Fármacos com Acção no Aparelho Cardiovascular

- Hipertensão Arterial

12ª Aula Teórica_21.Dezembro.2018

Ana Serralheiro
SUMÁRIO
- Hipertensão Arterial (HTA)
- Definição, Classificação e Caracterização (Quadro Clínico)
- Mecanismos de Regulação da Pressão Arterial
- Fisiopatologia da HTA
- Factores de Risco
- Complicações
- Abordagem Terapêutica da HTA
- Tratamento Não Farmacológico
- Tratamento Farmacológico
• Alvos Terapêuticos
- Terapêutica Farmacológica da HTA
- Diuréticos (Tiazídicos, da Ansa e Poupadores de Potássio)
- Inibidores do Eixo Renina-Angiotensina-Aldosterona
• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
• Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECAs)
• Antagonistas dos Receptores da Angiotensina (ARAs)

Ana Serralheiro
HIPERTENSÃO ARTERIAL (HTA)

 Doença cardiovascular mais comum, constituindo um dos

mais importantes e actuais problemas de saúde pública
 É o factor de risco quantitativamente mais influente no
desenvolvimento da doença aterosclerótica cerebral e
coronária
 Transversal a ambos os sexos em todos os escalões etários,
no entanto a sua prevalência aumenta com a idade
 Relação directa entre HTA e morbi-mortalidade
cardiovascular

Ana Serralheiro
HTA - CLASSIFICAÇÃO
 Quanto à ETIOLOGIA

Primária
ou Essencial Secundária

90-95% 5-10%
Etiologia multifactorial Causa específica:
- Renais (7%)
- Hormonais (3%)
- Outras
Ana Serralheiro
HTA - CLASSIFICAÇÃO
 Quanto aos valores de PRESSÃO ARTERIAL (mm Hg)

(borderline)

Ligeira
Moderada
Grave

HIPERTENSÃO
- Pressão Sistólica > 140 mm Hg
- Pressão Diastólica > 90 mm Hg

Ana Serralheiro
HTA – QUADRO CLÍNICO
 Geralmente ASSINTOMÁTICA

 Sinais/Sintomas de Alerta:
- Cefaleias não pulsáteis
- Zumbidos
- Tonturas
- Fadiga
- Irritabilidade
- Náuseas
- Nictúria
- Edema Membros Inferiores
- Taquicardia
- Impotência
- Falta de ar
- Dor no Peito
- Epistaxis

Ana Serralheiro
 MECANISMOS DE REGULAÇÃO DA PA
A PA é regulada por vários sistemas de controlo de pressão interrelacionados
que realizam funções específicas e com importância temporal distinta

PA = DC x RVP
DC = VS x FC

- Viscosidade do Sangue
- Calibre dos Pequenos Vasos
Estado Funcional
do Miocárdio

- Factores Humorais - Factores Circulantes

- Factores Físicos • Histamina (vasod.) • Adrenalina
• Stress, exercício físico, medo • Serotonina (vasod./vasoc.) • Noradrenalina
- Factores Nervosos • Prostaglandinas (vasod./vasoc.) • Angiotensina
• Estimulação SNC • Angiotensina (vasoc.) • Vasopressina
- Factores Endócrinos • Cininas – Bradicinina (vasod.)
• Angiotensina
• Aldosterona
DC, débito cardíaco; RVP, resistência vascular periférica;
- Sistema Nervoso Autónomo
VS, volume sanguíneo; FC, força contráctil (catecolaminas) Ana Serralheiro
FISIOPATOLOGIA

 Alterações no débito cardíaco

 Anormalidades nos sistemas de
autorregulação periféricos
- ↑ resistência vascular periférica
- ↑ tónus vascular
- ↑ Produção de substâncias vasoactivas
 Disfunção do mecanismo humoral
- Sistema renina-angiotensina-aldosterona
- Hormona natriurética
- Hormona anti-diurética
 Desregulação neuronal (sistema
nervoso autónomo)
- ↑ Estimulação simpática

Ana Serralheiro
FISIOPATOLOGIA

Centros nervosos
stress Angiotensina II
superiores

Barorreceptores Centros medulares Barorreceptores

arteriais vasomotores e vagais cardíacos e pulmonares

↑ Estimulação simpática
NA
↑ Aldosterona NA

↑ Retenção de Na+ e H2O

Vaso de
resistência
Renina (arteríola)

Angiotensina II
Ana Serralheiro
CAUSAS E FACTORES DE RISCO
A HTA essencial apresenta uma etiologia multifactorial, resultando da combinação
de várias alterações fisiológicas e factores de risco de natureza genética e ambiental

Ana Serralheiro
COMPLICAÇÕES
A HTA pode alterar a função de vários órgãos-alvo do organismo, decorrente
dos danos causados pelo excesso de pressão nos pequenos vasos sanguíneos

Alterações SNC Alterações da Visão

- Retinopatia
- AVC

isquémia, trombose,
hemorragias

Lesão Endotelial - Hipertrofia ventricular

- Aterosclerose Alterações da esquerda
Função Cardíaca - Insuficiência cardíaca
- Cardiopatia isquémica

Alterações da
Função Renal
- Insuficiência renal crónica

Ana Serralheiro
ABORDAGEM TERAPÊUTICA
Quando e como tratar a Hipertensão?
OBJECTIVO DO TRATAMENTO:
- Reduzir o nº de eventos cardiovasculares
- Prevenir o aumento da morbilidade e mortalidade associadas

Idade, diabetes, hiperlipidémia,

obesidade, tabaco, história familiar de
doença CV, lesão de órgãos-alvo, etc.

A coexistência de HTA e de outros factores de risco:

 Amplifica o risco cardiovascular
 Influência a agressividade da terapêutica
Depende:
 Condiciona a escolha dos agentes terapêuticos • Características individuais do doente
• Gravidade da HTA
• Risco associado
• Ponderação custo/benefício

O benefício da terapêutica é tanto maior quanto maior é o risco CV global

 ↓ PA para valores < 140/90 mm Hg (maioria dos hipertensos)
 ↓ PA para valores < 130/85 mm Hg (hipertensos diabéticos e nefropatia)
Ana Serralheiro
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
Apesar da terapêutica com fármacos anti-hipertensivos ser indiscutivelmente a
abordagem mais utilizada e frequentemente a mais eficaz, existem provas de que
algumas medidas não farmacológicas contribuem para:
- Reduzir os valores de PA
- Potenciar o efeito da terapêutica farmacológica anti-hipertensiva

- Restrição consumo de sal

- Restrição de bebidas
alcoólicas

Exercício Físico

Dieta Redução do Peso

Excessivo

HIPERTENSÃO

Cessação Tabágica Monitorização

Ana Serralheiro
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
 Monoterapia ou em associação
 A escolha deverá ser realizada após ponderação das
características individuais do doente:
- Gravidade da HTA
- Factores de risco concomitantes
- Reacções adversas
- Lesão de órgãos-alvo

 Maximizar as potencialidades da terapêutica

 Contribuir para a adesão dos doentes
 Minimizar os inconvenientes do tratamento

Ana Serralheiro
ALVOS TERAPÊUTICOS
Onde podemos actuar?
Centros nervosos
stress Angiotensina II
superiores

Barorreceptores Centros medulares Barorreceptores

arteriais vasomotores e vagais cardíacos e pulmonares

↑ Estimulação simpática
NA
↑ Aldosterona NA

↑ Retenção de Na+ e H2O

Vaso de
resistência
Renina (arteríola)

Angiotensina II
Ana Serralheiro
 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
CLASSE FARMACOTERAPÊUTICA SUBSTÂNCIA ACTIVA

Tiazídicos: hidroclotiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona

Da Ansa: furosemida, torasemida
Diuréticos Poupadores de Potássio: amilorida, triantereno
Antagonistas da Aldosterona: espironolactona, eplerenona

Inibidores da Enzima de captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, perindopril,

Conversão da Angiotensina II quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril

Antagonistas dos Receptores azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan,

Angiotensina II valsartan, telmisartan

Cardiosselectivos: atenolol, bisoprolol, metoprolol

Não cardiosselectivos: propanolol, tertatolol
Bloqueadores β Bloqueadores α e β: carvedilol
Cardiosselectivos e Vasodilatadores: nebivolol

Agonistas dos Receptores α clonidina, metildopa, rilmenidina, moxonidina

Bloqueadores Adrenérgicos α prazosina, doxazosina, trimazosina, fentolamina, urapidil, indoramina

Bloqueadores Entrada Cálcio Diidropiridinas: amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina,

lercanidipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, nilvadipina
Não diidropiridinas: diltiazem, verapamilo Ana Serralheiro
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS

Ana Serralheiro
DIURÉTICOS
 Promovem o aumento da excreção de água e electrólitos
(principalmente Na+ e Cl-), diminuindo o volume total dos
fluidos corporais
 Anti-hipertensivos mais prescritos:
- Elevada eficácia
- Reduzida toxicidade
- Custo reduzido
 Classificação em função dos principais
locais de acção ao nível do nefrónio:
• Tiazídicos
• Da Ansa
• Poupadores de Potássio
 Geralmente bem tolerados. Os efeitos
adversos relacionam-se com a sua
actividade intrínseca, sendo proporcionais:
- Dose
- Frequência
- Duração do tratamento
Ana Serralheiro
DIURÉTICOS

Ana Serralheiro
DIURÉTICOS
Tiazídicos
• hidroclotiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona

Inibição do co-transporte de Na+ e Cl-

através da membrana luminal do segmento
proximal do túbulo contornado distal

 Diuréticos mais indicados na HTA de

menor gravidade (grau/estadio 1 e 2)

Ana Serralheiro
DIURÉTICOS
Da Ansa
• furosemida, torasemida

Bloqueio da reabsorção de Cl- pela inibição

do sistema de co-transporte Na+/K+/2Cl- ao
nível do ramo ascendente da ansa de Henle

 Diuréticos mais potentes

 Início de acção mais rápido
 Formas graves e/ou resistentes de HTA
 Coexistência de insuficiência cardíaca
 Retenção salina acentuada

Ana Serralheiro
DIURÉTICOS
Poupadores de Potássio - amilorida, triantereno
Antagonistas da Aldosterona - espironolactona, eplerenona
Ducto colector
Poupadores de Potássio
Bloqueio da recaptação de Na+ pela membrana
luminal e da excreção de potássio

Antagonistas da Aldosterona
Antagonismo competitivo dos
receptores da aldosterona, promovendo
a inibição da reabsorção de Na+ e água

 Baixa eficácia anti-hipertensiva

 Úteis em associação a diuréticos
tiazídicos e da ansa por minimizarem,
os efeitos espoliadores de potássio
 HTA associada a hiperaldosteronismo
ou elevado risco de hipocaliémia

Ana Serralheiro
DIURÉTICOS

Administração AGUDA Administração CRÓNICA

Espoliação de água e electrólitos Normalização do volume plasmático

↓ Volume plasmático e extracelular ↓ Progressiva das resistências

↓ Débito cardíaco vasculares periféricas
- Redução das concentrações intracelulares
de Na+ e Ca2+ nas células musculares lisas
- ↑ concentração de prostaciclina
promovendo vasodilatação

Ana Serralheiro
DIURÉTICOS
 Depleção de Mg2+ e K+:
- Frequente com diuréticos mais potentes (furosemida) ou com duração de
acção mais prolongada (clorotalidona)
- Raro com as tiazidas, desde que utilizadas em doses baixas
 Intolerância à glicose / redução da sensibilidade à insulina – hiperglicémia
 Aumento dos níveis séricos de colesterol total e dos triglicéridos
 Hiperuricémia (crise de gota)
 Hipercalciúria (diuréticos da ansa)
 Redução da líbido (masculina)

Interacções Farmacológicas:
o AINEs – Atenuação do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos
o Corticosteróides – Amplificação dos efeitos hipocalemiantes dos diuréticos

Ana Serralheiro
 INIBIDORES DO EIXO
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

quimases
tonina
enzimas tecidulares*

*rim, cérebro, coração e vasos Ana Serralheiro

SRAA
RENINA
 Peptídeo cuja única actividade é a clivagem do
angiotensinogénio em angiotensina I
 Sintetizada pelas células justaglomerulares renais,
que consistem em células musculares lisas
modificadas das arteríolas aferentes contendo
componentes contrácteis e secretórias, ricamente
inervadas por nervos adrenérgicos
 Armazenada em grânulos
 Secreção é regulada por:
 Barorreceptores intra-renais - ↓ perfusão renal
 Quimiorreceptor de Na+ situado na mácula densa
↑RENINA
- ↓ aporte de NaCl
 Estimulação do SN Simpático através dos receptores
adrenérgicos β1

 Angiotensina II (mecanismo de retro-inibição), factor ↓RENINA

natriurético auricular, prostaglandinas vacoconstrictoras
Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II – Efeitos

Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II – Efeitos
ANGIOTENSINA II

VASOS DE SUPRA-RENAL
RIM SNC
RESISTÊNCIA (zona glomerulosa)

vasoconstrição
Aldosterona SN SIMPÁTICO vasopressina

Hipertensão
Retenção de Na+ e H2O Hipertensão Sede

Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II - Propriedades
 1 – Substância vasoconstrictora potente
• Vasoconstrição das arteríolas - ↑ resistência vascular - ↑ PA
• Vasoconstrição das veias - ↑ pressão de enchimento /
retorno venoso
• ↑ contractilidade do miocárdio
• Constrição da arteríola eferente renal
• Intensificação da acção vasoconstrictora mediada pelo SN Simpático:
- Potenciação da libertação de NA dos terminais simpáticos
- Inibição da recaptação de NA da fenda sináptica
- Potenciação da libertação de catecolaminas da medula supra-renal por despolarização das
células cromafins
 2 – Acções ao nível do rim
• Efeito directo sobre os rins diminuindo a excreção de H2O e de Na+
• Estimula a secreção de aldosterona pela zona glomerulosa do córtex da supra-renal,
promovendo a diminuição da excreção de H2O e Na+
Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II - Propriedades
• Acções ao nível do rim
Túbulo contornado
ANGIOTENSINA II
proximal

RIM SUPRA-RENAL
(zona glomerulosa)

↑[Angiotensina II] ↓[Angiotensina II]

↑ Na+/H+ ATPase ↓ transporte de Na+ ↑ Síntese e Libertação

de Aldosterona
↑ Reabsorção ↑ Excreção de
de Na+ e H2O Na+ e H2O

Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II - Propriedades
• Acções ao nível do rim
ALDOSTERONA

Retenção de
Na+, Cl- e HCO3-

↑Reabsorção de Na+ ↑Reabsorção de H2O

(porção ascendente da ansa
de Henle, túbulo distal,
ducto colector)

↑Excreção de K+ • ↑ Volume sanguíneo

(túbulo contornado distal) • ↑ Débito cardíaco
Estimulação do • ↑ Pressão arterial
centro da Sede

Polidipsia
Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II - Propriedades
 3 – Efeitos ao nível do SNC
• Estimulação do SNC
- Estimulação dos centros cardiovasculares simpáticos
- Estimulação dos terminais eferentes simpáticos
- Libertação de NA nos terminais adrenérgicos
• Libertação de Vasopressina (ADH) pela Hipófise
- Acção directa sobre os vasos – Vasoconstrição
- Acção directa sobre os rins – ↑ Reabsorção de Na+ e H2O

 4 – Efeitos ao nível das estruturas vasculares

• Proliferação das células musculares lisas e do colagénio vasculares
• Aumento do tecido conjuntivo com perda simultânea do tecido contráctil
• Alterações na síntese de proteínas contrácteis

Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II
Efeitos mediados através da estimulação
dos receptores AT-1
 Vasoconstrição arteriovenosa
- HTA, vasoconstrição coronária, ↑ constrição arteríola eferente renal
 ↑ contractilidade e frequência cardíacas
- Arritmias, ↑ das necessidades miocárdicas de O2
 Libertação de aldosterona
 Aumento do tónus simpático
- Potenciação das acções vasculares
- Libertação de catecolaminas nos terminais simpáticos, reforçando as suas propriedades vasoconstrictoras
 SNC: libertação de ACTH e vasopressina pela hipófise
- Facilita o tónus simpático
- Aumento da sede e apetite de sal
 Efeitos tróficos
- ↑ da síntese proteica e multiplicação (hipertrofia, hiperplasia, angiogénese)
- ↑ da matriz extracelular e proliferação de fibroblastos
- Estimulação da produção de citocinas e factores de crescimento, estimulando a proliferação de células
musculares e a sua migração para a íntima, reduzindo o diâmetro do lúmen vascular
Ana Serralheiro
SRAA
ANGIOTENSINA II
Efeitos mediados através da estimulação
dos receptores AT-2
 Efeitos contrários aos dos AT-1:
 Vasodilatação
 Estimulação da libertação de NO e bradicininas
 Efeito natriurético
 Efeitos antiproliferativos, anti-inflamatórios e pró-apoptóticos

Ana Serralheiro
INIBIDORES DO EIXO
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Existem 5 possibilidades de intervenção farmacológica com o
objectivo de reduzir a actividade do SRAA:

1 Bloqueadores β - ↓ libertação de renina das células justaglomerulares despertada

pelas catecolaminas

2 Inibidores da renina, Anti-corpos anti-renina, Análogos do substrato

3 Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina II (IECAs)

4 Antagonistas Selectivos dos Receptores AT-1 da Angiotensina II (ARAs)

5 Antagonistas da Aldosterona

Ana Serralheiro
INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA
ANGIOTENSINA II (IECAs)
IECAs

Classe Química – influência ao nível da distribuição e selectividade tecidular

Com radicais sulfidrílicos captopril, zofenopril

Carboxialquildipeptídeos enalapril, lisinopril, cilazapril, imidapril, perindopril, quinapril,

ramipril, trandolapril

Com fósforo fosinopril

Farmacocinética
 À excepção do captopril e do fosinopril, todos os IECAs são PRÓ-FÁRMACOS, sendo
hidrolisados no fígado e convertidos nos respectivos produtos activos
 Boa absorção oral
 Excreção renal
 Excreção renal + hepática (fosinopril e trandolapril)
 O captopril tem uma curta duração de acção, sendo necessárias 2-3 administrações
diárias (único fármaco útil no tratamento p.o. das crises hipertensivas); A maior duração
de acção dos restantes possibilita uma administração 1-2 id
Ana Serralheiro
IECAs
MECANISMO DE ACÇÃO
 Bloqueio da enzima responsável:
• Conversão da angiotensina I em
angiotensina II (composto com
propriedades vasoconstrictoras)
• Inactivação da bradicinina, um
x x potente vasodilatador

Produção de NO e
prostaciclina

- ↓ produção de um peptídeo
vasoconstrictor (AII)
- ↑ disponibilidade de uma
subst. vasodilatadora (BK)

Ana Serralheiro
IECAs
ACÇÕES FARMACOLÓGICAS
 Redução da produção de angiotensina II
o Vasodilatação
o Diminuição das resistências periféricas
o Diminuição da tensão arterial
o Inibição do tónus simpático
 Efeitos a nível renal
o Redução da secreção de aldosterona
o Aumento excreção hidrossalina
o Diminuição da espoliação de K+
 Efeitos a nível cerebral
o Manutenção do fluxo sanguíneo
 Propriedades cardio e nefroprotectoras
o Aumento da perfusão coronária e regressão dos efeitos tróficos a nível cardiovascular
(hiperplasia da íntima, remodelagem/hipertrofia ventricular)
o Aumento do fluxo sanguíneo renal através da vasodilatação preferencial das arteríolas
eferentes, reduzindo a pressão intraglomerular (protecção renoglomerular e redução da
proteinúria, sendo especialmente importante em doentes diabéticos)

Ana Serralheiro
IECAs
EFEITOS ADVERSOS
 Tosse seca irritativa (5-17% dos doentes)
- Aumento da formação de bradicinina
 Edema angioneurótico (muito raro)
 Hipotensão arterial de primeira dose (raro)
 Palpitações
 Taquicardia
 Perturbações hematológicas
- Neutropenia
- Anemia
- Trombocitopenia
 Rash cutâneo

Ana Serralheiro
IECAs
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Os IECA estão particularmente recomendados no tratamento de doentes
hipertensos:
 Alterações do perfil metabólico – não ocorrem efeitos metabólicos desfavoráveis do
perfil lipídico, glucídico e da uricemia
 Disfunção ventricular
 Insuficiência cardíaca
 Hipertrofia ventricular
 Diabetes (sobretudo com proteinúria)

 Em regime de monoterapia permitem controlar a PA em cerca de 60% dos doentes

 Potenciação dos seus efeitos quando há depleção hidrossalina, e quando se
associam aos diuréticos e BEC

Χ Contra-indicados na gravidez

Ana Serralheiro
IECAs
INTERACÇÕES
 AINEs→ Diminuição dos efeitos dos IECA (↓ produção de PGs e prostaciclina)
 Diuréticos poupadores de K+ → risco de hipercaliémia
 Neurolépticos → risco de hipotensão ortostática
 Antidepressivos → risco de hipotensão ortostática
 Insulina → efeito hipoglicemiante
 ADO → efeito hipoglicemiante

Ana Serralheiro
ANTAGONISTAS RECEPTORES
ANGIOTENSINA II (ARAs)
azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan,
ARAs olmesartan, valsartan, telmisartan

MECANISMO DE ACÇÃO
 Bloqueio selectivo dos receptores da angiotensina do sub-tipo 1 (AT-1), inibindo os
efeitos vasoconstrictores, retensores de água e Na+, tróficos, etc..
 Aumento das concentrações plasmáticas de AII, que impossibilitada de estimular os
receptores AT-1, fica disponível para actuar nos receptores AT-2:
 Vasodilatação
 Estimulação da libertação de NO e bradicininas
 Efeito natriurético
 Efeitos antiproliferativos, anti-inflamatórios e pró-apoptóticos

o Comparativamente aos IECA, produzem um bloqueio potencialmente mais completo

do SRAA, uma vez que existem a nível tecidular vias enzimáticas alternativas de
síntese de AII que não são sensíveis ao bloqueio pelos IECA
Ana Serralheiro
ARAs
ACÇÕES FARMACOLÓGICAS
 Vasodilatação arterial
 Diminuição da contractilidade e frequência cardíacas
- Diminuição das necessidades miocárdicas de O2
 Supressão da libertação de aldosterona
 Diminuição do tónus simpático
 Supressão da libertação de ACTH e Vasopressina

Ana Serralheiro
ARAs
EFEITOS ADVERSOS
São fármacos geralmente bem tolerados
o Não interferem com a metabolização da bradicinina pelo que não provocam
tosse nem angioedema (em oposição aos IECA)

 Cefaleias
 Tonturas
 Astenia
 Dores musculares
 Hipercaliémia – especialmente quando associados a diuréticos poupadores de K+

Χ Contra-indicados na gravidez

Ana Serralheiro
ARAs
Considerações
• Excelente tolerabilidade
• Comodidade posológica – 1 toma diária
• Eficácia sobreponível aos bloqueadores β, BEC e IECA – sendo considerados
igualmente anti-hipertensores de primeira linha
• Efeitos vásculo- e cardioprotectores semelhantes aos dos IECA
• Associação benéfica com diuréticos tiazídicos – potenciação dos efeitos anti-
hipertensivos

Ana Serralheiro