A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros

mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que
resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo.

A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, com duração de poucos minutos a poucos
dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos,
predominantemente neutrófilos. A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, é de duração mais longa
(dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e
fibrose (cicatrização). Quando um micróbio penetra no tecido ou o tecido é lesado, a presença de infecção
ou lesão é percebida por células residentes, principalmente macrófagos, mas também por células
dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas células secretam moléculas (citocinas e outros
mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios também são
produzidos a partir das proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou com os tecidos lesados.
Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos nas vizinhanças e promovem a saída do
plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo está localizado. Os
leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. Um efeito colateral
lamentável da ativação dos leucócitos pode ser a lesão a tecidos normais do hospedeiro.
As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor
(vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda de função (functio laesa).

RESUMO

Características Gerais da Inflamação

• A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela
mesma pode causar lesão tecidual.

• Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas são ativadas por
me-diadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células.

• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do
agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e
(5) resolução (re-paro).

• O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o

reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica.
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da
lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos
tecidos necróticos.
A inflamação aguda possui dois componentes principais (Fig. 2-2):
• Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo
(vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a
circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas,
resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos.
• Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e
ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos na inflamação aguda
são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).

Reações celulares e vasculares da inflamação aguda. As principais manifestações locais da inflamação aguda comparadas
ao normal são (1) dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo (causando eritema e calor), (2) extravasamento e
deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema) e (3) emigração e acúmulo dos leucócitos (principalmente neu-
trófilos) no local da lesão.
• Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou
contra os próprios tecidos. Como esses estímulos para as respostas inflamatórias não podem ser eliminados ou
evitados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando características de inflamação crônica.
O nome “doença inflamatória imunomediada” é usado algumas vezes para se referir a esse grupo de distúrbios.

Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas

Sensores de micróbios e células mortas: os fagócitos, células dendríticas e muitos tipos de células epiteliais expressam
classes diferentes de receptores que percebem a presença de micróbios e células mortas. A, Receptores do tipo
Toll (TLRs) localizados na membrana plasmática e na membrana dos endossomas e outros receptores de membrana
plasmática e citoplasmáticos (membros de outras famílias que não TLRs) reconhecem os produtos de diferentes classes de
micróbios. As proteínas produzidas por ativação do TLR possuem numerosas funções; apenas o seu papel na inflamação é
mostrado. B, O inflamossoma é um complexo de proteína que reconhece produtos de células mortas e alguns
micróbios e induz a secreção de interleucina 1(IL-1) biologicamente ativa. O inflamossoma consiste em um sensor proteico
(uma proteína rica em leucina, chamada NRLP3), um adaptador e a enzima caspase-1, que é convertida da forma inativa
para ativa. (Note que o inflamossoma é diferente dos fagolisossomas, que também estão presentes no citoplasma, mas são
vesículas que possuem diferentes funções na inflamação, como discutido adiante no capítulo.) CPP, pirofosfato de cálcio;
MSU, urato monossódio.
Alterações Vasculares

As principais reações vasculares da inflamação aguda são o aumento do fluxo sanguíneo resultante da
vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, ambos destinados a trazer células sanguíneas e proteínas
para os sítios de infecção ou lesão.

Alterações no Fluxo e Calibre Vasculares

As alterações nos vasos sanguíneos iniciam-se rapidamente após lesão ou infecção, mas desenvolvem-se
em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original.
• Após vasoconstrição transitória (que dura apenas segundos), ocorre vasodilatação das arteríolas,
resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares (Fig. 2-2). Essa expansão
vascular é a causa da vermelhidão (eritema) e calor observados, caracteristicamente, na inflamação
aguda e mencionados anteriormente como dois sinais cardinais da inflamação.
• Como a microcirculação torna-se mais permeável, o líquido rico em proteínas extravasa para dentro
dos tecidos extravasculares. A perda de líquido faz com que as hemácias fiquem mais concentradas,
aumentando, assim, a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação. Essas alte rações
são refletidas, microscopicamente, pela presença de numerosos pequenos vasos dilatados, repletos de
hemácias, um processo chamado estase.
• Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos) começam a se acumular ao
longo da superfície endotelial vascular, um processo chamado marginação. Essa é a primeira etapa da
jornada dos leucócitos através da parede vascular para dentro do tecido intersticial (descrita adiante).

Aumento da Permeabilidade Vascular

O aumento da permeabilidade vascular leva à saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas para
os tecidos extravasculares (Fig. 2-4). Isso provoca aumento da pressão osmótica do líquido intersticial,
levando a maior efluxo de água do sanguepara os tecidos. O acúmulo de líquido rico em proteínas resul -
tante é chamado exsudato. Os exsudatos devem ser distinguidos dos transudatos, que são acúmulos de
líquido intersticial, causados pelo aumento da pressão hidrostática, geralmente como consequência da
redução do retorno venoso. Os transudatos contêm baixas concentrações de proteína e pouca ou nenhuma
célula sanguínea. O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é chamado de edema; o líquido pode
ser transudato ou exsudato. Os exsudatos são típicos da inflamação, ao passo que os transudatos se
acumulam em várias condições não inflamatórias, mencionadas na Figura 2-4 e descritas em mais detalhes
no Capítulo 3.
 Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reações
inflamatórias agudas:
• Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares, é a causa mais comum
do aumento da permeabilidade vascular. A contração da célula endotelial ocorre rapidamente após a
ligação da histamina, bradicinina, leucotrienos e muitos outros mediadores químicos aos receptores
específicos e geralmente é de curta duração (15-30 minutos). Uma retração mais lenta e prolongada das
células endoteliais, resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser induzida por citocinas, como
fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1). Essa reação pode se desenvolver em 4-6 horas
após o estímulo inicial e perdurar por 24 horas ou mais.
• Lesão endotelial resultando em extravasamento vascular, causando necrose e desprendimento da célula
endotelial. A lesão direta às células endoteliais é vista geralmente após lesões graves (p. ex.,
queimaduras e algumas infecções). Na maioria dos casos, o extravasamento começa imediatamente
após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou
reparados. Dependendo do local da lesão, todas as vênulas, capilares e arteríolas podem ser afetados. A
lesão direta às células endoteliais pode induzir também o extravasamento prolongado tardio que começa
após um retardo de 2-12 horas, que dura várias horas ou mesmo dias, e envolve vênulas e capilares. Os
exemplos incluem lesão térmica leve a moderada, certas toxinas bacterianas e radiação X ou ultravioleta
(isto é, queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol). As células endoteliais também
podem ser lesadas como consequência do acúmulo de leucócitos ao longo da parede do vaso. Os
leucócitos ativados liberam muitos mediadores tóxicos, discutidos adiante, que podem causar lesão ou
desprendimento endotelial.
• Aumento da transcitose de proteínas através de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares
aumenta a permeabilidade das vênulas, especialmente após a exposição a certos mediadores, como o
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
• Extravasamento de novos vasos sanguíneos. Como descrito adiante, o reparo do tecido envolve a formação
de novos vasos (angiogênese). Esses brotamentos vasculares permanecem permeáveis até que as células
endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente para formar junções intercelulares. As novas
células endoteliais expressam aumento de receptores para mediadores vasoativos, e alguns dos fatores
que induzem a angiogênese diretamente (p. ex., VEGF) induzem diretamente o aumento da
permeabilidade vascular.
Embora esses mecanismos de permeabilidade vascular sejam separáveis, todos podem participar da
resposta a um estímulo em particular. Por exemplo, em uma queimadura térmica, o extravasamento
resulta da contração endotelial mediada quimicamente, bem como da lesão endotelial direta e mediada
por leucócito.

Respostas dos Vasos Linfáticos

Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos participam também da resposta inflamatória. Na
inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos
celulares do espaço extravascular. Nas reações inflamatórias mais severas, especialmente aos micróbios, os
linfáticos podem transportar o agente lesivo, contribuindo para sua disseminação. Os vasos linfáticos
podem tornar-se inflamados secundariamente (linfangite), bem como os linfonodos de drenagem
(linfadenite). Os linfonodos inflamados estão frequentemente aumentados devido à hiperplasia dos
folículos linfoides e ao aumento do número de linfócitos e células fagocíticas que revestem os seios dos
linfonodos. Essa constelação de alterações patológicas é chamada de linfadenite reativa ou inflamatória
(Capítulo 11). Para os clínicos, a presença de estrias vermelhas, vizinhas a uma ferida na pele, constitui um
sinal de infecção na ferida. Essa estriação segue o curso dos canais linfáticos e é diagnóstica para linfangite;
esta pode ser acompanhada por aumento doloroso dos linfonodos, indicando linfadenite.

RESUMO Reações Vasculares na Inflamação Aguda • A vasodilatação é induzida por mediadores

químicos como a histamina (descrita mais adiante) e é a causa de eritema e estase do fluxo sanguíneo. • O
aumento da permeabilidade vascular é induzido pela histamina, cininas e outros mediadores que produzem
aberturas entre as células endoteliais; por lesão endotelial direta ou induzida por leucócito e pelo aumento da
pas-sagem de líquidos através do endotélio; o aumento da per-meabilidade vascular permite a entrada de
leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; o líquido que extravasa dos
vasos sanguíneos resulta em edema.

Eventos Celulares: Recrutamento e Ativação dos Leucócitos

Mecanismos de migração dos leucócitos através dos vasos sanguíneos. Primeiro, os leucócitos (os neutrófilos são
mostrados aqui) rolam, depois se tornam ativados e aderem ao endotélio, então transmigram através do endotélio,
penetrando na membrana basal e migrando em direção aos quimioatraentes liberados da fonte da lesão. Diferentes
moléculas têm papéis predominantes nas diferentes etapas desse processo — selectinas no rolamento, quimiocinas
(normalmente ligadas aos proteoglicanos) na ativação dos neutrófilos para aumentar a avidez das integrinas; integrinas em
firme adesão; e CD31 (PECAM-1) na transmigração. ICAM-1, molécula 1 de adesão intercelular; IL-1, interleucina 1; PECAM-
1, molécula 1 de adesão celular endotelial à plaqueta; TNF, fator de necrose tumoral.

RESUMO

Recrutamento dos Leucócitos para o Local da Inflamação

• Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido extravascular, onde estão localizados os patógenos
infec-ciosos ou tecidos lesados, e são ativados para executar suas funções. • O recrutamento dos leucócitos é
um processo de múltiplas etapa, consistindo em aderência transitória e rolagem no endotélio (mediadas por
selectinas), aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas) e migração por entre os espaços
interendoteliais. • Várias citocinas promovem expressão de selectinas e li-gantes de integrina no endotélio
(TNF, IL-1), aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migração
direcional dos leucócitos (também quimiocinas); muitas dessas citocinas são produzidas pelos macrófagos do
tecido e outras células que respondem aos patógenos ou tecidos lesados. • Os neutrófilos predominam no
infiltrado inflamatório inicial e são depois substituídos pelos macrófagos.

RESUMO Mecanismos Efetivos dos Leucócitos • Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas
através de fagocitose seguida de destruição nos fagolisos-somas. • A destruição é causada por radicais livres
(ERO, NO) gera-dos nos leucócitos ativados e nas enzimas lisossômicas. • As enzimas e as ERO podem ser
liberadas para o meio extracelular. • Os mecanismos que funcionam para eliminar micróbios e células mortas
(que é o papel fisiológico da inflamação) também são capazes de lesar tecidos normais (consequên-cias
patológicas da inflamação).

Resultados da Inflamação Aguda

Embora as consequências da inflamação aguda sejam modificadas pela natureza e intensidade da lesão,
pelo local e tecido afetado e pela habilidade do hospedeiro de montar uma resposta, a inflamação aguda
possui um dos três resultados (Fig. 2-10):
• Resolução: Regeneração e Reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma
destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar, o resultado normal é a restauração a uma
normalidade estrutural e funcional. Antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória
aguda tem de ser terminada. A resolução da inflamação aguda envolve neutralização, decomposição ou
 degradação enzimática dos vários mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular,
cessação da emigração de leucócitos, com subsequente morte (por apoptose) dos neutrófilos
extravasados. Além disso, os leucócitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação,
limitando, assim, a reação. Finalmente, os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos
restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células inflamatórias
e dos detritos do local. Os leucócitos secretam citocinas que iniciam o processo subsequente de reparo,
no qual novos vasos sanguíneos crescem dentro do tecido lesado para fornecer nutrientes, os fatores de
crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos que secretam colágeno para preencher os
defeitos, e as células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural. Esse
processo é descrito adiante no capítulo.
• A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido. Em alguns
exemplos, os sinais de inflamação crônica podem estar presentes desde o início da lesão (p. ex., em
infecções virais ou respostas imunes a antígenos próprios). Dependendo da extensão da lesão inicial e
da sua continuidade, bem como da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação
crônica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização.
• Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (como na formação de
abscesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido
conjuntivo. Em órgãos nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a
lesão ou como consequência de inflamação crônica, o resultado é a fibrose, que pode comprometer
significativamente a função.

RESUMO Sequência de Eventos na Inflamação Aguda • As alterações vasculares na inflamação aguda

são caracte-rizadas por fluxo sanguíneo aumentado devido à dilatação das arteríolas e do leito capilar
(eritema e calor). • A permeabilidade vascular aumentada, através das junções celulares interendoteliais
afastadas ou por lesão direta à célula endotelial, resulta em exsudato de líquido extravas-cular rico em
proteína (edema tecidual). • Os leucócitos, no início predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio
através de moléculas de adesão e então deixam a microcirculação e migram para o local da lesão sob a
influência dos agentes quimiotáticos. • A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo se seguem.
• Os defeitos genéticos ou adquiridos das funções dos leu-cócitos produzem infecções recorrentes. • O
resultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração da arquitetura normal do
tecido (resolução), transição para inflamação crônica ou extensa destruição do tecido, resultando em
cicatrização.