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Bases Farmacológicas
Para o Uso Clínico
dos Opióides
Prof. Dr. Lino Lemonica*
O
s opióides são medicamentos analgési pelas suas importantes diferenças farmacológi
cos utilizados comumente para o trata cas, derivadas de suas complexas interações
mento de dor de intensidade moderada com três tipos de receptores (µ, κ e δ). Perten
a elevada. Embora seja uma substância conhe cem à família dos receptores ligados à proteína
cida há aproximadamente 5.000 anos, somente G que sinalizam um segundo mensageiro (AMP
nos últimos 20 anos houve uma extraordinária cíclico) ou um canal iônico (K+). As alterações
expansão do conhecimento sobre os locais e nos níveis de AMP cíclico são associadas ao
os seus mecanismos de ação. Do mesmo mo desenvolvimento de tolerância e dependência
do, tem havido um grande avanço no estudo física. Estudos farmacológicos e sobre a ligação
farmacocinético da absorção, distribuição e do medicamento-receptor demonstram que os
seu metabolismo. Esses estudos têm contribuí receptores µ medeiam a analgesia e os efeitos
do para o melhor entendimento das variações indesejáveis (depressão respiratória, constipação
individuais de suas respostas e sugerido como e imunossupressão). Outros estudos demons * Mestre e Doutor em Medicina -
minimizar alguns de seus efeitos indesejáveis. tram a distribuição anatômica dos receptores e Fac. Medicina - Unesp. Professor
Adjunto Livre - Docente em
Embora ocorram falhas de conhecimento, o esclarecem os seus locais de ação. Assim, os
Anestesiologia (Área de Dor) -
uso racional e apropriado desses medicamentos receptores µ são encontrados em nervos peri Fac. de Medicina - Unesp. Ph.D
está baseado no saber de suas propriedades féricos (após inflamação), em locais pré e pós- em Dor e Cuidados Paliativos
farmacológicas derivado de estudos clínicos sinápticos no corno dorsal da medula espinhal, (Itália). Certificado de Atuação
na Área de Tratamento de
adequadamente controlados. no tronco cerebral, no tálamo e no córtex, estru
Dor - SBA. Responsável pelo
Sabe-se que a maioria dos conhecimentos turas que constituem o sistema de transmissão Serviço de Terapia Antálgica e
farmacológicos sobre os opióides para o trata ascendente da dor. São também identificados Cuidados Paliativos do HC da
mento da dor é derivada de seu uso em dor on na substância cinzenta periaquedutal, no núcleo FMB - Unesp. Ex-Presidente
cológica, mas estudos recentes demonstraram magno da rafe e na medula ventral rostral, que da Sociedade Brasileira para o
Estudo da Dor - SBED.
que suas propriedades podem ser seguramente compreendem o sistema inibitório descendente Ex-Presidente e Ex-Membro do
utilizadas em pacientes com dor persistente não que modula a transmissão de dor pela coluna Comitê de Dor da SBA.
cancerosa e mesmo em dor aguda. Uma das espinhal. Em nível celular, os opióides diminuem
maiores conclusões derivadas do uso em dor a entrada do íon cálcio, causando diminuição
de câncer é o fato de que o potencial abuso da liberação pré-sináptica de neurotransmissor
é irrelevante naqueles doentes sem história de (substância P), aumentam o efluxo de potássio
dependência química. que causa a hiperpolarização dos neurônios pós-
Os analgésicos opióides são caracterizados sinápticos e, com isso, diminuem a transmissão
animais com neuropatia dolorosa periféri O fentanil é aproximadamente indicado, nesta apresentação, para dor
ca e outros com sensibilização central. A não oncológica de intensidade moderada
utilidade clínica desses compostos (ceta 80 a 100 vezes mais potente a elevada. De modo geral, as preparações
mina) como eficiente analgésico em dor transdérmicas, pelas suas características
neuropática tem sido limitada pelos efeitos que a morfina, é um fármaco físico-químicas, conferem ao medicamento
indesejáveis em muitos pacientes, mas o altamente lipofílico, com respostas peculiares, como o longo início
dextrometorfano é efetivo em neuropatia de ação, níveis plasmáticos estáveis,
diabética dolorosa, sendo bem tolerado tempo de ação mais curto do menor potencial de alucinação e adição e
mesmo com doses elevadas. Desse posologia e via de administração cômoda.
modo, ao se considerar os dois efeitos que a morfina parenteral. Freqüentemente é indicada em pacientes
(anti-hiperalgesia e prevenção de tolerân É usado como forma de com dificuldade de deglutição e, pela
cia), a combinação de um opióide e um segurança, em doentes portadores de
antagonista de receptor NMDA pode ser tratamento de dor aguda insuficiência renal e hepática.
de particular valor em estados dolorosos A nalbufina, outro analgésico opióide
em que a potência do opióide deve ser pós-operatória, traumática agonista-antagonista, usado somente
reduzida pela ocorrência de hiperalgesia ou do queimado por via parenteral, produz analgesia em
e/ou desenvolvimento de tolerância. paciente isento de tolerância, mas pode
A meperidina, quando usada em baixa atividade analgésica. A eliminação é precipitar síndrome de abstinência em
doses repetidas, pode causar acúmulo de urinária e em pacientes com insuficiência pacientes que são tolerantes e dependen
seu metabólito tóxico, a normeperidina, renal pode haver acúmulo de metabólitos tes de opióides agonistas. Entretanto, em
que produz hiperexcitabilidade do SNC. ativos, que podem resultar em aumento da pacientes com dor crônica deve ser usada
Ela é inicialmente caracterizada por súbita sedação, mas não da depressão respira antes da administração de medicamentos
ansiedade seguida de tremor, mioclonia tória. O medicamento é apresentado com agonistas opióides. Ao contrário dos ago
multifocal e, ocasionalmente, convulsão. várias dosagens e seu emprego é indicado nistas, possui efeito-teto na capacidade
Normalmente essa hiperexcitabilidade para o tratamento de dor de intensidade de produzir depressão respiratória e uma
acomete pacientes com doença renal, mas moderada a elevada. Contudo, baixas significativa menor responsabilidade em
pode ocorrer após administrações repeti doses em associação com analgésicos causar abuso quando comparada com
das em pacientes com função renal normal. não-opióides (aspirina e acetaminofeno) são os agonistas. Em doses terapêuticas
Outra ocorrência clínica da meperidina é seu freqüentemente usadas para o alívio da dor pode produzir uma autolimitação do seu
elevado potencial em causar adição após de intensidade baixa a moderada. O uso de emprego, pelo aumento da incidência e
doses repetidas, portanto é absolutamente doses elevadas de oxicodona em regime gravidade dos efeitos psicomiméticos,
contra-indicada como medicamento para crônico não deve ser adotado em razão dos especialmente quando há necessidade de
tratamento de dor crônica. riscos de aumento da toxicidade. aumento de dose. Esse fato limita sobre
A oxicodona está disponível em nosso O fentanil é aproximadamente 80 a maneira sua indicação para o tratamento
país somente em apresentação de compri 100 vezes mais potente que a morfina, de dor crônica. Interessante salientar que
midos revestidos de liberação controlada é um fármaco altamente lipofílico, com as mulheres apresentam melhor resposta
(efeito de 8 a 12 horas de duração), embora tempo de ação mais curto do que a mor analgésica do que os homens quando
exista preparação de liberação imediata. fina parenteral. É usado como forma de utilizado analgésico opióide de ação em
A disponibilidade oral é entre 60 e 87%, o tratamento de dor aguda pós-operatória, receptores κ, fato que estimula o desen
estado de equilíbrio plasmático é alcança traumática ou do queimado, por via de volvimento desses medicamentos apro
do entre 24 e 36 horas e a meia-vida de administração intravenosa e peridural, priadamente administrados por via oral e/
eliminação é de 4,5 horas. O medicamento ou ainda por adesivos de absorção ou transdérmica para o tratamento de dor
possui um modelo de absorção bifásica transdérmica quando a indicação é para persistente.
com meias-vidas de 0,6 e de 6,9 horas tratamento de dor crônica oncológica ou Os opióides agonistas parciais pos
que refletem uma liberação inicial precoce, não. Em se tratando desta via de adminis suem menor possibilidade de desenvolver
seguida de outra controlada tardia. É trans tração, mais recentemente foi acrescenta abuso do que os opióides agonistas, mas
formada no fígado e os seus metabólitos da ao arsenal terapêutico a buprenorfina. assim como os agonistas-antagonistas
são a noroxicodona, oximorfona e seus Trata-se de um opiáceo sintético, agonista podem precipitar síndrome de abstinên
glicuronídios, sendo ambos possuidores de (µ)/antagonista (κ), derivado da tebaína, cia nos pacientes que receberam doses
um indivíduo pode ser dependente físico opióides (ou dor resistente aos opióides) e
Quando usados em
sem ser adito. O receio da adição é a maior dor responsiva aos opióides. Inúmeras
limitação para o uso de dose apropriada dor crônica, os causas devem ser atribuídas àquele fenô
de opióide em doentes hospitalizados e meno e, dentre elas, a mais importante é o
alguns pacientes são relutantes em usar, agonistas-antagonistas subtratamento da dor, pelo desconheci
mesmo pequenas doses, com receio de se mento da farmacologia do medicamento,
tornar aditos. Pesquisas em pacientes com
devem ser titulados pela pequena experiência clínica no trato
dor, hospitalizados com queimaduras ou anteriormente dos pacientes com dor e, finalmente, pelo
dor crônica, indicam que o uso de opióides desconhecimento de técnicas terapêuticas
raramente causa abuso do medicamento ao início da adequadas. Portanto, o não-uso de critérios
ou adição iatrogênica. simples de escolha do medicamento, dose
A dependência física é o termo
administração prescrita, via de administração e avaliação
usado para descrever o fenômeno de prolongada constante do doente e dos resultados
retirada (abstinência) quando o opióide é obtidos podem determinar o insucesso
abruptamente descontinuado ou se um de agonistas opióides da proposta terapêutica, que deve ser
opióide antagonista for administrado. A necessariamente embasada em sólido
gravidade da síndrome de abstinência síndrome é função da meia-vida de elimi conhecimento teórico e prático. t
é uma função da dose e da duração da nação do medicamento; assim, o início dos
administração do medicamento descon sintomas da crise aparece entre 6 e 12 ho LEITURAS RECOMENDADAS
tinuado. A administração de um opióide ras (morfina), mas eles podem se prolongar
antagonista para um indivíduo dependente de 38 a 48 horas com medicamentos de 1. Dickenson AH. Opiates: basic mechanisms.
In: Wall and Melzach’s. Textbook of Pain.
físico produz de imediato a precipitação meia-vida longa (metadona) e alcançam o Section 3, McMahon S.B. and Koltzenburg
da síndrome de abstinência; portanto, pico entre 24 e 72 horas após ser superado Pharmacology and treatment of pain. 5a ed.
M. Elsevier 2006;427-442.
deve-se estar atento para que pacientes o tempo de meia-vida. É necessário salien
2. Schug SA and Gandham N. Opioids: clinical
que recebem doses repetidas de agonistas tar que mesmo nos pacientes submetidos use. In: Wall and Melzach’s. Textbook of Pain.
opióides, a ponto de se tornarem depen a procedimentos (cordotomia) com alívio Section 3, McMahon S.B. and Koltzenburg M.
Pharmacology and treatment of pain. 5a ed.
dentes físicos, não podem ter suspensa completo do sintoma álgico, deve-se Elsevier 2006;443-457.
a medicação e tampouco ser adminis regredir o medicamento lentamente para 3. Buxton IL. Pharmacokinetics and pharmaco
trado opióide antagonista (ou agonista- evitar a síndrome de abstinência. dynamics: The dynamics of drug absorption,
distribution, action, and elimination. In: Good
antagonista), sob pena de experimentar A dose de detoxicação é aproxi man & Gilman’s. The Pharmacological Basis
reação de abstinência. A exposição prévia madamente um quarto da dose diária of Therapeutics. Section 1, General Principles.
11a ed. McGraw-Hill 2006;1-39.
a medicamento agonista opióide pode prévia, oferecida durante dois dias e
4. Gutstein HB and Akil H. Opioid analgesics. In:
aumentar a sensibilidade do paciente a administrada quatro vezes ao dia. A cada Goodman & Gilman’s. The Pharmacological
um componente antagonista ou agonista- dois dias diminui-se a dose pela metade, Basis of Therapeutics. Section III, Drugs Ac
ting on the Central Nervous System. 11a ed.
antagonista; portanto, quando usados em com o mesmo esquema posológico até McGraw-Hill 2006;547-590.
dor crônica, os agonistas-antagonistas a suspensão completa da administração. 5. Lemonica L and Carvalho WA. Mecanismos
devem ser titulados anteriormente ao Exemplificando, um paciente que receba celulares e moleculares da dor inflamatória:
modulação periférica e avanços terapêuticos.
início da administração prolongada de 240 mg de morfina por dia deve passar a In: Temas de Anestesiologia. 2a ed. Editora
agonistas opióides. O início da síndrome receber 60 mg, sendo oferecidos 15 mg Unesp 2000;265-280.
a cada 6 horas, sendo o mesmo procedi 6. Lemonica L and Carvalho WA. Mecanismos
é caracterizado pela revelação do paciente
centrais de transmissão e de modulação
de ansiedade, nervosismo e irritação, com mento realizado com metadona. da dor: atualização terapêutica. In: Temas
alternância de desânimo e sensação de Em conclusão, os opióides constituem de Anestesiologia. 2 a ed. Editora Unesp
2000;281-296.
rubor. Sinais evidentes da síndrome são o principal medicamento para o tratamento
7. Lemonica L and Vianna PTG. Farmacocinética
salivação, lacrimejamento, rinorréia, su farmacológico da dor de qualquer etiologia, em anestesiologia. In: Temas de Anestesiolo
dorese abundante e arrepio. No pico da de intensidade moderada a elevada. Em gia. 2a ed. Editora Unesp 2000;87-94.
intensidade da síndrome os pacientes são razão de alguns poucos pacientes não res
Endereço para correspondência:
acometidos por náusea, vômito, câimbra ponderem adequadamente a uma efetiva
R. Cel. José Vitoriano Villas Boas, 545
abdominal, insônia e, mais raramente, analgesia, criaram-se os termos, embora apto 121 - Centro - CEP 18602-030
mioclonia multifocal. O tempo de curso da inadequados, de dor não-responsiva aos Botucatu - SP.