CAPTULO 13

HIPERSENSIBILIDADE TARDIA

A hipersensibilidade tardia caracteriza-se pela ativao de clulas Th1 num primeiro contato
com um antgeno. A partir do segundo contato, aps 48-72 horas, estes linfcitos migram para o local
do contato com o antgeno e desencadeiam uma resposta inflamatria mediada por linfcitos Th1 e
macrfagos. A hipersensibilidade tardia pode apresentar-se de quatro diferentes formas: a reao tipo
Jones-Mote, a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina e a granulomatosa.
A reao tipo Jones-Mote observada, em animais, aps administrao intradrmica de OVA
(albumina de ovo) e caracteriza-se pela infiltrao de basfilos e pouco estudada nos seres humanos.
A hipersensibilidade de contato, tambm denominada dermatite de contato, ocorre aps o
contato da pele com molculas provenientes de metais (nquel, cobre), da borracha, do couro, de plantas
e de outras procedncias. Na dermatite causada pelo contato com bronzeadores, como as molculas s
se tornam sensibilizantes e desencadeiam reaes aps o contato com a luz ultravioleta, denomina-se
este tipo de reao de dermatite foto-alrgica de contato.
No caso da hipersensibilidade tipo tuberculina (ou PPD), indivduos que tenham tido
tuberculose apresentam clulas Th1 e quando a tuberculina administrada intradermicamente estas
migram para o local do inculo e atraem e ativam macrfagos, causando uma endurao.
O ltimo tipo de hipersensibilidade, a granulomatosa ocorre quando o antgeno torna-se
persistente pela incapacidade das clulas em destru-lo. Neste caso os macrfagos tornam-se
cronicamente ativados e levam fibrose tecidual e formao de granulomas.

CAP. 13 - HIPERSENSIBILIDADE TARDIA

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MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE TARDIA

Quando um indivduo entra em contato com uma substncia pela epiderme (nquel, borracha)
ou tm uma infeco intracelular (tuberculose, hansenase, candidase, leishmaniose) linfcitos Th1,
produtores de IFN- e IL-2, so ativados. A produo de IFN-, induz os macrfagos a produzir
produtos txicos oriundos do Oxignio e Nitrognio, responsveis pela morte dos parasitas presentes no
citoplasma ou em vacolos. A produo de IL-2 leva os linfcitos Th1 e linfcitos B a proliferar em
clones efetores e de memria (Figura 1 e Captulo 9).
Figura 1 - Ativao de linfcitos Th1 no primeiro contato com o antgeno

Primeiro contato

IL-12

NK

IFN-
IL-2

LTh1

LTh0

IFN-

Linfcito B memria

Plasmcito

NO
TNF-

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FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

A partir do segundo contato com o mesmo antgeno, nas primeiras 4 horas, observa-se um aumento na
migrao de neutrfilos, que ocorre pela interao da L-selectina e do ICAM-1 presentes no endotlio
com, respectivamente, o ligante da L-selectina e o LFA-1 presentes nos neutrfilos (Figura 2 e Captulo 3).
Figura 2 Migrao dos Neutrfilos aps o segundo contato
Corrente sangunea

rIL-8
LFA-1
IL-8
ICAM-1

Endotlio
CD31
IL-8
Tecido

A partir das 24 horas do contato com o antgeno, linfcitos T de memria comeam a

atravessar o endotlio. A associao destes LT ao endotlio ocorre pelo reconhecimento de molculas
do MHC-II associadas aos peptdeos estranhos, desde que, nos seres humanos, o endotlio ativado pelo
IFN-, expressa molculas do MHC-II (Figura 3).
Os linfcitos T de memria especficos associam-se, portanto, ao endotlio, induzindo-o a
produzir TNF- e NO, o que aumenta a permeabilidade vascular e permite que molculas de
fibronectina e fibrinognio passem para os tecidos subjacentes, criando um arcabouo para as clulas
que posteriormente migraro para este local (Figura 3).

CAP. 13 - HIPERSENSIBILIDADE TARDIA

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Figura 3 Ativao dos LT de memria pelo endotlio

Corrente sangunea

TNF-

LTh1

LTh1

TCR

PGI2-NO

CD40L

MHC-II + peptdeo

CD40

Endotlio
Tecido

Fibrinognio/Fibronectina

Para migrarem pelo endotlio, os linfcitos T de memria alm de expressarem o ligante de

Selectina E e o LFA-1, expressam a molcula VLA-4 que se associa ao VCAM-1, expresso pelo
endotlio (Figura 4). Esta associao ativa o endotlio a expressar quimiocinas especficas para a
migrao de macrfagos e linfcitos (MCP-1 - protena quimiottica de macrfagos e IP-10,
respectivamente).
Aps a associao com estes fatores quimiotticos que esto ligados a proteoglicanos do
endotlio, os linfcitos sofrem diapedese associando-se molcula CD31 (PECAM-1) - (Figura 4).
Quando os linfcitos T de memria chegam ao tecido so ativados por macrfagos que apresentam os
peptdeos antignicos associados ao MHC-II, levando-os a secretar IFN-, IL-2, TNF- e MIF (Fator de
inibio da migrao do macrfago).
O MIF impede que o macrfago saia do local enquanto o antgeno no tiver sido totalmente
eliminado (Figura 4).

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FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

Figura 4 Migrao dos linfcitos T de memria pelo endotlio

Corrente sangunea

IP-10
LTh1

LFA-1

VLA-4

LTh1

VCAM
ICAM-1

CXCR3

Endotlio
Tecido

CD31
LTh1

IL-2
IFN-

A persistncia do antgeno no local, torna os macrfagos cronicamente ativados que produzem

citocinas indutoras da proliferao dos fibroblastos,da produo de colgeno e da formao de novos
vasos sanguneos (Figura 5): estas citocinas so, respectivamente, o PDGF (Fator de Crescimento
Derivado de Plaquetas), o TGF- (Fator de Transformao do Crescimento-beta) e o FGF (Fator de
Crescimento dos Fibroblastos).
Esta ativao leva fibrose tecidual comprometendo a capacidade funcional do rgo em
questo.
A presena continuada do antgeno, aps a ativao crnica dos macrfagos, leva fuso
destes formando clulas gigantes, multinucleadas, componentes do granuloma (Figura 6).
Este granuloma, alm das clulas gigantes, constitudo tambm de linfcitos T e de clulas
epiteliides. Estas clulas so macrfagos que continuam com seu potencial secretor mas adquirem um
aspecto de clula epitelial (Figura 6).

CAP. 13 - HIPERSENSIBILIDADE TARDIA

155

Com a formao do granuloma, o antgeno que est persistindo no organismo sem que seja
destrudo, torna-se isolado no tecido. No caso da tuberculose, o granuloma forma como que uma
paliada em torno das clulas infectadas impedindo que as bactrias se disseminem nos tecidos
adjacentes.
Figura 5 Ativao crnica dos macrfagos levando fibrose

Moncito

TGF
LTh1

FGF

IL-2
IFN-

PDGF

O TESTE DA TUBERCULINA OU DO PPD

O teste da tuberculina recebe este nome porque inicialmente fazia-se o teste cutneo para
verificar o contato do indivduo com o bacilo da tuberculose, utilizando-se como antgeno o caldo de
cultivo destes bacilos e este era denominada tuberculina.
Depois que estes antgenos foram purificados, deu-se a este preparado o nome de PPD
(Derivado Proteco Purificado), que utilizado atualmente nos testes cutneos.
O PPD administrado por via intradrmica e a leitura do resultado realizada aps 48h. Neste
perodo de tempo, os linfcitos Th1 especficos para os antgenos da micobactria migram para o local
do inculo e ativam macrfagos que apresentam o antgeno e formam uma reao endurada.

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FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

Figura 6 Formao do granuloma

Moncito

LTh1
LTh1

LTh1

IL-2
IFN-

Clula Epiteliide

LTh1

Clula gigante

O dimetro da reao est correlacionado com o grau de sensibilizao do indivduo a este

antgeno.
Quando o dimetro est na faixa entre 0 e 4,9 mm significa que esta pessoa no apresenta uma
forte resposta Th1 ou a resposta do tipo Th2. Este resultado tambm pode ocorrer se o indivduo
estiver tomando um medicamento ou estiver com uma infeco que inibe a resposta Th1.
Indivduos em fase adiantada da tuberculose tambm no apresentam reao ao PPD, isto
porque seus linfcitos esto anrgicos, ou seja, esto tolerantes ou no respondedores ao antgeno.
Um dimetro entre 5 e 10 mm significa uma boa resposta Th1 adquirida atravs de vacinas e
contatos ambientais com micobactrias similares.

CAP. 13 - HIPERSENSIBILIDADE TARDIA

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Um dimetro acima de 10 mm pode estar relacionado a contatos recentes com portadores da

bactria e uma reativao de linfcitos T de memria ou uma infeco que tenha sido resolvida ou uma
infeco presente.
Para que este resultado seja elucidado, exames complementares devem ser realizados tais
como: exame do escarro e radiografia dos pulmes.
Este tipo de teste tambm pode ser realizado com antgenos de Leishmania (Leishmanina), de
micobactria que causa hansenase (lepromina) e de Candida albicans (candidina).