ACÚMULOS INTRACELULARES E

CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
SUMÁRIO
1. Acúmulos Intracelulares........................................... 3
2. Lipídios............................................................................ 4
3. Proteínas......................................................................10
4. Degeneração Hialina...............................................12
5. Glicogênio....................................................................13
6. Pigmentos....................................................................14
7. Calcificação Patológica...........................................21
Referências Bibliograficas..........................................26
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
1. ACÚMULOS
INTRACELULARES
Os transtornos metabólicos nas célu-
las podem se manifestar com acúmu-
lo de substâncias, as quais, podem
ser separadas em duas categorias:
Constituintes celulares normais: água,
lipídios, proteínas e carboidratos.
Substâncias anormais: substâncias
exógenas, como minerais ou produ-
tos de agentes infecciosos, ou endó-
genas, como produtos da síntese ou
metabolismo anormal.
Essas substâncias podem se acumu-
lar no citoplasma ou no núcleo das
células de modo transitório ou per-
manente e podem ter um caráter ino-
fensivo ou intensamente tóxico. Em
alguns casos, a célula produz a subs-
tância anormal, e, em outros, pode
estar apenas armazenando produtos
de processos patológicos que ocor-
rem em outra parte do corpo. Muitos
processos resultam de acúmulos in-
tracelulares anormais, mas a maioria
dos acúmulos é atribuída a quatro ti-
pos de anormalidades:
Produção normal ou aumentada de
uma substância endógena, mas com
a taxa de metabolismo inadequada
para removê-la (exemplos: degene-
ração gordurosa do fígado e a reab-
sorção de gotículas de proteína nos
túbulos renais).
Acúmulo de uma substância endóge-
na anormal, tipicamente o produto de
3
um gene mutado, devido a defeitos no
dobramento e transporte da proteína
e uma inabilidade de degradar eficien-
temente a proteína anormal (exem-
plos: acúmulo de α-1-antitripsina
nos hepatócitos e de várias proteí-
nas mutadas em distúrbios degene-
rativos do sistema nervoso central).
Acúmulo de uma substância endó-
gena normal devido a defeitos, ge-
ralmente herdados, em enzimas que
são necessárias para o metabolismo
da substância (exemplos: doenças
causadas por defeitos genéticos de
enzimas envolvidas no metabolismo
dos lipídios e carboidratos, resul-
tando no depósito intracelular des-
sas substâncias, principalmente nos
lisossomas).
Deposição e acúmulo de uma subs-
tância exógena anormal devido à au-
sência de maquinaria enzimática para
degradar a substância pela célula e
incapacidade de transportá-la para
outros locais (exemplos: acúmulos de
partículas de carbono e substâncias
químicas não metabolizáveis, como
a sílica).
Em muitos casos, se a sobrecarga for
controlada ou interrompida, o acúmu-
lo é reversível. Nas doenças de depó-
sito genéticas, o acúmulo é progressi-
vo e a sobrecarga pode causar lesão
celular, levando, em alguns casos, à
morte do tecido e do paciente.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 4

Metabolismo
Ausência
anormal
da enzima

Célula normal Fígado gorduroso Doença de depósito lisossômico:

acúmulo de materiais endógenos

Defeito no
dobramento Ingestão de
ou transporte materiais
de proteínas indigeríveis

Acúmulo de proteínas anormais Acúmulo de materiais exógenos

Figura 1. Mecanismos de acúmulos intracelulares. Fonte: Aula Sanarflix.

2. LIPÍDIOS citosólicos anormais de triglicerídeos

dentro das células parenquimatosas
Todas as classes principais de lipí-
do fígado, principal órgão envolvido
dios podem se acumular nas células
no metabolismo lipídico, porém, tam-
(triglicerídeos, colesterol/ésteres de
bém pode ocorre no coração, múscu-
colesterol e fosfolipídios). Além disso,
lo e rins. As causas de esteatose in-
complexos anormais de lipídios e car-
cluem toxinas, desnutrição proteica,
boidratos se acumulam nas doenças
diabetes melito, obesidade e anoxia.
de depósito lisossômico.
Nas nações desenvolvidas, as causas
mais comuns de degeneração gor-
Esteatose (Degeneração durosa hepática significativa (fígado
Gordurosa) gorduroso) são o abuso do álcool e
doença hepática gordurosa não alco-
Os termos esteatose e degenera- ólica, que frequentemente está asso-
ção gordurosa descrevem acúmulos ciada com diabetes e obesidade.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
Figura 2. Acúmulo citosólico de triglicerídeos. Fonte: Aula Sanarflix.
Diferentes mecanismos são respon-
sáveis pelo acúmulo de triglicerídeos
no fígado, em especial, o aumento de
glicerol-3-fosfato (G3-P), intermediá-
rio da glicólise, que serve como subs-
trato para a síntese de triglicerídeos;
e a ação de intermediários metabóli-
cos do metabolismo do álcool, do di-
nucleotídeo de nicotinamida-adenina
reduzido (NADH), produto do meta-
bolismo do álcool, e da aceleração da
conversão de fosfato de hidroxiaceto-
na para G3-P. Outro mecanismo en-
volvido com o acúmulo de trigliceríde-
os é o aumento na síntese de ácidos
graxos, por exemplo, o acetil coenzi-
ma A, produto final do metabolismo
5
do álcool, que é usado para a síntese
dos ácidos graxos. De outra forma,
nós temos a diminuição da β-oxida-
ção de ácidos graxos devido ao con-
sumo de álcool/fome, hipóxia ou to-
xina da difteria, levando ao acúmulo
de lipídios pela maior mobilização de
ácidos graxos do tecido adiposo. Os
ácidos graxos livres do tecido adiposo
ou do alimento ingerido são normal-
mente transportados para os hepató-
citos, onde são esterificados a trigli-
cerídeos, convertidos em colesterol
ou fosfolipídios ou oxidados a cor-
pos cetônicos. Alguns ácidos graxos
são também sintetizados a partir do
acetato. A liberação de triglicerídeos
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
dos hepatócitos requer associação
com apolipoproteínas, as quais po-
dem, então, ser transportadas do
sangue para os tecidos, sendo assim,
a diminuição da síntese de apolipo-
protéinas pode levar ao aumento dos
níveis de triglicerídeos. O acúmulo ex-
cessivo de triglicerídeos dentro do fí-
gado pode resultar de entrada exces-
siva ou de defeitos de metabolismo
e exportação dos lipídios. Uma série
de defeitos desse tipo é induzida pelo
álcool, uma hepatotoxina que altera
as funções mitocondriais e microssô-
micas, levando ao aumento de sínte-
se e redução da degradação dos lipí-
dios. O tetracloreto de carbono (CCl4)
e a desnutrição proteica causam de-
generação gordurosa por reduzirem
a síntese de apolipoproteína B-100,
a hipoxia inibe a oxidação dos ácidos
graxos e a inanição aumenta a mobili-
zação dos ácidos graxos das reservas
periféricas. Por fim, a diminuição da li-
beração hepática de VDLR também
pode estar envolvida nesse processo.
O significado da degeneração gordu-
rosa depende da causa e da gravida-
de do acúmulo. Quando leve, pode
não ter efeito sobre a função celular.
A alteração gordurosa mais acentua-
da pode comprometer a função celu-
lar e prenunciar a morte celular.
A esteatose é observada com maior
frequência no fígado e no coração. Em
todos os órgãos, aparece como vacúo-
los claros dentro das células paren-
quimatosas. Na maioria das células, o
6
núcleo é preservado e é comprimido
na borda deslocada do citoplasma em
torno do vacúolo adiposo. Acúmulos
intracelulares de água ou polissacarí-
deos (exemplo: glicogênio), também
podem produzir vacúolos claros. A
identificação de lipídios requer a ex-
clusão de solventes de gordura usa-
dos na inclusão em parafina para as
colorações de hematoxilina e eosina
rotineiras. Para identificar a gordura,
é necessário preparar secções de te-
cidos frescos e congelados ou fixa-
dos em formol aquoso. As secções
são então coradas com Sudan IV ou
Oil Re -O, ambos os quais conferem
uma cor vermelho-alaranjada aos li-
pídios presentes. A reação do ácido
periódico de Schiff (PAS), conjugada
com digestão pela enzima diastase,
é usada para identificar glicogênio,
embora não seja específica. Quando
não se demonstra gordura nem polis-
sacarídeo dentro de um vacúolo claro,
presume-se que ele contenha água
ou líquido com baixo teor de proteína.
No fígado, uma esteatose leve pode
não afetar a aparência macroscópi-
ca. Com o acúmulo progressivo, o
órgão aumenta e torna-se progressi-
vamente amarelo, até que, em casos
extremos, chega a pesar de duas a
quatro vezes mais que o peso nor-
mal, com aparência amarela brilhan-
te, macia e untuosa. A degeneração
gordurosa começa com o desenvolvi-
mento de diminutas inclusões reves-
tidas por membranas (lipossomas)
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 7

intimamente aplicadas ao retículo en- coalescem, criando espaços claros

doplasmático. O acúmulo de gordura
é visto primeiro à microscopia óptica
como pequenos vacúolos no cito-
plasma ao redor do núcleo e ´´empur-
rando-o`` para a periferia. À medida
que o processo avança os vacúolos
que deslocam o núcleo para a perife-
ria da célula. Ocasionalmente, células
contíguas se rompem e os glóbulos
de gordura coalescem, formando os
tão conhecidos cistos gordurosos.

Figura 3. Fígado gorduroso. A, Diagrama esquemático dos possíveis mecanismos que levam ao acúmulo de triglice-
rídeos no fígado gorduroso. Defeitos em qualquer uma das etapas de captação, catabolismo ou secreção podem levar
ao acúmulo de lipídio. B, Detalhe em grande aumento da degeneração gordurosa do fígado. Na maioria das células, o
núcleo bem preservado é espremido em um anel de citoplasma em torno do vacúolo de gordura. Fonte: Aula Sanarflix.
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Colesterol e Ésteres de Colesterol

SE LIGA! No músculo cardíaco, o lipídio é
O metabolismo celular do colesterol é
encontrado na forma de pequenas gotí-
culas, que ocorrem em dois padrões. Em estreitamente regulado de modo que
um, a hipoxia moderada e prolongada, a maioria das células usa o colesterol
como aquela produzida na anemia pro- para a síntese das membranas celu-
funda, causa depósitos intracelulares de
gordura, criando faixas grosseiramente
lares sem acúmulo intracelular de co-
visíveis de miocárdio amarelado que se lesterol ou ésteres de colesterol. Os
alternam com faixas mais escuras, cas- acúmulos manifestados histologica-
tanho-avermelhadas, de miocárdio não mente por vacúolos intracelulares são
afetado (aspecto tigroide). O outro pa-
drão de degeneração gordurosa é pro- observados em diversos processos
duzido por hipoxia mais profunda ou por patológicos.
algumas formas de miocardite (exemplo:
infecção por difteria) e exibe miócitos
afetados de maneira mais uniforme.

Figura 4. Macrófagos repletos de colesterol (células espumosas, seta) em um foco de colesterolose de vesícula biliar.
Fonte: Aula Sanarflix.

• Aterosclerose: nas placas ateros- lipídicos, a maioria dos quais com-

cleróticas, as células musculares postos de colesterol e ésteres de
lisas e os macrófagos dentro da tú- colesterol. Tais células exibem
nica íntima da aorta e das grandes uma aparência espumosa (células
artérias estão repletos de vacúolos espumosas), e agregados dessas
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células na íntima produzem os • Xantomas: acúmulo intracelular de

ateromas amarelos carregados de
colesterol, característicos desse
distúrbio grave. Algumas dessas
células cheias de gordura se rom-
pem, liberando lipídios no espaço
extracelular. Os ésteres de coles-
terol extracelulares podem crista-
lizar-se na forma de agulhas lon-
gas, produzindo fendas bastante
distintas em secções teciduais.
colesterol dentro dos macrófagos
característico dos estados hiper-
lipidêmicos hereditários e adqui-
ridos. Os aglomerados de células
espumosas são encontrados no
tecido conjuntivo subepitelial da
pele e tendões, produzindo mas-
sas tumorais conhecidas como
xantomas.

Figura 5. Xantonas. Fonte: Aula Sanarflix.

ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
• Colesterolose: acúmulos focais de
macrófagos cheios de colesterol
na lâmina própria da vesícula biliar,
de modo ainda desconhecido.
• Doença de Niemann-Pick tipo C:
doença de depósito lisossômico
causada por mutações que afetam
uma enzima envolvida no trans-
porte do colesterol, resultando em
seu acúmulo em múltiplos órgãos.
3. PROTEÍNAS
Os acúmulos intracelulares de prote-
ína geralmente aparecem como gotí-
culas eosinofílicas arredondadas, va-
cúolos, ou agregados no citoplasma,
que na microscopia eletrônica podem
ter aparência amorfa, fibrilar ou cris-
talina. Em alguns distúrbios, como em
certas formas de amiloidose, as pro-
teínas anormais se depositam princi-
palmente nos espaços extracelulares.
Os excessos de proteína dentro das
células capazes de causar acúmulo
morfologicamente visível, têm diver-
sas causas:
10
Gotículas de reabsorção nos túbu-
los renais proximais observadas em
doenças renais associadas à perda
de proteína na urina (proteinúria). No
rim, quantidades mínimas filtradas
pelo glomérulo são normalmente re-
absorvidas por pinocitose no túbulo
proximal. Em distúrbios com extrava-
samento maciço de proteína através
do filtro glomerular há um aumento
da reabsorção de proteína em vesícu-
las, e a proteína aparece como gotí-
culas hialinas róseas dentro do cito-
plasma da célula tubular. O processo
é reversível; se a proteinúria diminuir,
as gotículas de proteína são metabo-
lizadas e desaparecem. As proteínas
que se acumulam podem ser proteí-
nas normais secretadas que são pro-
duzidas em quantidade excessiva,
como ocorre em certos plasmócitos
envolvidos na síntese ativa de imuno-
globulinas. O retículo endoplasmático
(RE) torna-se imensamente distendi-
do, produzindo grandes inclusões eo-
sinofílicas homogêneas chamadas de
corpúsculos de Russell.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
Figura 6. Gotículas de proteínas reabsorvidas no epitélio tubular renal. Fonte: Aula Sanarflix.
Defeito intracelular no transporte e
secreção de proteínas fundamentais.
Na deficiência de α-1-antitripsina,
mutações da proteína tornam o do-
bramento significativamente lento,
levando ao acúmulo de intermediá-
rios parcialmente dobrados, que se
agregam no RE do fígado e não são
secretados. A resultante deficiência
da enzima circulante causa enfisema.
Em muitas dessas doenças, a pato-
logia resulta não apenas da perda da
função da proteína, mas também do
estresse do RE causado por proteínas
anormalmente dobradas, culminando
em morte apoptótica das células (dis-
cutida anteriormente).
Acúmulo de proteínas do citoesque-
leto. Existem vários tipos de proteínas
do citoesqueleto, incluindo os micro-
túbulos, filamentos finos de actina,
11
filamentos grossos de miosina e fila-
mentos intermediários. Os filamentos
intermediários fornecem um suporte
intracelular flexível que organiza o ci-
toplasma e resiste a forças aplicadas
à célula, e estão divididos em cin-
co classes – filamentos de queratina
(característicos das células epiteliais),
neurofilamentos (neurônios), filamen-
tos de desmina (células musculares),
filamentos de vimentina (células do
tecido conjuntivo) e filamentos gliais
(astrócitos). Os acúmulos de filamen-
tos de queratina e neurofilamentos
estão associados com certos tipos de
lesão celular. Nas células hepáticas,
o hialino alcoólico é uma inclusão ci-
toplasmática eosinofílica, caracterís-
tica de doença hepática alcoólica e
é composto, predominantemente, de
filamentos intermediários de quera-
tina. Os emaranhados neurofibrilares
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
encontrados no cérebro na doença de
Alzheimer contêm neurofilamentos e
outras proteínas.
Agregação de proteínas anormais. As
proteínas anormais ou anormalmen-
te dobradas podem se depositar nos
tecidos e interferir com as funções
normais. Os depósitos podem ser in-
tra ou extracelulares, ou ambos, e os
agregados podem causar direta ou
indiretamente, as alterações patoló-
gicas. Certas formas de amiloidose se
enquadram nessa categoria de doen-
ças. Esses distúrbios são algumas ve-
zes chamados de proteinopatias ou
doenças de agregação de proteína.
4. DEGENERAÇÃO
HIALINA
O termo hialino geralmente refere-se
a uma alteração dentro das células
ou no espaço extracelular que confe-
re uma aparência rósea, vítrea e ho-
mogênea, em secções histológicas
12
rotineiras coradas com hematoxilina e
eosina (H/E). Esse termo é amplamen-
te usado com uma finalidade histoló-
gico descritiva, em vez de um marca-
dor específico de lesão celular. Essa
alteração morfológica é produzida por
uma variedade de alterações e não
representa um padrão específico de
acúmulo. Os acúmulos intracelulares
de proteína, descritos anteriormente
(gotículas de reabsorção, corpúscu-
los de Russell, hialino alcoólico), são
exemplos de depósitos hialinos intra-
celulares. O hialino extracelular tem
sido mais difícil de analisar. O tecido
fibroso colágeno em cicatrizes anti-
gas pode aparecer hialinizado, mas
a base bioquímica dessa alteração é
obscura. Na hipertensão de longa du-
ração e no diabetes melito, as pare-
des das arteríolas, especialmente no
rim, tornam-se hialinizadas devido à
proteína plasmática extravasada e ao
depósito de material da membrana
basal.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 13

Figura 7. Degeneração hialina. Na hipertensão de longa duração e no diabetes melito, as paredes das arteríolas,
especialmente no rim, tornam-se hialinizadas devido ao extravasamento e depósito de proteína plasmática na mem-
brana basal. Glomérulo normal (seta amarela); túbulos normais (seta verde); hialinose arteriolar (seta azul); hialinização
glomerular (seta branca). Fonte: Aula Sanarflix.

5. GLICOGÊNIO como controle adicional pela hidrólise

O glicogênio é uma reserva de energia
prontamente disponível armazenada
no citoplasma de células saudáveis.
Depósitos intracelulares excessivos
de glicogênio são encontrados em pa-
cientes com anormalidade no meta-
bolismo da glicose ou glicogênio. Seja
qual for o contexto clínico, as massas
de glicogênio aparecem como vacúo-
los claros dentro do citoplasma. O
glicogênio se dissolve em fixadores
aquosos; para a sua localização, os
tecidos devem ser fixados em álcool
absoluto. A coloração com carmim de
Best ou a reação do PAS conferem ao
glicogênio uma cor rósea a violeta, e
a digestão com diástase de uma sec-
ção paralela antes da coloração serve
do glicogênio.
O diabetes melito é o principal exem-
plo de um distúrbio do metabolismo
da glicose. Nessa doença, o glico-
gênio é encontrado nas células epi-
teliais dos túbulos renais, bem como
dentro das células hepáticas, células
β das ilhotas de Langerhans e célu-
las miocárdicas. O glicogênio se acu-
mula dentro de células em um grupo
de distúrbios genéticos relacionados,
coletivamente conhecidos como do-
enças de depósito de glicogênio ou
glicogenoses. Nessas doenças, de-
feitos enzimáticos na síntese ou de-
gradação do glicogênio resultam em
acúmulo maciço, causando lesão e
morte celular.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 14

GLICOGÊNIO

A TÉCNICA PAS B MPS

Figura 8. O glicogênio é o único carboidrato evidenciável histologicamente, requerendo apenas uma fixação imediata
com álcool absoluto e colorações especiais para sua identificação como o Carmin de best ou o PAS (A) com prova de
amilase. Esta prova é importante no diagnóstico diferencial da infiltração glicogênica com a degeneração mucoide
intracelular, visto que tanto o glicogênio quanto os mucopolissacarídeos (MPS) (B) dão reação positiva com o PAS.
Entretanto, a saliva só consegue degradar o glicogênio e não o MPS. Fonte: Aula Sanarflix.

6. PIGMENTOS então, transportado através dos ca-

Pigmentos são substâncias coloridas,
algumas das quais são constituintes
normais das células (exemplo: mela-
nina), enquanto outros são anormais
e acumulam-se nas células somente
sob circunstâncias especiais. Podem
ser exógenos, provenientes de fora
do corpo, ou endógenos, sintetizados
dentro do próprio corpo.
Pigmentos Exógenos
O pigmento exógeno mais comum é
o carbono (poeira de carvão), um po-
luente difundido no ar da vida urbana.
Quando inalado, é assimilado pelos
macrófagos dentro dos alvéolos e,
nais linfáticos para linfonodos regio-
nais na região traqueobrônquica. O
acúmulo desse pigmento escurece os
tecidos dos pulmões (antracose) e os
linfonodos envolvidos. Nos mineiros
de carvão, os agregados de poeira de
carvão podem induzir uma reação fi-
broblástica, ou até mesmo enfisema,
e, assim, causar uma doença pulmo-
nar grave conhecida como pneumo-
coniose do trabalhador de carvão. A
tatuagem é uma forma de pigmen-
tação exógena localizada da pele. Os
pigmentos inoculados são fagocita-
dos pelos macrófagos da derme, nos
quais residem pelo resto da vida das
pessoas adornadas. Os pigmentos
geralmente não suscitam nenhuma
resposta inflamatória.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 15

PARTÍCULAS DE CARBONO
FAGOCITADAS POR
MACRÓFAGOS

ACANTOSE

ALVÉOLOS
PULMONARES

Figura 9. Pigmentos Exógenos. O pigmento exógeno mais comum é o carbono (poeira de carvão), que é assimilado
pelos macrófagos dentro dos alvéolos + transportado através dos vasos linfáticos para linfonodos regionais na região
traqueobrônquica. Fonte: Aula Sanarflix.

Figura 10. Pigmentos fagocitados pelos macrófagos da derme. Fonte: Aula Sanarflix.

Pigmentos Endógenos derivado do latim (fuscus, castanho),

significando lipídio castanho. Em sec-
A lipofuscina, lipocromo ou pigmento
ções teciduais, aparece como um pig-
do desgaste é um pigmento insolúvel,
mento citoplasmático, frequentemen-
composto por polímeros de lipídios
te perinuclear, finamente granular e
e fosfolipídios formando complexos
castanho-amarelado. É observada
com proteínas, sugerindo que é de-
em células sofrendo alterações re-
rivada da peroxidação de lipídios po-
gressivas lentas e é particularmente
li-insaturados de membranas sub-
proeminente no fígado e coração de
celulares. A lipofuscina não é nociva
pacientes que estão envelhecendo
à célula ou às suas funções. Sua im-
ou naqueles com desnutrição grave e
portância reside no fato de ser o si-
caquexia do câncer.
nal de alarme de lesão por radicais li-
vres e peroxidação lipídica. O termo é
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 16

LIPOFUSCINA
NO CITOPLASMA
DO NEURÔNIO

NEURÔNIO

Figura 11. Lipofuscina. Fonte: Aula Sanarflix.

Figura 12. Grânulos de lipofuscina em miócitos cardíacos mostrados por (A) microscopia óptica (depósitos indicados
por setas) e (B) microscopia eletrônica (note a localização intralisossômica perinuclear). Fonte: Aula Sanarflix.

A melanina, termo derivado do grego a enzima tirosinase catalisa a oxidação

(melas, preto), é um pigmento endó- da tirosina em diidroxifenilalanina nos
geno preto-acastanhado, não deriva- melanócitos. Para as finalidades prá-
do de hemoglobina, formado quando ticas, a melanina é o único pigmento
preto-acastanhado endógeno.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
ÁREA DE MELANINA ABUNDANTE
Figura 13. Acúmulo de melanina. Fonte: Aula Sanarflix.
SE LIGA! O único outro que poderia ser
considerado nessa categoria é o ácido
homogentísico, um pigmento negro que
ocorre em pacientes com alcaptonúria,
uma doença metabólica rara. Aqui, o
pigmento é depositado na pele, tecido
conjuntivo e cartilagem e a pigmentação
é conhecida como ocronose.
A hemossiderina é um pigmento
granular ou cristalino, amarelo a cas-
tanho-dourado, derivado da hemo-
globina, sendo a principal forma de
armazenamento do ferro. O ferro nor-
malmente é transportado por pro-
teínas transportadoras específicas,
as transferrinas. Nas células, é ar-
mazenado em associação com uma
proteína, a apoferritina, para formar
micelas de ferritina. A ferritina é um
componente da maioria dos tipos ce-
lulares. Quando há um excesso local
ou sistêmico de ferro, a ferritina for-
ma grânulos de hemossiderina, que
são facilmente vistos à microscopia
17
óptica. O pigmento hemossiderina
representa agregados de micelas de
ferritina. Sob condições normais, pe-
quenas quantidades de hemossideri-
na podem ser observadas em fagóci-
tos mononucleares da medula óssea,
baço e fígado, que são ativamente
dedicados à degradação dos eritró-
citos. Os excessos de ferro, locais ou
sistêmicos, causam acúmulo de he-
mossiderina dentro das células. Os
excessos locais resultam de hemor-
ragias nos tecidos. O melhor exem-
plo de hemossiderose localizada é a
equimose comum. No local da lesão,
os eritrócitos extravasados são fa-
gocitados durante vários dias pelos
macrófagos, que degradam a hemo-
globina e recuperam o ferro. Após a
remoção do ferro, a fração heme é
convertida primeiro à biliverdina (“bile
verde”) e, então, à bilirrubina (“bile
vermelha”). Em paralelo, o ferro libe-
rado da heme é incorporado na ferri-
tina e, finalmente, na hemossiderina.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
Essas conversões respondem pelo
jogo dramático de cores visto em uma
equimose em recuperação, que tipi-
camente muda de azul-avermelhada
para azul-esverdeada e para amare-
lo-dourada, antes de resolver. Quan-
do há sobrecarga sistêmica de ferro,
a hemossiderina pode ser deposita-
da em muitos órgãos e tecidos, uma
condição denominada hemossidero-
se. As principais causas de hemossi-
derose são:
• Absorção aumentada de ferro
alimentar;
• Anemias hemolíticas, nas quais
quantidades anormais de ferro são
liberadas dos eritrócitos;
• Transfusões repetidas porque os
eritrócitos transfundidos consti-
tuem uma carga exógena de ferro.
O pigmento aparece como uma subs-
tância granular, dourada e grosseira,
que reside no citoplasma da célu-
la. Pode ser visualizado nos tecidos
através da reação histoquímica pelo
azul da Prússia, na qual ferrociane-
to de potássio incolor é converti-
do pelo ferro em ferrocianeto férrico
18
preto-azulado. Quando a causa bási-
ca é a degradação localizada das he-
mácias, a hemossiderina é encontra-
da inicialmente nos fagócitos na área.
Na hemossiderose sistêmica, é en-
contrado primeiro nos fagócitos mo-
nonucleares do fígado, medula óssea,
baço e linfonodos e em macrófagos
dispersos em outros órgãos, como a
pele, pâncreas e rins. Com o acúmulo
progressivo, as células parenquima-
tosas de todo o corpo (principalmente
no fígado, pâncreas, coração e órgãos
endócrinos) tornam-se pigmentadas.
Na maioria dos casos de hemossi-
derose sistêmica, o pigmento não
lesa as células parenquimatosas nem
compromete a função do órgão. Con-
tudo, o acúmulo mais extremo de fer-
ro, em uma doença herdada chama-
da hemocromatose, está associado a
lesões no fígado, coração e pâncreas,
resultando em fibrose hepática, insu-
ficiência cardíaca e diabetes melito.
A bilirrubina é um pigmento normal
importante encontrado na bile. É de-
rivada da hemoglobina, mas não con-
tém ferro. Sua formação e excreção
normais são vitais para a saúde, e a
icterícia é um distúrbio clínico comum
causado por excessos desse pigmen-
to dentro das células e tecidos.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 19

Figura 14. Grânulos de hemossiderina em células hepáticas. A, Coloração em HE, mostrando pigmento finamen-
te granular castanhodourado. B, Coloração pelo azul da Prússia, específica para ferro (grânulos azuis). Fonte: Aula
Sanarflix.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 20

MAPA: ACÚMULOS INTRACELULARES

Acúmulos citosólicos anormais de

triglicerídeos dentro das células Esteatose Metabolismo anormal

Aumento de glicerol-3-fosfato (G3-P) Ausência da enzima

Tatuagem
Ação de intermediários metabólicos Defeito no dobramento ou Exógenos
do metabolismo do álcool transporte de proteínas Carbono
(poeira de carvão)
Ingestão de materiais
Aumento na síntese de ácidos graxos indigeríveis
Hemossiderina
Diminuição da β-oxidação Acúmulo de
de ácidos graxos triglicerídeos no
fígado ANORMALIDADES
Endógenos Melanina
Entrada excessiva ou de defeitos de
metabolismo e exportação dos lipídios
LIPÍDIOS PIGMENTO Lipofuscina, lipocromo ou
Redução da síntese de pigmento do desgaste
apolipoproteína B-100
Diminuição da liberação
hepática de VDLR PROTEÍNAS GLICOGÊNIO
Colesterol e ésteres de
colesterol Diabetes Distúrbio do
Gotículas eosinofílicas arredondadas, DEGENERAÇÃO
vacúolos, ou agregados no citoplasma melito metabolismo da glicose
Aterosclerose HIALINA
Aparência amorfa, fibrilar ou cristalina Doenças de depósito de
na microscopia eletrônica glicogênio ou glicogenoses
Xantomas
Hialino Reserva de energia
Causas armazenada no citoplasma
Colesterolose
Agregação de proteínas anormais Aparência rósea, vítrea e
Doença de homogênea, em secções
Niemann-Pick tipo C histológicas rotineiras
Acúmulo de proteínas do coradas com hematoxilina
citoesqueleto e eosina (H/E)
Defeito intracelular no transporte e
secreção de proteínas fundamentais
Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais observadas
em doenças renais associadas à perda de proteína na urina
(proteinúria)
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
7. CALCIFICAÇÃO
PATOLÓGICA
A calcificação patológica é a deposi-
ção tecidual anormal de sais de cálcio,
juntamente com quantidades meno-
res de ferro, magnésio e outros mine-
rais. Há duas formas de calcificação
patológica:
• Calcificação distrófica: deposição
local em tecidos que estão mor-
rendo. Ocorre a despeito de níveis
séricos normais de cálcio e na au-
sência de perturbações no meta-
bolismo do cálcio.
• Calcificação metastática: deposi-
ção de sais de cálcio em tecidos
normais. Quase sempre resulta de
hipercalcemia secundária a algum
distúrbio do metabolismo do cálcio.
Calcificação Distrófica
A calcificação distrófica ocorre local-
mente e é encontrada em áreas de
necrose (coagulativa, caseosa ou li-
quefativa), e em focos de necrose
enzimática da gordura. A calcifica-
ção quase sempre está presente nos
ateromas da aterosclerose avançada.
Também se desenvolve comumen-
te nas valvas cardíacas envelhecidas
ou danificadas, prejudicando ain-
da mais a sua função. Qualquer que
seja o local do depósito, os sais de
cálcio aparecem macroscopicamente
como grânulos ou grumos finos bran-
cos, muitas vezes palpáveis como
21
depósitos arenosos. Às vezes, um
linfonodo tuberculoso é praticamente
convertido em pedra.
Histologicamente, com a coloração
rotineira de hematoxilina e eosina, os
sais de cálcio exibem aparência gra-
nular, amorfa e basofílica, algumas
vezes agregada. Podem ser intrace-
lulares, extracelulares, ou em ambas
localizações. No decorrer do tempo,
osso heterotópico pode ser forma-
do no foco da calcificação. Eventual-
mente, células necróticas individuais
constituem cristais que são incrus-
tados pelos depósitos de minerais.
A aquisição progressiva de camadas
externas cria configurações lamelares
chamadas de corpúsculos de psamo-
ma devido à sua semelhança a grãos
de areia. Alguns tipos de câncer pa-
pilar (exemplo: câncer da tireoide) são
capazes de desenvolver corpúsculos
de psamoma. Na asbestose, os sais
de ferro e cálcio se reúnem ao longo
de espículas delgadas de asbesto no
pulmão, criando formas exóticas de
halteres com contas.
Quanto a patogenia da calcificação
distrófica, a via comum final é a for-
mação de mineral fosfato de cálcio
cristalino na forma de uma apatita
semelhante à hidroxiapatita do osso.
Acredita-se que nas células o cálcio
esteja concentrado em vesículas li-
gadas à membrana por um processo
que é iniciado pela lesão da membra-
na e que possui várias etapas:
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 22

• O íon cálcio liga-se aos fosfolipí- • Ocorre uma alteração estrutural no

dios presentes na membrana da
vesícula;
• Fosfatases associadas à membra-
na geram grupos de fosfato, que
se ligam ao cálcio;
• O ciclo de ligação de cálcio e fos-
fato é repetido, elevando as con-
centrações locais e produzindo um
depósito perto da membrana;
arranjo dos grupos de cálcio e fos-
fato, gerando um microcristal, que
pode, então, propagar-se e levar a
mais deposição de cálcio.
• Embora a calcificação distrófica
possa ser simplesmente um si-
nal de alerta de lesão celular pré-
via, com frequência causa uma
disfunção do órgão. Este é o caso
na doença valvular calcificada e
aterosclerose.

Figura 15. Calcificação distrófica da valva aórtica. Vista a partir de baixo da valva aórtica não aberta, em um coração
com estenose aórtica calcificada. Esta está acentuadamente estreitada (estenose). As cúspides semilunares estão es-
pessadas e fibróticas, e atrás de cada cúspide observam-se massas irregulares e empilhadas de calcificação distrófica.
Fonte: Aula Sanarflix.

Calcificação Metastática distrófica. Há quatro causas princi-

pais de hipercalcemia:
A calcificação metastática pode
ocorrer em tecidos normais sempre • Aumento da secreção de para-
que há hipercalcemia. A hipercalce- tormônio (PTH) com subsequen-
mia também acentua a calcificação te reabsorção óssea, como no
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
hiperparatireoidismo devido a
tumores das paratireoides, e se-
creção ectópica de proteína re-
lacionada ao PTH por tumores
malignos;
• Destruição de tecido ósseo, de-
corrente de tumores primários da
medula óssea (exemplo: mieloma
múltiplo, leucemia) ou metástases
esqueléticas difusas (exemplo:
câncer de mama), turnover ósseo
acelerado (exemplo: doença de
Paget) ou imobilização;
• Distúrbios relacionados à vitamina
D, incluindo intoxicação por vita-
mina D, sarcoidose (na qual ma-
crófagos ativam um precursor da
vitamina D) e hipercalcemia idio-
pática da lactância (síndrome de
Williams), caracterizada por sen-
sibilidade anormal à vitamina D;
• Insuficiência renal, que causa re-
tenção de fosfato, levando ao hi-
perparatireoidismo secundário.
Causas menos comuns de calcifi-
cação metastática incluem intoxi-
cação por alumínio, que ocorre em
23
pacientes sob diálise renal crônica, e
na síndrome do leite-álcali, que resul-
ta da ingestão excessiva de cálcio e
antiácidos absorvíveis como o leite ou
carbonato de cálcio.
A calcificação metastática pode ocor-
rer amplamente no corpo, mas afeta
principalmente os tecidos intersticiais
da mucosa gástrica, rins, pulmões,
artérias sistêmicas e veias pulmo-
nares. Embora de localização bas-
tante diferente, todos esses tecidos
excretam ácido e, portanto, têm um
compartimento interno alcalino que
os predispõe à calcificação metastá-
tica. Em todos esses locais, os sais de
cálcio assemelham-se aos descritos
na calcificação distrófica. Assim, po-
dem ocorrer como depósitos amorfos
não cristalinos ou, em outras vezes,
como cristais de hidroxiapatita. Ge-
ralmente os sais de minerais não cau-
sam disfunção clínica, mas às vezes
o envolvimento maciço dos pulmões
produz achados radiográficos e défi-
cits respiratórios. Depósitos maciços
no rim (nefrocalcinose) podem causar
lesão renal com o tempo.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 24

Figura 16. Calcificação metastática. Acúmulo de cálcio nos septos alveolares. Fonte: Aula Sanarflix.
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 25

MAPA: CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS

DEFINIÇÃO DISTRÓFICA METAPLÁSICA

Deposição tecidual anormal de Deposição de sais de

sais de cálcio, juntamente com Deposição local
cálcio em tecidos normais
quantidades menores de ferro,
magnésio e outros minerais

Ocorre a despeito de níveis Quase sempre resulta de

séricos normais de cálcio e hipercalcemia secundária
na ausência de perturbações a algum distúrbio do
no metabolismo do cálcio metabolismo do cálcio

Áreas de necrose
(coagulativa, caseosa
Principais causas
ou liquefativa) e necrose
enzimática da gordura

Aumento da
Ateromas da
secreção de
aterosclerose
paratormônio
avançada
(PTH)

Valvas cardíacas
Destruição de
envelhecidas ou
tecido ósseo
danificadas

Distúrbios
relacionados à
vitamina D

Insuficiência renal
ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS 26

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRAFICAS
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; MITCHELL, R. Robbins & Cotran Patologia - Bases
Patológicas das Doenças. 9. ed. Editora Elsevier, 2016.
MITCHELL, R. N.; KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C. Robbins & Cotran
Fundamentos de Patologia. 9. ed. Editora Elsevier, 2017.
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