanto,
recomenda-se a utilização da loperamida. Dentre os efeitos adversos de dife-
noxilato, pode-se citar as cólicas, náuseas, vômitos e sonolência em pacientes
sensíveis. A superdosagem condiciona depressão do SNC.
Tais fármacos não devem ser usados em pacientes com diarreia sanguino-
lenta ou suspeita de diarreia por Shigella, com desidratação moderada a grave
e, por prudência, em crianças (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
Racecadotrila
Racecadotrila é um agente antissecretor intestinal puro, que demonstrou não

ter qualquer efeito sobre a motilidade gastrintestinal. Reduz a hipersecreção
intestinal de água e eletrólitos causada pela toxina do cólera ou inflamação,
sem afetar a secreção basal. Portanto, não há qualquer efeito sobre o intestino
normal (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
Quando administrado por via oral, a inibição da encefalinase é puramente
periférica, não afetando a atividade da encefalinase no SNC, e não induz
dependência nem efeitos estimulantes ou sedativos no SNC.
Racecadotrila parece tão eficaz quanto loperamida em reduzir a duração

de diarreia e quantidade de fezes até a recuperação, entretanto está associada
à menor incidência de constipação intestinal relacionada ao tratamento.
Os efeitos adversos incluem náusea e vômito, constipação, vertigem e
cefaleia e raros casos de reação alérgica, incluindo rash cutâneo, urticária e
angioedema (FUCHS; WANNMACHER, 2017).
Fármacos adsorventes
Os anticolinérgicos e adsorventes, como caolim coloidal, pectina, carvão

ativado e atapulgita ativada, componentes de muitas associações medicamen-
tosas, não são tão eficazes quanto os antidiarreicos opioides (loperamida). O
carvão ativado tem uso restrito às intoxicações exógenas. Os anticolinérgicos
são mais úteis no controle de cólica intestinal do que em diminuir o número de
evacuações ou alterar consistência das fezes; diminuem tônus, contratilidade
e secreção intestinais. Os adsorventes revestem a mucosa e se ligam a toxinas,
bactérias e outros produtos do lúmen intestinal, aumentando a consistência
das fezes. São menos eficazes que opioides e antimuscarínicos (FUCHS;
WANNMACHER, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
A hipótese é que esses fármacos atuam adsorvendo toxinas intestinais ou
microrganismos e/ou revestindo e protegendo a mucosa intestinal. Eles são
muito menos eficazes do que os fármacos antimotilidade e podem interferir
na absorção de outros fármacos.
Fármacos que modificam o transporte de líquido e eletrólitos
Fármacos que modificam o transporte de líquidos e eletrólitos, como o sali-

cilato de bismuto, diminuem a secreção de líquidos no intestino (WHALEN;
Salicilato de bismuto estimula absorção de água e eletrólitos pela parede
intestinal. Mostrou-se superior a placebo no controle de diarreia inespecífica,
na diarreia de viagem e em algumas diarreias agudas infecciosas, entre-
tanto foi inferior à eficácia da loperamida nas situações já testadas (FUCHS;
WANNMACHER, 2017).
O bismuto praticamente não é absorvido no TGI; portanto, os efeitos ad-
versos são extremamente raros. Podem ocorrer casos de hipercalcemia, obsti-
pação, diarreia, náuseas e vômitos. São bastante comuns o escurecimento da
língua e das fezes, porém tais efeitos não têm relevância clínica significativa
nem efeitos estimulantes d) As afirmativas II e III
ou sedativos no SNC. estão corretas.
III. Os efeitos adversos incluem e) Nenhuma das afirmativas
náusea e vômito, constipação, estão corretas.
BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica

de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica
racional. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH,
2017. (Lange).
LONGO, D. L.; FAUCI, A. S. Gastrenterologia e hepatologia de Harrison. 18. ed. Porto
Alegre: AMGH, 2015.
LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2017.
SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2016.
Leituras recomendadas
CONNOR, B. A. Travelers' diarrhea. 2017. Disponível em: <https://wwwnc.cdc.gov/travel/
yellowbook/2018/the-pre-travel-consultation/travelers-diarrhea>. Acesso em: 24 set.
2018.
PANUS, P. C. et al. Farmacologia para fisioterapeutas. Porto Alegre: AMGH, 2011.
WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações medicamentosas de Stockley. Porto
Alegre: Artmed, 2010.
PREZADO ESTUDANTE

unidade
Parte 5
Fármacos Anti-ulcerosos

é disponibilizado
por SAGAH.
Fármacos anti-ulcerosos
 Apontar as diferentes classes de fármacos usados no tratamento da

úlcera.
 Descrever o mecanismo de ação dos fármacos usados no tratamento
da úlcera.
 Explicar os efeitos adversos dos fármacos usados no tratamento da
úlcera.
Introdução
Úlcera é definida como a ruptura da integridade da mucosa do estômago
e/ou do duodeno, que resulta em um defeito local ou uma escavação
decorrente de um processo inflamatório ativo. As úlceras podem ocorrer
no interior do estômago e/ou do duodeno e, na maioria das vezes, são
de natureza crônica (LONGO; FAUCI, 2015).
As doenças ácido-pépticas incluem o refluxo gastresofágico e a
doença ulcerosa péptica ou úlcera péptica, que inclui tanto as úlceras
gástricas quanto as úlceras duodenais. Em todas essas doenças, há a
produção de erosões ou ulceração da mucosa, quando os efeitos cáusti-
cos dos fatores agressivos (ácido, pepsina, bile) sobrepõem os fatores de
defesa da mucosa gastrintestinal (secreção de muco e de bicarbonato,
prostaglandinas, fluxo sanguíneo e processos de restauração e regene-
ração após lesão celular). Além disso, de forma geral, a ulcera duodenal,
assim como a maioria dos casos de ulcera gástrica, pode ser atribuída à
infecção por Helicobacter pylori, bem como ao dano à mucosa, induzido
por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). O aumento da secreção
de ácido clorídrico (HCl) e a defesa inadequada da mucosa contra o HCl
2 Fármacos anti-ulcerosos Fármacos Anti-ulcerosos | PARTE 5 161
também são importantes no processo fisiopatológico das úlceras (LONGO;

FAUCI, 2015; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
O tratamento da úlcera inclui a erradicação do H. pylori com agentes
antimicrobianos, a diminuição da acidez gástrica com uso de agentes
supressores do ácido (antiácidos, antagonistas do receptor H2 e inibi-
dores da bomba de prótons) e administração de fármacos que protejam
a mucosa gástrica da lesão, como os agentes protetores da mucosa
(sucralfato, análogo da prostaglandina e subsalicilato de bismuto) (WHA-
LEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Neste capítulo, vamos abordar os mecanismos de ação e efeitos
adversos das diferentes classes de fármacos usados no tratamento das
úlceras pépticas.
Para informações mais detalhadas sobre a fisiopatologia da doença ulcerosa péptica,

sugerimos a leitura do Capitulo 14: Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados
da obra LONGO, D.L.; FAUCI, A.S. Gastrenterologia e hepatologia de Harrison. 18. ed. Porto
Alegre: AMGH, 2015.
Fármacos usados no tratamento da úlcera

O epitélio da mucosa gástrica é constantemente agredido por inúmeros fato-
res agressivos endógenos, incluindo ácido clorídrico (HCl), pepsinogênio/
pepsina e sais biliares. Além disso, um fluxo constante de fatores exógenos,
como medicações (AINEs), álcool e bactérias (H. pylori) alcançam e podem
agredir a mucosa gástrica (LONGO; FAUCI, 2015).
Como mecanismo de defesa, existem os fatores protetores da mucosa,
um sistema biológico altamente complexo que entra em funcionamento para
proporcionar defesa contra uma possível lesão mucosa e para reparar qual-
quer lesão que possa ter ocorrido. A primeira linha de defesa é constituída
por uma camada de muco e bicarbonato, que funciona como uma barreira
físico-química. O muco é secretado pelas células epiteliais da superfície
gastroduodenal e é composto de água (95%) e uma mistura de fosfolipídios e
162 FARMACOLOGIA GERAL Fármacos anti-ulcerosos 3
glicoproteínas (mucina). O bicarbonato, secretado pelas células da superfície

epitelial da mucosa gastroduodenal e disponibilizado no gel mucoso, forma
um gradiente de pH que varia de 1 a 2 na superfície gástrica luminal e alcança
6 a 7 ao longo da superfície das células epiteliais. As prostaglandinas dis-
poníveis na mucosa gástrica também desempenham papel central na defesa/
reparo do epitélio gástrico, pois regulam a liberação de muco e bicarbonato
pela mucosa, inibem a secreção de HCl das células parietais e são importantes
na manutenção de um fluxo sanguíneo mucoso e na restituição das células
epiteliais (LONGO; FAUCI, 2015).
Postula-se que a deficiência de prostaglandinas pode estar envolvida na
patogênese das úlceras pépticas e, portanto, em algumas situações clínicas, em
especial no caso de úlcera induzida por AINEs, indica-se o uso de análogos
de prostaglandinas (misoprostrol) de forma profilática. Porém, vale ressaltar
que tais fármacos são expressamente proibidos de serem usados na gestação,
pois os mesmos podem estimular as contrações do útero e causar aborto
Na prática clínica, observa-se que as duas principais causas de úlcera
péptica são a infecção causada pelo microrganismo gram-negativo H. pylori e
o uso crônico de AINEs. No entanto, o aumento da secreção de HCl e a defesa
inadequada da mucosa contra o HCl também têm seu papel nesse processo
PANAVELLI, 2016).
Nesse cenário, de forma geral, o tratamento da úlcera péptica inclui (a)
erradicação da H. pylori; (b) redução da acidez gástrica; e (c) aumento da
proteção da mucosa gástrica. Nesse contexto, os fármacos anti-ulcerosos
podem ser classificados em fármacos que reduzem a acidez intragástrica;
fármacos protetores da mucosa e fármacos antimicrobianos (KATZUNG;
TREVOR, 2017).
Vejamos agora as características farmacológicas, o mecanismo de ação e
os efeitos adversos das diferentes classes de fármacos usados no tratamento
da úlcera péptica.
Fármacos que reduzem a acidez intragástrica

A célula parietal da mucosa gástrica contém receptores de gastrina (CCK-B),
receptores de histamina (H2) e receptores colinérgicos (muscarínicos, tipo M3)
(Figura 1) que, quando ativados, promovem a secreção de ácido gástrico. Ou
seja, quando a acetilcolina (proveniente dos nervos pós-ganglionares vagais)
ou a gastrina (liberada das células G do antro no sangue) ligam-se aos seus
respectivos receptores das células parietais, provocam um aumento do cálcio

citosólico, que, por sua vez, estimula as proteínas-cinase que promovem
a secreção de ácido a partir de uma bomba de prótons (H+/K+-ATPase) na
superfície canalicular (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Muito próximas às células parietais, encontram-se as células endócrinas
intestinais, denominadas células semelhantes às células enterocromafins (ECL),
que também possuem receptores de gastrina e de acetilcolina, que estimulam
a liberação de histamina (Figura 1). A histamina, então, liga-se ao receptor H2
sobre a célula parietal, promovendo ativação da adenililciclase, que aumenta a
concentração intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e ativa
proteínas-cinase, que por sua vez estimulam a secreção de ácido pela H+/K+
ATPase (PANUS et al., 2011; KATZUNG; TREVOR, 2017).
Veja na Figura 1 os sítios de ação de fármacos que reduzem a acidez
intragástrica, incluindo os antiácidos e fármacos que atuam em receptores
de mediadores envolvidos na secreção ácida gástrica, ou seja, os fármacos,
incluindo os antagonistas de receptores histaminérgicos tipo H2, os inibidores
de bomba de prótons e antagonistas muscarínicos (PANUS et al., 2011).
Figura 1. Sítios de ação de classes de fármacos usados no tratamento da úlcera péptica.

Os tipos de receptores envolvidos consistem nos muscarínicos (M1 e M3), que se ligam à
acetilcolina à histamina tipo 2 (H2) e aos receptores de peptídeos (somatostatina [ST] e
gastrina [G]). O sítio de ação do misoprostol não é apresentado; o misoprostol reduz a
secreção de ácido e aumenta os fatores de proteção, como o muco e o bicarbonato. ECL,
semelhante a enterocromafin; CCK, colecistocinina.
Fonte: Panus et al. (2011, p. 503).
Antiácidos
Os antiácidos são bases fracas que reagem com o HCl gástrico, formando
sal e água, e foram a base do tratamento dos distúrbios ácido-pépticos até
o advento dos antagonistas dos receptores H2 e dos inibidores da bomba de
prótons (IBPs) (Figura 1).
O principal mecanismo de ação consiste em reduzir a acidez intragástrica.
Após uma refeição, são secretados cerca de 45 mEq/h de HCl, e uma dose única
de 156 mEq de antiácido, administrada 1 hora depois da refeição, é suficiente
para neutralizar de forma eficaz o ácido gástrico por um período de até 2 horas.
Vale ressaltar que a capacidade de neutralização do HCl é bastante variável
entre as diferentes formulações comerciais de antiácidos, sendo dependente
de sua velocidade de dissolução, hidrosssolubilidade, taxa de reação com
ácido e velocidade de esvaziamento gástrico (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Os antiácidos variam amplamente em composição química, capacidade de
neutralizar o ácido, conteúdo de sódio, palatabilidade e preço. A eficácia de
um antiácido depende da sua capacidade de neutralizar o HCl gástrico e do
fato de o estômago estar repleto ou vazio (o alimento retarda o esvaziamento
do estômago, permitindo mais tempo para o antiácido reagir) (BRUNTON;
Antiácidos comumente usados são combinações de sais de alumínio e
magnésio, como hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio. Também
estão disponíveis o carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio. A absorção
sistêmica do bicarbonato de sódio [NaHCO3] pode produzir alcalose metabólica
transitória. Por isso, esse antiácido não é recomendado para uso prolongado.
Com relação aos usos terapêuticos, os antiácidos são usados para o alívio
sintomático da úlcera péptica e da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE).
Também podem auxiliar na promoção da cicatrização de úlceras duodenais.
Para maior eficácia, os antiácidos devem ser administrados após a refeição.
De forma geral, os antiácidos são bem tolerados, porém podem causar
efeitos adversos. O hidróxido de alumínio tende a causar constipação, enquanto
o hidróxido de magnésio tende a produzir diarreia. Ou seja, devido à não
absorção dos sais de magnésio no trato gastrointestinal, os pacientes podem
desenvolver diarreia osmótica, e os sais de alumínio podem provocar consti-
pação intestinal. Nesse cenário, tais fármacos costumam ser administrados
juntos em formulações comerciais para minimizar o impacto sobre a função
intestinal. Mas atenção, tanto o magnésio como o alumínio são absorvidos
e excretados pelos rins. Portanto, os pacientes com insuficiência renal não
devem tomar esses fármacos por um longo período de tempo.
A absorção dos cátions dos antiácidos (Mg2+, Al3+, Ca2+), em geral, não
é problema em pacientes com função renal normal; entretanto, pode ocorrer
acúmulo e desencadear efeitos adversos em pacientes com comprometimento
renal. O carbonato de cálcio (CaCO3) reage com o HCl formando cloreto de
cálcio (CaCl2) e dióxido de carbono (CO2) e causa eructação. As formulações
que contêm hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio reagem lentamente
com o HCl, formando cloreto de magnésio ou cloreto de alumínio e água.
Como não há produção de gás, não ocorre eructação. A alcalose metabólica
também é incomum, devido à eficiência da reação de neutralização. Atenção,
o uso de doses excessivas de bicarbonato de sódio ou de carbonato de cálcio
com derivados do leite contendo cálcio pode levar ao desenvolvimento de
hipercalcemia, insuficiência renal e alcalose metabólica (síndrome do leite-
-álcali) (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Os antiácidos podem desencadear interações medicamentosas. Todos os
antiácidos podem afetar a absorção de outros fármacos pois os mesmos formam
complexos com as moléculas do fármaco, reduzindo assim sua absorção, ou
devido ao aumento do pH intragástrico, com consequente alteração na disso-
lução ou solubilidade do fármaco (em especial os fármacos básicos ou ácidos
fracos). Portanto, recomenda-se um intervalo de pelo menos 2 horas entre a
administração do antiácido e outro medicamento. Por exemplo, não se devem
administrar antiácidos dentro de 2 horas após a ingestão de doses de tetraci-
clinas, fluoroquinolonas, itraconazol e ferro (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Antagonistas de receptor H2
Como demonstrado na Figura 1, a secreção gástrica ácida é estimulada pela
interação de acetilcolina, histamina e gastrina com seus respectivos recepto-
res. Assim, a ligação de histamina com os receptores H2 resulta na ativação
de proteinocinases, que, por sua vez, estimulam a bomba de prótons H+/
K+-adenosina trifosfatase (ATPase) a secretar íons hidrogênio em troca de K+
para o lúmen do estômago. Dessa forma, o mecanismo de ação pelos quais
os fármacos antagonistas de receptor H2 reduzem a secreção ácida gástrica
é através do bloqueio competitivo da ligação da histamina aos receptores H2
Assim, os antagonistas dos receptores H2 atuam através da inibição com-
petitiva nos receptores H2 das células parietais e suprimem a secreção ácida
tanto basal como estimulada por uma refeição.
Os quatro fármacos cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina inibem
significativamente a secreção gástrica ácida noturna (mais de 90%), seja a
secreção estimulada por alimento ou a secreção ácida basal. A cimetidina foi

o primeiro antagonista do receptor H2 da histamina a ser utilizado na clínica;
porém, devido aos seus efeitos adversos e suas interações medicamentosas,
foi substituído por outros fármacos, em especial os IBPs.
Quanto ao uso terapêutico, todos os fármacos dessa classe são igualmente
eficazes em promover a cicatrização das úlceras gástricas e duodenais. No
entanto, é muito comum a recidiva da úlcera, principalmente quando há a
presença de H. pylori, se o paciente for tratado somente com esses fármacos.
Por outro lado, os anti-histamínicos H2 são usados por infusão intravenosa
(IV) para prevenir o desenvolvimento de úlceras de estresse agudo associadas
com pacientes de alto risco nas unidades de tratamento intensivo. No entanto,
como pode ocorrer tolerância com esses fármacos, o uso dos IBPs também
vem avançando nessa indicação.
Com relação aos efeitos adversos, em geral, os antagonistas H2 são bem
tolerados. São observados efeitos colaterais em menos de 3% dos pacientes,
que consistem em diarreia, cefaleia, fadiga, mialgias e constipação intestinal
PANAVELLI, 2016).
A cimetidina apresenta efeitos endócrinos, pois atua como um
antiandrogênico não esteroidal, e os efeitos incluem ginecomastia, galactorreia
(liberação ou ejeção contínua de leite) e impotência nos homens e galactorreia
nas mulheres. Os outros fármacos da classe não estão associados aos efeitos
antiandrogênicos. Outros efeitos podem ocorrer no sistema nervoso central
(SNC), como confusão, agitação, alucinações e alterações mentais, em especial
após a administração IV em pacientes na unidade de terapia intensiva, pa-
cientes idosos ou que apresentam disfunção renal ou hepática, principalmente
com o uso da cimetidina (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016;
WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Embora não tenha sido demonstrado que os antagonistas H2 exerçam
algum efeito prejudicial conhecido sobre o feto, tais fármacos atravessam
a placenta e, portanto, não devem ser administrados a gestantes, exceto em
caso extremamente necessário. Tais fármacos também são secretados no leite
materno podendo causar efeitos adversos no lactente, sendo o uso não reco-
mendado para mulheres que estejam amamentando (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Raramente os antagonistas dos receptores H2 podem causar discrasias
sanguínea. A infusão intravenosa rápida pode causar bradicardia e hipotensão
por meio do bloqueio dos receptores H2 cardíacos. Por esse motivo, as injeções
intravenosas devem ser administradas durante 30 minutos.
Tais medicamentos também estão envolvidos em inúmeras interações

medicamentosas. A cimetidina inibe várias isoenzimas do sistema citocromo
P450 (CYP450) e pode interferir na biotransformação de vários outros fármacos,
como varfarina, fenitoína e clopidogrel. Observa-se uma interação insignifi-
cante com a nizatidina e com a famotidina. Além disso, todos os antagonistas
H2 podem reduzir a eficácia de fármacos que exigem um ambiente ácido para
absorção, como o cetoconazol (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Inibidores de bomba de prótons
Desde a sua introdução, no final da década de 1980, os fármacos inibidores

de bomba de prótons (IBPs) que são eficazes agentes inibidores da secreção
de ácido gástrico, assumiram a principal função no tratamento dos distúrbios
ácido-pépticos. Hoje em dia, os IBPs estão entre os fármacos mais amplamente
prescritos no mundo inteiro, em virtude de sua notável eficácia e segurança. Seis
IBPs estão disponíveis para uso clínico: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,
dexlansoprazol, rabeprazol e pantoprazol.
Quanto ao mecanismo de ação, os IBPs se ligam à enzima H+/K+-ATPase
(bomba de prótons) e suprimem a secreção de íons hidrogênio para o lúmen
gástrico. A bomba de prótons ligada à membrana é a etapa final da secreção
de ácido gástrico (Figura 1).
Diferentemente dos antagonistas dos receptores H2, os IBPs inibem a
secreção, tanto em jejum, como a estimulada por uma refeição, pois eles
bloqueiam a via comum final de secreção de ácido, a bomba de prótons.
Quando administrados em doses convencionais, os IBP inibem 90 a 98% da
secreção de ácido em 24 horas (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Os inibidores de bomba de prótons (IBPs) são sensíveis ao meio ácido e, portanto, tais
fármacos são administrados como pró-fármacos inativos. Nesse contexto, para proteger
o pró-fármaco ácido-lábil de sua rápida destruição no lúmen gástrico, os medicamentos
administrados por via oral são formulados para liberação tardia, na forma de cápsulas
ou comprimidos de revestimento entérico, resistentes a ácido. Assim, após passar pelo
estômago e alcançar o lúmen intestinal alcalino, o revestimento entérico dissolve-se,
e o pró-fármaco é então absorvido. Para crianças ou pacientes com disfagia ou com
sondas de alimentação enteral, as formulações disponíveis em cápsulas (mas não os
comprimidos) podem ser abertas, e os microgrânulos misturados com suco de maçã
ou de laranja ou com alimentos moles. O esomeprazol, o omeprazol e o pantoprazol
também estão disponíveis em suspensões orais. O lansoprazol está disponível na
forma de comprimido que se desintegra na boca, já o rabeprazol está disponível em
uma formulação que pode ser polvilhada no alimento (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Com relação ao uso terapêutico, os IBPs proporcionam alívio mais rápido

dos sintomas e cicatrização também mais rápida das úlceras, no caso das
úlceras duodenais e, em menor grau, das úlceras gástricas, quando compara-
dos com os antagonistas dos receptores H2. Ou seja, os IBPs são superiores
aos antagonistas H2 no bloqueio da produção de ácido e na cicatrização das
úlceras. Todos os IBPs proporcionam uma cicatrização de mais de 90% das
úlceras duodenais dentro de quatro semanas e cicatrização de uma porcentagem
semelhante de úlceras gástricas em 6 a 8 semanas (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Os IBPs são os fármacos preferidos no tratamento e na profilaxia de úlceras
de estresse e para o tratamento da doença de refluxo gastroesofágico (DRGE),
esofagite erosiva, úlcera duodenal ativa e condições hipersecretoras patológicas
(síndrome de Zollinger-Ellison, na qual um tumor produtor de gastrina causa
hipersecreção de HCl). Os IBPs também diminuem o risco de sangramento
das úlceras causadas por ácido acetilsalicílico e outros AINEs, e podem ser
usados para prevenção ou tratamento das úlceras induzidas por AINEs.
Quanto aos efeitos adversos, os IBPs são extremamente seguros. Foi relatada
a ocorrência de diarreia, cefaleia e dor abdominal em 1 a 5% dos pacientes,
embora a frequência desses eventos esteja apenas um pouco aumentada em
comparação com o placebo.
Os IBPs não são teratogênicos em modelos animais; entretanto, a sua
segurança durante a gravidez ainda não foi estabelecida.
Os IBPs estão envolvidos em interações medicamentosas. A redução da

acidez gástrica pode alterar a absorção dos fármacos cuja biodisponibilidade
é afetada pela acidez intragástrica, como cetoconazol, itraconazol, digoxina
e atazanavir.
Todos os IBPs são metabolizados pelo citocromo P450, (CYP2C19 e
CYP3A4). O omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina, do diaze-
pam e da fenitoína. O esomeprazol também pode diminuir o metabolismo
do diazepam. O lansoprazol pode intensificar a depuração da teofilina. O
rabeprazol e o pantoprazol não têm interações medicamentosas significativas.
Atenção, o Food and Drug Administration (FDA) divulgou um alerta sobre
uma interação adversa potencialmente importante entre o clopidogrel e os
IBPs, onde tais fármacos podem reduzir a ação antiplaquetária do clopidogrel
em alguns pacientes. Ou seja, omeprazol e esomeprazol podem diminuir a
eficácia do clopidogrel porque inibem a CYP2C19 e impedem a sua conversão
no metabólito ativo, responsável pela atividade antiplaquetária (BRUNTON;
Observa-se uma pequena redução na absorção oral de cianocobalamina
durante a inibição da bomba de prótons, resultando, potencialmente, em
níveis subnormais de vitamina B12 com tratamento prolongado, porque o
ácido é necessário para a sua absorção, em complexo com o fator intrínseco.
O pH gástrico elevado também pode prejudicar a absorção de carbonato de
cálcio. Vários estudos de controle de casos sugeriram um aumento modesto
no risco de fratura de quadril em pacientes em uso prolongado de IBP, em
comparação com controles em condições equivalentes. Embora não se tenha
comprovado uma relação causal, os IBPs podem reduzir a absorção de cálcio
ou inibir a função dos osteoclastos. O citrato de cálcio é uma opção eficaz
para suplementar cálcio em pacientes sob tratamento de supressão de ácido,
pois sua absorção não é afetada pelo pH gástrico. Pode ocorrer diarreia e colite
por Clostridium difficile em pacientes que recebem IBP. Os pacientes devem
ser aconselhados a interromper o tratamento com IBP e contatar seu médico
se tiverem diarreia por vários dias. Também são relatados casos de hipomag-
nesemia e maior incidência de pneumonia (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Antagonistas muscarínicos
Os antagonistas dos receptores muscarínicos M1, a pirenzepina e a telenze-
pina, reduzem a produção basal de ácido em 40-50% e têm sido utilizados
há muito tempo no tratamento de pacientes com doença ulcerosa péptica. No
entanto, devido a uma eficácia relativamente precária, dos efeitos adversos
anticolinérgicos significativos e indesejáveis, e do risco de discrasias san-

guínea (pirenzepina), atualmente esses fármacos são raramente utilizados
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Fármacos protetores da mucosa

Os fármacos protetores da mucosa, também conhecidos como citoprotetores,
apresentam várias ações que aumentam os mecanismos de proteção da mucosa,
prevenindo lesões, reduzindo inflamação e cicatrizando úlceras existentes
Sucralfato
O sucralfato é um sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sul-

fatado. Em água ou soluções ácidas, forma uma pasta viscosa e de consistência
firme, que se liga seletivamente às úlceras e erosões por um período de até 6
horas. Ou seja, formando géis complexos com as células epiteliais, o sucralfato
cria uma barreira física que protege a úlcera da pepsina e do ácido, permitindo
a cicatrização da úlcera (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016;
Menos de 3% do fármaco intacto e alumínio são absorvidos pelo trato
intestinal, ao passo que o restante é excretado nas fezes.
Apesar da atribuição de diversos efeitos benéficos ao sucralfato, ainda não
está bem esclarecido o preciso mecanismo de ação. Acredita-se que o sulfato
de sacarose, de carga negativa, liga-se a proteínas de carga positiva na base
das úlceras ou das erosões, formando assim uma barreira física que restringe
qualquer lesão cáustica adicional e que estimula a secreção de prostaglandinas
e de bicarbonato pela mucosa.
Como não é absorvido, o sucralfato é praticamente desprovido de efeitos
adversos sistêmicos. Devido ao alumínio, pode ocorrer constipação intestinal
em 2% dos pacientes. Porém, o sucralfato não deve ser usado por períodos
prolongados em pacientes com insuficiência renal.
Embora o sucralfato seja eficaz no tratamento das úlceras duodenais e na
prevenção das úlceras por estresse, seu uso é limitado devido à necessidade
de dosificações diárias múltiplas e interações medicamentosas. Esse fármaco
não previne as úlceras induzidas pelos AINEs e nem cicatriza úlceras gástricas
PANAVELLI, 2016).
Sucralfato está sujeito a interações medicamentosas. Como requer um pH

ácido para sua ativação, o sucralfato não deve ser administrado com IBPs,
antagonistas H2 ou antiácidos (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Análogos de prostaglandinas
A prostaglandina, produzida pela mucosa gástrica, inibe a secreção de ácido

e estimula a secreção de muco e bicarbonato, o que caracteriza um efeito
citoprotetor da mucosa gástrica.
Misoprostol, um análogo da prostaglandina E1, está aprovado para a pre-
venção de úlceras gástricas induzidas por AINEs. Com relação ao mecanismo
de ação, o misoprostol possui propriedades inibidoras da secreção de ácido e
protetoras da mucosa. Acredita-se que o fármaco estimule a secreção de muco
e de bicarbonato, além de aumentar o fluxo sanguíneo da mucosa.
O misoprostol diminui a incidência de úlceras induzidas por AINEs para
menos de 3%, bem como a incidência de complicações da úlcera em 50%.
Assim, o uso profilático do misoprostol deve ser considerado em pacientes
que estão em tratamento com AINEs e estão sob risco moderado ou alto de
úlceras induzidas por tais fármacos, em especial em pacientes idosos ou com
história prévia de úlceras.
Porém, apesar de aprovado para a prevenção de úlceras induzidas por AI-
NEs em pacientes de alto risco, o misoprostol nunca chegou a ser amplamente
usado, em virtude de seu elevado perfil de efeitos colaterais e da necessidade
de múltiplas doses diárias (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016;
Diarreia e náuseas dose-dependentes são os efeitos adversos mais comuns e
limitam o seu uso. Assim, os IBPs são os fármacos preferidos para a prevenção
de úlceras causadas por AINEs. Além disso, o misoprostol é contraindicado
na gravidez, pois pode estimular as contrações uterinas e causar aborto (KAT-
ZUNG; TREVOR, 2017).
Subsalicilato de bismuto
Dispõe-se de dois compostos de bismuto: o subsalicilato de bismuto (formulação

que contém bismuto e salicilato) e o subcitrato de bismuto potássico.
Os mecanismos precisos de ação do bismuto permanecem desconhecidos,
mas postula-se que o bismuto recobre as úlceras e as erosões, criando uma
camada protetora contra o ácido e contra a pepsina. Além disso, pode estimular
a secreção de prostaglandinas, de muco e de bicarbonato. Também, o bismuto
exerce efeitos antimicrobianos diretos e liga-se às enterotoxinas, explicando o

seu benefício na prevenção e no tratamento da diarreia do viajante.
Os compostos de bismuto apresentam atividade antimicrobiana direta contra
o H. pylori. Os compostos de bismuto são usados em esquemas de quatro
fármacos para a erradicação da infecção por H. pylori. Um dos esquemas
consiste em um IBP, duas vezes ao dia, associado ao subsalicilato de bismuto
(2 comprimidos, 262 mg cada), tetraciclina (250-500 mg) e metronidazol
(500 mg), quatro vezes ao dia, durante 10 a 14 dias. Outro esquema consiste
em um IBP, duas vezes ao dia, associado a três cápsulas de uma formulação
de combinação adquirida com prescrição (cada cápsula contém 140 mg de
subcitrato de bismuto, 125 mg de metronidazol e 125 mg de tetraciclina),
quatro vezes ao dia, durante 10 dias.
Vale ressaltar que, embora esses esquemas sejam eficazes, os esquemas
convencionais de terapia tríplice (IBP, claritromicina e amoxicilina ou metro-
nidazol, duas vezes ao dia, durante 14 dias) geralmente são preferidos como
terapia de primeira linha, devido à sua administração duas vezes ao dia, e a
melhor adesão do paciente ao tratamento. As terapias quádruplas baseadas
em bismuto costumam ser usadas como terapia de segunda linha.
Quanto aos efeitos adversos, todas as formulações de bismuto apresentam
um excelente perfil de segurança. Atenção, o bismuto provoca alteração da
cor, provocando o enegrecimento das fezes, que pode ser confundido com
sangramento gastrintestinal. As formulações líquidas também podem causar
escurecimento da língua.
Os fármacos que contêm bismuto só devem ser utilizados por um curto
período de tempo e devem ser evitados em pacientes com insuficiência renal.
De forma rara, o uso prolongado de alguns compostos de bismuto pode provocar
toxicidade, resultando em encefalopatia (ataxia, cefaleia, confusão e crises
convulsivas). Todavia, essa toxicidade não é relatada com o uso do subsalicilato
de bismuto ou do citrato de bismuto (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Fármacos antimicrobianos
Obrigatoriamente, todos os pacientes com úlcera péptica (úlceras gástricas ou
duodenais) infectados com H. pylori precisam de tratamento antimicrobiano,
pois a erradicação da H. pylori resulta na cicatrização rápida da úlcera ativa
e na baixa da taxa de recidiva (menos de 15%, comparando-se com 60 a
100% por ano, para úlceras iniciais tratadas somente com redução de ácido)
A erradicação bem-sucedida da H. pylori (80-90%) é possível com várias

associações a agentes antimicrobianos. Atualmente, o tratamento de escolha
consiste em um IBP combinado com amoxicilina (metronidazol pode ser
usado em pacientes alérgicos à penicilina) mais claritromicina. O tratamento
quádruplo com subsalicilato de bismuto, metronidazol e tetraciclina combinada
a um IBP é outra opção. O tratamento quádruplo deve ser considerado em
casos em que identifica-se a elevada resistência à claritromicina.
Vale ressaltar que o tratamento com um único antibacteriano é muito
menos eficaz, resultando em resistência microbiana, e não é recomendado
em absoluto. A substituição de antimicrobianos também não é recomendada
(ou seja, não é recomendado trocar amoxicilina por ampicilina ou doxiciclina
por tetraciclina) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN;
A úlcera péptica é uma lesão que ocorre na mucosa do trato gastrointestinal, sendo
caracterizada por um desequilíbrio entre fatores agressores e protetores da mucosa
gástrica. Postula-se que uma dieta equilibrada é fundamental no tratamento da úlcera
péptica, uma vez que o alimento pode prevenir, tratar ou mesmo aliviar os sintomas
que envolvem esta doença. Veja as informações no link:
https://goo.gl/2uFJpo

2017. (Lange).
Alegre: AMGH, 2015.
Artmed, 2016.
Artmed, 2017.
PREZADO ESTUDANTE

unidade
Parte 6
Fármacos Antieméticos

é disponibilizado
por SAGAH.
Fármacos antieméticos
 Identificar a classificação dos fármacos antieméticos.

 Explicar o mecanismo de ação e usos terapêuticos de fármacos
antieméticos.
 Descrever os efeitos adversos dos fármacos antieméticos.
Introdução
A náusea costuma ser definida como a tendência a vomitar ou como uma
sensação, na garganta ou na região epigástrica, que alerta o indivíduo
de que o vômito está iminente, enquanto o vômito (êmese) representa
a expulsão do conteúdo gástrico, resultante da contração do intestino
e da musculatura da parede toracoabdominal, que por sua vez difere
da regurgitação, que consiste na passagem sem esforço do conteúdo
gástrico para a boca (LONGO; FAUCI, 2015; WELLS et al., 2016).
As náuseas e os vômitos podem ser manifestações de uma ampla
variedade de condições, seja devido a efeitos colaterais de medicações,
distúrbios sistêmicos ou infecções, gravidez, disfunção vestibular, infecção
do sistema nervoso central (SNC) ou elevação da pressão, peritonite,
distúrbios hepatobiliares, radioterapia ou quimioterapia e obstrução ou
infecções gastrintestinais (KATZUNG; TREVOR, 2017). Diversos distúrbios
metabólicos induzem a náuseas e vômitos, incluindo uremia, cetoacidose
e disfunção suprarrenal, bem como doenças da paratireoide e tireoide.
A gravidez é a causa endocrinológica mais prevalente de náuseas, que
afeta 70% das mulheres no primeiro trimestre de gravidez (LONGO; FAUCI,
2015; SILVA, 2010).
As opções de tratamento para as náuseas e vômitos incluem modali-
dades farmacológicas e não farmacológicas, dependendo da causa e das
condições clínicas do paciente. Para pacientes com náuseas e vômitos
decorrentes do consumo de alimentos ou de bebidas, pode ser prefe-
rível a prevenção ou moderação da ingestão da dieta. No entanto, em
2 Fármacos antieméticos Fármacos Antieméticos | PARTE 6 177
pacientes com sintomas de doença sistêmica é necessário o tratamento

da condição subjacente. Também há situações nas quais esses sintomas
resultam de alterações do labirinto, produzidas por movimento, e os
pacientes podem beneficiar-se da manutenção de uma posição física
estável (WELLS et al., 2016).
Neste capítulo, vamos abordar os mecanismos de ação e efeitos
adversos das diferentes classes de fármacos antieméticos.
Fármacos antieméticos
Os fármacos antieméticos atuam por diferentes mecanismos de ação. De
fato, a identificação dos diferentes neurotransmissores envolvidos no vômito
possibilitou o desenvolvimento de um grupo de fármacos antieméticos, que
possuem afinidade por vários receptores. Nesse contexto, com frequência, na
prática clínica utiliza-se associações de fármacos antieméticos com diferentes
mecanismos de ação, em especial nos pacientes com vômitos induzidos por
agentes quimioterápicos antineoplásicos (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Em caso de desidratação grave decorrente de vômitos, deve-se considerar a hospi-

talização do paciente, especialmente se a reposição com líquidos orais não puder
ser mantida. Por outro lado, assim que o paciente consiga tolerar a ingestão oral, os
alimentos devem ser reiniciados com líquidos com baixo teor de gorduras, pois os
lipídios retardam o esvaziamento gástrico. Os alimentos com alto teor de resíduos
não digeríveis devem ser evitados porque também prolongam a retenção gástrica
(LONGO; FAUCI, 2015).
Para que possamos compreender os aspectos farmacológicos, em especial

o modo de ação e indicações terapêuticas, vamos abordar de forma breve a
fisiopatologia do vômito.
Os vômitos são desencadeados por impulsos aferentes até o centro do
vômito, um núcleo de células no bulbo que coordena o complexo ato do vômito
por meio de interações com os nervos cranianos VIII e X e redes neurais no
núcleo do trato solitário, que controlam os centros respiratório, da salivação
e vasomotor. Os impulsos são recebidos de centros sensoriais, como a zona
Fármacos antieméticos 3
de gatilho quimiorreceptora (CTZ, do inglês chemoreceptor trigger zone),

o córtex cerebral e os aferentes viscerais provenientes da faringe e do trato
gastrintestinal (TGI).
Quando estimulados, os impulsos aferentes são integrados pelo centro do
vômito, resultando em impulsos eferentes para o centro da salivação, o centro
respiratório e os músculos faríngeos, TGI e abdominal, resultando no ato do
vômito (KATZUNG; TREVOR, 2017; WELLS et al., 2016).
Foram identificadas elevadas concentrações de receptores colinérgicos
muscarínicos M1, receptores histaminérgicos H1, de neurocinina 1 (NK1) e
serotonina 5-HT3 no centro do vômito (Figura 1).
Existem quatro fontes importantes de influxo aferente para o centro do
vômito (Figura 1):
 A zona de gatilho quimiorreceptora ou área póstrema que se encon-

tra fora da barreira hematoencefálica, porém acessível aos estímulos
emetogênicos no sangue ou no líquido cerebrospinal. Nessa área
encontram-se receptores dopaminérgicos D2 e receptores opioides e,
possivelmente, receptores 5-HT3 de serotonina e receptores NK1.
 O sistema vestibular está envolvido na cinetose e contém receptores
muscarínicos tipo M1 e histaminérgicos H1.
 Os nervos aferentes vagais e espinais do TGI contêm receptores seroto-
ninérgicos tipo 5-HT3. Importante ressaltar que a irritação da mucosa
gastrintestinal causada pela quimioterapia antineoplásica, radioterapia
ou gastrenterite infecciosa aguda determina a liberação de serotonina
da mucosa e a ativação desses receptores, que por sua vez estimulam
o influxo aferente vagal para o centro do vômito e a zona de gatilho
quimiorreceptora.
 O SNC também desempenha um papel na fisiopatologia do vômito, seja
devido a transtornos psiquiátricos, estresse ou vômito antecipatório
antes da quimioterapia antineoplásica (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Veja na Figura 1 as vias neurológicas envolvidas na fisiopatologia das

náuseas e dos vômitos, com a identificação dos diferentes tipos de receptores.
Fármacos Anti-ulcerosos | PARTE 5 179
4 Fármacos antieméticos
Figura 1. Vias neurológicas envolvidas na fisiopatologia das náuseas e dos vômitos.

Fonte: Katzung e Trevor (2017, p. 1068).
Para informações mais detalhadas sobre a fisiopatologia da doença ulcerosa péptica,

sugerimos a leitura do Capitulo 5: Náuseas, Vômitos e Indigestão da obra Gastroente-
rologia e hepatologia de Harrison (LONGO; FAUCI, 2015).
Vejamos agora as características farmacológicas, mecanismos de ação e

efeitos adversos das diferentes classes de fármacos antieméticos.
Antagonistas dos receptores 5-HT3 de serotonina

Os antagonistas de receptores serotoninérgicos tipo 5-HT3 incluem ondanse-
trona, granisetrona, palonosetrona, tropisetrona e dolasetrona e são úteis em
180 FARMACOLOGIA GERAL Fármacos antieméticos 5
casos de vômitos pós-operatórios, após a radioterapia e para prevenção dos

vômitos induzidos pela quimioterapia do câncer. A utilidade dos antagonistas de
5-HT3 para outras causas de êmese não foi tão bem estabelecida (BRUNTON;
Com relação ao mecanismo de ação, os antagonistas seletivos dos recep-
tores 5-HT3 exercem atividades antieméticas potentes, que são mediadas,
em parte, por meio do bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais, presentes no
centro do vômito e na zona de gatilho quimiorreceptora, mas principalmente
pelo bloqueio dos receptores 5-HT3 periféricos nos nervos aferentes espinais
e vagais intestinais extrínsecos no TGI (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Os antagonistas dos receptores 5-HT3 constituem os principais agentes
para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos induzidos pela quimio-
terapia. Essa classe de fármacos é extremamente importante no tratamento
da êmese induzida pela quimioterapia antineoplásica, principalmente devido
ao prolongado tempo de ação e maior eficácia no controle da êmese. Vale
ressaltar que tais fármacos têm pouca ou nenhuma eficácia na prevenção das
náuseas e dos vômitos tardios (que ocorrem > 24 horas após a quimioterapia),
porém são os fármacos mais efetivos quando administrados em dose única por
injeção intravenosa (IV), 30 minutos antes da administração da quimioterapia.
Uma dose oral ú nica, administrada uma hora antes da quimioterapia,
também pode ser igualmente efetiva, porém requer ajustes de dosagens dos
fármacos. Embora os antagonistas dos receptores 5-HT3 sejam efetivos como
fármacos isolados para a prevenção das náuseas e dos vômitos induzidos por
quimioterapia, sua eficácia é potencializada pela terapia de combinação com
um corticosteroide (dexametasona) e um antagonista dos receptores NK1.
Mostram-se também efetivos na prevenção e no tratamento das náuseas e dos
vômitos em pacientes submetidos à radioterapia corporal total ou do abdome
(KATZUNG; TREVOR, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Eles também são úteis no tratamento de náuseas e êmese pós-operatória.
Os antagonistas 5-HT3 são extensamente biotransformados pelo fígado, mas
somente a ondansetrona exige ajuste de dosagem na insuficiência hepática
PANAVELLI, 2016).
Quanto a efeitos adversos, os antagonistas dos receptores 5-HT3 são agentes
bem tolerados, com excelente perfil de segurança. Os efeitos colaterais mais
relatados consistem em cefaleia, tontura e constipação intestinal. Foram re-
gistradas alterações eletrocardiográficas, como o prolongamento do intervalo
QT, em especial com dolasetrona e dosagens elevadas de ondansetrona. Por
essa razão, a dolasetrona não está mais aprovada para a profilaxia de náuseas
6 Fármacos antieméticos Fármacos Anti-ulcerosos | PARTE 5 181
induzidas pela quimioterapia antineoplásica (WHALEN; FINKEL; PANA-

VELLI, 2016). Não foi relatada nenhuma interação medicamentosa significativa
com os antagonistas dos receptores 5-HT3 (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Antagonistas dos receptores dopaminérgicos
Fenotiazínicos
As fenotiazinas são fármacos antipsicóticos que podem ser utilizados pelas suas
potentes propriedades antieméticas e sedativas. Os agentes mais comumente
usados como antieméticos são proclorperazina, prometazina e tietilperazina
As propriedades antieméticas das fenotiazinas são mediadas por meio
da inibição dos receptores dopaminérgicos e muscarínicos. As propriedades
sedativas devem-se aa sua atividade anti-histamínica.
A proclorperazina é eficaz contra náuseas induzidas por agentes quimiote-
rápicos pouco ou moderadamente emetogênicos (fluorouracil e doxorrubicina).
No entanto, o uso é limitado, pois, embora o aumento da dosagem melhore a
atividade antiemética, os efeitos adversos são dose-limitantes (KATZUNG;
TREVOR, 2017).
Butirofenonas
As butirofenonas antipsicóticas (droperidol) também possuem propriedades

antieméticas moderadamente eficazes devido ao bloqueio de receptores do-
paminérgicos em nível de SNC. O principal agente utilizado é o droperidol,
que pode ser administrado por injeção intramuscular ou intravenosa (IV)
Droperidol atua bloqueando os receptores de dopamina do tipo D2. Em
doses antieméticas, o droperidol é um sedativo extremamente forte e já foi
muito usado para o controle de náuseas e para os vômitos pós-operatórios,
em associação com fármacos opioides e benzodiazepínicos, para a obtenção
de sedação em procedimentos cirúrgicos e endoscópicos e para a indução
e manutenção da anestesia geral. Contudo, ele pode prolongar o intervalo
QT, resultando, raramente, em episódios fatais de taquicardia ventricular,
incluindo torsades de pointes (taquiarritmia), e, portanto, deve ser reservado
para pacientes com resposta inadequada a outros fármacos (KATZUNG;
TREVOR, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Benzamidas substituídas
As benzamidas substituídas, com atividade antiemética, incluem a metoclopra-
mida e a trimetobenzamida. A metoclopramida é eficaz em doses altas contra
a êmese induzida pela cisplatina (KATZUNG; TREVOR, 2017).
O mecanismo de ação das benzamidas é através do bloqueio de receptores
dopaminérgicos na zona de gatilho quimiorreceptora. Para a prevenção e o
tratamento das náuseas e dos vômitos, a metoclopramida pode ser administrada
na dose relativamente alta de 10 a 20 mg, por via oral ou IV, a cada 6 horas.
A dose habitual de trimetobenzamida é de 300 mg, por via oral, ou 200 mg,
por injeção intramuscular.
Os principais efeitos adversos desses fármacos decorrentes do bloqueio
dopaminérgico e incluem os sintomas extrapiramidais (inquietação, distonia
e sintomas parkinsonianos), o que limita o uso prolongado de doses elevadas
PANAVELLI, 2016).
Anti-histamínicos H1
Os antagonistas dos receptores histaminérgicos H1 são úteis principalmente na
cinetose e nos vômitos pós-operatórios, atuando nos nervos aferentes vestibu-
lares e no tronco cerebral. Ciclizina, hidroxizina, prometazina e difenidramina
são alguns exemplos desse grupo de fármacos (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016).
A difenidramina e o dimenidrinato atuam através da atividade antagonista
dos receptores H1. Devido a suas propriedades sedativas, a difenidramina
deve ser utilizada em associação com outros antieméticos para o tratamento
dos vômitos induzidos pela quimioterapia. A meclizina é um outro fármaco
anti-histamínico H1, que produz menos sedação. É utilizada na prevenção
da cinetose e no tratamento da vertigem causada por disfunção do labirinto
Fármacos anticolinérgicos
Os fármacos anticolinérgicos, especialmente o antagonista do receptor
muscarínico, hioscina (escopolamina), assim como os antagonistas de receptor
histaminérgico tipo H1, como dimenidrinato, meclizina e ciclizina, são muito
úteis na cinetose (enjôo de movimento), e nos distúrbios da orelha interna, mas
são ineficazes contra substâncias que atuam diretamente na zona de gatilho
quimiorreceptora, como os quimioterápicos antineoplásicos (BRUNTON;

A hioscina (escopolamina), um protótipo dos antagonistas dos receptores
muscarínicos, atua através do bloqueio de receptores M1, e é um dos melhores
agentes para a prevenção da cinetose. Entretanto, apresenta uma incidência
muito alta de efeitos anticolinérgicos, quando administrada por via oral ou
parenteral. É mais bem tolerada na forma de adesivo transdérmico. Os efeitos
adversos da escopolamina incluem tontura, sedação, confusão, boca seca,
cicloplegia e retenção urinária, o que desencadeia a limitação de uso, sendo
utilizado na cinetose (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Antagonistas dos receptores de neurocinina

Os antagonistas dos receptores de neurocinina 1 (NK1) apresentam proprieda-
des antieméticas que são mediadas através do bloqueio central na área postrema.
O aprepitanto, administrado por via oral, é um antagonista altamente
seletivo dos receptores NK1, que atravessa a barreira hematoencefálica e se
liga aos receptores NK1 no SNC. Não tem nenhuma afinidade pelos receptores
de serotonina, dopamina ou corticosteroides. Também há a disponibilidade
do fosaprepitanto, administrado por via IV que é convertido em aprepitanto
30 minutos após a sua infusão.
Na clínica, o aprepitanto é utilizado em associação com antagonistas dos
receptores serotoninérgicos 5-HT3 e corticosteroides na prevenção das náuseas
e dos vômitos tardios e agudos, induzidos por esquemas quimioterápicos muito
emetogênicos. Ou seja, a terapia combinada com aprepitanto, um antagonista
dos receptores 5-HT3, e dexametasona impede a ocorrência de vômitos agudos
em até 80 a 90% dos pacientes, quando comparado com uma taxa menor, de
70%, em pacientes com esquemas terapêuticos que não incluem aprepitanto.
Ainda, há uma prevenção dos vômitos tardios em mais de 70% dos pacientes
que recebem terapia combinada, versus 30 a 50% tratados sem aprepitanto.
O aprepitanto pode causar fadiga, tontura e diarreia. O fármaco é metabo-
lizado pela CYP3A4 e pode inibir o metabolismo de outros fármacos antineo-
plásicos metabolizados pela via da CYP3A4 (docetaxel, paclitaxel, etoposídeo,
irinotecano, imatinibe, vimblastina e a vincristina) assim como também pode
afetar a biotransformação de outros fármacos por essa enzima, como varfarina
e anticoncepcionais orais. Por outro lado, fármacos que inibem o metabolismo
da CYP3A4 podem aumentar de forma significativa os níveis plasmáticos de
aprepitanto (cetoconazol, ciprofloxacino, claritromicina, nefazodona, ritonavir,
nelfinavir, verapamil e quinidina) (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Corticosteroides
Os glicocorticoides como a dexametasona podem ser coadjuvantes úteis no
tratamento das náuseas dos pacientes com câncer generalizado, possivelmente
porque suprimem a inflamação peritumoral e a produção das prostaglandinas
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Os corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) apresentam proprie-
dades antieméticas, porém ainda não se conhece o mecanismo desses efeitos.
Postula-se que tais fármacos parecem aumentar a eficácia dos antagonistas
dos receptores 5-HT3 para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos e
tardios, em pacientes submetidos a esquemas de quimioterapia moderada e
muito emetogênicos.
Embora diversos corticosteroides tenham sido utilizados, costuma-se
administrar dexametasona, em uma dose de 8 a 20 mg por via IV antes da
quimioterapia, seguida de 8 mg por dia, por via oral, durante 2 a 4 dias
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos, como o lorazepam ou o diazepam, são utilizados
antes do início da quimioterapia para reduzir os vômitos antecipatórios ou os
vômitos causados pela ansiedade.
A potência antiemética do lorazepam e do alprazolam é baixa, porém seus
efeitos benéficos podem ser devido às suas propriedades sedativas, ansiolíticas
e amnésicas.
O uso concomitante com álcool deve ser evitado devido ao efeito depressor
aditivo no SNC (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Canabinoides
O dronabinol é o Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), a principal substância psico-
ativa da maconha. À semelhança da maconha não purificada, o dronabinol é
um fármaco psicoativo utilizado clinicamente como estimulante do apetite e
como antiemético; no entanto, os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda
não estão elucidados. Devido à disponibilidade de fármacos mais efetivos,
o dronabinol, hoje, é pouco usado na prevenção das náuseas e dos vômitos
induzidos por quimioterapia. A terapia de combinação com fenotiazinas pro-
porciona uma ação antiemética sinérgica e parece atenuar os efeitos colaterais
de ambos os agentes.
Em geral, o dronabinol é administrado antes da quimioterapia, e a cada

2 a 4 horas, quando necessário. Os efeitos adversos consistem em euforia,
disforia, sedação, alucinações, boca seca e aumento do apetite. Também
pode causar taquicardia, congestão da conjuntiva e hipotensão ortostática. O
dronabinol não apresenta interações medicamentosas significativas, mas pode
potencializar os efeitos clínicos de outros fármacos psicoativos (KATZUNG;
TREVOR, 2017).
A hiperemese gravídica é uma condição clínica que pode ocorrer em gestantes, e

causam náuseas e vômitos intensos, podendo induzir uma perda de peso corporal,
desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos e deficiência nutricional na gestante. Leia
o artigo Hiperemese gravídica associada a fatores psicossociais: revisão sistemática.
Alfenas et al. Revista Interdisciplinar de Estudos Experimentais, v. 9, n. único, p. 63-68,
2017, disponíveis no link abaixo.
https://goo.gl/WQfGcE
Fármacos antieméticos 13

2017. (Lange).
Alegre: AMGH, 2015.
Artmed, 2016.
WELLS, B. G. et al. Manual de farmacoterapia. 9. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.
CONNOR, B. A. Travelers' diarrhea. 2017. Disponível em: <https://wwwnc.cdc.gov/
travel/yellowbook/2018/the-pre-travel-consultation/travelers-diarrhea>. Acesso em:
30 set. 2018.
Artmed, 2017.
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UNIDADE 2

O conteúdo deste livro

Resposta mediada pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona

102 FARMACOLOGIA GERAL

IV. ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO

O objetivo do tratamento anti-hipertensivo é reduzir a morbidade cardiovascu-

Clark-5ed_19.indd 229 31/10/12 15

ANGINA PECTORIS Diuréticos -Bloqueadores Inibidores da ECA Bloqueadores

AVE RECORRENTE Diuréticos Inibidores da ECA

cálcio, inibidores da ECA e diuréticos são apropriados para o tratamento

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Farmacologia Ilustrada 231

Modificação do estilo de vida

Escolha do fármaco inicial

Sem condições agravantes Com condições agravantes

Hipertensão Estágio I Hipertensão Estágio II Fármacos para condições

Alcançado o objetivo Alcançado o objetivo

Otimizar as dosagens e/ou acrescentar fármaco

Os diuréticos podem ser usados como tratamento farmacológico de primeira

Clark-5ed_19.indd 231 31/10/12 15:13

1. Ações. Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida e a clor-

3. Farmacocinética. Os diuréticos tiazídicos são ativos por via oral.

4. Efeitos adversos. Os diuréticos tiazídicos induzem hipopotassemia

C. Diuréticos poupadores de potássio

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Farmacologia Ilustrada 233

VI. AGENTES BLOQUEADORES DE

Atualmente os -bloqueadores são recomendados como tratamento de

2. Pacientes hipertensos com doenças concomitantes. Os -blo-

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tir com hipertensão, como taquiarritmia supraventricular, infarto do

2. Alterações nos padrões lipídicos séricos. Os -bloqueadores po-

Insônia 3. Retirada do fármaco. A retirada abrupta dos -bloqueadores pode

Os inibidores da ECA, como enalapril ou lisinopril, são recomendados quando

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Farmacologia Ilustrada 235

um diurético, sua eficácia é semelhante em pacientes hipertensos brancos

Os BRA são alternativos aos inibidores da ECA. Esses fármacos bloqueiam

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reduzindo, assim, a pressão arterial e diminuindo a retenção de sal e água.

IX. INIBIDORES DE RENINA

O inibidor seletivo de renina, alisquireno, está disponível para o tratamento da

X. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO

Os bloqueadores de canais de cálcio são recomendados quando os fárma-

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Farmacologia Ilustrada 237

fármacos de segunda geração para o tratamento de doença cardio-

HIPERTENSÃO Verapamil Diltiazem Nifedipino Felodipino Isradipino Anlodipino Nicardipino

ANGINA Verapamil Diltiazem Nifedipino Anlodipino Nicardipino

LEGENDA: Fármaco Fármaco

Indicação aprovada Uso com cautela

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XI. AGENTES BLOQUEADORES

Prazosina, doxazosina e terazosina produzem bloqueio competitivo de

XII. FÁRMACOS BLOQUEADORES

XIII. ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL

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Farmacologia Ilustrada 239

Os relaxantes de músculos lisos de ação direta, como a hidralazina e o mi-

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ENCERRA AQUI O TRECHO DO LIVRO DISPONIBILIZADO PELA

O conteúdo deste livro

Os fármacos anticoagulantes inibem a ação dos fatores de coagulação (os

ANGINA PECTORIS Diuréticos -Bloqueadores Inibidores da ECA Bloqueadores

Atualmente os -bloqueadores são recomendados como tratamento de

2. Pacientes hipertensos com doenças concomitantes. Os -blo-

2. Alterações nos padrões lipídicos séricos. Os -bloqueadores po-

Insônia 3. Retirada do fármaco. A retirada abrupta dos -bloqueadores pode