FISIOPATOLOGIA(PARTE 1) redução dos surtos de exacerbação e

prolongamento dos períodos de remissão 25

FISIOPATOLOGIA(PARTE 1) 1 metotrexato 25
ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA 5 antimaláricos 25
etiofisiopatologia 5 sulfassalazina 26
APENDICITE AGUDA 6 leflunomida 26
fisiopatologia 6 ciclosporina 26
quadro clínico 6 azatioprina e ciclofosfamida 27
diagnóstico 6 agentes biológicos 27
diagnóstico diferencial 6 contraindicação dos agentes biológicos 28
tratamento 7 estratégia terapêutica 28
ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL 7 ASMA 29
etiopatogenia 7 epidemiologia 29
manifestações clínicas 7 fisiopatologia 29
classificação 7 início da resposta alérgica 29
aij sistêmica 7 mecanismos inflamatórios 30
aij oligoarticular 8 mecanismos da exacerbação 31
aij poliarticular fr-positivo 9 alterações patológicas das vias aéreas na asma 31
aij poliarticular fr-negativo 9 classificação 31
artrite associada a entesite 9 asma extrínseca alérgica 31
artrite psoriásica 9 asma extrínseca não alérgica 31
artrites indiferenciadas 10 asma criptogênica (“intrínseca”) 31
exames 10 asma induzida por aspirina 31
laboratoriais 10 quadro clínico 32
imagem 10 diagnóstico 32
diagnóstico diferencial 11 diagnóstico diferencial 32
tratamento 11 tratamento 32
tratamento específico 12 CEFALÉIAS PRIMÁRIAS 33
ARTRITE REUMATÓIDE 14 enxaqueca 33
epidemiologia 14 epidemiologia 33
patologia 14 classificação 33
patogenia 15 fisiopatologia 33
papel das citocinas 15 hipótese neurovascular 33
linfócitos th17 15 hipótese vasculoneuronal 34
linfócitos b 16 hipótese da anormalidade
células treg 16 serotoninérgica 34
linha do tempo 16 teoria parassimpática 34
quadro clínico 17 neurobiologia 35
manifestações articulares e periarticulares 17 ativação do sistema trigeminal e inflamação
manifestações extra-articulares e neurogênica 35
acometimento sistêmico 21 hiperexcitabilidade neuronal 36
manifestações laboratoriais 22 sensibilização central e neuromodulação 36
exames de imagem 22 complicações 36
diagnóstico 23 quadro clínico 36
diagnóstico diferencial 24 fase de dor 36
tratamento 24 fase de resolução 37

1
 fenômenos associados 37 com alteração da consciência 49
diagnóstico 37 evolução das crises focais em crises
tratamento 37 generalizadas 50
medidas gerais 37 crises epilépticas generalizadas 50
medicamentoso 37 crises de ausência típica 50
cefaleia tipo tensional 38 crises de ausência atípicas 50
epidemiologia 38 crises tônico-clônicas generalizadas 50
fisiopatologia 38 crises atônicas 51
quadro clínico 39 crises mioclônicas 51
tratamento 39 crises epilépticas atualmente não
classificadas 51
cafaleia em salvas 39
causas das crises e da epilepsia 51
epidemiologia 39
causas relacionadas a idade 52
fisiopatologia 39
mecanismos básicos 53
quadro clínico 40
mecanismos de início e propagação da crise
diagnóstico 40
epiléptica 53
tratamento 40
mecanismos de epileptogênese 54
neuralgia do trigêmeo 41
exames e diagnóstico 54
fisiopatologia 41
anamnese e exame físico 54
mecanismos periféricos 42
exames laboratoriais 55
mecanismos centrais 43
exames eletrofisiológicos 55
quadro clínico 43
avaliação neurorradiológia 55
diagnóstico 43
diagnóstico diferencial 56
tratamento 43
síncope 56
CHOQUE CIRCULATÓRIO 44
crises psicogênicas 56
choque hipovolêmico 44
tratamento 57
choque cardiogênico 44
tratamento dos distúrbios subjacentes 57
choque distributivo 44
exclusão dos fatores precipitantes 57
choque obstrutivo 44
tepapia farmacológica antiepiléptica 57
bases do sistema cardiovascular 44
quando iniciar 57
estruturação 44
seleção dos agentes antiepilépticos 57
como funciona o sistema 45
carbamazepina 58
microcirculação 45
clobazam 58
dinâmica do choque 45
clonazepam 58
alterações nos diferentes orgãos 46
levetiracetam 58
cérebro 46
etossuximida 58
pulmões 46
fenitoína 58
rins 47
fenobarbital 59
coração 47
gabapentina 59
choque hipovolêmico 47
topiramato 59
CIRROSE ALCOÓLICA 47
lamotrigina 59
metabolização do etanol 47
vigabatrina 59
patogênese 48
DENGUE 59
CRISE EPILÉPTICA E EPILEPSIA 49
fisiopatologia 59
classificação 49
forma grave 60
início focal 49
quadro clínico 60
sem alteração da consciência 49
2
 FASE FEBRIL 60 stanford 75
fase crítica 61 debakey 75
fase de recuperação 61 svensson 75
diagnóstico 61 quadro clínico 76
diagnóstico diferencial 61 diagnóstico 76
tratamento 61 diagnósticos diferenciais 77
DERRAME PERICÁRDICO 62 manejo 77
fisiologia da febre 662 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE 77
DIABETES MELLITUS 2 62 epidemiologia 77
epidemiologia 62 fisiopatologia 77
fisiopatologia 63 eventos celulares 77
resistência à insulina 63 eventos teciduais 78
secreção inadequada de insulina pelas células distrofina e snc 78
beta pancreáticas 66 complexo de proteínas associados à distrofina
resistência à ação e redução na secreção de (cpad) 79
incretinas gastrointestinais 67 expressão no snc 79
aumento na reabsorção tubular de glicose 67 expressão em dmd 79
mediadores imunoinflamatórios 67 dmd e cognição 79
complicações 68 cérebro e cerebelo 79
microvasculares 68 alfa-distroglicana 80
macrovasculares 69 funções e imunoexpressão 80
fatores de risco 71 alterações cardíacas 80
quadro clínico 71 quadro clínico 80
diagnóstico 71 DOENÇA CELÍACA 81
tratamento 71 epidemiologia 81
não medicamentoso 71 fisiopatologia 81
medicamentoso 72 quadro clínico 81
metas laboratoriais 72 diagnóstico 81
seguimento 72 diagnóstico diferencial 81
DIABETES MELLITUS TIPO 1 72 manejo 82
epidemiologia 72 DOENÇA DE ALZHEIMER 82
fisiopatologia 72 epidemiologia 82
suscetibilidade genética 72 fisiopatologia 82
fatores desencadeantes 73 mecanismo genético 82
fatores dietéticos 73 mecanismo ligado ao peptídeo beta-amilóide e
infecções virais 73 à proteína tau 82
auto-imunidade ativa 73 mecanismo mitocondrial 83
diabetes latente auto-imune do adulto (lada) 73 mecanismo oxidativo 83
quadro clínico 74 mecanismo inflamatório 84
diagnóstico 74 quadro clínico 84
tratamento 74 estágios 85
DISSECÇÃO DE AORTA 74 diagnóstico diferencial 85
epidemiologia 74 tratamento 86
fisiopatologia 74 inibidores da acetilcolinesterase 86
causas 75 critérios de inclusão 86
classificação 75 critérios de exclusão 86

3
 esquema de administração 86
memantina 87
critérios de inclusão 87
combinada aos inibidores da
acetilcolinesterase 87
em monoterapia 87
critérios de exclusão 87
esquema de administração 87
DOENÇA DE CROHN 87
epidemiologia 87
fisiopatologia 88
fatores imunológicos 88
genética 89
fatores ambientais 89
tabagismo 89
alimentação 90
fármacos 90
infecções bacterianas 90
macroscópica 90
microscópica 91
problemas nutricionais 91
desnutrição proteico-energética 91
hidratos de carbono e lipídeos 91
déficit de fluídos e eletrólitos 91
déficit de macronutrientes 92
classificação 92
quadro clínico 92
manifestações extraintestinais 92
dermatológicas 92
reumatológicas 92
oculares 93
hepatobiliares 93
urológicas 93
distúrbios ósseos metabólicos 93
distúrbios tromboembólicos 93
outros distúrbios 93
diagnóstico 93
tratamento 94
aminossalicilatos 94
corticoesteroides 94
imunomodeladores 95
antibióticos 95
não farmacológico 96

ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA

4

• É uma anemia hipoproliferativa e hiporregenerativa,
que surge associada à falência de produção dos
eritrócitos na medula óssea
• É definida pela presença de uma doença crônica,
infecciosa (fúngicas, bacterianas e virais), inflamatória ou
neoplásica, anemia e hipoferremia, apesar de abundante
quantidade de ferro nos macrófagos
• Sua gravidade está muitas vezes relacionada ao grau de
infecção
ETIOFISIOPATOLOGIA
• Surge no decurso de doença sistémica ou inflamatória,
como resultado da ativação aguda ou crónica do sistema
imunitário
→ neste processo estão implicadas diversas células
imunitárias, como linfócitos T e macrófagos, que estão
envolvidos na produção de um conjunto variado de
citocinas inflamatórias, proteínas de fase aguda e de
radicais livres
• A IL-6 é uma citocina que regula a resposta imune e
hepática de fase aguda, a inflamação e a hematopoiese
→ é produzida por uma variedade de células em
resposta a infecção, trauma ou alteração imunológica
→ no contexto de ADC, o aumento desta citocina induz
a síntese hepática de hepcidina
→ a hepcidina é um hormônio peptídico de 25
aminoácidos que, após ser produzida e libertada no
sangue, se liga à ferroportina, uma proteína envolvida na
exportação do ferro
→ a hepcidina impede o transporte de ferro dos
enterócitos duodenais e das células do sistema retículo-
endotelial para o plasma, contribuindo para a diminuição
dos níveis séricos de ferro
→ outras citocinas e proteínas de fase aguda estão
implicadas no desvio do transporte do ferro, que é
armazenado pelo sistema reticuloendotelial, reduzindo,
assim, o ferro disponível para o normal processo da
eritropoiese
• Além das alterações dos níveis séricos do ferro, ocorre
diminuição da proliferação e diferenciação das células
precursoras eritróides pela ação de proteínas de fase
aguda e citocinas, indutoras da apoptose, tais como o
INF-γ, INF-α, TNF-α e IL-1
5
• A própria limitação na disponibilidade do ferro, bem
como outros mecanismos que envolvem a Eritropoietina
(EPO) e outros fatores hematopoiéticos comprometem o
processo normal de eritropoiese
• A meia-vida dos eritrócitos se encontra reduzida como
consequência do estresse oxidativo e da peroxidação
lipídica, promovendo a eritrofagocitose
• Verifica-se, ainda, alteração da produção de EPO e
diminuição da resposta da medula óssea a este fator de
crescimento dos eritrócitos
• A invasão por micro-organismos, a emergência de
células malignas ou a desregulação autoimune conduz à
ativação das células T CD3+ e dos monócitos
→ estas células, por sua vez, ativam mecanismos
imunitários efetores mediante a produção de citocinas
como o INF-γ, TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-1 (dos monócitos ou
macrófagos)
• A IL-6 e os lipossacarídeos (LPS) estimulam a produção
hepática da proteina de fase aguda – hepcidina, que
inibe a absorção do ferro a nível do duodeno
• O INF-γ, o LPS ou ambos, aumentam a expressão do
transportador de metal divalente 1 – DMT1 nos
macrófagos e estimulam a captação do ferro ferroso
(Fe2+)
• A citocina anti-inflamatória IL-10 aumenta a expressão
do receptor da transferrina, aumentando a captação do
ferro ligado à transferrina nos monócitos
• Os macrófagos ativados fagocitam e degradam os
eritrócitos senescentes para a reciclagem do ferro, um
processo que é promovido pelo TNF-α mediante a
destruição das membranas dos eritrócitos e estimulação
da fagocitose
• O INF-α e LPS diminuem a expressão do transportador
de ferro do macrófago – ferroportina 1, impedindo a
saída do ferro dos macrófagos, um processo também
afetado pela hepcidina
• Ao mesmo tempo, o TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-10,
aumentam a expressão de ferritina e promovem o
armazenamento e retenção do ferro nos macrófagos
• O TNF-α e o INF-γ inibem a produção de EPO no rim
• O TNF-α, INF-γ e IL-1 inibem diretamente a
diferenciação e proliferação das células precursoras
eritróides
• A disponibilidade limitada de ferro e a diminuição da
atividade biológica da EPO levam à inibição da
eritropoiese e desenvolvimento de anemia
 bacteriana e a inflamação transmural com exsudação fibrinosa
da parede do apêndice
→ em seguida se observa ulceração da mucosa, trombose
arterial, gangrena e ruptura da parede
→ a consequência é o desenvolvimento de processo
inflamatório infeccioso bacteriano extensivo ao peritônio
parietal e vísceras adjacentes (íleo terminal, ceco e órgãos
pélvicos)
• Diferenciada em 5 fases
→ hiperêmica
→ edematosa
→ edema da parede
→ fibrinosa
→ extensão até a serosa
→ flegmonosa
→ coleção purulenta no lúmen
→ gangrenosa/perfurativa
→ trombose venosa, isquemia

QUADRO CLÍNICO
• A apresentação clínica clássica começa com um quadro de
anorexia seguido de dor abdominal mal definida,
eventualmente um desconforto, referida na região
mesogástrica ou periumbilical
→ não há melhora com a evacuação ou eliminação de flatos
• A partir de 6 a 12 horas do início dos sintomas a dor começa
APENDICITE AGUDA a migrar para QID
• Há anorexia, náusea e vômitos em mais de 80% dos casos
• O apêndice vermiforme é um pequeno órgão tubular de
• Pode ocorrer tanto constipação quanto diarreia, embora
fundo cego que se origina da parede póstero-medial do ceco,
esta seja menos comum no início do quadro
localizado a aproximadamente 2 cm abaixo da válvula
• Febre de até 38ºC e acima disso deve se desconfiar de
ileocecal, com comprimento entre 2 e a 20 cm
perfuração
→ mais comumente entre 5 e 10 cm
• Causa mais comum de dor abdominal aguda
DIAGNÓSTICO
EPIDEMIOLOGIA • O diagnóstico é em maior parte clínico, podendo ser
• Mais comum entre adolescentes e jovens adultos complementado com hemograma e exames de imagem
• O sexo masculino é discretamente mais atingido • Descompressão brusca positiva
• Risco de morte de 7% • Leucocitose moderada com desvio a esquerda
→ acima de 20.000/mm³ sugere-se perfuração
• USG com imagem em alvo
FISIOPATOLOGIA
• O principal mecanismo fisiopatológico relacionado à
apendicite aguda é a obstrução do lúmen, em geral, por um DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
fecalito e, raramente, por cálculo biliar, corpo estranho, • DIP
linfonodos, parasitas ou neoplasias • Gravidez ectópica
→ essa obstrução promove o acúmulo de secreções e • Diverticulite de Meckel
aumento da pressão intraluminal, que compromete o fluxo • Endometriose pélvica
venoso de saída • Litíase ureteral
• O retorno venoso torna-se comprometido quando ela • Orquiepididimite
excede a pressão de perfusão capilar, favorecendo o • Doença de Crohn
desenvolvimento de congestão, isquemia, a proliferação

6
 TRATAMENTO
• A maioria dos casos de apendicite é tratada com a remoção
cirúrgica imediata do apêndice, com altos índices de sucesso
• Pacientes com apendicite aguda requerem hidratação
venosa, controle de distúrbios hidroeletrolíticos e antibióticos
perioperatórios para a cobertura de flora colônica aeróbica e
anaeróbica
• A apendicite não perfurada requer dose única pré-operatória
de antibióticos, o que reduz as infecções pós-operatórias da
ferida e a formação de abscesso intra-abdominal
• Os antibióticos pós-operatórios não reduzem a incidência de
complicações, portanto, não estão indicados
• Os pacientes com apendicite perfurada requerem
antibioticoterapia venosa no pós-operatório até que o
paciente se torne afebril
• A retirada do apêndice pode ser feita por intermédio de
videolaparoscopia ou de cirurgia aberta
ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL
• Artrite idiopática juvenil (AIJ) é a denominação para um
grupo de doenças distintas que ocorre em crianças com
menos de 16 anos e se manifesta principalmente por
artrite persistente, durante seis ou mais semanas,
descartadas outras doenças que levam ao acometimento
articular
ETIOPATOGENIA
• A multiplicidade das características clínicas, evolutivas,
imunológicas e imunogenéticas desta doença
heterogênea sugere que as diferentes formas clínicas
representem, na realidade, entidades clínicas distintas
com mecanismos etiopatogênicos próprios
• Os fatores ambientais possivelmente associados ao
desenvolvimento de AIJ são os agentes infecciosos,
traumas físicos, fatores hormonais e psicológicos
• Entre os vírus implicados na etiologia da AIJ, estão o
Epstein-Barr, o parvovírus B19, os vírus influenza, da
rubéola e herpes simples, o vírus coxsackie e o
adenovírus
7
• Estímulos ambientais, através de mecanismos
mediados pelo sistema imune, podem desencadear uma
resposta inflamatória em um indivíduo geneticamente
suscetível, levando à destruição articular na AIJ
• A presença de células T CD4+ no líquido sinovial de
adultos com AR e crianças com AIJ comprova a
participação da imunidade celular nesta doença
→ por outro lado, vários trabalhos demonstraram a
presença de altos níveis de citocinas pró-inflamatórias
(IL-1, IL-6 e TNF-α) no líquido sinovial de crianças com AIJ
→ foi também observado que níveis de IL-6 estão
significativamente mais elevados em pacientes com AIJ
de início sistêmico, quando comparados aos pacientes
com AIJ oligoarticular e adultos com AR
→ estas citocinas têm papel fundamental na
inflamação crônica e destruição da articulação e
constituem alvo de novas formas de tratamento
• Outras evidências da participação do sistema imune na
patogênese da AIJ são a presença de
hipergamaglobulinemia, anticorpos antinucleares, fator
reumatóide e imunocomplexos circulantes, também no
líquido sinovial
→ hipergamaglobulinemia, provavelmente
relacionada ao aumento de linfócitos B no sangue
periférico, ativação do complemento e presença de
autoanticorpos: fator reumatoide (FR), fator antinuclear
(FAN) e anticorpos antiproteínas citrulinadas (anti-CCP)
• Déficit de atividade das células T supressoras
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• A criança com AIJ pode apresentar, além da artrite
crônica, manifestações extra-articulares variáveis,
dependendo do tipo de início da doença
• Em qualquer tipo de início, os joelhos são as
articulações mais frequentemente acometidas
• O componente doloroso da artrite às vezes é pouco
intenso, o que pode dificultar o reconhecimento do
problema articular
CLASSIFICAÇÃO
AIJ SISTÊMICA
• Ocorre em 4 a 17% das crianças com AIJ, sem
predomínio de sexo ou faixa etária, podendo inclusive
manifestar-se no primeiro ano de vida
• É caracterizada pela presença de febre alta (>39°C),
diária, que persiste por um período mínimo de 15 dias, e
pode ser acompanhada de outras manifestações
sistêmicas
→ exantema eritematoso (95% dos casos)
→ linfadenomegalia (70%)
 → hepatoesplenomegalia (85%)
→ pericardite (35%)
→ pleurite (20%)
→ miocardite (20%)
• A febre pode preceder o aparecimento da artrite por
dias, semanas, meses ou anos, constituindo uma das
possíveis causas de febre de etiologia obscura na faixa
etária pediátrica
→ a febre pode ocorrer a qualquer hora do dia, mas
caracteristicamente aparece em um ou dois picos, um
matinal e o outro no final da tarde ou começo da noite,
muitas vezes acompanhada do exantema reumatóide
→ com o uso de antitérmicos a febre alta (>39°C)
geralmente cede, e a temperatura fica abaixo de 37° C
→ em geral, na vigência da febre, a criança apresenta
comprometimento importante do estado geral,
irritabilidade, palidez e piora das manifestações
articulares
→ por outro lado, fora dos períodos de febre estas
alterações costumam desaparecer
• O exantema característico é constituído por lesões
eritematosas maculares ou máculo-papulares pequenas
(2 a 5 mm), usualmente não-pruriginosas, que
comprometem principalmente o tronco e a raiz de
membros, mas podem estender-se para face, palmas e
plantas
→ na maioria das vezes é migratório e evanescente: as
lesões costumam desaparecer em algumas horas, sem
deixar sequelas
• As crianças portadoras de AIJ sistêmica podem se
apresentar com estado geral muito comprometido
→ considerando que estas crianças apresentam
também febre alta, exantema, irritabilidade,
emagrecimento e palidez, hepatoesplenomegalia e
adenomegalia, além da artrite, os diagnósticos
diferenciais mais importantes para esta forma de início
são os quadros infecciosos e as neoplasias,
principalmente a leucose linfóide aguda
→ outras doenças importantes no diagnóstico
diferencial da ARJ sistêmica são as vasculites e as
doenças inflamatórias intestinais
• Os pacientes com AIJ de início sistêmico
frequentemente apresentam alterações laboratoriais,
tais como anemia, leucocitose com neutrofilia,
plaquetose, elevação do VHS, da proteína C-reativa e da
ferritina, hipoalbuminemia, e hipergamaglobulinemia
→ os anticorpos antinucleares e o fator reumatóide são
negativos nestes casos
• Cerca de metade das crianças com esta forma de início
apresenta comprometimento oligoarticular (até quatro
articulações) e pode evoluir para remissão da doença
após períodos variáveis de atividade
8
→ a outra metade costuma apresentar
comprometimento poliarticular progressivo e simétrico
de grandes e pequenas articulações e também da coluna
cervical; para essas crianças, a evolução geralmente é
menos benigna
• Mialgias e artralgias podem preceder o quadro de
artrite
AIJ OLIGOARTICULAR
• Este termo se refere aos casos de AIJ com artrite que
compromete uma a quatro articulações durante os 6
primeiros meses de doença
• Esta é a forma mais frequente de AIJ, representando
26% a 56% de todos os casos, na maioria das casuísticas
→ incide preferencialmente em crianças pequenas do
sexo feminino (mediana de idade de início de 5,2 anos)
• As articulações mais frequentemente acometidas são
os joelhos e os tornozelos, geralmente de maneira
assimétrica
• Em geral, as crianças com AIJ oligoarticular não se
queixam de dores muito intensas, e algumas são trazidas
ao médico porque foi notado edema articular
• Nesta forma, a criança permanece com ótimo estado
geral e não costuma apresentar outras queixas, além da
artrite
• Anticorpos antinucleares (AAN) são encontrados em
40% a 50% dos casos e constituem um fator de risco para
o desenvolvimento de uveíte anterior crônica
→ esta complicação, que ocorre em até 20% das
crianças com esta forma de AIJ, é mais frequente durante
os primeiros 5 anos de aparecimento da artrite, mas em
cerca de 10% dos casos pode preceder o início do quadro
articular
→ o início da uveíte é insidioso e assintomático na
grande maioria dos casos
→ quando presentes, as queixas mais comuns são
hiperemia, dor ocular, lacrimejamento, diminuição da
acuidade visual, fotofobia e cefaléia
• Quando a AIJ oligoarticular persiste acometendo até 4
articulações durante a sua evolução, é classificada como
AIJ olgoarticular persistente
→ se após os seis primeiros meses de doença a criança
passa a apresentar artrite em cinco ou mais articulações
ela será classificada como portadora de AIJ oligoarticular
estendida, que pode acontecer em até 30% dos casos de
AIJ oligoarticular, e tem um prognóstico pior quando
comparada à forma oligoarticular persistente
→ os fatores de risco para essa evolução são: artrite em
punhos ou tornozelos, artrite acometendo articulações
das mãos; artrite simétrica; velocidade de
hemossedimentação elevada e presença de AAN
• Em um estudo sobre a evolução em longo prazo (16,5
anos) da AIJ foi observada remissão da artrite em 75%
dos pacientes com AIJ oligoarticular persistente e em
apenas 12% daqueles portadores de AIJ oligorticular
estendida
AIJ POLIARTICULAR FR-POSITIVO
• Definido pela presença de artrite em cinco ou mais
articulações durante os primeiros 6 meses de doença e
inclui a presença de FR da classe IgM em pelo menos
duas ocasiões separadas por um período de 3 meses
• Esta é a forma menos frequente e acomete, no
máximo, 10% de todas as crianças portadoras de AIJ
• É muito mais frequente em meninas (90% dos casos) e
na maioria dos casos a doença tem início entre os 12 e os
16 anos
• Sintomas sistêmicos tais como anorexia, perda de
peso, febre baixa, adenomegalias,
hepatoesplenomegalia e serosites discretas podem estar
presentes
→ além disso, algumas crianças podem apresentar
outras manifestações extra-articulares como nódulos
subcutâneos, vasculite sistêmica ou restritas às polpas
digitais, síndrome de Felty e síndrome de Sjögren
• A artrite em geral inicia-se pelas pequenas articulações
das mãos e, a seguir, quaisquer outras articulações
podem ser acometidas, principalmente os joelhos,
tornozelos, cotovelos e coxofemorais
• As recorrências são frequentes e alguns pacientes
evoluem com atividade contínua
• Seu prognóstico é, em geral, desfavorável
→ observa-se a associação à presença de anticorpos
antinucleares e ao HLA-DR4
• Esta forma de início da ARJ apresenta várias
semelhanças clínicas, imunogenéticas e evolutivas com a
artrite reumatóide (AR) do adulto
• A persistência da sinovite por meses ou anos é causa
de sequelas irreversíveis, como subluxações, fusões ou
destruições osteoarticulares, podendo evoluir para uma
incapacidade funcional, com repercussões importantes
para a qualidade de vida do indivíduo e de seus familiares
AIJ POLIARTICULAR FR-NEGATIVO
• Definida como artrite que compromete 5 ou mais
articulações durante os primeiros 6 meses de doença na
ausência de FR
• Acomete de 20% a 30% das crianças com AIJ, em
qualquer idade, com dois picos de incidência: entre 2 e 3
anos e por volta dos 10 anos de idade, com
predominância do sexo feminino
9
• A artrite em geral é simétrica, podendo comprometer
qualquer articulação
→ as articulações frequentemente envolvidas são os
joelhos, tornozelos, punhos, carpos, tarsos e cotovelos
→ as interfalangeanas, metatarsofalangeanas e
metacarpofalangeanas podem também estar
comprometidas
• Estas crianças podem, eventualmente, apresentar
febre baixa, adenomegalia e hepatoesplenomegalia
discretas
• Raramente se detectam anticorpos antinucleares
• Em algumas crianças, esta forma pode evoluir para
artrite erosiva, mas usualmente o prognóstico articular
deste tipo é mais favorável do que nos casos de AIJ
poliarticular FR-positivo
ARTRITE ASSOCIADA A ENTESITE
• Acomete principalmente meninos numa proporção de
9:1, geralmente com idade superior a 6 anos
• Há forte associação com presença de HLA-B27 (em 75%
dos casos) e por vezes há referência de
espondiloartropatia na história familiar
• Os locais mais frequentes de entesite (inflamação
dolorosa nos pontos onde os tendões e ligamentos se
inserem nos ossos) são a área de inserção do tendão de
Aquiles no calcanhar, na fáscia plantar, na área do tarso
e periarticular no joelho
• A artrite geralmente é assimétrica e aditiva,
comprometendo usualmente articulações periféricas
dos membros inferiores, principalmente joelhos e
tornozelos, e também os quadris
→ ao contrário dos outros tipos de AIJ, a articulação do
quadril pode estar comprometida no início da
apresentação da artrite associada à entesite
• Frequentemente esse tipo de AIJ compromete menos
de quatro articulações e tem evolução benigna
• No entanto, uma parte destas crianças (50%, segundo
alguns autores) a artrite pode progredir e comprometer
as articulações sacroilíacas e da coluna, caracterizando
um quadro evolutivo para espondilite anquilosante
ARTRITE PSORIÁSICA
• O diagnóstico de artrite psoriásica pelos critérios da
ILAR pressupõe a presença simultânea de artrite e
manifestações cutâneas típicas da psoríase, ou, na
ausência de lesões cutâneas, a presença de artrite
associada a pelo menos 2 dos seguintes critérios
→ história familiar de psoríase em parentes de
primeiro grau (pai, mãe ou irmãos)
→ dactilite (edema que se estende além dos limites
articulares em um ou mais dedos)
 → alterações ungueais (presença de sulcos ou
depressões)
• O quadro articular consiste no comprometimento
assimétrico de grandes articulações (joelhos, tornozelos)
e também de pequenas articulações dos dedos das mãos
e dos pés
• Alguns pacientes podem desenvolver uveíte e
apresentar anticorpos antinucleares circulantes, a
exemplo do que ocorre no tipo oligoarticular
• A artrite psoriásica é um diagnóstico difícil visto que as
alterações cutâneas podem preceder o aparecimento da
artrite
ARTRITES INDIFERENCIADAS
• Nesse grupo devem ser classificados os pacientes que
não preenchem os critérios de inclusão para nenhum dos
6 tipos anteriores ou aqueles que preenchem critérios de
inclusão para mais de um tipo de AIJ
EXAMES
LABORATORIAIS
• Não existe alteração laboratorial específica da AIJ
• A anemia é comum em todas as formas de início da
doença, porém é mais pronunciada na forma de início
sistêmico
• Na forma de início sistêmico observa-se leucocitose,
com predominância de polimorfonucleares
10
→ a contagem de leucócitos pode chegar a mais de
50.000 células/mm3
→ nas outras formas de início da doença, geralmente
não há leucocitose
• Frequentemente, trombocitose reativa é vista tanto
nas formas de início sistêmico quanto poliarticular
→ este é um achado que auxilia no diagnóstico
diferencial com a leucemia linfoblástica e com o lúpus
eritematoso sistêmico, que podem cursar com
trombocitopenia
• As provas de fase aguda, como a velocidade de
hemossedimentação (VHS) e a proteína C reativa (PCR),
estão quase sempre elevadas
• Há aumento policlonal dos níveis de imunoglobulinas
séricas
• Não há variação, ou há elevação dos níveis plasmáticos
de C3 e CH50
• Os imunocomplexos solúveis podem ser detectados no
soro, particularmente nas formas de início sistêmico e
poliarticular
• A pesquisa para o fator reumatoide (FR IgM) é positiva
em 15% das crianças com AIJ
• Os testes para FAN são positivos em aproximadamente
40% dos casos
→ os padrões de fluorescência mais comuns são o
homogêneo e o pontilhado, em títulos baixos a
moderados
• O estudo do líquido sinovial é fundamental nos casos
monoarticulares, quando o diagnóstico diferencial com
artrite séptica é mandatório
IMAGEM
• Embora a radiologia convencional seja o método de
imagem mais comumente usado, a ultrassonografia, a
tomografia computadorizada (TC), a ressonância
magnética (RM) e a cintilografia óssea podem ser úteis
• As alterações radiográficas são mínimas nas fases
iniciais da doença e consistem de osteoporose justa-
articular, edema de partes moles, alargamento do
espaço articular e neoformação óssea periosteal
(periostite), que ocorrem mais comumente nas falanges,
metacarpianos e metatarsianos
• As alterações radiográficas tardias como erosões
marginais, cistos e redução do espaço articular,
geralmente não ocorrem antes de dois anos de atividade
da doença
• Aqueles com doença grave, imobilidade prolongada e
em uso crônico de corticosteroides podem apresentar
intensa osteopenia com consequente risco de fraturas
por compressão, localizadas, mais frequentemente, na
coluna vertebral e na região supracondilar do fêmur
• Especial ênfase deve ser dada ao acometimento da
coluna cervical, com alterações que predominam nos
segmentos cervicais superiores
→ a fusão das articulações apofisárias é frequente,
principalmente ao nível de C2 e C3
→ hipodesenvolvimento de alguns corpos vertebrais
pode ser identificado
→ subluxação atlantoaxial é um achado comum e pode
ter graves consequências
→ seu diagnóstico é feito a partir do estudo da coluna
cervical na incidência lateral em flexão, medindo-se a
distância entre o arco anterior do atlas e o processo
odontoide do axis
→ na criança essa distância é de aproximadamente
4 mm
→ distâncias maiores indicam o processo
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Dentre as doenças que devem ser consideradas no
diagnóstico diferencial podemos citar as infecciosas
como hepatites, rubéola e artrite séptica e pós-
infecciosas como a febre reumática; malignidades e
doenças hematológicas como leucemias e a anemia
falciforme; doenças imunológicas como deficiência
seletiva de IgA, deficiência heterozigótica de C2 e a
agamaglobulinemia ligada ao sexo; além de doenças do
tecido conjuntivo como o lúpus eritematoso sistêmico,
dermatomiosite e esclerodermia; vasculites e síndromes
autoinflamatórias
• A forma de início sistêmico, caracterizada pela
presença de febre e rash cutâneo, quando cursa sem
artrite, dificilmente é diferenciada de infecções e quando
cursa com artrite pode ser confundida com o lúpus
eritematoso sistêmico
→ culturas de materiais biológicos, a pesquisa do FAN
(na AIJ sistêmica sua positividade é muito baixa), a
contagem plaquetária (enquanto no lúpus pode haver
plaquetopenia na AIJ sistêmica há plaquetose)
contribuem para o diagnóstico diferencial
• A presença de anemia grave associada à plaquetopenia
chama a atenção para a possibilidade de leucose
• Linfadenomegalia volumosa sugere a presença de
linfoma, estando indicada a biópsia para o diagnóstico
diferencial
• Outra doença de diagnóstico diferencial difícil da AIJ
sistêmica é a febre reumática aguda
• Na presença de mono ou oligoartrites é imperativo
afastar artrites sépticas, tuberculose, traumas ou
tumores
11
→ a análise do líquido sinovial, a biópsia da membrana
sinovial e exames de imagem são os meios utilizados com
este final
• A anemia falciforme, pelo envolvimento do periósteo e
por microinfartos ósseos, pode levar à periostite,
simulando AIJ
→ a eletroforese de hemoglobina define o diagnóstico
TRATAMENTO
• O controle da AIJ é baseado no tratamento
farmacológico, nas terapias física e ocupacional e no
suporte psicológico
→ deve ser cuidadoso, de longo prazo, com
monitorização periódica das medicações, da atividade da
doença e dos possíveis danos causados por ela
• A fisioterapia e a terapia ocupacional são tão
importantes quanto o tratamento medicamentoso
devendo ser iniciadas o mais precocemente possível
• Devemos estimular a utilização de órteses, quando
necessárias, para prevenção de contraturas e para
melhorar a amplitude do movimento e estimular a
proteção aos danos articulares com medidas simples,
como utilização de adaptadores para aumentar o
diâmetro de ferramentas e objetos de uso diário (como
colheres, pentes, canetas, entre outros)
• AINEs
→ os AINH apresentam propriedades antipirética, anti-
inflamatória e analgésica e têm sua ação no alívio da dor
→ em paciente assintomático não há necessidade de
uso
• Corticosteroides
→ são administrados pelas vias local, sistêmica ou
intra-articular
→ colírios de glicocorticoides são prescritos, por
oftalmologistas, para crianças com uveíte
 → infiltração articular com triancinolona hexacetonida
(1 a 2 mg/kg por articulação) é frequentemente indicada
em oligo ou monoartrites
→ eventualmente, essa articulação pode ser
novamente infiltrada por até três vezes com intervalo de
no mínimo um a dois meses
→ o uso oral do corticosteroide está formalmente
indicado apenas para os pacientes com AIJ sistêmica que
apresentam anemia intensa, pericardite ou miocardite
graves ou febre não responsiva aos AINH, casos de
síndrome de ativação macrofágica e uveíte anterior
crônica não controlada com corticoterapia local
→ nesses casos utiliza-se a prednisona ou a
prednisolona na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia, com
retirada lenta e progressiva
→ quando a artrite é grave e incapacitante, e o
paciente tem muita dor na fase em que a droga
modificadora de doença ainda não está agindo, os
corticosteroides sistêmicos estão indicados, porém em
pequenas doses (0,1 a 0,2 mg/kg/dia) e pelo menor
período de tempo possível (até ocorrer a ação da droga
antirreumática modificadora de doença)
→ a pulsoterapia intravenosa com metilprednisolona é
a terapêutica indicada para os casos graves ou que
necessitam de corticosteroide oral em doses altas, no
sentido de poupar essas medicações e diminuir os
efeitos adversos
→ a metilprednisolona é usada na dose de 30
mg/kg/dose por três dias a intervalos mensais
→ durante o período da infusão o monitoramento
deve ser realizado com medida de pressão arterial
TRATAMENTO ESPECÍFICO
• Atualmente, a tendência é iniciar a terapia específica
mais precocemente
• O metotrexato (MTX) é considerado o agente de
segunda linha de primeira escolha para os pacientes com
artrite ativa, por sua efetividade e toxicidade aceitáveis
• Os pacientes com os subtipos poliarticular e
oligoarticular estendido apresentam boa resposta a esta
droga, entretanto a eficácia para o subtipo artrite
relacionada à entesite é menor
→ a melhora costuma ocorrer em seis a oito semanas
de dose efetiva, mas pode levar até seis meses
→ a dose estabelecida é de 0,4 a 1 mg/kg/semana
(até no máximo de 40 mg), e pode ser administrada por
via oral (de preferência em jejum) ou subcutânea
• O leflunomide tem sido usado na AIJ poliarticular ou
oligoarticular estendida nos casos de falha ou
intolerância ao metotrexato
12
→ os principais efeitos adversos são: diarreia, anorexia,
dor abdominal, gastrite, aumento de transaminases,
rash e reações alérgicas, alopecia e teratogenia
→ a dose é de 10 mg em dias alternados (para
pacientes até 20 kg), 20 mg em dias alternados (para
pacientes de 20 a 40 kg) ou 20 mg/ dia (para pacientes
com mais de 40 kg)
• Os antimaláricos são cada vez menos utilizados em
virtude de sua eficácia limitada
→ a dose preconizada é de 5 a 7 mg/kg/ dia, em dose
única diária da hidroxicloroquina, preferível ao difosfato
de cloroquina, pela menor toxicidade ocular
→ avaliação oftalmológica deve ser realizada a cada
seis meses (fundo de olho e avaliação de campo visual)
• A sulfassalazina ainda encontra indicação nos casos de
artrite relacionada à entesite e na doença inflamatória
intestinal, na dose de 40 a 60 mg/kg/dia (máximo de 2
g), em duas tomadas diárias
• A ciclosporina, na dose de 3 a 5 mg/kg/ dia, tem se
mostrado eficaz no controle das manifestações
sistêmicas resistentes a corticoterapia, nas uveítes em
associação com o metotrexato e na síndrome de ativação
macrofágica
→ hipertensão arterial, alteração da função renal,
hipertricose e hipertrofia gengival são importantes
efeitos adversos
• Agentes biológicos
→ tem sua indicação nos casos de envolvimento
poliarticular apesar de uso de doses máximas de
metotrexato (até 1 mg/kg/semana ou 40 mg/semana)
durante pelo menos três meses, a menos que este seja
contraindicado ou não tolerado; nos casos de
manifestações sistêmicas corticorresistentes ou
corticodependentes; nos casos de uveíte ativa resistente
a corticosteroides e a drogas modificadoras de doença; e
nos casos de comprometimento axial no subtipo artrite
relacionada à entesite
• Anti TNF-α
→ as preocupações relacionadas à sua administração,
principalmente na faixa etária pediátrica, estão
relacionadas ao maior risco de infecções, como proceder
em relação à imunização, os efeitos em longo prazo e a
possibilidade do desenvolvimento de neoplasia ou
desmielinização do sistema nervoso central
→ geralmente são usados em associação com o
metotrexato
→ efeitos adversos são descritos: infecções como
tuberculose, aparecimento de doenças autoimunes,
doença desmielinizante e neoplasias
→ todos os pacientes devem ser submetidos a uma
triagem para tuberculose
→ etanercepte
 → é um receptor solúvel que se liga ao TNF-α e quinzenais para a apresentação sistêmica e mensais para
impede a sua interação com os receptores da superfície a apresentação poliarticular
celular → pode ser usado em pacientes a partir dos 2 anos
→ é utilizado na dose de 0,4 mg/kg (máximo de 25 de idade
mg) por via subcutânea, duas vezes na semana (a cada • Anti-CD20
quatro dias) ou em dose única semanal de 0,8 → rituximabe
mg/kg/dose (máximo de 50 mg) → é um anticorpo monoclonal humanizado para o
→ tem se mostrado eficaz no tratamento da AIJ CD20, o principal marcador antigênico das células B
poliarticular, oligoarticular estendida e no maduras
comprometimento articular da AIJ sistêmica → a dose é de 750 mg/m2 (até 1 g), duas doses a
→ há também evidências de que ele retarda a intervalo quinzenal e depois a cada seis meses
progressão radiográfica da doença → seu uso se restringe a pacientes maiores de 18
→ os efeitos adversos mais frequentes são as reações anos e tem melhor resposta nos pacientes com AIJ com
locais e as infecções do trato respiratório superior positividade do FR
→ é liberado para crianças a partir dos 2 anos de • Bloqueador da coestimulação
idade → abatacepte (CTI A4 lg)
→ adalimumabe → é um modificador da resposta imune que atua
→ é um anticorpo monoclonal contra o TNF-α, como bloqueador da coestimulação, interferindo com a
totalmente humanizado, aplicado por via subcutânea a interação do CD28-CD80/86 nas células T ativadas
cada duas semanas, na dose de 24 mg/m2 (de meia até → é administrado mensalmente, por via endovenosa
uma ampola de 40 mg a cada duas semanas)
→ é indicada na AIJ poliarticular, oligoarticular
estendida, na artrite relacionada à entesite e nas uveítes
para pacientes a partir de 4 anos de idade
→ infliximabe
→ é um anticorpo monoclonal quimérico anti TNF-α,
que se liga ao TNF-α e bloqueia sua ligação aos
receptores da superfície celular
→ recomenda-se utilizá-lo por via endovenosa
→ seu uso está indicado nas AIJ poliarticulares e
oligoarticulares estendidas, na artrite relacionada à
entesite, nas uveítes e nas artrites associadas à doença
inflamatória intestinal
• Anti IL-1
→ anakinra
→ é um antagonista recombinante humano do
receptor da ILI, que bloqueia sua ação
→ essa ligação é reversível
→ a dose preconizada em crianças é de 1 a 2 mg/kg/
dia por via subcutânea
→ canakinumabe
→ é um anticorpo monoclonal humano contra a IL-1
→ também tem indicação na AIJ sistêmica e é usado
ARTRITE REUMATÓIDE
na dose de 2 a 4 mg/kg/ dose mensalmente por via
subcutânea
• Anti IL-6 • Doença inflamatória de etiologia desconhecida
→ tocilizumabe marcada por uma poliartrite simétrica periférica
→ é um anticorpo monoclonal humanizado anti IL-6 • Trata-se de doença em que há, desde a fase inicial pré-
recomendado na dose de 8 mg/kg/ dose (para pacientes articular, perda da autotolerância e consequente
com peso igual ou maior que 30 kg) ou I2 mg/kg/dose autoimunidade traduzidas por ativação linfocitária e
(para aqueles com peso menor que 30 kg) a intervalos produção de autoanticorpos

13
 EPIDEMIOLOGIA
• Pode ocorrer em qualquer faixa etária, sendo mais
frequente na quarta década
• Prevalência de cerca de 0,5% a 1%
• Sua incidência é maior no sexo feminino (2-3:1)
• A existência de uma predisposição genética é sugerida
pela associação com antígenos de histocompatibilidade
de classe II, o HLA-DR4 e DR-1
• Os principais grupos étnicos identificados em estudos
foram mestiços (indivíduos com ancestrais europeus e
indígenas, 43%), caucasianos (31%), afro-latino-
americanos (indivíduos com pelo menos um ancestral
africano, 19%) e ameríndios (4%)
PATOLOGIA
• A sinóvia normal é composta de um revestimento
celular delgado (com espessura de uma a três camadas
de células) e de um interstício subjacente que contém
vasos sanguíneos, mas poucas células
→ normalmente, a sinóvia fornece nutrientes e
lubrificação para a cartilagem articular
→ na artrite reumatóide, diferentemente, a sinóvia é
acentuadamente anormal, com uma camada de
revestimento muito expandida (8 a 10 células de
espessura), composta de células ativadas, e de um
interstício altamente inflamatório, repleto de células B,
células T e macrófagos, bem como com alterações
vasculares (como trombose e neovascularização)
• A sinóvia consiste primariamente de dois tipos
celulares
→ sinoviócitos do tipo A (derivados de macrófagos)
→ sinoviócitos do tipo B (derivados de fibroblastos)
→ os fibroblastos sinoviais são os mais abundantes e
produzem os componentes estruturais das articulações,
incluindo colágeno, fibronectina e laminina, assim como
outros constituintes extracelulares da matriz sinovial
→ as camadas inferiores são constituídas de vasos
sanguíneos e uma esparsa população de células
mononucleares dentro de uma frouxa rede de tecido
conectivo
• O fluido sinovial, um ultrafiltrado de sangue, se difunde
pelo tecido subsinovial através da membrana sinovial
para o interior da cavidade articular
→ seus principais constituintes são
→ hialuronano
→ glicosaminoglicano que contribui para a natureza
viscosa do fluido sinovial
→ lubricina
→ lubrifica a superfície da cartilagem articular
juntamente com o hialuronano
14
• Nos locais onde a sinóvia e a cartilagem articular são
contíguas, o tecido sinovial da artrite reumatóide
(chamado de pannus) invade e destrói a cartilagem, bem
como o tecido ósseo adjacente
→ a inflamação crônica leva à hiperplasia da camada
sinovial e à formação do pannus
→ uma membrana celular espessada de tecido
fibrovascular de coloração positiva para grânulos, que
invade a cartilagem e o osso envolvidos
→ o tipo celular mais prevalente no pannus é de
fibroblastos
• O infiltrado inflamatório é constituído de pelo menos
seis tipos celulares
→ células T, células B, plasmócitos, células dendríticas,
mastócitos e alguns granulócitos
→ as células T compreendem 30 a 50% do infiltrado,
com as outras células representando o restante
• Os fatores de crescimento secretados pelos
fibroblastos e macrófagos sinoviais promovem a
formação de novos vasos sanguíneos na endocamada
sinovial que supre as crescentes demandas de
oxigenação e nutrição dos leucócitos infiltrantes e do
tecido sinovial em expansão
• A lesão estrutural à cartilagem mineralizada e ao osso
subcondral é mediada pelo osteoclasto
→ eles surgem na interface pannus-osso onde
eventualmente formam lacunas de reabsorção
→ essas lesões se localizam onde a membrana
sinovial se insere na superfície do periósteo, nas margens
de ossos próximos à borda da cartilagem articular e nos
sítios de adesão de ligamentos e bainhas tendinosas
• Outra forma de perda óssea é a osteopenia
periarticular que ocorre nas articulações com inflamação
ativa
→ ela está associada a um afina- mento substancial das
trabéculas ósseas, ao longo das metáfises dos ossos e
provavelmente resulta da inflamação da cavidade da
medula óssea
• As lesões de medula óssea observadas por RM estão
associadas a uma resposta óssea endosteal,
caracterizada pelo acúmulo de osteoblastos e deposição
de osteoide
• Uma terceira forma de perda óssea é a osteoporose
generalizada, que leva ao afinamento do osso trabecular
em todo o corpo
• A cartilagem articular é um tecido avascular constituído
de uma matriz especializada de colágenos,
proteoglicanos e outras proteínas
→ ela é organizada em quatro regiões distintas
 → zonas superficial, média, profunda e cartilaginosa
calcificada
→ os condrócitos constituindo o único componente
celular dessas camadas
PATOGENIA
• Os mecanismos patogênicos da inflamação sinovial são
provavelmente resultantes de uma complexa interação
de fatores genéticos, ambientais e imunológicos que
desregulam o sistema imune e levam a uma quebra da
autotolerância
• O período positivo para autoanticorpos, porém
assintomático, é agora definido operacionalmente como
o período pré-clínico
→ o quão assintomático se comporta o indivíduo
durante esse período não é claro
→ interrupção da autotolerância
→ essa ideia é sustentada pelo achado de que
autoanticorpos, como o FR e os anticorpos anti-CCP,
podem ser encontrados no soro de pacientes muito
antes do aparecimento da doença clínica
• Os alvos antigênicos dos anticorpos anti-CCP e do FR
não estão restritos à articulação e o seu papel na
patogênese da doença permanece especulativo
• O sistema imune é alertado para a presença de
infecções microbianas por meio dos receptores TRLs
→ TLR2, -3 e -4 são abundantemente expressos pelos
fibroblastos sinoviais na AR e, quando associados a seus
ligantes, aumentam a produção de citocinas pró-
inflamatórias
• O aumento da perda óssea é apenas parte da história
da AR, já que a redução da formação óssea desempenha
um papel crucial no remodelamento do osso nos sítios
de inflamação
→ evidências recentes mostram que a inflamação
suprime a formação óssea
PAPEL DAS CITOCINAS
• A AR é geralmente considerada como uma doença
controlada pelo macrófago, já que esse tipo celular é a
fonte predominante de citocinas pró-inflamatórias no
interior da articulação
• Citocinas inflamatórias, como a TNF-α, IL-1β e IL-6,
promovem a indução da expressão da expressão de
outras citocinas, de quimiocinas e enzimas degradativas
responsáveis pelas lesões articulares verificadas na AR
• A IL-1β promove a amplificação do processo
inflamatório pela indução da produção de IL-6, RANKL e
15
quimiocinas como MCP-1 (CCL2) e IL-8, além de ativar
condrócitos por vias dependentes de MAP quinases
• O ativador do receptor do ligante do fator nuclear kB
(RANKL) é expresso pelas células estro- mais,
fibroblastos sinoviais e células T
→ quando ligado ao seu receptor RANK nos
progenitores dos osteoclastos, RANKL estimula a
diferenciação dos osteoclastos e a reabsorção óssea
→ a atividade de RANKL é regulada pela
osteoprotegerina (OPG), um receptor ativador de RANKL
que bloqueia a formação de osteoclastos
• O TNF-α promove a migração de leucócitos para o sítio
inflamatório devido a sua capacidade de induzir o
aumento da expressão de moléculas de adesão em
células do sistema imune e endoteliais, além de induzir
aumento da permeabilidade vascular facilitando a saída
de leucócitos da circulação
→ também é importante na indução de outras
citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e fatores
quimiotáticos por células presentes no foco inflamatório
• A IL-6 é uma citocina importante nos fenômenos de
lesão articular, sendo capaz de ativar macrófagos e
osteoclastos
• O papel das citocinas não se restringe à lesão articular,
mas está também relacionado com o processo de
geração de resposta autoimune
→ o desequilíbrio de citocinas pró e anti-inflamatórias
tem um papel central no desencadeamento do
fenômeno autoimune
• Dois tipos de linfócitos têm sido associados com este
balanço da resposta imune
→ linfócitos Th17 (pró-inflamatórios) e Treg
(supressores)
LINFÓCITOS TH17
• As células TCD4+ helper produtoras de IL-17
constituem a principal população celular envolvida com
o desencadeamento da inflamação e quebra da
autotolerância da AR
• Altos níveis de IL-17 são encontrados na sinóvia de dos
pacientes
• A IL-17 pode aumentar e/ou sinergizar com os
mediadores inflamatórios presentes no local da
inflamação, como IL-1β, IL-6 e TNF-α, pró-oxidantes
como ácido nítrico, além de promover a injúria da matriz
extracelular através da ativação de metaloproteinases
(MMP) e da inibição dos componentes envolvidos no
reparo tecidual como proteoglicanos e colágeno
• A IL-17 também estimula fibroblastos, células
endoteliais, células epiteliais e macrófagos a produzirem
quimiocinas
• A IL-17 induz a expressão de RANKL, o qual é crucial
para a diferenciação de osteoclastos funcionais
resultando em reabsorção óssea
LINFÓCITOS B
• Os LB também desempenham um papel importante na
iniciação e perpetuação do processo inflamatório
presente na AR
• Na membrana sinovial inflamada há numerosas células
B, organizadas em pseudofolículos nodulares, similares a
centros germinativos, envolvidas na apresentação de
antígenos para células T e com produção de anticorpos
contra autoantígenos, como anticorpos anti-CCP e o FR,
que contribuem direta e indiretamente na patogênese
da AR através da formação de imunocomplexos e fixação
do complemento na articulação
CÉLULAS TREG
• São células capazes de suprimir a resposta inflamatória
• As Treg naturais constituem uma população
homogênea derivada do timo, que necessitam da
ativação via TCR para se tornarem supressoras
→ uma vez ativadas, suas funções supressoras são
dependentes do contato célula-célula e/ou de fatores
solúveis como TGF-β e IL-10 e independem do antígeno
• As citocinas que compartilham o receptor α – IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-15 –, são necessárias para o
desenvolvimento tímico das Treg, sendo que a IL-2 é
essencial para sua sobrevivência e manutenção nos sítios
periféricos
• A IL-6 inibe o desenvolvimento da Treg em detrimento
de Th17, que por sua vez tem sua ação controlada
negativamente por IL-25 e IL-27
• Os outros subtipos de células com função reguladora
diferenciam-se a partir de células T convencionais e tem
características distintas das Treg naturais
→ as Tr1 e Th3 são diferenciadas a partir de linfócitos
T naìves e dependem de IL-10 e TGF-β, respectivamente
• As Treg naturais também podem exercer suas
atividades supressoras de modo indireto, induzida a
diferenciação de células Treg específicas a um antígeno
• A diferenciação de osteoclastos é significantemente
reduzida na presença de células Treg
→ a expressão de citocinas que são inibidoras da
osteoclastogênese – IFN-γ, IL-5 e IL-10 apresentam
valores elevados na presença de células Treg
• Estão presentes na sinóvia inflamada de pacientes
artríticos
→ entretanto, alguns estudos demonstram que essas
células apresentam um defeito na sua capacidade em
16
suprimir a proliferação de células T efetoras presentes
no compartimento articular
• As células Treg falham em curar doenças autoimunes
bem estabelecidas, indicando que dentro de certas
condições inflamatórias crônicas as Treg são incapazes
de exercer sua função
LINHA DO TEMPO
• As células T CD4+ são ativadas pelas APCs através de
interações entre o receptor da célula T e o MHC II-
antígeno peptídico com coestimulação pela via de CD28-
CD80, assim como por outras vias
• Em teoria, ligantes que interagem com os TLRs podem
posteriormente estimular a ativação das APCs no interior
das articulações
• Células T sinoviais CD4+ se diferenciam em células Th1
e Th17, cada uma com seu perfil distinto de citocinas
• As células Th CD4+, por sua vez, ativam as células B,
algumas das quais são destinadas a se diferenciarem
plasmócitos produtores de anticorpos
• Complexos imunes, possivelmente compreendidos por
FRs e peptídeos citrulinados anticíclicos (CCp), podem se
formar no interior das articulações, ativando a via do
complemento e amplificando a inflamação
• As células T efetoras estimulam os macrófagos (M) e os
fibroblastos sinoviais (FS) a secretar mediadores pró-
inflamatórios, entre os quais está o TNF-α
→ o TNF-α regula positivamente as moléculas de
adesão das células endoteliais, promovendo o influxo de
leucócitos para a articulação
→ também estimula a produção de outros
mediadores inflamatórios, como a IL-1, IL-6 e o fator
estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos
(GM-CSF)
• O TNF-α possui uma função criticamente importante
na regulação do equilíbrio entre a destruição e a
formação óssea
→ ele regula positivamente a expressão de dickkopf-1
(DKK-1) e que então poderá internalizar os receptores
Wnt dos precursores osteoblastos
→ o Wnt é um mediador solúvel que promove a
osteoblastogênese e a formação óssea
→ na AR, a formação óssea é inibida pela via do
Wnt, provavelmente devido à ação de níveis elevados de
DKK-1
→ DKK-1 é um importante inibidor da via de Wnt,
que age promovendo a diferenciação do osteoblasto e a
formação do osso
→ além de inibir a formação óssea, o TNF-α estimula a
osteoclastogênese
 → entretanto, somente ele não é suficiente para
induzir a diferenciação de precursores de osteoclastos
(Pre-OC) a osteoclastos ativados capazes de destruir os
ossos
→ a diferenciação de osteoclastos requer a
presença do fator estimulador de colônias de
macrófagos (M-CSF) e do ligante do ativador do receptor
do fator nuclear kB (Capa), que se liga ao RANK na
superfície dos Pre-OC
→ no interior da articulação, o RANKL é derivado
principalmente de células estromais, fibroblastos
sinoviais e células T
→ a osteoprotegerina (OPG) atua como um
receptor chamariz para RANKL, dessa forma inibindo a
osteoclastogênese e a perda óssea
QUADRO CLÍNICO
MANIFESTAÇÕES ARTICULARES E PERIARTICULARES
• Os sintomas iniciais podem ser articulares e/ou
sistêmicos
• Em alguns pacientes, os sintomas iniciais consistem em
astenia, fadiga, mal-estar, febre baixa ou dores
musculoesqueléticas vagas antes do início das queixas
articulares
→ em outros pacientes, as queixas iniciais consistem
em uma poliartrite aditiva, simétrica, associada a edema
e rigidez articular
• Tipicamente, as articulações metacarpofalangianas
(MCFs) e interfalangianas proximais das mãos (IFPs),
interfalangianas dos polegares, os punhos e as
articulações metatarsofalangianas (MTFs) são as mais
frequentemente envolvidas na enfermidade precoce, e
também os ombros e os joelhos
→ com a evolução da doença, outras articulações
costumam ser afetadas
→ os tornozelos, os cotovelos, as IFPs dos pés, a
coluna cervical, as esternoclaviculares, as
temporomandibulares, as coxofemorais, as
cricoaritenóideas e, de forma menos frequente, as
articulações entre os ossículos dos ouvidos e as
interfalangianas distais (IFDs) de mãos e pés
• O acometimento articular se dá de maneira aditiva,
sendo que a forma simétrica de acometimento é a regra
na doença já estabelecida
• Em aproximadamente 15 a 30% dos pacientes o início
da doença se faz de forma aguda ou subaguda
→ os sintomas articulares clássicos da doença
desenvolvem-se em um período de poucos dias a
algumas semanas e não é infrequente a presença de
17
mialgia, fadiga, febre baixa, hiporexia, emagrecimento e
depressão
• Mais raramente, a AR apresenta-se em uma forma
sistêmica (doença de Still do adulto)
→ a maioria dos pacientes tem febre, habitualmente
>38,5ºC, com um padrão cotidiano de 1 a 2 picos diários
→ acompanhando os picos febris, geralmente ocorre
um eritema róseo de natureza evanescente
→ a coluna cervical é mais frequentemente acometida
e as serosites são mais comuns que nas demais formas
iniciais da AR
→ participam ainda do cortejo clínico a linfadenopatia
e a leucocitose
→ os estudos sorológicos para FR, anticorpos anti-CCP
e anticorpos antinucleares são habitualmente negativos
e os pacientes geralmente não desenvolvem nódulos
subcutâneos
→ muitos deles são submetidos a extensa
propedêutica clínica, sobretudo à procura de infecções
ou neoplasias, pois o diagnóstico da doença de Still do
adulto permanece como de exclusão
• Outra forma menos frequente de apresentação da AR
é o padrão palindrômico
→ a artrite é mono ou oligoarticular e o início dos
sintomas é súbito, habitualmente de forte intensidade e
acompanhado por calor, edema e rubor
→ o quadro articular perdura, em média, de 12 horas
a alguns dias e evolui por crises, com períodos de
remissão variando de dias a vários meses
→ esse quadro pode ser semelhante à artrite
gotosa aguda
→ cerca de 1/3 dos casos de reumatismo palindrômico
evolui para AR típica
• A intensidade da dor depende, em parte, da fase
evolutiva da doença, se muito ativa ou compensada; do
psiquismo do paciente; da gravidade do acometimento
articular e da presença de instabilidades articulares e
deformidades
→ de modo geral, a dor é moderada e permite ao
paciente realizar, pelo menos em parte, suas atividades
da vida diária
→ caracteristicamente, a dor é de ritmo inflamatório
(pior pela manhã e à noite) e, via de regra, o paciente se
queixa de rigidez articular ao levantar-se pela manhã e
após períodos de imobilização prolongada
→ a duração dessa rigidez matinal constitui um bom
parâmetro para se avaliar a atividade da enfermidade,
isto é, o grau de inflamação, e a eficácia do tratamento
→ em geral, quanto maior a duração, maior é a
atividade da doença
→ a rigidez matinal constitui também parâmetro
importante para o diagnóstico, já que são pouco
frequentes as moléstias reumáticas inflamatórias em
que este sintoma tenha duração > 60 minutos, como na
AR
• As alterações locais de inflamação articular são
frequentes, em especial com a presença de calor, edema
com ou sem efusão (derrame articular), rubor
(geralmente leve) e limitação de movimentos articulares
→ nos casos de evolução mais longa ou quando o
tratamento não se realizou de forma adequada, são
comuns as instabilidades articulares e as deformidades
• A doença articular resulta, em última análise, de
alterações locais e periarticulares, cujo aspecto é
bastante peculiar
→ nas mãos e punhos, pode-se observar tumefação
das articulações MCFs, em especial da segunda e
terceira, bem como tumefação dos punhos
→ essas alterações associam-se frequentemente a
→ dedos em pescoço de cisne:
uma hipotrofia dos músculos interósseos do dorso das
→ ocorrem pela hiperextensão das articulações IFPs
mãos
e flexão das IFDs
→ mãos em dorso de camelo
• Outra característica da mão reumatoide é a semiflexão
dos punhos, com saliência da cabeça da ulna e o desvio
ulnar dos dedos, ligado a um afrouxamento dos meios de
contenção das articulações MCFs
→ ocorre subluxação das articulações MCFs e dos
tendões extensores dos dedos nos espaços
intermetacarpianos

→ dedos em botoeira
→ caracterizados por uma flexão das articulações
IFPs e hiperextensão das IFDs

• Outras deformidades dos dedos que podem ser vistas

na AR estabelecida são
→ dedos em fuso
→ secundários à tumefação das articulações IFPs

18
 → dedos em martelo
→ formados pela flexão permanente das articulações
IFDs
→ o acometimento dos polegares ocorre em uma
→ podem ocorrer, ainda, hálux valgo e calos sobre as
posição em Z, secundária a flexão das articulações MCFs
articulações IFPs, que muitas vezes se encontram em
e hiperextensão das articulações interfalangianas
hiperflexão
→ o polegar em adução pela artrite
→ o acometimento dos tornozelos e das articulações
trapeziometacarpiana se deve à luxação para cima e para
subtalares pode levar à claudicação durante a marcha
dentro do primeiro metacarpiano
→ o acometimento da articulação subtalar leva a
• Os cotovelos, tumefeitos e dolorosos pela presença de
redução da inversão e eversão do pé, precedendo e
inflamação, podem apresentar-se em rigidez viciosa
ocorrendo de forma mais frequente que o
→ semiflexão com semipronação de antebraços
acometimento da articulação do tornozelo, responsável
• Os ombros tendem a uma posição de adução e rotação
pelos movimentos de flexoextensão do pé
interna, levando à dificuldade na execução de tarefas da
→ a sinovite das articulações subtalar e talonavicular
vida diária, como o uso do toalete, pentear os cabelos e
causa dor e rigidez
vestir-se
→ à medida que ocorrem perda da cartilagem e erosão
• Nos pés e tornozelos, são inicialmente acometidas as
óssea, aparece a deformidade em valgo com progressivo
articulações MTFs e as do tarso
achatamento do arco plantar longitudinal
→ a retificação, ou desabamento, do arco anterior
(metatarsiano) cria um pé plano anterior seguido por
calosidades localizadas nas regiões de apoio sob as
cabeças metatarsianas luxadas
→ essas alterações levam a queixa de dor ao pisar e
deambular, em que o paciente diz que se sente como
"andando sobre pedregulhos”

19

• Os joelhos são acometidos de forma precoce e quase
sempre apresentam efusões articulares de intensidade
variável
→ a posição de repouso e alívio da dor é a semiflexão,
tornando-se necessário impedi-la, por ser naturalmente
incompatível com a marcha normal
• A artrite ativa e persistente dessas articulações,
somada às atitudes viciosas, podem resultar em
relaxamento das formações ligamentotendinosas e em
deformidades do tipo valgo ou varo
20
• O acometimento das coxofemorais (CXFs) ocorre de
forma mais rara na AR, mas essas articulações podem ser
afetadas tanto diretamente pela doença como
indiretamente, pelo aparecimento de osteoartrite
secundária
→ A artrite de CXFs tende a levar a uma atitude de
semiflexão e adução, muito incapacitante para a marcha,
para a relação sexual e para o parto
• O acometimento da coluna vertebral é, na maioria das
vezes, limitado à coluna cervical, particularmente à sua
porção superior
→ pode haver envolvimento da articulação sinovial
entre o ligamento transverso do atlas (Cl) e o aspecto
posterior do processo odontoide de C2
→ o ligamento transverso impede que ocorra o
deslizamento anterior de C 1 sobre C2 e a sinovite dessa
articulação pode comprometê-lo, levando ao
aparecimento de subluxação ou luxação
→ as manifestações clínicas dessas alterações são
dores cervicais altas, rigidez do pescoço e, às vezes, sinais
neurológicos de compressão medular
→ a compressão, dependendo do seu grau, pode ser
potencialmente fatal
• O acometimento das articulações
temporomandibulares pode provocar dor local e
dificuldades na mastigação
→ ocasionalmente, a articulação cricoaritenóidea pode
ser acometida, levando a rouquidão
• As manifestações periarticulares são resultantes da
extensão do processo inflamatório articular para outras
estruturas do tecido conjuntivo
→ como consequência, podem ocorrer
→ tenossinovite estenosante estilorradial
(tenossinovite de De Quervain): inflamação do tendão do
extensor curto e abdutor longo do polegar e de suas
respectivas bainhas
→ tenossinovite estenosante dos flexores dos dedos
das mãos ("dedos em gatilho")
→ síndrome do túnel do carpo e do tarso
→ rupturas tendinosas nas mãos, levando à
impotência na extensão dos dedos
→ bursites e cistos sinoviais
→ quando vistos na região posterior dos joelhos
(fossa poplítea), são denominados cistos de Baker
→ formam-se na porção medial dos músculos
gastrocnêmico e semimembranoso e podem se
comunicar com a articulação
→ sua ruptura leva a uma invasão dolorosa das
partes moles da panturrilha pelo líquido sinovial e, nesse
caso, impõe-se o diagnóstico diferencial com
tromboflebite ou trombose venosa profunda da
panturrilha
 MANIFESTAÇÕES EXTRA-ARTICULARES E ACOMETIMENTO
SISTÊMICO
• As complicações da AR podem, eventualmente, ser
fatais
→ em geral, a frequência e a gravidade das
manifestações extra-articulares variam muito com a
própria duração da doença e sua gravidade
• No início da enfermidade, são frequentemente
encontrados sintomas e sinais sistêmicos como astenia,
hiporexia, ansiedade, mialgia e emagrecimento leve
→ pode haver também, mais raramente,
linfadenopatia e febre baixa a moderada
→ esses sintomas podem preceder ou acompanhar o
início das manifestações articulares
• A pele pode ser modificada por hipotrofias, eritemas,
alterações secundárias a vasculites e, de forma menos
frequente, fenômeno de Reynaud
• As unhas podem se tornar quebradiças
• Os corticoides são responsáveis por atrofia cutânea e
pela presença de equimoses
• Os nódulos subcutâneos são, possivelmente, as
manifestações extra-articulares mais frequentes,
ocorrendo em 20 a 40% dos pacientes
→ eles ocorrem principalmente em pacientes que têm
o FR positivo e, mais raramente, nos soronegativos
→ apresentam-se de tamanho variado, de alguns
milímetros a vários centímetros de diâmetro, são
indolores e muitas vezes móveis nos planos superficiais
→ sua identificação reveste-se de especial importância,
já que os pacientes nodulares apresentam comumente
evolução mais tormentosa e maior índice de
manifestações extra-articulares viscerais
→ seu aspecto histológico é considerado característico,
apesar de não ser completamente patognomônico
→ pode ser identificado um foco de necrose
fibrinoide central circundado por fibroblastos
→ acredita-se que seja o resultado de vasculite de
pequenos vasos
• Uma das alterações patológicas iniciais da AR inclui
alterações inflamatórias em pequenos vasos
→ entretanto, no que se refere à vasculite manifesta
como complicação, o foco é nas artérias ou arteríolas
que levam a ulceração cutânea, neuropatia periférica ou
acometimento de órgãos internos
→ trata-se de manifestação menos comum e sua
presença geralmente está associada à AR grave, ativa e
com anos de evolução
→ a arterite de pequenos e médios vasos varia desde a
formação de pequenos pontos hemorrágicos nos cantos
das unhas até gangrena, osteólise digital e púrpura
palpável
21
→ pode haver ulceração cutânea, incluindo o
aparecimento de pioderma gangrenoso
→ a arterite visceral pode acometer coração, pulmões,
intestinos, rins, fígado, baço, pâncreas, linfonodos e
testículos
• A neuropatia periférica, secundária à vasculite dos
vasa-nervorum, varia de uma forma sensorial discreta a
uma neuropatia mista (mononeurite múltipla) de grave
evolução
• As formas de acometimento do sistema nervoso
incluem nódulos no SNC, mielopatia cervical e
compressões nervosas periféricas
• A pericardite e a miocardite habitualmente não
provocam sintomatologia nos pacientes reumatoides
→ no entanto, por meio da ecocardiografia, podem-se
observar efusão e/ou espessamento pericárdico em até
30% dos pacientes
• Os eventos cardiovasculares isquêmicos ocorrem
aproximadamente uma década mais cedo nos pacientes
com AR, sugerindo que, assim como o diabetes mellitus,
essa doença é um fator de risco independente e
significativo para doença arterial coronariana (DAC)
→ a causa da aterosclerose precoce e acelerada não
está completamente elucidada, mas é provável que a
combinação de fatores de risco tradicionais e não
tradicionais para DAC, como a inflamação persistente,
sejam importantes para o aparecimento e
desenvolvimento da aterosclerose subclínica e
clinicamente manifesta nos pacientes
→ além disso, pacientes com manifestações extra-
articulares, geralmente associadas a maior inflamação
sistêmica, apresentam maior mortalidade por DCV
• Variadas e frequentes, as manifestações pulmonares
podem ser as iniciais da doença, sendo responsáveis por
10% a 20% das mortes dos pacientes com AR
→ pode ocorrer o acometimento de qualquer um dos
componentes do trato respiratório, principalmente na
forma de pleurite com ou sem derrame, nódulos
pulmonares, fibrose intersticial e pneumonite com ou
sem vasculite
→ a pleurite e o derrame pleural são mais comuns em
pacientes do sexo masculino, com FR em altos títulos e
nódulos subcutâneos
→ derrame pleural assintomático pode estar
presente em até 70% dos pacientes, enquanto sintomas
estão presentes somente em 5%
→ o derrame pleural da AR é um exsudato com pH
baixo (<7,3), glicose baixa (<50% do nível sérico),
desidrogenase lática elevada (> 700 UI/L) e dosagem do
FR elevada
• Os olhos são acometidos em cerca de 15% a 25% dos
casos de AR, sendo a ceratoconjuntivite seca a
manifestação mais comum, afetando cerca de 10% dos
pacientes
→ quando se associa a um comprometimento
inflamatório das glândulas salivares, cuja tradução mais
comum é a xerostomia, tem-se a síndrome de Sjögren
secundária
→ o quadro ocular é representado por diminuição da
secreção lacrimal, conjuntivite papilar crônica e
alterações corneanas representadas pelas ceratites
→ o início é, habitualmente, insidioso e o
acometimento, em geral, bilateral
• Frequentemente, encontram-se também
ressecamento difuso das mucosas, evidências
sorológicas de autorreatividade (positividade dos
anticorpos fator antinuclear [FAN], anti-SSA/Ro e anti-
SSB/La) e infiltração linfocitária tecidual
• A síndrome de Felty é definida como AR em
combinação com esplenomegalia e leucopenia
→ esta síndrome ocorre caracteristicamente em
pacientes com doença de anos de evolução, com FR
positivo, nódulos e deformidades
MANIFESTAÇÕES LABORATORIAIS
• Pode ser detectada no hemograma uma anemia
moderada, que é normocítica e hipocrômica ou
normocrô mica, encontrada nas formas mais ativas da
doença, sendo seu mecanismo o habitual das doenças
crônicas
• A concentração sérica do ferro pode estar baixa,
enquanto a ferritina pode estar elevada por ser um,
reagente de fase aguda
• É possível encontrar, leucocitose (correlação com
atividade de doença, mas vasculite, infecção e/ou uso de
corticosteroide podem também ser responsáveis),
eosinofilia (correlação positiva com soropositividade
para FR) e trombocitose (correlação positiva com
atividade de doença e presença de manifestações
clínicas extra-articulares)
• As provas de atividade inflamatória, embora
desprovidas de especificidade, são os marcadores
laboratoriais mais utilizados para avaliar o grau de
atividade da AR e a evolução do processo inflamatório
→ as mais usadas na prática são VHS e a dosagem PCR
• Alguns anticorpos atuam como potenciais marcadores
de diagnóstico na AR, entre eles o FR e diversos
anticorpos antiproteínas e peptídeos citrulinados
(ACPA), incluindo os anti-CCPs
• O FR é constituído por autoanticorpos de diferentes
classes de imunoglobulinas (IgM, IgG e IgA) dirigidos
contra determinantes antigênicos do fragmento Fc das
IgGs
22
→ individualmente, sua utilidade como teste
diagnóstico é limitado, já que 30% a 50% dos pacientes,
no início do quadro, podem ser soronegativos para esse
autoanticorpo
→ a negatividade do FR não exclui o diagnóstico de AR
e sua positividade deve ser cuidadosamente
interpretada de acordo com os achados clínicos
• A família de autoanticorpos mais específica para AR é a
direcionada contra proteínas citrulinadas, os ACPAs, os
quais constituem ferramenta diagnóstica importante
para a AR, com sensibilidade semelhante e
especificidade superior à do FR, além de possível
participação na fisiopatologia da doença
→ entre os antígenos citrulinados reconhecidos por
autoanticorpos na AR encontraram-se a profilagrina, a
ftlagrina e a vimentina
→ os testes sorológicos para detecção destes
anticorpos foram otimizados mediante o uso de
peptídeos citrulinados cíclicos (CCP) detectados pelo
ELISA
→ esses anticorpos, chamados anticorpos anti-CCP,
demonstraram boa aplicabilidade clínica e podem ser
detectados em aproximadamente 70% a 80% dos soros
de pessoas com AR com especificidade de 90% a 98%
• A presença desses anticorpos no paciente com AR não
apresenta valor prognóstico
→ os casos que se associam à síndrome de Sjögren
cursam, com maior frequência, com positividade para os
anticorpos antinucleares, inclusive com a presença dos
típicos marcadores imunológicos da síndrome: anti-SSA
e anti-SSB
• A análise do líquido sinovial pode revelar redução de
sua viscosidade, aspecto turvo e presença de
leucocitose, à custa de neutrofilia e/ ou monocitose
EXAMES DE IMAGEM
• As alterações à radiografia convencional na AR
repetem as características clínicas do acometimento
simétrico das articulações sinoviais e são clássicas da
doença
• As modificações estruturais nas pequenas articulações
das mãos e dos pés são as mais precoces e mais
frequentes entre as do esqueleto apendicular
• Na prática clínica indica-se a realização de radiografias
de mãos/punhos e antepés como avaliação básica e,
depois do diagnóstico, 12 meses seria o período
recomendado para o acompanhamento radiográfico
• Entre as manifestações radiográficas na AR citam-se
→ simetria: constitui importante critério diagnóstico
→ osteopenia: alteração característica e precoce
 → no início, é periarticular, e com a evolução torna- DIAGNÓSTICO
se mais difusa
• O diagnóstico da AR é basicamente clínico, não
→ aumento de partes moles: traduz acometimento
existindo exame complementar, seja laboratorial, de
periarticular ou efusões intra-articulares
imagem ou histopatológico, que isoladamente possa
→ é uma alteração precoce
confirmá-lo ou descartá-lo
→ redução do espaço articular: deve-se à destruição
• O diagnóstico é estabelecido considerando-se as
progressiva da cartilagem articular
manifestações clínicas e os exames complementares
→ erosões ósseas: indicam destruição da cartilagem
• Quando a AR se apresenta em sua forma bem definida,
articular e ocorrem em casos mais avançados da doença
com todos os achados típicos, o reconhecimento é
→ cistos ósseos ou geodas: são representados por
facilitado
áreas translúcidas subcondrais e se devem à invasão da
→ contudo, na fase inicial da doença, o diagnóstico
cartilagem e do osso pelo pannus reumatoide
pode ser difícil, já que as alterações sorológicas e
→ deformidades e instabilidades: relacionam-se com
radiográficas características muitas vezes estão ausentes
as lesões tendinosas, como frouxidão e rupturas, e às
vezes têm relação direta com destruição cartilaginosa ou
óssea, como a protrusão acetabular
• A US é um método não invasivo e de custo acessível
que tem capacidade de detectar sinovite, acúmulo de
fluido articular e erosão óssea na AR
→ os transdutores de US de alta frequência permitem
a avaliação de articulações pequenas e podem ser
usados para visualizar outras estruturas, como
cartilagem, superfície óssea, bainhas tendinosas e
proliferação sinovial
→ contudo, o diagnóstico por US não fornece
informações úteis sobre o acometimento intraósseo
(edema ósseo)
→ a utilização do Doppler colorido permite a avaliação
da vascularização sinovial, cujos achados podem ser
muito úteis no monitoramento terapêutico, visto que há
hiperfluxo durante fase ativa da doença
• A capacidade da RM para fornecer informações
adicionais e mais sensíveis que o exame clínico ou a
radiografia convencional é bem estabelecida, sendo mais
sensível que a radiografia simples para identificar
erosões cartilaginosas e ósseas
→ com a RM também é possível identificar e estimar o
volume de tecido sinovial hipertrofiado, que, por sua vez,
correlaciona-se com o desenvolvimento futuro de dano
cartilaginoso e erosões ósseas
→ preconiza-se a realização da RM em um lado
somente, uma vez que isso reduz tempo, custo e
desconforto para o paciente
→ o estudo do lado mais acometido é rotineiramente
usado e as áreas de interesse são punho, articulações
metacarpofalangianas e interfalangianas proximais
→ o uso do contraste intravenoso (gadolínio) é
necessário para estimar o grau de inflamação sinovial e
para auxiliar na diferenciação entre o aumento da
sinóvia e o edema dos tecidos ao redor da articulação

23

→ pontuação maior ou igual a 6 é necessária para a
classificação definitiva da enfermidade de um paciente
como AR
→ somente devem ser avaliados pelos critérios de 2010
os indivíduos que apresentem pelo menos uma
articulação com sinovite clínica definida (edema) que
não seja mais bem explicada por outra doença
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TRATAMENTO
• Os primeiros 12 meses da doença, considerada artrite
reumatoide inicial, são referidos como uma janela de
oportunidade terapêutica
→ é o momento em que a introdução de
medicamentos de maneira rápida e efetiva pode mudar
24
o curso da doença em longo prazo, o que pode resultar
em melhor controle da doença, com a possibilidade de
remissão sustentada
• O médico assistente deve ter a percepção suficiente
para indicar, no momento oportuno, auxílio
psicoterápico e/ou o uso de drogas antidepressivas
• O repouso é uma das medidas mais efetivas no
combate à dor e à inflamação, sendo particularmente
útil após o almoço e de duração variável, segundo a
atividade da doença
• A hospitalização é indicada para pacientes com
comprometimento mais acentuado do estado geral,
febre e complicações viscerais, ou quando suas
condições clínicas não permitam terapia física em regime
ambulatorial
• As articulações inflamadas devem ser deixadas em
repouso, evitando-se posições viciosas antiálgicas, o que
se consegue pelo uso de órteses, que, além de
melhorarem o quadro doloroso, atuam na redução do
espasmo muscular
• Para o combate à dor e à inflamação por via sistêmica
são utilizados os medicamentos analgésicos e os AINEs
de forma extremamente individualizada
→ os analgésicos comuns e opioides podem ser
necessários para alguns pacientes, mas são
administrados por curtos períodos
→ entre os AINEs convencionais para utilização em
pacientes com artrite reumatoide, entre outros, podem-
se citar: indometacina (100 mg a 150 mg/dia),
diclofenaco (100 mg a 150 mg/dia), naproxeno (1.000
mg/dia), cetoprofeno (100 mg a 150 mg/dia), piroxicam
e tenoxicam (20 mg/dia). Entre os inibidores seletivos
são usados a nimesulida (200 mg/dia) e o meloxicam (15
mg/ dia), e entre os inibidores específicos, o celecoxib
(200 mg/dia)
→ apresentando-se bem o paciente, com
enfermidade de baixa atividade, com o objetivo de
reduzir as possibilidades de paraefeitos, pode-se reduzir
o AINH para uma pequena dose de manutenção, como:
indometacina 50 mg/dia, diclofenaco 50 mg/dia,
naproxeno 500 mg/dia, cetoprofeno 50 mg/dia,
piroxicam e tenoxicam 10 mg/dia, nimesulida 100
mg/dia, meloxicam 7,5 mg/dia ou celecoxib 100 mg/ dia
• Na artrite reumatoide, os cortiFcoides estão
reservados para duas eventualidades principais
→ na primeira, são associados aos AINHs em pacientes
que principiam o uso de drogas remissivas, até que essas
realizem sua atividade terapêutica
→ nesse caso, a dose da medicação não deve
ultrapassar o equivalente a 15 mg/dia de prednisona
 → a segunda eventualidade é a vigência de
manifestações sistêmicas extra-articulares da doença,
como as vasculites e o envolvimento pulmonar,
administrados em dose diária oral ou na forma de
pulsoterapia venosa de metilprednisolona
→ os pacientes que usarão glicocorticoides por tempo
prolongado (mais de 3 meses) devem receber
suplementação de cálcio (1.500 mg/dia de cálcio
elementar) e vitamina D3 (400 a 800 UI/ dia) e avaliados
quanto à possibilidade de desenvolvimento de
osteoporose
→ se necessário, o uso de agentes antirreabsortivos
deve ser considerado
• As punções articulares de alívio devem ser realizadas
sempre que indicado, e as infiltrações periarticulares e
intra-articulares de esteroides devem obedecer aos
preceitos estabelecidos nessa modalidade de terapia
• As infiltrações com glicocorticoides estão indicados
para os casos de mono ou oligoartrites persistentes
REDUÇÃO DOS SURTOS DE EXACERBAÇÃO E
PROLONGAMENTO DOS PERÍODOS DE REMISSÃO
• Esses objetivos são alcançados com o uso de DMCD, já
que necessitam de um período de latência para o seu
efeito
→ são usadas habitualmente em associação com os
AINEs e os corticoides
METOTREXATO
• É um inibidor seletivo da enzima dihidrofolato redutase
(DHFR) e de outras enzimas folato-dependentes, como a
AICAR transformilase (AICAR T'ase)
• O mecanismo de ação do MTX na artrite reumatoide
não é totalmente conhecido
→ a inibição das enzimas folato-dependentes,
principalmente da AICAR T'ase, reduziria a acumulação
de leucócitos nos sítios inflamatórios e interferiria na
síntese das interleucinas, principalmente IL-1 e IL-6, e do
fator de necrose tumoral alfa (TNF-a)
• Agente modificador de doença de primeira escolha,
principalmente nas ARs moderadas a graves
• O MTX é considerado atualmente a droga "âncora' para
a associação das demais DMCDs
→ ele é capaz de reduzir sinais e sintomas de atividade
da AR, melhorar o estado funcional, além de bloquear a
progressão das lesões radiográficas
• Pode ser usado isoladamente ou associado a outros
medicamentos, como os antimaláricos, a sulfassalazina,
a leflunomida e a ciclosporina A
• Recomenda-se que a dose inicial seja de 10 mg a 15
mg/ semana, por VO, SC ou IM
25
• Caso não se observe melhora ou controle da doença
com a dose inicial, deve-se aumentar progressivamente
a dose, após cada 2 a 4 semanas de tratamento, até se
alcançar a dose máxima (20 mg a 30 mg)
→ é administrado em 2 a 3 tomadas, com intervalos
aproximados de 12 horas
→ as vias SC ou parenteral podem ser indicadas
àqueles com intolerância gastrointestinal ou resposta
inadequada com a via oral
• Deve ser monitorado, principalmente, por sua
toxicidade hepática, renal e hematológica, e seus efeitos
terapêuticos são esperados em 4 a 12 semanas
• Contraindicado a pacientes hepatopatas ou
alcoólatras, na presença de insuficiência renal e àqueles
com supressão da medula óssea
• Não deve ser administrado durante a gravidez, por ser
teratogênico
→ as mulheres em idade fértil devem, portanto,
realizar anticoncepção
• Pacientes que referem astenia, fadiga ou outros
eventos adversos com o uso do MTX terão esses efeitos
minimizados com o uso de ácido fólico, 1 mg a 2 mg/dia
ou 5 mg a 10 mg/semana, 24-48 horas após a
administração
ANTIMALÁRICOS
• Têm seu uso recomendado como esquema inicial no
tratamento da AR associados aos AINHs e aos corticoides
• Apresentam efeitos anti-inflamatórios com a inibição
da síntese de IL-1, a proliferação de linfócitos e a
apresentação e o processamento de antígenos
• Os antimaláricos inibiriam a ação de determinadas
enzimas proteolíticas pela alteração do pH do interior de
organelas lisossomais
• As melhores respostas são obtidas nos pacientes em
fase inicial da doença e cuja artrite é de leve intensidade,
e os resultados são obtidos, em média, após 3 a 6 meses
de uso
• A dose diária não deve ser > 4 mg/kg para o difosfato
de cloroquina (máximo de 250 mg/dia) nem> 6
mg/kg/dia para a hidroxicloroquina (máximo de 400
mg/dia)
• Podem ser administrados por longo período,
dependendo da tolerância, especialmente a ocular
• São contraindicados a pacientes que apresentem
alterações retinianas e de campo visual
→ é obrigatória a avaliação ocular antes da introdução
dos antimaláricos e a cada 12 meses
• Os efeitos colaterais mais frequentes consistem em
náuseas, dor epigástrica e rash cutâneo
• Embora cruzem a barreira placentária, parece não
haver efeitos colaterais para o feto
 → mesmo assim devem ser evitados na gravidez ou
usados com cautela
→ não há contraindicação para a amamentação
SULFASSALAZINA
• Medicamento de uso regular nas doenças inflamatórias
intestinais
• Tem importantes efeitos anti-inflamatórios e
imunomoduladores, inibindo a síntese de IL-1α a e IL-1β
e TNF-a, a proliferação de células B e a migração de
leucócitos
• Menos eficaz que o MTX e quase tão eficaz quanto os
sais de ouro e a D penicilamina, e seus benefícios se
fazem notar entre a 4ª e a 12ª semana do início de sua
utilização
• A dose usada em pacientes com AR varia de 1-3 g/dia,
habitualmente em 2 tomadas diárias, após as principais
refeições
• Parece que os seus efeitos terapêuticos persistem
apenas enquanto a droga é utilizada, e os efeitos
colaterais gastrointestinais constituem um fator
limitante ao seu uso em doses adequadas, em especial
náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia
• Contraindicada a pacientes com história de
hipersensibilidade a sulfas e salicilatos
• Pode também ser utilizada em associação ao MTX ou
aos antimaláricos, e estudos mostram que essa
associação tríplice apresenta melhores resultados do
que quando as associações ocorrem isoladamente
• Embora não haja relatos de teratogenicidade com o
uso de sulfassalazina, ela deve ser evitada durante a
gravidez
LEFLUNOMIDA
• Inibidor de síntese de pirimidina que reduz a
proliferação de células T por meio do seu metabólito
ativo, a teriflunomida
• Bem absorvida por via oral, e a teriflunomida tem uma
meia-vida de aproximadamente 15 dias
• Devido à extensa recirculação enterohepática da
teriflunomida, ela pode persistir em níveis plasmáticos >
0,02 mg/L por até 2 anos, razão pela qual as mulheres
com potencial para engravidar devem fazer uso de
contraceptivos por igual período
• Melhora a atividade de doença e a qualidade de vida e
reduz a progressão radiográfica
• Pode ser administrada uma dose inicial de 100 mg/ dia
por 3 dias (não obrigatória) e, depois, uma dose de
manutenção de 20 mg/ dia
26
→ A dose de 20 mg em dias alternados pode ser
indicada para aqueles que apresentam eventos adversos
ou para a manutenção terapêutica
• Pode ser usada na AR moderada e/ ou grave,
isoladamente, naqueles pacientes que não respondem
ao tratamento com o MTX ou, mesmo, podem ser
utilizadas ambas as drogas em associação
• Seus principais efeitos colaterais são rash cutâneo,
alopecia reversível, náuseas, diarreia, hipertensão
arterial, neuropatia periférica (habitualmente
reversível), leucopenia e elevação de enzimas hepáticas
• Quando associada ao MTX, a leflunomida pode
potencializar os efeitos tóxicos dessa droga sobre a
medula óssea, podendo levar à pancitopenia
→ portanto, quando essas drogas são utilizadas em
associação, nos primeiros meses, seriam interessantes a
realização de hemograma e a monitoração dos níveis de
albumina e das enzimas séricas hepáticas a cada 1 ou 2
meses
• Pode também potencializar o efeito anticoagulante da
varfarina
• Absolutamente contraindicada na gravidez ou para
mulheres com potencial de gravidez por sua
teratogenicidade
• Outras contraindicações ao uso da leflunomida seriam
a insuficiência renal e as hepatopatias
CICLOSPORINA
• Difunde-se pela membrana celular e, por mecanismos
de inibição enzimática, reduz a síntese de IL-2 e outras
citocinas com redução da proliferação de linfócitos T e
da ativação de linfócitos B
• Pode ser usada no tratamento de pacientes
reumatoides isoladamente ou em associação ao MTX
• A posologia habitual é de 2,5 a 5 mg/kg/ dia, e a
monitoração é cuidadosa para nefrotoxicidade e
mielossupressão
• Está contraindicada a pacientes com alteração da
função renal, hipertensão não controlada e malignidade
→ se houver o desenvolvimento de hipertensão e
aumento de creatinina em 30% do valor basal, deve ser
realizada redução de 25% a 50% da dose
→ persistindo hipertensão e aumento de creatinina,
o tratamento deve ser descontinuado
• É um medicamento de alto custo e com importante
potencial de efeitos colaterais, sendo utilizado como
droga de exceção em pacientes reumatoides
AZATIOPRINA E CICLOFOSFAMIDA
• Indicadas para pacientes que não respondem aos
tratamentos anteriores e para os que apresentam
vasculite sistêmica ou doença pulmonar intersticial
• A azatioprina é convertida na 6-mercaptopurina (6MP),
seu princípio ativo. A 6-MP interfere na síntese do DNA,
com redução da proliferação de linfócitos B e, talvez,
linfócitos T
• É utilizada na dose de 1,5 mg a 2,5 mg/kg/dia e seus
efeitos terapêuticos são observados em 2 a 3 meses
• Regularmente os pacientes devem ser avaliados para
supressão da medula óssea, particularmente leucopenia
e neutropenia
• Evitar seu uso durante a gestação
• A ciclofosfamida é um agente alquilante que atua
cindindo o DNA e afetando as células em todas as fases
de seu ciclo de crescimento. Isso leva à redução dos
níveis circulantes de anticorpos e imunocomplexos
• Pode ser usada VO na dose de 1 mg a 2 mg/kg/dia ou
por via IV na dose de 500 mg a 1.000 mg/m2
• Os paraefeitos mais comumente observados são
mielossupressão (particularmente neutropenia),
disfunção gonadal (oligospermia e disfunção ovariana),
hematúria, alopecia e intolerância gastrointestinal
(particularmente náuseas e vômitos)
AGENTES BIOLÓGICOS
• Estão indicados para os pacientes que persistem com
atividade da doença apesar do tratamento com pelo
menos 2 dos esquemas propostos anteriormente,
incluindo MTX
• Os agentes biológicos devem ser utilizados em
associação a uma DMCD, preferencialmente com MTX
• Bloqueadores de TNF
→ adalimumabe
→ é um anticorpo monoclonal humano anti TNF-alfa
→ administra-se por via SC, 1 vez a cada 2 semanas,
na dose de 40 mg
→ pode ser utilizado como monoterapia ou associado
ao MTX
→ o uso combinado com o MTX é seguro e propicia
rápido benefício no controle da atividade da doença
→ etanercepte
→ é uma proteína de fusão recombinante de
receptor solúvel de TNF-alfa, totalmente humana, ligada
à porção Fc da IgG1 humana
→ liga-se ao TNF em excesso, regulando a cascata
inflamatória
→ pode ser administrado como monoterapia ou
associado ao MTX
→ é utilizado por via SC, 50 mg 1 vez por semana
→ infliximabe
27
→ é um anticorpo monoclonal quimérico
camundongo/humano anti-TNF-alfa
→ deve ser administrado na dose de 3 mg/kg IV,
seguida da mesma dose na 2ª e 6ª semanas e, a seguir, a
cada 8 semanas
→ deve, preferencialmente, ser utilizado com MTX
(dose > 7,5mg/semana), podendo também ser associado
a leflunomida ou azatioprina quando houver
contraindicação ao uso de MTX
→ caso ocorra falha na resposta ou diminuição da
ação, a dose pode ser aumentada ou o período entre as
aplicações pode ser diminuído
→ certolizumabe
→ é um fragmento Fab de um anticorpo anti-TNF
humanizado, com alta afinidade ao TNF, conjugado com
duas moléculas de polietilenoglicol
→ é prescrito para aplicação subcutânea na dose de
400 mg a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após
isso, na dose de 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a
cada 4 semanas
→ golimumabe
→ é um anticorpo monoclonal humano anti-TNF
→ deve ser administrado mensalmente na dose de 50
mg SC
• Depletor de linfócito B
→ rituximabe
→ indicado a pacientes com AR em atividade
moderada a grave que tiveram falha terapêutica ao
agente anti-TNF
→ é administrado na dose de 1.000 mg em 2 infusões
endovenosas (EV) em um intervalo de 15 dias
→ utilizado preferencialmente em associação ao
MTX, podendo ser usado em monoterapia
→ os pacientes com boa resposta ao tratamento
podem ser submetidos a novo curso de rituximabe, caso
reativem a doença
→ fazer rastreamento para hepatites B e C
• Bloqueador da coestimulação do linfócito T
→ abatacepte
→ age modulando seletivamente os sinais
coestimulatórios do CD80 ou CD86-CD28 requeridos
para a ativação total das células T, diminuindo, portanto,
a resposta imune relacionada com o linfócito T
→ é indicado para pacientes com AR em atividade
moderada a severa que tiveram falha terapêutica com as
DMCDs ou com os agentes anti-TNF
→ pode ser utilizado associado às DMCDs ou como
monoterapia ou apresentar efeitos adversos como
reações durante a infusão e infecções das vias aéreas
superiores, geralmente de intensidade leve a moderada
→ é contraindicado durante a gravidez e não deve ser
administrado concomitante ao agente anti-TNF, pois
essa associação apresenta mais infecções, incluindo as
graves
→ deve ser administrado como infusão EV, durante
30 minutos, na dose de 500 mg aos pacientes com menos
de 60 kg; 750 mg àqueles entre 60 kg e 100 kg; e 1.000
mg aos com mais de 100 kg
→ as doses seguintes devem ser administradas 2 e
4 semanas após a dose inicial e, depois, a cada 4 semanas
• Bloqueador do receptor de IL-6
→ tocilizumabe
→ é um anticorpo monoclonal humanizado que se
liga ao receptor de IL-6, inibindo o efeito da IL-6. Pode
ser usa, do em monoterapia, associado ao MTX ou a
outras DMCDs
→ é administrado na dose de 8 mg/kg, IV, a cada 4
semanas
→ estudos clínicos têm demonstrado que o
tocilizumabe é efetivo em diminuir sinais e sintomas e
diminuir a progressão radiográfica da AR nos pacientes
que falharam com outras DMCDs
CONTRAINDICAÇÃO DOS AGENTES BIOLÓGICOS
• Os agentes biológicos anti-TNF são contraindicados a
mulheres grávidas ou lactantes, insuficiência cardíaca
congestiva classes III e IV, na vigência de infecção ativa
ou para pacientes com alto risco para o desenvolvimento
de infecções (úlcera crônica de membros inferiores,
artrite séptica nos últimos 12 meses), infecções
pulmonares recorrentes, esclerose múltipla e àqueles
com doenças malignas atuais ou passadas (< 10 anos)
• Em pacientes com suscetibilidade ou história prévia de
tuberculose, os agentes biológicos devem ser utilizados
com cautela, recomendando-se radiografia de tórax e
teste tuberculínico (PPD) antes do início da terapêutica
→ o risco é maior para os pacientes que farão uso de
anti-TNF, em especial anticorpos monoclonais
→ aqueles que apresentem PPD maior ou igual a 5 mm,
ou alterações radiográficas compatíveis com tuberculose
prévia, ou que tiveram contato íntimo com indivíduos
com tuberculose ativa, devem fazer tratamento
profilático com isoniazida na dose de 5 mg a 10
mg/kg/dia, até a dose máxima de 300 mg/dia, durante 6
meses
→ nesses pacientes o agente biológico pode ser
introduzido após 1 mês de uso de isoniazida
• É obrigatória a pesquisa de hepatites virais B e C, além
de HIV, antes do uso do agente biológico, devendo ser
evitado na presença dessas infecções virais
• Aos casos de doença maligna sólida ou câncer de pele
não melanoma (carcinoma epidermoide ou
escamocelular), recomenda-se qualquer um dos agentes
biológicos se o tratamento ocorreu há mais de 5 anos
28
→ caso o paciente tenha sido tratado há menos de 5
anos, o rituximabe é o biológico recomendado
→ aos pacientes que tiveram melanoma de pele ou
doença linfoproliferativa, previamente tratados, o
rituximabe também é o biológico recomendado para o
tratamento da AR
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA
• As DMCDs sintéticas são as drogas consideradas de
primeira linha e o MTX deve ser a DMCD de primeira
escolha
→ sulfassalazina ou leflunomida podem ser utilizadas
em caso de contraindicação ao MTX ou na sua falha
→ quando não ocorre resposta adequada ao MTX com
dose máxima, ou devido a eventos adversos, deve-se
utilizar outra DMCD em monoterapia ou em combinação
→ do ponto de vista prático, a associação de DMCD
deveria ser a escolha, pois se evita perda de tempo com
trocas que podem ser ineficazes
→ quando se associa e o paciente melhora, pode-se
gradativamente diminuir até a suspensão do MTX,
ficando o paciente em monoterapia posteriormente
→ caso não melhore com a associação, já se pode
partir para a utilização das DMCDs biológicas ou trocar
por outras DMCDs sintéticas
→ nessa situação a associação da leflunomida
com MTX é uma estratégia interessante, uma vez que
pode evitar, ou ao menos adiar, a necessidade de uso de
biológico
→ para definir ausência de resposta às DMCDs de
primeira linha deve-se aguardar um período de 6 meses
• As DMCDs biológicas são consideradas de segunda
linha e devem ser indicadas após a utilização de pelo
menos 2 dos esquemas propostos na primeira linha de
tratamento
→ os anti-TNFs são a primeira opção no Brasil entre os
biológicos, entretanto outras drogas, como o abatacepte
e o tocilizumabe, podem ser prescritas
• É considerada de terceira linha a DMCD biológica
utilizada após a falha do tratamento biológico inicial
→ podem-se utilizar outro anti-TNF, abatacepte,
rituximabe ou tocilizumabe
→ a escolha da droga fica a critério médico

ASMA
• Doença inflamatória crônica, caracterizada por
hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por
limitação variável ao fluxo aéreo, reversível
espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se
clinicamente por episódios recorrentes de sibilância,
dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à
noite e pela manhã ao despertar
• Resulta de uma interação entre genética, exposição
ambiental a alérgenos e irritantes, e outros fatores
específicos que levam ao desenvolvimento e
manutenção dos sintomas
EPIDEMIOLOGIA
• Anualmente ocorrem cerca de 350.000 internações por asma
no Brasil
→ quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de
Saúde (2,3% do total) e sendo a terceira causa entre crianças
e adultos jovens
• Dados da Organização Mundial da Saúde sugerem que
existam 250.000 óbitos relacionados com asma a cada ano no
mundo todo
29
FISIOPATOLOGIA
• A principal característica fisiopatogênica da asma é a
inflamação brônquica
• A resposta imune Th2 nas vias aéreas inferiores é a
anormalidade imunológica central na asma
• As células CD4+ Th2 se caracterizam por alta expressão dos
fatores de transcrição específicos das células T transatuantes
GATA-3 e por secreção de citocinas do tipo 2 (interleucina [IL]-
4, IL-5, IL-9 e IL-13)
• Um excesso de citocinas tipo 2 nas vias aéreas inferiores
promove hipersensibilidade mediada por IgE, ativa células
epiteliais, medeia influxo de células inflamatórias às vias
aéreas e causa reações de remodelação no epitélio e na matriz
subepitelial
→ essa cascata de eventos inflamatórios distais das citocinas
tipo 2 explica grande parte da patologia subjacente às
características clínicas básicas da asma (hiper-reatividade das
vias aéreas, obstrução do fluxo de ar e secreção de muco)
INÍCIO DA RESPOSTA ALÉRGICA
• As células epiteliais das vias aéreas expressam múltiplos
receptores de reconhecimento de padrão para detectar e
reagir a sinais de perigo, como os padrões moleculares
associados a patógenos (PAMP) nos micróbios ou padrões
moleculares associados a dano (DAMP) liberados por células
endógenas durante períodos de inflamação ou estresse celular
→ outros receptores de reconhecimento de padrões nas
células epiteliais das vias aéreas incluem receptores Toll-like e
receptores para alarminas, como o ácido úrico e a adenosina
trifosfato, que são moléculas endógenas que sinalizam dano.
• A ativação dos receptores de reconhecimento de padrões
nas células epiteliais das vias aéreas pode desencadear a
liberação de várias citocinas, quimiocinas, peptídeos
antimicrobianos, mediadores lipídicos, óxido nítrico e espécies
reativas de oxigênio
• Esses mediadores inflamatórios têm múltiplas
consequências, inclusive o recrutamento de leucócitos
circulantes para as vias aéreas, regulação do tono das vias
aéreas, regulação das secreções das vias aéreas e promoção
de atividade antimicrobiana e antiviral
• A liberação de citocinas epiteliais, particularmente IL-25, IL-
33 e linfopoietina estromal tímica (TSLP), parece ser o evento
proximal básico que inicia as reações imunes tipo 2 e o
ambiente inflamatório alérgico na asma
 → especificamente, IL-25, IL-33 e TSLP liberadas das células
epiteliais por estímulos alergênicos têm como alvo as células
hematopoiéticas residentes para induzir o influxo de células
inflamatórias e a ativação e mobilização de células dendríticas
→ as DCs usam o sistema do MHC II para mediar as reações
dos linfócitos auxiliares T a proteínas estranhas, como os
aeroalérgenos
→ também são necessárias para a diferenciação de
linfócitos T naive em subgrupos T auxiliares, incluindo células
Th2
• As células dendríticas imaturas da medula óssea se dirigem
para as vias aéreas sob a influência de sinais de células
epiteliais
→ uma vez na mucosa das vias aéreas, as projeções das DCs
interdigitam-se entre células epiteliais e formam junções
oclusivas com elas, mantendo a integridade da barreira
epitelial
→ nesse local, as DCs tomam amostra dos antígenos
inalados e os apresentam em sua superfície celular como parte
do MHC II
• Citocinas epiteliais, especialmente a TSLP, promovem
mobilização das células dendríticas para linfonodos que
drenam localmente, onde ativam linfócitos T CD4+ naive a um
estado competente para IL-4
→ esses linfócitos T competentes para IL-4 em linfonodos
migram para zonas de linfócitos B, onde se diferenciam em
células T auxiliares foliculares (TFH)
→ além disso, vão até a circulação para completar a
maturação como células Th2
→ conquanto as células TFH em desenvolvimento
secretoras de IL-4 nas áreas dos linfócitos B parafoliculares e
nos centros germinativos medeiam a troca de IgE nos linfócitos
B, as células Th2 que migram para o epitélio das vias aéreas e
para a mucosa subepitelial secretam IL-5 e IL-13 para mediar
as características patológicas da asma, incluindo inflamação
eosinofílica e alterações de remodelação no epitélio e na
submucosa
• A ruptura da tolerância que tem lugar nas vias aéreas dos
asmáticos ainda não foi completamente entendida
→ alguns aeroalérgenos têm propriedades físicas que lhes
permitem ser aerossolizados e chegar às vias aéreas de
condução
30
→ alguns também têm atividade de proteases que os
capacita a entrarem nas barreiras de muco das vias aéreas
→ ainda outros têm propriedades de mimetismo molecular
que desencadeiam receptores de reconhecimento de padrões
inatos nas células epiteliais das vias aéreas e em outras células
apresentadoras de antígenos
→ a quebra de tolerância também pode envolver um
comportamento patológico cooperativo entre células
epiteliais e dendríticas
• As DCs nem sempre reconhecem alérgenos inalatórios
→ ao invés disso, as células epiteliais ativadas usam uma
molécula de reconhecimento de padrões, como a TRL4, para
coletar amostra de alérgenos, e depois orquestrar reações de
DCs (recrutamento, ativação, migração para os linfonodos)
• A tolerância normal das vias aéreas também pode ser
quebrada porque a função da Treg está comprometida
→ faltam evidências específicas para comprovar
• A IL-33 é uma citocina de células epiteliais considerada um
mediador-chave das reações imunes tipo 2 na asma
→ se localiza principalmente nos núcleos das células
epiteliais basais
→ sua principal atividade de citocina da IL-33 é promover a
inflamação Th2 por meio da liberação de citocinas Th2 pelas
células portadoras de ST2
→ ST2 se expressa em ampla variedade de células imunes
inatas e adaptativas, incluindo os linfócitos T CD4+,
mastócitos, basófilos e células linfoides inatas tipo 2 (ILC2)
MECANISMOS INFLAMATÓRIOS
• As células Th2 secretam citocinas que promovem uma
inflamação e estimulam a produção de IgE e outros anticorpos
pelas células B
→ IL-4: estimula produção de IgE
→ IL-5: ativa os eosinófilos recrutados localmente
→ IL-9: promove hiperplasia de mastócitos
→ IL-13: estimula secreção de muco pelas glândulas
submucosas brônquicas e também promove a produção de IgE
pelas células B
• As células T e células epiteliais secretam quimiocinas que
recrutam mais células T e eosinófilos, exacerbando a reação
• A IgE se liga aos receptores nos mastócitos submucosos, e a
exposição repetida ao alérgeno faz com que os mastócitos
liberem o conteúdo dos grânulos e produzam citocinas e
outros mediadores, que coletivamente induzem a reação de
fase inicial (hipersensibilidade imediata) e a reação de fase
tardia
→ a reação de fase inicial é dominada por broncoconstrição,
aumento da produção de muco, graus variáveis de
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
→ a broncoconstrição é desencadeada pelo estímulo direto
de receptores vagais subepteliais parassimpáticos através de
reflexos centrais e locais desencadeados por mediadores
produzidos por mastócitos e outras células
→ a reação de fase tardia é dominada pelo recrutamento de
leucócitos, notavelmente eosinófilos, neutrófilos e mais
células T
• Células Th17, produtoras de IL-17, recrutam neutrófilos
• Os leucotrienos C4, D4 e E4 causam broncoconstrição
prolongada, assim como aumento da permeabilidade vascular
e aumento da secreção de muco
• A ACh, liberada dos nervos parassimpáticos
intrapulmonares, pode causar constrição da musculatura lisa
das vias aéreas pelo estímulo direto aos receptores
muscarínicos
• Histamina é um potente broncoconstritor
• Prostaglandina D2 estimula broncoconstrição e
vasodilatação
• Fator ativador de plaquetas causa agregação plaquetária e a
liberação de 5-HT de seus grânulos
MECANISMOS DA EXACERBAÇÃO
• As exacerbações da asma representam uma piora agudizada
da obstrução do fluxo aéreo que é consequência da piora da
contração da musculatura lisa das vias aéreas, edema da
parede das vias aéreas e obstrução luminal com muco
• As exacerbações da asma representam uma piora agudizada
da obstrução do fluxo aéreo que é consequência da piora da
contração da musculatura lisa das vias aéreas, edema da
parede das vias aéreas e obstrução luminal com muco
• A suscetibilidade às reduções agudas do fluxo de ar nos
asmáticos se relaciona com a remodelação da mucosa das vias
aéreas
→ alterações do epitélio que aumentam os depósitos de
mucina na musculatura lisa das vias aéreas, tornando-a mais
hiper-reativa, e nos vasos, tornando-os mais permeáveis,
levam muitos asmáticos a ser vulneráveis a reações
exageradas das vias aéreas a agressões ambientais inalatórias,
como vírus, alérgenos ou poluentes
• As vias aéreas dos asmáticos são hiper-reativas em mais de
um modo
→ contração da musculatura lisa concêntrica por hiper-
reatividade é um elemento, mas o edema da mucosa por
permeabilidade vascular e o excesso de muco por
hipersecreção de mucina são outros
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS DAS VIAS AÉREAS NA ASMA
• A asma se caracteriza por alterações estruturais no epitélio
e na submucosa
→ essas alterações incluem deposição anormal de colágeno
no subepitélio (fibrose subepitelial) e alterações das células
estruturais, como as células caliciformes, células das glândulas
da submucosa, células musculares lisas e vasos
• As principais alterações das células epiteliais vistas na asma
são metaplasia e hiperplasia das células caliciformes, que têm
o efeito de aumentar a quantidade de mucinas formadoras de
gel armazenadas no epitélio das vias aéreas
• Aumento na quantidade de muco
• Fibrose subepitelial
31
• Na asma leve a moderada, existe hiperplasia do músculo liso
das vias aéreas (MLVR), o que se pensa ser importante
mecanismo de hiper-reatividade brônquica
→ o MLVR sofre hipertrofia juntamente com hiperplasia nos
subtipos mais graves de asma
• O número e o tamanho dos vasos brônquicos aumentam na
asma, e esses vasos podem ter um papel importante em
regular o calibre das vias aéreas porque um aumento do
volume vascular pode edemaciar a mucosa e estreitar a luz das
vias aéreas
→ muitos mediadores inflamatórios causam vasodilatação,
uma reação que pode ser acompanhada por aumento da
permeabilidade na vênula pós-capilar, extravasamento de
plasma e edema de mucosa das vias aéreas
CLASSIFICAÇÃO
ASMA EXTRÍNSECA ALÉRGICA
• O fenômeno alérgico é o principal mecanismo
etiopatogênico na maioria dos casos
• Ácaros, baratas, cães e gatos, fungos, grãos de pólen
ASMA EXTRÍNSECA NÃO ALÉRGICA
• Não envolve reação IgE mediada, mas sim uma irritação
direta da mucosa brônquica por substâncias tóxicas
• Agentes químicos, geralmente presentes nos processos
industriais, são frequentes causadores desse tipo de asma
ASMA CRIPTOGÊNICA (“INTRÍNSECA”)
• Uma minoria dos pacientes asmáticos (aproximadamente
10%) apresenta uma resposta negativa a todos os testes
cutâneos, com níveis séricos de IgE normais, sendo
denominados de asma criptogênica
• Mais comum quando a asma aparece na idade adulta
• A etiopatogenia não é bem conhecida, porém a
imunopatologia de biópsias brônquicas e análises do escarro
são semelhantes à asma atópica, inclusive com infiltrado
eosinofílico
→ parece haver uma hiperprodução local de IgE
nas vias aéreas
ASMA INDUZIDA POR ASPIRINA
• Responde por 2-3% dos casos de asma em adultos
• É desencadeada pelo uso de aspirina ou outros AINE não
seletivos, podendo persistir por vários anos mesmo após a
suspensão dos mesmos
• Alguns pacientes já eram asmáticos previamente, apenas
apresentando um componente associado de AIA
• Acredita-se que um dos mecanismos etiopatogênicos seja o
seguinte: com a inibição da ciclo-oxigenase-1 (COX-1) pela
aspirina (ou AINE), o ácido aracdônico passa a ser
preferencialmente metabolizado pela lipo-oxigenase, a
enzima que gera leucotrienos - mediadores de grande
importância na reação inflamatória da asma
QUADRO CLÍNICO
• Dispneia
• Tosse
→ seca ou mucoide
• Sibilância
• Sensação de aperto no peito ou desconforto torácico
• Os sintomas são mais intensos à noite ou nas primeiras horas
da manhã
• Rinite alérgica e dermatite atópica são condições bastante
associadas à asma alérgica e devem ser questionadas na
anamnese de todos os pacientes asmáticos
• Na crise asmática há taquipneia (geralmente > 25 ipm), com
tempo expiratório prolongado em relação ao tempo
inspiratório, o que caracteriza a dispneia por obstrução de
vias aéreas
• Nos casos mais graves, podemos observar sinais de esforço
ventilatório
→ tiragem intercostal, tiragem supraclavicular, batimento de
asa do nariz, respiração abdominal
→ o esforço é nitidamente maior na fase expiratória
• Na crise asmática grave, que cursa com hipoxemia, pode
observar cianose do tipo central e o paciente pode ainda
apresentar pulso paradoxal (redução exagerada na pressão
sistólica durante a inspiração) e assumir a famosa posição de
tripé (posição sentada com os braços estendidos suportando o
tórax, a fim de melhorar a mecânica da musculatura acessória)
→ pico de fluxo expiratório
→ asma leve: > 80% do previsto
→ asma moderada: entre 60-80% do previsto
→ asma grave: < 60% do previsto
→ capacidade vital forçada
→ na asma moderada a grave pode haver aprisionamento
de ar nos pulmões, devido à obstrução significativa das vias
aéreas
→ na expiração forçada, a pressão intratorácica no
asmático fica bastante positiva, colabando algumas vias aéreas
terminais, impedindo assim a saída de parte do ar que
normalmente seria expirado
→ CVF encontrar-se-á reduzida
→ VEF1 / CVF
→ o VEF1 pode estar reduzido nas doenças pulmonares
restritivas
→ porém, nestas patologias, a CVF reduz-se
proporcionalmente ao VEF1, não ocorrendo alteração do
índice
→ já nas doenças obstrutivas, o VEF1 se reduz muito mais
que a CVF
→ na asma, por definição, é < 75% (adultos) ou < 86%
(crianças)
• Prova broncodilatadora positiva
→ espirometria mostrando aumento do VEF1 ≥ 200 ml (valor
absoluto) e ≥ 12% do valor pré-broncodilatação ou ≥ 200 ml
(valor absoluto) e ≥ 7% do valor previsto

DIAGNÓSTICO

• Os exames laboratoriais fora da crise podem mostrar

eosinofilia e aumento da IgE sérica total
→ dependendo do caso, solicita-se a dosagem de IgE contra
antígenos específicos, para determinação de alergia a estes
• Radiografia de tórax pode ser solicitada, visando DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
basicamente afastar complicações (pneumonia, • Insuficiência cardíaca
pneumotórax)
• Tromboembolismo pulmonar
→ no asmático leve, a radiografia é totalmente normal
→ no asmático moderado a grave, pode-se observar sinais • Obstrução da laringe ou traqueia
de hiperinsuflação pulmonar • Traqueomalácia
→ padrão semelhante à DPOC • Corpo estranho
• O Exame de Escarro pode revelar alterações bastante • Esofagite de refluxo
sugestivas
→ cristais de Charcot-Leiden (precipitados cristalinos,
contendo eosinófilos degenerados) TRATAMENTO
→ espirais de Curschmann (cilindros de muco formados nos
bronquíolos, envoltos por fibrilas em forma de espiral)
→ corpúsculos de Creola (aglomerados de células
epiteliais descamadas)
• Espirometria
→ VEF1
→ está caracteristicamente reduzido na crise asmática e
frequentemente no período intercrítico
→ seu aumento após a prova broncodilatadora é um
critério diagnóstico de asma
32

CEFALÉIAS PRIMÁRIAS
ENXAQUECA
• → quando a aura dura mais de 60 minutos
EPIDEMIOLOGIA
• Segunda causa mais comum de cefaleia e acomete
aproximadamente 15% das mulheres e 6% dos homens
durante um período de um ano
• Tipicamente, começa por afetar adolescentes ou
indivíduos na faixa etária dos 20 anos, com um pico de
prevalência aos 40 anos de idade
→ em casos de enxaqueca após os 50 anos de idade,
deve-se levantar a suspeita de cefaleia secundária como
causa
• A prevalência da enxaqueca é de 5-25% em mulheres e
de 2-10% em homens
→ ocorre também em 3 a 10% das crianças, afetando
igualmente ambos os gêneros antes da puberdade, mas
com predomínio no gênero feminino após essa fase
• Migranosos possuem risco três vezes maior de sofrer
de depressão do que pacientes sem cefaleia
CLASSIFICAÇÃO
• Enxaqueca sem aura
33
→ síndrome clínica caracterizada por cefaleia com
características específicas e sintomas associados
→ é uma cefaleia recorrente manifestando-se em
crises que duram 4 a 72 horas
→ as características típicas da cefaleia são: localização
unilateral, caráter pulsátil, intensidade moderada ou
severa, exacerbação por atividade física de rotina e
associação com náusea e/ou fotofobia e fonofobia
→ subtipo mais comum
→ tem uma frequência de crises maior e geralmente é
mais incapacitante do que a com aura
• Enxaqueca com aura típica
→ caracterizada principalmente pelos sintomas
neurológicos focais que normalmente precedem ou, às
vezes, acompanham a cefaleia
→ é uma alteração recorrente que se manifesta na
forma de crises de sintomas neurológicos focais
reversíveis que em geral se desenvolvem gradualmente
em 5 a 20 minutos e duram menos de 60 minutos
→ a aura é o conjunto de sintomas neurológicos que
ocorre imediatamente antes ou no início da cefaleia
→ muitos doentes que têm crises com aura, também
apresentam, muitas vezes, crises sem aura
→ a aura geralmente se inicia no córtex visual do lobo
occipital
• Enxaqueca com aura prolongada
• Enxaqueca hemiplégica familiar
→ refere-se à única das cefaleias primárias a
apresentar mutações genéticas, na qual é perceptível
uma herança autossômica dominante
→ nesta, ocorrem paralisia de um dos lados do corpo
acompanhando a cefaleia
• Enxaqueca basilar
→ os sintomas de aura são associados a disfunção do
tronco cerebral ou da área cortical occipital
→ o quadro clínico inclui auras como vertigem,
zumbido, diplopia, ataxia, paresias, parestesias e
alterações da consciência
FISIOPATOLOGIA
• É considerada um estado de hiperexcitabilidade do
cérebro e possui uma forte (até 50%) componente
genética, com uma provável hereditariedade
multifatorial poligênica
HIPÓTESE NEUROVASCULAR
• Durante o ataque de enxaqueca, os eventos neuronais
resultam numa depressão cortical alastrante (DCA) e
inflamação dos vasos sanguíneos, que por sua vez resulta
em dor, estimulação dos nervos e vasodilatação
• A dor proveniente da enxaqueca é compreendida como
a combinação da percepção alterada (devido a
sensibilização periférica ou central) dos estímulos que
não são habitualmente de dor, assim como a ativação de
um mecanismo dilatador neurovascular de pré-controle
na primeira divisão do nervo trigêmeo
→ a ativação de células no núcleo trigeminal resulta na
liberação de neuropeptídios vasoativos, como
substância P e particularmente o peptídio relacionado
com o gene da calcitocina (CGRP), nas terminações
vasculares do nervo trigêmeo e dentro do núcleo
trigeminal
• A EA deve-se a uma DCA caracterizada por
despolarização de membranas neuronais e gliais
→ as alterações do fluxo sanguíneo cerebral (FSC)
observadas são, simplesmente, um fenômeno passivo
que reflete a associação entre o metabolismo celular e o
fluxo sanguíneo
→ despolarização de membranas neurogliais durante a
DCA está associada a um marcado, mas breve, aumento
do FSC enquanto a hiperpolarização subsequente e
supressão das membranas neurogliais está associada a
uma redução do FSC
→ a cefaleia que surge após a aura ocorre quando o
FSC ainda é reduzido e considera-se como o resultado da
ativação do nociceptor trigeminal e das fibras
parassimpáticas por substâncias nociceptivas (íons de
hidrogénio e de potássio, glutamato e NO) liberadas
durante a DCA
• Um ponto de vista alternativo considera como
processos paralelos a aura e a cefaleia e propõe que a
causa primária da enxaqueca é uma disfunção episódica
nos núcleos do tronco cerebral implicados no controle
central de nocicepção
→ assim, ocorre a dilatação local dos vasos sanguíneos
intracranianos e extracerebrais e a consequente
estimulação das vias nervosas trigeminais sensoriais de
dor que rodeiam estes vasos
→ o nervo trigêmeo ativo transporta informação
nociceptiva até aos neurônios centrais que se encontram
nos núcleos trigeminais sensoriais do tronco cerebral,
que por sua vez, liberam os sinais de dor para os centros
superiores que ficam sensibilizados à medida que o
ataque de enxaqueca progride
HIPÓTESE VASCULONEURONAL
34
• Anormalidades vasculares e alterações do FSC têm o
potencial de desencadear a DCA e, consequentemente,
a enxaqueca
→ foi demonstrado que fatores endoteliais podem
precipitar a DCA e que as alterações no calibre vascular
são de grande importância na patogênese da enxaqueca
• As alterações do FSC ocorrem na ESA ou ECA
• DCA, o substrato presumível de ECA (ainda sob debate
na fisiopatologia da ESA), é um evento neuronal que
pode ser desencadeado devido a alterações no FSC ou
através de despolarização do músculo liso ou células
endoteliais via propagação de ondas de cálcio ao longo
dos vasos sanguíneos
HIPÓTESE DA ANORMALIDADE SEROTONINÉRGICA
• Flutuação dos níveis plasmáticos e plaquetários de
serotonina durante a crise de enxaqueca sugerem que
esta possa estar envolvida na sua patogênese
→ quando as plaquetas são ativadas, agregam-se e
libertam serotonina, aumentando o nível plasmático
desta substância
→ um aumento súbito do nível de serotonina no
plasma pode causar a constrição dos vasos sanguíneos
cerebrais e uma redução no FSC
→ posteriormente, há uma diminuição brusca dos
níveis de serotonina durante o ataque de enxaqueca
→ a subsequente depleção e queda nos níveis de
serotonina podem, então, conduzir a uma marcada
dilatação das artérias intra-cranianas, precipitando a dor
TEORIA PARASSIMPÁTICA
• Os neurônios hipotalâmicos encontram-se numa
posição possível de regular a estimulação dos neurônios
pré-ganglionares parassimpáticos no núcleo salivar
superior (SSN) e dos neurônios pré-ganglionares
simpáticos na coluna intermediolateral
• O SSN pode estimular a liberação de acetilcolina,
peptídeo intestinal vasoativo e oxido nítrico dos
terminais meníngeos dos neurônios parassimpáticos no
gânglio esfenopalatino (SPG), levando à dilatação dos
vasos sanguíneos intracranianos, extravasamento das
proteínas plasmáticas, liberação local de moléculas
inflamatórias capazes de ativar os nociceptores
meníngeos
• Os vasos sanguíneos nas meninges são densamente
inervados por fibras parassimpáticas
• A ativação dos neurônios no SSN pode modular a
atividade dos neurónios trigéminovasculares no núcleo
trigeminal espinal (SpV)
• A ativação dos nociceptores meníngeos parece
depender parcialmente da atividade no SPG
• A atividade craniana parassimpática aumentada
durante a enxaqueca é evidente através do lacrimejar e
da congestão nasal
• Ao bloquear o SPG ocorre alívio total ou parcial da dor
na enxaqueca
NEUROBIOLOGIA
• A teoria vascular foi contestada, principalmente pelo
fato de a vasodilatação, por si só, não ser capaz de
produzir dor
→ fenômenos associados a migrânea, tais como
sintomas premonitórios, o fato de a crise migranosa ser
desencadeada pelo estresse ou pela fome e, ainda, a
presença de náuseas e vômitos, não podem ser
explicados por fenômenos vasculares puros
→ há, também, o fato de nem todos os agentes
vasodilatadores serem capazes de desencadear
fenômenos nociceptivos
• É importante ressaltar que os nitratos, conhecidos
causadores de ataques de migrânea, também liberam
neuropeptídeos vasoativos, confirmando que outros
mecanismos devem contribuir para a dor migranosa
• O fato de a crise de migrânea poder ser desencadeada
pelo estresse ou pela fome sugere um envolvimento do
SNC nesse distúrbio
• Há algumas inconsistências na definição da migrânea
como fenômeno puramente neuronal, e elas residem,
principalmente, no fato de o cérebro não conter fibras
sensitivas, presentes nas meninges e nos vasos
sanguíneos intracranianos (grandes artérias e seios
venosos), estruturas que contêm os nociceptores dos
fenômenos dolorosos ocorridos no segmento cefálico
• A 5-HT está associada aos fenômenos de hiperalgesia
que ocorrem nos processos inflamatórios e, finalmente,
a evidência de que algumas cefaléias primárias são
tratadas adequadamente com a administração de
antiinflamatórios, tais como os corticosteróides, o ácido
acetilsalicílico e a indometacina
→ o processo inflamatório perivascular seria mediado
por estímulos neurogênicos, conduzidos pelo ramo
oftálmico do nervo trigêmeo, estabelecendo um sistema
trigêmino-vascular responsável pela inflamação
neurogênica estéril
35
→ quatro possíveis neurotransmissores foram
identificados dentro das fibras do sistema
trigêminovascular, dentre eles, três estão
potencialmente envolvidos na indução da inflamação
neurogênica: as taquicininas, como a substância P (SP) e
neurocinina A (NCA), o peptídeo relacionado com o gene
da calcitonina (CGRP), e o octapeptídeo colecistoquinina
(CCK-8)
→ a substância P e a neurocinina A têm a
capacidade de relaxar os vasos sanguíneos e incrementar
a ligação proteica, portanto, são elementos que
participam, em última análise, da vasodilatação e do
extravasamento plasmático
→ além disso, a SP está presente na resposta
inflamatória que envolve as células sanguíneas:
degranulando os mastócitos e promovendo a liberação
de histamina
→ o CGRP parece estar envolvido na regulação do
fluxo sanguíneo cerebral
→ trata-se de um potente vasodilatador, capaz de
facilitar a neurotransmissão das taquicininas,
principalmente da SP, pois aumenta a meia-vida desse
peptídeo por bloqueio da endopeptidase inativadora das
taquicininas
ATIVAÇÃO DO SISTEMA TRIGEMINAL E INFLAMAÇÃO
NEUROGÊNICA
• O processo doloroso resulta de uma interação
sequencial de fatores, entre os quais se destaca a
ativação de nociceptores de estruturas intracranianas
sensíveis à dor, concomitantemente com a provável
redução do funcionamento das vias endógenas de
controle do estado doloroso
• Após um estímulo endógeno ou exógeno (estresse,
alimentos, álcool, hormônios), ocorreria a ativação de
um órgão gerador da crise migranosa no mesencéfalo o
qual, através da ativação das fibras trigeminais,
promoveria a liberação de neuropeptídeos vasoativos
nas terminações nervosas sensoriais
→ a liberação dessas substâncias causaria um aumento
do fluxo sanguíneo intra e extracraniano, dilatação dos
vasos sanguíneos durais e o consequente
extravazamento plasmático
• Os neuropeptídeos vasoativos, envolvidos na
inflamação neurogênica, não são capazes de produzir
dor nem têm propriedade de potencializar os efeitos
nociceptivos de substâncias reconhecidamente
algogênicas
 → outros agentes com propriedades vasoativas
produzidos pelo endotélio – que podem exercer papel
fundamental no controle do tônus vascular e do fluxo
sanguíneo cerebral – têm sido estudados com o objetivo
de melhor explicar os fenômenos nociceptivos que
ocorrem na migrânea
→ o NO tem lugar de destaque, por ser considerado
molécula das mais importantes, com potente atividade
vasodilatadora e com demonstrado envolvimento nos
processos nociceptivos
→ assim como a bradicinina, agente de origem
endógena que possui grande potencial algogênico,
participa, demonstradamente, dos processos
inflamatórios e tem atividade vasodilatadora
HIPEREXCITABILIDADE NEURONAL
• O limiar de excitabilidade neuronal parece determinar
a incidência dos ataques e essa parece ser a via final
comum do verdadeiro mecanismo da migrânea
• Evidências têm demonstrado que o córtex cerebral do
migranoso apresenta uma persistente ou transitória
hiperexcitabilidade, principalmente no lobo occipital
• Estudos de espectroscopia durante a aura migranosa
evidenciaram a existência de alterações no campo
energético, sugerindo também uma disfunção
mitocondrial
→ interessantemente, alterações no metabolismo
energético neuronal produzem desequilíbrio da
homeostase iônica, instabilidade de membrana e
consequente vulnerabilidade aos fatores
desencadeantes dos ataques de migrânea
• Os mecanismos que levam o cérebro do migranoso
apresentar elevado nível de excitabilidade neuronal
parecem ser baseados, principalmente, em alterações do
funcionamento dos canais iônicos, especialmente dos
canais de cálcio, em disfunções mitocondriais que
alteram o metabolismo energético neuronal e,
finalmente, na constatação de que o cérebro do paciente
migranoso possui baixos níveis de Mg
SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL E NEUROMODULAÇÃO
• Quando a crise de migrânea se prolonga por muito
tempo, ocorre o aparecimento de alodinia, dor à
movimentação da cabeça e à compressão do couro
cabeludo
→ esses sintomas correspondem ao aparecimento de
sensibilização secundária do sistema trigeminal
• A sensibilização do neurônio central do sistema
trigeminal acontece quando ocorre a estimulação
36
repetitiva do aferente primário, que leva à liberação
contínua de glutamato na sinapse com o neurônio de 2ª
ordem, o qual promove a remoção da molécula de Mg++
dos receptores NMDA permitindo a entrada de cálcio e
consequente alteração gênica dessa célula
• Durante o ataque de migrânea, uma rede de estruturas
nociceptivas e antinociceptivas é ativada de maneira
anormal, causado por uma disfunção persistente ou
episódica de alguns centros do tronco cerebral, o qual
pode ter importante papel na fisiopatologia da
migrânea, como, por exemplo, a estimulação ou
modulação inadequada dos impulsos no sistema
trigeminal
COMPLICAÇÕES
• Estado migranoso
→ cefaleia intensa que dura mais que 72 horas, com
intervalos livres inferiores a 12 horas, à qual associam-se
náuseas e vômitos por horas seguidas, levando a
desidratação e as suas consequências, como a
necessidade de internação
• Infarto migranoso
→ é um ataque idêntico aos outros episódios, mas os
sintomas da aura persistem por mais de 60 minutos e são
associados a um infarto demonstrado no exame de
neuroimagem
• Migrânea crônica
→ é o aumento da frequência das crises até tornarem-
se diárias ou quase diárias (>15 dias por mês com dor por
mais de 3 meses)
→ são fatores de risco para cronificação: fatores
emocionais, estresse, doenças psiquiátricas e abuso de
analgésicos
QUADRO CLÍNICO
FASE DE DOR
• A dor na crise migranosa é unilateral em dois terços dos
pacientes, podendo ser bilateral ou mesmo mudar de
lado dentro de uma mesma crise
• É sentida atrás do globo ocular, no canto interno do
olho, na região frontal, porém mais frequentemente na
região temporal anterior
→ pode-se irradiar para nuca, pescoço ou mesmo para
o ombro e, em raras circunstâncias, acomete somente a
face, envolvendo a região maxilar e o nariz
• Por vezes, pode começar como um incômodo na região
cervical antes de assumir seu clássico padrão de
pulsatilidade, isto é, piorar a cada batimento cardíaco
• Tipicamente, sua intensidade é forte, ou seja, o
indivíduo tem que interromper suas atividades ou
moderá-las
• A duração é de 4 a 72 horas quando não tratada, porém
na maioria das vezes é de 12 a 24 horas
FASE DE RESOLUÇÃO
• Gradualmente, a dor vai diminuindo, sobrevindo
cansaço e sensação de exaustão, que podem
permanecer por dias a fio
→ outros sintomas dessa fase são irritabilidade,
lentidão de raciocínio e letargia
FENÔMENOS ASSOCIADOS
• Sintomas gastrointestinais são muito comuns
→ náuseas ocorrem em 90% das crises
→ vômitos, em um terço dos casos
→ diarreia, em 16%; além de anorexia, que também é
bastante comum
• Aumento da percepção neurossensorial e estímulos
em geral inócuos são percebidos como muito
desagradáveis, como luz (fotofobia) e sons (fonofobia)
• Sintomas menos relatados são: visão turva, obstrução
nasal, palidez ou rubor de face
• Sintomas premonitórios acontecem de horas a 1 ou 2
dias antes de um ataque de migrânea (com ou sem aura).
Eles incluem várias combinações de fadiga, dificuldade
de concentração, rigidez no pescoço, foto ou fonofobia,
náusea, visão turva, bocejamento repetido e palidez
DIAGNÓSTICO
• Pelo menos cinco ataques que preenchem os critérios
→ cefaleia durando 4-72 horas (sem tratamento ou
com tratamento ineficaz)
→ cefaleia que preenche ao menos duas das seguintes
características:
→ localização unilateral
→ qualidade pulsátil
→ intensidade da dor moderada ou severa
→ exacerbada por (fazendo que se evite) atividade
física rotineira (por exemplo, caminhando ou subir
degraus)
→ durante a cefaleia, pelo menos um dos seguintes
→ náuseas e/ou vômitos
→ fotofobia e fonofobia
• Não atribuída a outro transtorno
37
• Em crianças, as crises podem durar de 1 a 72 horas
• A cefaleia da migrânea é geralmente bilateral em
crianças; padrão semelhante ao do adulto, de dor
unilateral, normalmente emerge ao final da adolescência
ou início da vida adulta
• Presença ou não de aura
TRATAMENTO
MEDIDAS GERAIS
• Evitar os possíveis fatores desencadeantes ou
agravantes das crises, que são: alterações nos hábitos de
sono (dormir pouco ou em excesso), jejum prolongado
ou não se alimentar nos horários de costume, excesso de
exercícios físicos ou a falta deles, uso de bebidas
alcoólicas (principalmente vinho tinto), certos alimentos,
como chocolate, frutas cítricas, queijos amarelos,
defumados e embutidos, glutamato monossódico,
cafeína em excesso, aspartame, entre outros
• Tratar doenças concomitantes: hipertensão arterial,
depressão do humor, distúrbios ansiosos, glaucoma etc
• Uso de diário das crises deve ser encorajado pelo
médico, visando conhecer a frequência e o horário das
crises, os tipos de dor, a localização e a intensidade da
dor, a frequência de uso dos analgésicos e quais são
usados com eficácia na crise, fatores desencadeantes ou
agravantes, se a dor se agrava no período menstrual ou
é exclusiva deste período
• Orientar sobre o uso excessivo de analgésicos e sobre
a automedicação, tão comum no nosso dia a dia e que
podem comprometer seriamente o tratamento,
diminuindo as chances de melhora clínica
→ importante salientar o uso de analgésicos no
máximo duas vezes na semana para evitar a cronificação
da dor
• Tratamentos não farmacológicos (acupuntura, técnicas
de relaxamento, biofeedback, psicoterapia, terapia
cognitivo-comportamental) podem ser indicados,
entretanto não há evidências de eficácia clínica
comprovada por trabalhos
MEDICAMENTOSO
• Analgésicos e anti-inflamatórios não esteroidais
• Derivados da ergotamina
→ a dose adequada deve ser individualizada, sendo
que se deve iniciar com 2 a 3 mg, se possível bem no
início da crise e, se necessário, aumentar a dose de 1 em
1 mg a cada hora, com dose máxima de 6 mg
 → o uso de fármacos associados, como, por exemplo,
associações de cafeína, paracetamol e derivados da
ergotamina, que são largamente usados para o
tratamento da cefaleia, é desaconselhado pelo possível
somatório de efeitos colaterais e doses inadequadas que
podem resultar em insucesso no tratamento da crise
aguda e cefaleia rebote, bem como cefaleia crônica pelo
uso abusivo de analgésicos
• Triptanas
→ rizatriptana, naratriptana, zolmitriptana
• Uso de metoclopramida na migrânea, facilitando o
esvaziamento gástrico, melhorando a absorção dos
fármacos utilizados e com concomitante maior sucesso
terapêutico
• Domperidona
• Isometepteno
• Haloperidol
CEFALEIA TIPO TENSIONAL
• O nome cefaleia tensional implica que a dor decorre de
tensão nervosa, mas não há evidências claras da tensão
como etiologia
EPIDEMIOLOGIA
• Considerada o tipo mais comum de cefaleia primária
• Sua prevalência ao longo da vida na população geral
varia de 14% a 78%
FISIOPATOLOGIA
• Por certo tempo, acreditava-se que a CTT era resultado
de contrações prolongadas da musculatura pericraniana,
que seriam respostas físicas a estímulos emocionais,
psicológicos ou ambientais, razão pela qual também é
conhecida como “cefaleia de contração muscular”
→ tal contração levaria a uma isquemia tecidual e,
consequentemente, a um estímulo doloroso
→ entretanto, atualmente é aceito que sua
fisiopatologia, embora ainda não totalmente esclarecida,
envolva mecanismos complexos, tanto periféricos
quanto centrais de vias de produção da dor
• Mecanismos periféricos abrangem aumento da
sensibilidade à palpação pericraniana e atividade
eletromiográfica (EMG)
→ o primeiro é entendido como uma dor induzida por
pressão, em que a palpação dos tecidos miofasciais
pericranianos, com consequente sensitização de fibras
A-delta e C, responde com um aumento da sensibilidade
38
→ isquemia, estímulos mecânicos (como
apertamento dentário) e mediadores químicos como
serotonina, bradicinina e íons K+ são alguns dos eventos
desencadeadores de tal processo
→ já estudos com EMG demonstraram que, na
verdade, o que ocorreria não seria uma contração
generalizada dos músculos, mas sim uma ativação
prolongada e contínua de algumas de suas unidades
motoras, capazes de acionar os nociceptores periféricos,
resultando em dor
• Os mecanismos centrais envolvem diversos fatores
→ o próprio elemento psicológico (estresse, depressão
e ansiedade) apresenta íntima relação com a CTT,
embora não se compreenda totalmente sua forma de
ação
• Outra possível explicação para o aparecimento deste
tipo de cefaleia diz respeito ao limiar de detecção de dor
induzida por pressão e ao limiar de tolerância a dor
induzida por pressão, limites inferior e superior,
respectivamente, de sensação dolorosa como resposta a
um estímulo de pressão
→ Julga-se que, na CTT episódica não haja alteração no
limiar de detecção da dor, enquanto que tem se
verificado, na CTT crônica, uma diminuição do mesmo,
juntamente com um limiar de tolerância a dor rebaixado,
o que leva a alodinia e a hiperalgesia
• Substâncias endógenas alteradas também são
cogitadas como causadoras
→ níveis reduzidos de serotonina
→ baixo nível de endorfina
• 50% dos casos de CTT correlacionam-se a um aumento
da pressão intracraniana do líquido cefalorraquidiano ou
do sistema do sistema venoso do encéfalo
• A sensibilidade das regiões da face e do crânio é
designada ao nervo trigêmeo, que recebe a informação
dolorosa, mas essa só é interpretada por estruturas
como gânglios da base, sistema límbico e núcleos da rafe
→ assim, a cronicidade da cefaleia pode decorrer de
uma hipersensibilidade neuronal a diversos tipos de
estímulos, facilitando a percepção da dor, de forma que
incitações físicas, psicológicas ou mesmo contrações
musculares tornam-se sensações álgicas
• Outra teoria seria a de que a dor decorreria de uma
solicitação exagerada da membrana miofascial por
constante contração muscular, resultando na liberação
de toxinas, que, se acumuladas, afetariam terminações
nervosas livres, gerando a dor
 QUADRO CLÍNICO
• Desconforto bilateral, constritivo, em faixa
• A dor costuma desenvolver-se lentamente, oscilar em
intensidade e pode persistir de maneira mais ou menos
contínua por muitos dias
• A cefaleia pode ser episódica ou crônica (presente por
mais de 15 dias por mês)
• Não há manifestações associadas
TRATAMENTO
• A dor da CT geralmente pode ser tratada com
analgésicos simples como paracetamol, ácido
acetilsalicílico ou AINEs
• Abordagens comportamentais, como relaxamento,
podem ser eficazes
• Para a CT crônica, a amitriptilina é o único tratamento
comprovado
• Não há evidências de eficácia da acupuntura
• Estudos controlados com placebo da toxina
onabotulínica tipo A na CT crônica não mostraram
benefício
CAFALEIA EM SALVAS
EPIDEMIOLOGIA
• É uma forma rara de cefaleia primária com frequência
na população de aproximadamente 0,1 %
• Muito mais comum em homens
FISIOPATOLOGIA
• Os acompanhamentos autonômicos podem surgir
isoladamente ou em associação entre si, tendo sido
identificados 3 grupos de sinais
→ os mais frequentes são resultantes de ativação
parassimpática (lacrimejo, injeção conjuntival e
rinorreia), depois os resultantes de defeito simpático
(miose e ptose) e, por fim, os mediados pelo
parassimpático (congestão nasal, edema da pálpebra e
sudorese da fronte)
• O resultado de diversos estudos sugere que as
manifestações clínicas das Cefaleias Trigemino- -
autonómicas resultam da ativação do sistema trigemino-
vascular e do reflexo trigemino-autonômico
• As vias do reflexo trigemino-autonômico são
constituídas pelas conexões entre o núcleo do trigêmeo
e as vias parassimpáticas do nervo facial, situadas ao
nível do tronco cerebral
39
• Estímulos dolorosos que atinjam o núcleo do trigêmeo
ativam o núcleo salivar superior do nervo facial,
responsável pela ativação parassimpática
→ esta ativação parassimpática leva ao aparecimento
do lacrimejo, rinorreia, congestão nasal e à libertação de
peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e óxido nítrico, que
provocam vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo
nas artérias meníngeas e extracranianas
→ como resultado dessas alterações arteriais
(vasodilatação e edema) ao nível da parede da carótida,
o plexo simpático pericarotídeo pode tornar-se
disfuncional, produzindo ptose e miose
• A estimulação do nervo trigêmeo, através do reflexo
trigemino-autonômico, causa uma ativação autonômica,
o que leva a uma resposta vasodilatadora cerebral, com
um aumento do fluxo sanguíneo cerebral
→ este efeito vasodilatador é também mediado pela
ativação antidromica dos aferentes do trigémeo, com
libertação do peptídeo relacionado com o gene da
calcitonina (PRGC)
• Aceita-se pois, atualmente, que a Cefaleia em Salvas –
à semelhança da Enxaqueca – seja uma cefaleia
neurovascular com ativação do sistema trigemino-
vascular, embora o local de ativação desse sistema seja
diferente do da Enxaqueca
• O início do período de salva está relacionado com a
duração do fotoperíodo, sendo mais frequente em Julho
e em Janeiro, ou seja, os períodos de salva têm início
geralmente pouco tempo após o maior e o menor dia do
ano, respectivamente
• Nos humanos, o relógio biológico está localizado na
substância cinzenta hipotalâmica, numa área
denominada núcleo supraquiasmático
→ o hipotálamo regula os sistemas endócrinos através
da modulação rítmica e fásica das hormonas hipofisárias
e da melatonina, de modo a manter a homeostase
• Ocorre diminuição dos níveis séricos de testosterona
nos homens em período de salvas
→ foram também observadas alterações no ritmo
secretório circadiano do LH, cortisol e prolactina bem
como respostas alteradas aos estímulos na secreção de
cortisol, LH, FSH, prolactina, hormônio do crescimento e
TSH nos doentes com Cefaleia em Salvas
→ também a produção de melatonina (dependente do
controlo pelo núcleo supraquiasmático e da exposição à
luz) está diminuída; o pico de concentração noturna está
reduzido e a acrofase (o tempo que medeia entre a meia-
noite e o pico de concentração) está atrasado
• A natureza da disfunção hipotalâmica não está ainda
esclarecida mas provavelmente o seu papel na gênese
das cefaleias tem a ver com a existência de conexões
diretas entre o hipotálamo e o sistema do trigêmeo
assim como com o efeito modulador que o hipotálamo
tem sobre as vias nociceptivas e vias autonômicas
• Especificamente, é sugerido que, durante a salva, a
atividade dos quimiorreceptores estaria alterada por
inibição central do tônus vasomotor simpático e
estimulação parassimpática
QUADRO CLÍNICO
• A dor é profunda, em geral retro-orbital,
frequentemente de intensidade excruciante, não
flutuante e de característica explosiva, acompanhada
por pelo menos um sinal ou sintoma autonômico
ipsilateral: hiperemia conjuntival, lacrimejamento,
congestão nasal, rinorreia, edema palpebral, sudorese
facial, miose e ptose
• Uma característica fundamental da cefaleia em salvas
é a periodicidade
→ pelo menos uma das crises diárias de dor recorre
aproximadamente na mesma hora todo dia, ao longo do
episódio de salvas
• O paciente típico com cefaleia em salvas tem surtos
diários de uma ou duas crises de dor unilateral de
duração relativamente curta por 8-10 semanas por ano,
o que geralmente é acompanhado de um intervalo sem
dor que dura em média um pouco menos de 1 ano
→ a cefaleia em salvas caracteriza-se como crônica
quando não há um período significativo de remissão
continuado
→ em geral os pacientes sentem-se perfeitamente bem
entre os episódios
• O início é noturno em cerca de 50% dos pacientes,
sendo os homens acometidos com frequência três vezes
maior que as mulheres
• Os pacientes com cefaleia em salvas tendem a
movimentar-se durante as crises, movendo
ritmadamente, sacudindo ou friccionando a cabeça para
obter alívio
→ alguns podem mesmo ficar agressivos durante as
crises, o que é exatamente o contrário dos pacientes
com enxaqueca, que preferem ficar imóveis durante as
crises
DIAGNÓSTICO
• Pelo menos 5 crises preenchendo os critérios:
40
→ dor severa ou muito severa, unilateral, orbitária,
supra-orbitária e/ou temporal, durando de 15 a 180
minutos, se não tratada
→ a cefaleia acompanha-se de, pelo menos, um dos
seguintes aspectos:
→ hiperemia conjuntival e/ou lacrimejo, ipsilaterais
→ congestão nasal e/ou rinorreia ipsilaterais
→ edema palpebral ipsilateral
→ sudorose frontal e facial ipsilateral
→ miose e/ou ptose ipsilateral
→ sensação de inquietude ou agitação
→ as crises têm uma frequência de uma a cada dois
dias a oito por dia
• Não atribuída a outra alteração
→ crises preenchendo os critérios anteriores
→ pelo menos dois períodos de Cefaleia em Salvas
durando de sete a 365 dias e separados por períodos de
remissão maior ou igual a 1 mês
• Cefaleia em Salvas Crônica
→ crises preenchendo os critérios anteriores
→ as crises recorrem por mais de um ano sem períodos
de remissão ou com períodos de remissão durando
menos que um mês
TRATAMENTO
• A Cefaleia em Salvas é uma das raras causas de suicídio
por cefaleias
→ caracteriza-se por dores excruciantes, que ocorrem
sobretudo de noite, interrompendo o sono
→ a sua repetição provoca cansaço, ansiedade,
depressão e conduz ao consumo exagerado de
analgésicos
• Crises agudas:
→ muitos pacientes com cefaleia em salvas aguda
respondem muito bem à inalação de oxigênio
→ este pode ser administrado como oxigênio a 100%
em 10-12 L/min por 15-20 minutos
→ parece que o fluxo alto e o alto conteúdo de
oxigênio são importantes
→ o sumatriptana, 6 mg se, tem início rápido e
geralmente irá encurtar uma crise para 10-15 minutos
→ os sprays nasais de sumatriptana (20 mg) e
zolmitriptana (5 mg) são eficazes na cefaleia em salvas
aguda, oferecendo uma opção útil para pacientes que
podem não querer autoinjetar diariamente
• Tratamentos preventivos
 → para pacientes com surtos relativamente curtos,
ciclos limitados de glicocorticoides ou metissergida orais
podem ser muito úteis
→ um ciclo de prednisona por 10 dias, começando
com 60 mg/dia durante 7 dias, seguidos de redução
gradual rápida, interrompe o episódio de dor em muitos
pacientes
→ quando a ergotamina (1-2 mg) é usada, mostra-se
mais eficaz ao ser administrada 1-2 h antes de uma crise
esperada
→ o lítio (600-900 mg todos os dias) parece ser
particularmente útil para a forma crônica do distúrbio
• Embora o verapamil seja comparável com o lítio na
prática, alguns pacientes requerem doses maiores de
verapamil do que as administradas para cardiopatias
• Neuromoduladores
→ divalproato de sódio
→ topiramato
→ gabapentina
• Melatonina
• Bloqueio anestésico do nervo occipital maior
NEURALGIA DO TRIGÊMEO
FISIOPATOLOGIA
• O nervo trigêmeo é considerado nervo misto, contendo
fibras sensitivas (aferentes) e motoras (eferentes), sendo
as primeiras de interesse ao quadro nevrálgico,
responsáveis pela sensibilidade propioceptiva (pressão
profunda e cinestesia) além de exteroceptiva (tato, dor e
temperatura) da face e parte do crânio, inervando,
ainda, os músculos responsáveis pela mastigação
• Ao gânglio de Gasser, chegam as fibras sensitivas
relacionadas ao estiramento e à propriocepção
→ tais fibras chegam ao gânglio a partir das três
ramificações do nervo (maxilar, mandibular e oftálmico)
que possuem áreas específicas de inervação de cada lado
da face
→ o ramo oftálmico de Wills (V1) é acometido com
pouca frequência
→ o ramo maxilar (V2) atravessa o forame redondo e
carreia sensibilidade da pele e tecido subcutâneo do
lábio superior, asa do nariz, bochecha, pálpebra inferior,
região temporal, mucosa do véu do palato, abóbada
palatina, amígdala, seio maxilar, fossa nasal, gengiva,
polpas dentárias superiores, periósteo da órbita e dura-
máter da fossa cerebral média
41
→ o ramo mandibular (V3) emerge pelo forame oval
e permite a inervação sensitiva da fossa temporal,
mento, mandíbula, porção anterior do pavilhão auricular
(exceto lóbulo), porção anterosuperior do conduto
auditivo externo e membrana timpânica, inervando,
também, os dois terços anteriores da língua, soalho da
boca, mastóide, polpas dentárias inferiores, gengiva,
articulação temporo-mandibular e dura-máter da fossa
posterior
• Uma das hipóteses fisiopatológicas é a da
convergência/projeção trigeminal
→ essa teoria propõe que as entradas nociceptivas
recorrentes da cabeça e do pescoço convergem para o
núcleo espinhal do trigêmeo (subnúcleo caudal),
acarretando a liberação de neurotransmissores e
substâncias vasoativas
→ esses mediadores diminuem o limiar de ativação
dos neurônios de segunda ordem, que também recebem
impulsos de fibras não nociceptivas, gerando aumento
no fluxo de informação transmitida aos centros
superiores que interpretam a dor
• A teoria da biorressonância postula que a frequência
de vibração das estruturas que envolvem o nervo
trigêmeo pode lesar as fibras nervosas, levando à
transmissão anormal dos impulsos e geração de dor
facial
• Outra hipótese é a da ignição
→ essa sugere que lesões em aferentes trigeminais da
raiz ou do gânglio trigeminal geram hiperexcitabilidade
no axônio e/ou no corpo celular, originando paroxismos
de dor em função de atividade neuronal exacerbada
• Além das hipóteses, a NT ainda pode ser induzida por
distrofia progressiva nos ramos periféricos do nervo
trigêmeo, que, por sua vez, pode ser evocada por
síndrome de compressão e/ou reações imunoalérgicas
• A lesão nervosa e tecidual decorrente desses processos
leva à liberação de mediadores que sensibilizam as
terminações nervosas periféricas (sensibilização
periférica), acarretando alterações neuroquímicas e
fenotípicas e aumento da excitabilidade dos neurônios
aferentes do gânglio trigeminal e dos núcleos do
trigêmeo (sensibilização central)
→ além disso, ocorrem alterações nas vias de
modulação descendentes que alteram os limiares e a
percepção da dor
• Alguns estudos ainda sugerem que o aumento nos
níveis de IgE e de histamina, comum em certos processos
alérgicos, pode estar envolvido na origem da NT
 → nesses casos, o acúmulo de IgE em regiões próximas
ao nervo trigêmeo pode promover a degranulação de
mastócitos com liberação de substâncias, como
histamina e serotonina, que parecem desempenhar um
papel relevante na etiologia da NT
MECANISMOS PERIFÉRICOS
• Após a lesão de um ramo do nervo trigêmeo, assim
como ocorre em outros nervos, o processo inflamatório
leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias, fatores
de crescimento, enzimas hidrolíticas e NO, com
consequente diminuição do limiar de ativação dos
nociceptores e aumento da excitabilidade da fibra
nervosa
→ além da inflamação e da liberação de mediadores
inflamatórios, neuropeptídeos e fatores neurotróficos,
alterações degenerativas das fibras nervosas
decorrentes do dano direto, como lesão axonal e
desmienilização, também são mecanismos periféricos
relevantes
• As citocinas TNF-α, IL-1β e IL-6 têm sido implicadas
tanto na sensibilização central quanto periférica
→ o TNF-α é capaz de promover a hiperexcitabilidade
neuronal, aumentar a transmissão excitatória e
promover inflamação em vários níveis do sistema
nervoso, tornando-se um mediador importante da dor
neuropática crônica
→ a IL-1β produz inflamação sistêmica, induz a
produção de substância-P (SP) e NO, tendo importante
função no desenvolvimento e na manutenção da dor
→ reforça a transmissão sináptica e a atividade
neuronal em vários locais do sistema nervoso
→ a IL-6 promove maturação e ativação de neutrófilos,
maturação de macrófagos e diferenciação de linfócitos-
T citotóxicos e natural killer
→ é predominantemente pró-inflamatória na dor
neuropática, promovendo exacerbação da inflamação
através da ativação de células da glia no sistema nervoso
central
→ no entanto, no local da lesão, pode promover ação
antinociceptiva, bem como promover a regeneração do
axônio periférico
• Além dos mediadores inflamatórios, neuropeptídeos
também têm sido associados ao estabelecimento da dor
neuropática
→ a lesão nervosa de alguns ramos do nervo trigêmeo
acarretou alterações na expressão de neuropeptídeos
como SP, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
(CGRP), polipeptídeo vasoativo intestinal (VIP) e
42
neuropeptídeo Y (NPY) no nervo trigêmeo e no gânglio
trigemina
→ o acúmulo de neuropeptídeos no local da lesão
pode estar relacionado ao desenvolvimento de atividade
neural ectópica e ao desenvolvimento e à modulação da
dor neuropática, apesar de correlações bem definidas
com o desenvolvimento da dor ao longo do tempo não
terem sido ainda completamente evidenciadas
→ além disso, as terminações nervosas lesadas
liberam neuropeptídeos vasoativos, perpetuando a
inflamação (inflamação neurogênica) e a sensibilização
periférica
• Diversas condições dolorosas, incluindo as dores
neuropáticas, estão associadas à desregulação na
expressão de fatores neurotróficos
→ foi observado aumento na expressão de fator de
crescimento nervoso (NGF) no nervo e nos núcleos
trigeminais
→ a diminuição na produção de fatores neurotróficos,
dentre eles fator neurotrófico derivado da glia (GDNF),
foi associada ao desenvolvimento de neuropatias
periféricas
→ estudos mais recentes sugerem que o GDNF atua
de maneira parácrina na hiperalgesia trigeminal,
podendo ser um alvo terapêutico em potência
• Outro mecanismo fisiopatológico periférico descrito
como relevante é a transmissão efática ou a excitação
cruzada de fibras nervosas
→ esse fenômeno envolve a transmissão de potenciais
de ação de fibras sensitivas periféricas aferentes lesadas
e hiperexcitáveis para fibras sensitivas adjacentes não
estimuladas ou lesadas, com expansão da área em que a
dor é percebida
→ o campo eletromagnético gerado em uma fibra
induz a despolarização de fibras vizinhas, provocando
excitação cruzada, e contribui para alodinia e
hiperalgesia
• Alguns estudos realizados em biópsias cirúrgicas de
pacientes com NT observaram desmielinização
significativa de fibras sensitivas trigeminais
→ a desmielinização focal leva à aposição de axônios
desmielinizados com ausência de processos de células da
glia entre eles, com possibilidade de geração de impulsos
nervosos ectópicos ou espontâneos e transmissão
efática entre fibras, fortalecendo o papel da excitação
cruzada como mecanismo patogenético relevante
MECANISMOS CENTRAIS
• A sensibilização central consiste na ativação patológica
e aumentada de neurônios nociceptivos centrais por
exacerbação de atividade de neurônios nociceptivos
primários, reorganização anatômica (neuroplasticidade),
alterações nas propriedades eletrofisiológicas com
desenvolvimento de hiperexcitabilidade e modificações
nos controles modulatórios da dor
• No sistema nervoso central, os mediadores
inflamatórios que também participam da sensibilização
periférica, interferem e funções cognitivas, de memória
e humor do hipocampo e são capazes de sensibilizar de
forma exacerbada os neurônios nociceptivos através da
liberação excessiva de neurotransmissores
• As alterações moleculares e celulares levam à mudança
de fenótipo de neurônios de amplo espectro para
neurônios nociceptivos
→ adicionalmente, ocorrem fenômenos de
neuroplasticidade com estabelecimento de novas
sinapses entre neurônios nociceptivos e neurônios não
nociceptivos
→ essas alterações levam à alodínia, pois alterações
nas vias de estímulos não nociceptivos passam a ativar a
via nociceptiva, desencadeando dor
→ além da alodínia mecânica, as alterações centrais
levam às alterações nos controles modulatórios e
resultam na amplificação da dor, com aumento do
campo em que ela é percebida, e no prolongamento da
resposta ao impulso doloroso
• Ocorre um estado de facilitação, potenciação e
amplificação das respostas centrais com redução de vias
inibitórias e ativação permanente de vias excitatórias,
mesmo na ausência de estímulo nociceptivo
• A hiperexcitabilidade neuronal ocorre em resposta ao
remodelamento de alguns canais iônicos
transmembrana que estão envolvidos no início da
geração de potenciais de ação, como os canais de sódio
→ na membrana neuronal da célula lesada, o aumento
da densidade de canais de sódio, a diminuição da
expressão de canais de potássio e o aumento na
expressão da subunidade auxiliar dos canais de cálcio
voltagem-dependentes acarreta a despolarização da
membrana com consequente influxo de cálcio e geração
de potencial de ação
• Com relação à NT especificamente, o estímulo
doloroso em pacientes foi associado a aumento da
atividade no núcleo de trato espinhal do trigêmeo,
tálamo, córtex somatossensorial primário e secundário,
dentre outras áreas centrais
43
→ a ativação da área de inervação do trigêmeo por
estímulos não nociceptivos acarretou atividade
exacerbada em diversas dessas regiões centrais,
demonstrando a manutenção de um estado de
sensibilização do sistema nociceptivo trigeminal
→ a redução do volume de substância cinzenta
observada no córtex somatossensorial primário e
secundário, tálamo e em outras estruturas centrais nos
pacientes com NT foi correlacionada à maior duração da
doença, sugerindo adaptação e fenômenos
neuroplásticos em resposta à dor crônica na NT
QUADRO CLÍNICO
• É uma algia da face severa, de início aguda, onde as
áreas de dor intensa são aquelas de distribuição do nervo
trigêmeo
• Tipicamente unilateral, e as divisões maxilar e
mandibular são mais afetadas
• A dor é intensa e paroxística, tem curta duração,
instala-se e desaparece subitamente, e reaparece em
intervalos variados, manifestando-se como sensação de
sucessivas facadas, queimação ou choques
• A dor é circunscrita e não irradia
DIAGNÓSTICO
• Ataques paroxísticos de dor facial ou frontal com
duração de poucos segundos a menos do que 2 minutos
• A dor tem no mínimo quatro das seguintes
características
→ distribuição ao longo de uma ou mais divisão do
nervo trigêmeo
→ súbito, intenso, agudo, superficial, pontada, ou
queimação na qualidade da dor
→ dor intensamente severa
→ precipitação da dor por “zonas-gatilho” ou por
certas atividades cotidianas, como comer, lavar o rosto,
falar ou escovar os dentes
TRATAMENTO
• Na maior parte dos casos, consiste em terapia
medicamentosa através de medicamentos
anticonvulsivantes, à base de carbamazepina
• Alguns medicamentos alternativos também estão
sendo avaliados, como é o caso da toxina botulínica
• O tratamento cirúrgico é indicado em alguns casos
quando à ineficácia do tratamento com
anticonvulsivantes ou a seus efeitos colaterais.

CHOQUE CIRCULATÓRIO
CHOQUE HIPOVOLÊMICO
• Quadro de hipoperfusão disseminada de tecidos e
células devido a redução do volume sanguíneo que
resulta em metabolismo celular alterado, morte celular
e disfunção ou falha dos órgãos
• Causado por redução aguda e intensa do volume
circulante, por perda de líquidos, devido a:
→ hemorragia grave, vômitos e diarreia
→ perda cutânea
→ queimaduras
→ passagem rápida de líquido do meio intravascular
para a MEC
→ como na dengue, devido à perda de fluidos na
microcirculação
→ causas menos frequentes, como retenção de grande
quantidade de líquido na luz intestinal devido a íleo
paralítico
CHOQUE CARDIOGÊNICO
• Surge por insuficiência cardíaca aguda, especialmente
do ventrículo esquerdo, que resulta em incapacidade do
coração em bombear o sangue para a circulação
sistêmica
• Para ocorrer choque cardiogênico, deve haver perda da
massa miocárdica de pelo menos 40% e redução da
capacidade de ejeção ventricular acima de 80%
• As principais causas são infarto agudo do miocárdio e
miocardites agudas; menos frequentemente, ruptura de
valvas cardíacas (p. ex., endocardite infecciosa) ou de
músculo papilar
CHOQUE DISTRIBUTIVO
• Deve-se a vasodilatação arteriolar periférica que
resulta em queda da resistência vascular periférica,
inundação de capilares e redução drástica do retorno
venoso
44
→ exemplo típico, embora não tão frequente, é
o choque anafilático, em que há liberação rápida de
histamina que provoca vasodilatação arteriolar, queda
rápida da pressão arterial, inundação do leito capilar e
diminuição do retorno venoso
• Nesse grupo está também o choque séptico, causado
por resposta sistêmica que o organismo monta contra
invasores biológicos (infecções) ou por lesões teciduais
causadas por agentes físicos ou químicos, cuja
patogênese é complexa e ainda mal compreendida
CHOQUE OBSTRUTIVO
• Tem como mecanismo restrição no enchimento das
câmaras cardíacas esquerdas de instalação súbita
• As principais causas são embolia pulmonar maciça
(bloqueio do fluxo sanguíneo nas artérias pulmonares) e
hidro ou hemopericárdio agudos (levam a restrição
diastólica por preenchimento do espaço pericárdico por
líquido de edema ou por sangue)
BASES DO SISTEMA CARDIOVASCULAR
ESTRUTURAÇÃO
• Do ponto de vista funcional, a circulação sistêmica - ou
grande circulação -, pode ser compreendida levando-se
em conta seus quatro principais componentes: a bomba
cardíaca, o sistema arterial de resistência, o sistema
venoso de capacitância e a rede capilar
→ a bomba cardíaca no coração agindo como uma
bomba hidráulica que tem como função produzir pressão
para vencer a resistência imposta pelo atrito de
escoamento, acelerando a coluna de sangue em direção
aos tecidos
→ o sistema arterial de resistência, abriga cerca de 30%
de todo o volume sanguíneo do organismo e trabalha
produzindo pressão na coluna de sangue
→ essa pressão é produzida em virtude do tônus
arterial, que é um estado de semicontração constante da
musculatura lisa das artérias
→ a rede capilar encontra-se distribuída em paralelo e
é responsável, em última análise, pelo processo de troca
de nutrientes e gases respiratórios com os tecidos –
processo conhecido como perfusão tecidual ou perfusão
tissular
→ circulação que ocorre nos capilares damos o nome
de microcirculação
COMO FUNCIONA O SISTEMA
• Três fatores determinam a função cardíaca
→ inotropismo
 → é a contração em si, ou seja, a força de contração
– ou contratilidade - do VE
→ pré-carga
→ refere-se ao que ocorre imediatamente antes da
contração
→ a pré-carga é a tensão na parede do VE no
momento imediatamente anterior à contração
→ ela depende do volume sanguíneo circulante
(volemia) e da complacência ventricular (capacidade do
VE de acomodar volume)
→ pós-carga
→ refere-se ao que ocorre imediatamente após a
contração
→ a pós-carga é a pressão que o VE tem que vencer
parar ejetar o sangue no sistema arterial
→ ela é determinada, portanto, pela pressão na raiz
da artéria aorta, que por sua vez é determinada pela
pressão arterial sistêmica
MICROCIRCULAÇÃO
• O VE ejeta a coluna de sangue conferindo a esta
energia potencial (pressão) e energia cinética
(velocidade)
• Na medida em que o sangue flui em direção à rede
capilar, tanto sua pressão quanto sua velocidade vão
decaindo, em virtude do atrito do sangue com a parede
das artérias e do atrito entre as próprias células que o
compõem
→ assim, o sangue chega à rede capilar sob baixa
pressão e baixa velocidade
→ é importante que isso ocorra, pois caso chegasse
sob alta pressão, os capilares se romperiam, já que a
parede capilar é extremamente delgada
→ paralelamente, caso chegasse a alta velocidade,
não haveria tempo suficiente para que as trocas gasosas
e de nutrientes ocorressem de forma satisfatória
→ chamamos essa pressão nos capilares de pressão
hidrostática ou pressão de enchimento capilar (PEC) e
seu valor varia para cada tecido e também em função de
diferentes condições fisiológicas
DINÂMICA DO CHOQUE
• Sempre que uma agressão interfere com o
funcionamento adequado do sistema circulatório
mecanismos homeostáticos são mobilizados com o
objetivo de restaurar a fisiologia do sistema
→ são ativados mecanismos reflexos mediados por via
neural, mecanismos humorais e autorregulatórios
→ estes mecanismos compensatórios consistem na
fase I do choque
45
• Ao baixar a pressão arterial os barorreceptores
localizados nos seios carotídeos e arco aórtico diminuem
os estímulos aferentes ao sistema nervoso central
• Em resposta á redução na atividade vagal eferente com
predomínio do tono simpático este induz taquicardia e
vasoconstrição que é mais acentuada na pele, músculo
esquelético, rins e leito vascular esplâncnico que são
ricos em alfa receptores
→ deste modo o sangue é dirigido para a circulação
central mantendo órgãos essenciais à sobrevivência
imediata, como coração, sistema nervoso central e
pulmões
• Pressão arteriolar muito baixa estimula os
quimioreceptores periféricos sensíveis a anóxia que se
instala pela perfusão diminuída nos tecidos
→ o estímulo desses receptores acentua a
vasoconstrição periférica e produz taquipneia
→ este estímulo respiratório melhora o retorno
venoso devido a ação bombeadora auxiliar determinada
pelo pulmão, durante a inspiração
• Pressão sanguínea abaixo de 40 mmHg resulta em
isquemia do sistema nervoso central devido ao afluxo
inadequado de sangue e sobrevém descarga simpática
mais intensa que a soma daquela desencadeada pelos
receptores
→ essa descarga é acentuada ainda mais e aumenta a
contratilidade do miocárdio
• Respondendo ao estímulo simpático a medula libera
catecolaminas em quantidades expressivas na tentativa
de compensar a hipotensão persistente
→ as catecolaminas promovem contração esplênica,
vasoconstrição periférica e têm estímulo crono e
inotrópico sobre o miocárdio
• A baixa perfusão renal em pressões abaixo de 60 mmHg
estimula a liberação de renina pelo aparelho
justaglomerular
→ esta transforma o angiotensinogênio do plasma em
angiotensina que tem potente ação vasoconstritora
→ a angiotensina estimula também a secreção da
aldosterona que promove reabsorção de sódio e água
desde os túbulos renais
• A pressão baixa nos átrios e a nível dos barorreceptores
promove a liberação de vasopressina e do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) pelo lobo posterior da
hipófise
→ a vasopressina é um dos mais potentes
vasoconstritores liberados no organismo e atua
controlando excreção renal de água
→ o ACTH estimula a secreção de corticosteróides
(aldosterona e hidrocortisona)
→ a aldosterona auxilia a estabilizar o volume
plasmático aumentando a reabsorção de sódio pelos rins
 → os glicocorticóides potencializam o efeito das
catecolaminas e estimulam a gliconeogênese
• Quando a magnitude e a duração do insulto ultrapassa
a capacidade de regulação homeostática instala-se um
quadro de insuficiência circulatória aguda, denominado
choque
• A persistência da agressão pode permitir a evolução do
processo para a fase seguinte, progressiva e
descompensada
• Ocorre falência cardíaca por hipofluxo coronariano: a
hipotensão diminui o fluxo de sangue para as artérias
coronárias, deprimindo a função cardíaca
→ está depressão do miocárdio agrava a pressão
precariamente baixa, completando um ciclo que tende a
tornar-se irreversível
• A insuficiência micro circulatória isquêmica é
estabelecida pela constrição desencadeada através dos
mecanismos compensatórios do choque
→ inicialmente o sangue flui apenas pelas
metarteríolas devido ao fechamento dos esfíncteres pré-
capilares
→ nesta fase há passagem de liquido intersticial para
a luz capilar, tentando repor a volemia
→ a medida que se acentua a constrição na arteríola
terminal o fluxo é desviado pelas comunicações artério-
venosas para as vênulas distais
• Com a persistência da constrição sistêmica os tecidos
entram em acidose devido à hipóxia tecidual
→ este fenômeno intensifica a produção de fatores
vasotrópicos locais que relaxam os esfíncteres pré-
capilares
→ o sangue flui então para o leito capilar que nesta fase
está bastante ampliado
→ isto causa dois efeitos
→ a quantidade de sangue que mesmo em
condições de normovolemia seria insuficiente para
irrigar todo o leito capilar distendido é precariamente
baixa e resulta em diminuição do retorno venoso, da
pressão venosa central e do débito cardíaco
→ o fluxo capilar sofre estase e não supre as
necessidades da célula que se torna anóxica
→ esta fase é agravada pela constrição das
arteríolas proximais e vênulas distais que estão sob
efeito dos fatores vasotrópicos sistêmicos
→ em consequência a pressão hidrostática
sistêmica não é transmitida ao sangue estagnado e os
catabólitos não retornam pela circulação venosa
• A acentuada redução no fluxo periférico propicia o
acúmulo de fatores vasotrópicos locais que diminuem o
tono vascular periférico agravando ainda mais a
hipotensão
46
→ esta expansão do leito vascular caracteriza a fase II
do choque
• A acidose resultante da hipóxia celular deprime
diretamente o miocárdio e diminui a resposta deste à
estimulação simpática das catecolaminas
• Este conjunto de eventos recrudesce a isquemia e
favorece o aparecimento de lesões endoteliais, liberação
de tromboplastina e a agregação de hemácias , tornando
o sangue hipercoagulável iniciando a fase de coagulação
intravascular disseminada que caracteriza a fase III do
choque
• A perda funcional da barreira epitelial do trato
gastrintestinal permite a passagem de flora e toxinas
para o meio circulante
• Com a generalização e agravamento da hipóxia tissular
as funções de órgãos vitais começam a deteriorar,
ocorrendo hemorragias por coagulopatia de consumo,
ativação generalizada de plasminogênio com fibrinólise
sistêmica , microinfartos , vasoplegia, necrose tubular
aguda e finalmente falência múltipla de órgãos
caracterizando a fase IV ou de choque irreversível
ALTERAÇÕES NOS DIFERENTES ORGÃOS
CÉREBRO
• O cérebro é o órgão que menos sofre interferência das
variações sistêmicas da volemia, pois seu fluxo
sanguíneo tem regulação local
• O tono vascular local não é regulado pelo sistema
nervoso simpático, mas por agentes da circulação
→ os principais são o oxigênio, dióxido de carbono e
prótons hidrogênio cujas concentrações ao serem
alteradas provocam vasodilatação nesta circulação
regional durante o choque
PULMÕES
• Os pulmões são bastante resistentes à isquemia, sendo
raramente afetados no choque hipovolêmico puro, mas
quando o colapso vascular é causado por sepse ou
trauma alterações importantes podem ocorrer
• Insuficiência pulmonar progressiva, também conhecida
como Síndrome de adaptação respiratória do adulto
(SARA) ou “pulmão de choque” surge após trauma
severo, sepse, grande cirurgia, insuficiência renal aguda
ou insuficiência cardíaca
→ embora apareça como consequência da evolução de
choque severo seguido de recuperação pode ocorrer
mesmo antes do estabelecimento do estado de choque
→ caracteriza-se por apresentar aumento do líquido
extravascular pulmonar em consequência do incremento
da permeabilidade endotelial, com edema intersticial
extravasamento de líquidos e proteínas plasmáticas para
os alvéolos e redução de surfactante devido à
hipofunção dos pneumócitos tipo II, culminando com
colabamento progressivo dos alvéolos
• Apesar da estabilização hemodinâmica, o agravamento
da dificuldade respiratória com hipercapnia e hipóxia,
pode evoluir para completa falência pulmonar e parada
cardíaca
• Na fase final da evolução do choque podem ocorrer
atelectasias, congestão alveolar, edema e hemorragia
parenquimal
→ ao contrário da insuficiência progressiva estas
alterações contribuem mas não são responsáveis pela
evolução fatal
RINS
• Estes órgãos sofrem intensa isquemia durante o
choque por serem ricos em alfareceptores
• A vasoconstrição que se estabelece na fase adrenérgica
é proporcional ao grau de hipotensão e diminui a
filtração glomerular agravando a acidose
• A capacidade renal para utilização do lactato é pouco
afetada pelo decréscimo gradual no fluxo renal,
entretanto, a hipotensão aguda prejudica sua irrigação e
diminui a metabolização do lactato
• Em pressões abaixo de 50 mmHg há redistribuição do
fluxo sanguíneo neste órgão
→ enquanto a medula é perfundida adequadamente o
córtex não é
• Para que ocorra insuficiência renal no choque há
necessidade de lesão dos túbulos renais, o que acontece
somente na hipoperfusão do órgão por mais de horas
→ em 24 horas ocorre necrose tubular aguda
CORAÇÃO
• A depressão da função cardíaca é devida à redução na
tensão de oxigênio nas coronárias, acidose mista,
perfusão reduzida e a substâncias liberadas pelos tecidos
hipoperfundidos
CHOQUE HIPOVOLÊMICO
• O denominador comum de todos os tipos de choque é
a redução da PEC
→ apesar da redução da PEC, o choque circulatório não
cursa necessariamente com hipotensão arterial e débito
cardíaco diminuído
47
• A fim de recuperar a perfusão tecidual o organismo
lança mão de estratégias fisiológicas como a ativação
simpática
→ essa ativação desencadeia três respostas principais
→ a primeira é a contração das arteríolas, que
aumenta a resistência vascular periférica
→ a segunda é a contração das veias, que aumenta o
retorno venoso e, consequentemente a pré-carga
→ e a terceira são os efeitos cardíacos diretos: o
aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico
positivo) e o aumento da força de contração do coração
(efeito inotrópico positivo)
• Tais efeitos atuam em conjunto contribuindo para o
aumento da pressão arterial (PA)
→ isso por que: PA= DC X RVP, ou seja, a PA é
diretamente proporcional ao débito cardíaco (DC) e a
resistência vascular periférica (RVP)
→ essa última foi aumentada com a contração
arteriolar mediada pelo simpático
→ o débito cardíaco, por sua vez; é dado por: DC = DS
X FC, ou seja, o débito cardíaco é diretamente
proporcional ao débito sistólico (DS), que consiste no
volume de sangue ejetado pelo coração a cada
batimento cardíaco, e à frequência cardíaca (FC)
→ esta última foi alterada pela ativação simpática
(efeito cronotrópico positivo)
→ o débito sistólico, por sua vez, sofre influência
tanto da contratilidade cardíaca (efeito inotrópico
positivo, resultado da ativação simpática) quanto do
retorno venoso (aumentado pela vasoconstrição
venosa).
CIRROSE ALCOÓLICA
• A hepatopatia alcoólica é provocada por uso abusivo e
prolongado de etanol, não necessariamente ligada à
dependência ao etanol, mas relacionada a outros fatores
predisponentes, genéticos e ambientais
METABOLIZAÇÃO DO ETANOL
• O etanol é metabolizado por duas vias nos hepatócitos
• É oxidado no citosol pela álcool desidrogenase (ADH),
gerando acetaldeído, que é convertido em acetil-CoA pela
acetaldeído desidrogenase e no retículo endoplasmático pelo
CYP2E1 (citocromo P450), gerando radicais livres (radical
hidroxietil, superóxido e água oxigenada)
→ reage com ácidos graxos, formando ésteres
• A ADH é o principal sistema responsável pelo metabolismo
do álcool em baixas concentrações, enquanto o CYP2E1 é
responsável pela metabolização em altas concentrações
• O sistema microssomal de oxidação do etanol, que envolve
o CYP2E1, é passível de indução e bastante amplificado com o
uso crônico do álcool, aumentando assim o estresse oxidativo
PATOGÊNESE
• Os mecanismos de agressão induzidos diretamente pelo
etanol estão relacionados ao estresse oxidativo e às
modificações da atividade de proteínas, causadas por adição
de acetaldeído e aldeídos derivados da oxidação de lipídeos
→ estão envolvidos nos processos de retenção de proteínas,
esteatose, lesões mitocondriais, facilitação da apoptose,
necrose, maior sensibilidade à hipóxia e alterações nos
mecanismos imunitários
• Estresse oxidativo é uma situação em que há um
desequilíbrio entre a quantidade de pró-oxidantes (geradores
de radicais livres) e antioxidantes (removedores de radicais
livres)
→ isso ocorre quando há maior produção de espécimes
reativas derivadas do oxigênio ou do nitrogênio ou menor
produção de antioxidantes como catalase, glutationa
peroxidase e tiorredoxina
→ no alcoolismo crônico o estresse oxidativo tem três
origens
→ aumento da produção de radicais livres por meio do
metabolismo do etanol pelo CYP2E1 e pelas mitocôndrias
lesadas
→ aumento da quantidade de NADH+ decorrente da
oxidação do etanol e do acetaldeído
→ redução de antioxidantes como glutationa (depletado
especialmente na mitocôndria), carotenóides e vitamina E
• Os radicais livres podem agredir o hepatócito por ação
direta, interagindo com o DNA ou com os componentes das
membranas. No DNA, produz lesões nos nucleotídeos que, se
inadequadamente reparadas, podem ser fator de risco para
agravar a doença hepática, inclusive aumentando a chance de
ocorrência do carcinoma hepatocelular
→ além da ação direta, alterando moléculas e produzindo
lesão celular, radicais livres produzem modificações funcionais
em proteínas, especialmente nas que transmitem sinais às
células, ativando algumas vias e inibindo outras.
→ o hepatócito pode, por exemplo, tornar-se mais
suscetível à apoptose ou à necrose, em razão de facilidade de
ativação de vias que conduzem a esses processos
• Diminui a síntese de hepicidina no hepatócito
→ peptídeo que normalmente reduz a absorção de ferro nos
enterócitos e a liberação de ferro nos macrófagos
→ desse modo há aumento da absorção de ferro, o que
pode aumentar sua quantidade no hepatócito, favorecendo o
estresse oxidativo
• Há aumento do estresse do retículo endoplasmático, o que
aumenta o acúmulo de proteínas alteradas, favorecendo a
ativação de rotas indutoras de apoptose
48
• As mitocôndrias são particularmente lesadas no hepatócito
por ação crônica do etanol
→ há modificações nas proteínas mitocondriais devido à
ação direta de radicais livres e da adição de acetaldeído e
malondialdeído, o que, juntamente com acil etanol ésteres,
modifica a permeabilidade transicional da membrana externa,
favorecendo a saída de citocromo c e outros componentes
mitocondriais desencadeadores de apoptose
• Hipóxia relativa ocorre no uso crônico de álcool, devido ao
aumento do consumo de oxigênio pelas células hepáticas,
sobretudo na região centrolobular, onde se verifica maior
concentração do CYP2E1 e maior metabolização do etanol
• A esteatose hepática induzida pelo etanol é uma das
primeiras lesões a se desenvolver nos hepatócitos, tendo
vários mecanismos envolvidos na sua patogênese
• A apoptose de hepatócitos é uma importante lesão na
hepatopatia alcoólica
→ o etanol induz apoptose por dois mecanismos básicos
→ aumenta a expressão de receptores Fas e a de FasL nos
hepatócitos
→ desestabiliza a permeabilidade mitocondrial,
favorecendo a liberação de citocromo c e outras proteínas pró-
apoptóticas.
→ além de induzir apoptose, o etanol modifica proteínas
intracelulares, tornando o hepatócito mais sensível a outros
estímulos para apoptose, inclusive a induzida pelo TNF
• A necrose de hepatócitos e a inflamação representam um
passo importante na progressão da doença hepática alcoólica
→ a necrose pode ser decorrente da agressão mitocondrial
intensa pelos radicais livres e aldeídos reativos.
→ a inflamação, caracterizada pela exsudação de neutrófilos
e monócitos, é decorrente da produção de citocinas e
quimiocinas por hepatócitos e células de Kupffer, ativados
pelos aldeídos reativos decorrentes do metabolismo do etanol
e por endotoxinas
• A absorção de endotoxinas tem papel patogenético
importante na inflamação e fibrose na hepatopatia alcoólica
→ o uso crônico do etanol reduz a resposta imunitária,
aumenta o número bactérias no intestino e a permeabilidade
intestinal a grandes moléculas, favorecendo a absorção de
endotoxinas bacterianas
→ além disso, os alcoolistas têm capacidade diminuída de
neutralizar endotoxinas
→ como consequência, a endotoxemia é elevada, com
estímulo das células de Kupffer, que produzem citocinas,
especialmente o TNF-α
→ este é ativador de células estreladas, ativador
autócrino das células de Kupffer e do endotélio e indutor de
apoptose em hepatócitos
• A fibrose hepática induzida pelo etanol se deve mais à
produção aumentada de matriz extracelular do que à
substituição de hepatócitos
 → é uma consequência, sobretudo, da ativação de células
estreladas
→ quando ativadas, transformam-se em miofibroblastos,
produtores de colágeno do tipo I e outras proteínas da matriz
extracelular, que se acumulam no espaço de Disse, iniciando a
fibrose pericelular, que progride como fibrose septal, levando
à cirrose hepática.
CRISE EPILÉPTICA E EPILEPSIA
• Resultado da disfunção fisiológica transitória do
cérebro, que é causada por uma descarga elétrica
hipersíncrona, autolimitada e anormal dos neurônios
corticais
CLASSIFICAÇÃO
INÍCIO FOCAL
• Surgem a partir de uma rede neuronal localizada
distintamente dentro de um hemisfério cerebral ou
distribuída mais amplamente, porém ainda situada
dentro do hemisfério
• Podem evoluir em crises epilépticas generalizadas
SEM ALTERAÇÃO DA CONSCIÊNCIA
• As crises epilépticas focais podem causar sintomas
motores, sensoriais, autônomos ou psíquicos, sem
comprometimento da cognição
→ um paciente que apresenta uma crise motora focal
oriunda do córtex motor primário direito próximo à
região que controla os movimentos da mão irá perceber
o aparecimento de movimentos involuntários na mão
esquerda contralateral
→ uma vez que a região cortical que controla o
movimento da mão é imediatamente adjacente à da
expressão facial, a crise também pode causar
movimentos anormais da face, sincrônicos aos
movimentos da mão
49
• Em geral, esses movimentos são clônicos (isto é,
movimentos repetitivos de flexão/ extensão) em uma
frequência de 2 a 3 Hz
→ pode-se observar também uma postura tônica pura
• Três características adicionais das crises motoras focais
→ em alguns pacientes os movimentos motores
anormais podem começar em uma região muito restrita,
como os dedos, e avançar gradualmente (em questão de
segundos a minutos) para incluir uma parcela maior do
membro
→ marcha jacksoniana
→ representa a extensão da atividade epiléptica
para uma região progressivamente maior do córtex
motor
→ os pacientes podem apresentar paresia localizada
durante alguns minutos a muitas horas na região
acometida após a crise epiléptica
→ paralisia de Todd
→ em casos raros, a crise epiléptica persiste durante
horas ou dias
• Podem manifestar-se como alterações na sensibilidade
somática (parestesias), na visão (luzes piscando ou
alucinações constituídas), no equilíbrio (sensação de
queda ou vertigem), ou na função autonômica (rubor,
sudorese, piloereção)
• As crises focais oriundas do córtex frontal ou do
temporal podem causar alterações na audição, olfato, ou
função cortical superior (sintomas psíquicos)
→ estas incluem a sensação de odores incomuns e
intensos (p. ex., borracha queimando ou querosene) ou
sons (grosseiros ou altamente complexos) ou uma
sensação epigástrica que ascende do estômago ou tórax
para a cabeça
• Alguns pacientes descrevem sentimentos singulares,
como medo, sensação de mudança iminente,
dissociação, despersonalização, déjà vu, ou ilusões de
que os objetos estão se tornando menores (micropsia)
ou maiores (macropsia)
→ aura
COM ALTERAÇÃO DA CONSCIÊNCIA
• Comprometimento transitório da capacidade do
paciente de manter contato normal com o ambiente
• O paciente é incapaz de responder adequadamente a
comandos visuais ou verbais durante a crise e tem
memória ou percepção comprometidas da fase ictal
• As crises epilépticas frequentemente começam com
uma aura (isto é, crise focal sem distúrbio cognitivo)
estereotipada para cada paciente
• O início da fase ictal muitas vezes corresponde a uma
parada comportamental brusca ou olhar vago e imóvel,
que assinala o começo do período de comprometimento
da percepção consciente
• A parada do comportamento em geral acompanha-se
de automatismos, que são comportamentos
involuntários automáticos, com uma ampla variedade de
manifestações
→ os automatismos podem consistir em
comportamentos muito básicos, como mastigar, estalar
os lábios, deglutir, ou movimentos de apanhar ou limpar
com as mãos, ou comportamentos mais elaborados,
como a expressão de emoção ou o ato de correr
• Em geral, o paciente está confuso após a crise
epiléptica, e a transição até a recuperação plena da
consciência pode demorar de segundos até 1 h
• O exame físico imediatamente após a crise pode
evidenciar amnésia anterógrada ou, nos casos
envolvendo o hemisfério dominante, afasia pós-ictal
EVOLUÇÃO DAS CRISES FOCAIS EM CRISES
GENERALIZADAS
• As crises focais podem disseminar-se e comprometer
ambos os hemisférios cerebrais, produzindo uma crise
generalizada, em geral do tipo tônico-clônica
→ essa evolução é observada com frequência após
crises focais, que surgem a partir de um foco no lobo
frontal, mas também pode associar-se a crises focais que
ocorrem em outras áreas do cérebro
• Muitas vezes, é difícil diferenciar uma crise focal, que
evolui em uma generalizada, de uma crise tônico-clônica
primária de início generalizado, visto que os
espectadores tendem a enfatizar a fase epiléptica
generalizada, mais dramática da crise epiléptica, e omitir
os sintomas focais mais sutis presentes no início
→ em alguns casos, o início focal da crise só fica
evidente quando uma anamnese minuciosa identifica
uma aura prévia
CRISES EPILÉPTICAS GENERALIZADAS
• Acredita-se que as crises generalizadas tenham a sua
origem em algum ponto do cérebro, porém passam a
ocupar imediata e rapidamente redes neuronais em
ambos os hemisférios
CRISES DE AUSÊNCIA TÍPICA
• Caracterizam-se por lapsos breves e súbitos da
consciência, sem perda do controle postural
• Em geral, a crise dura apenas alguns segundos, a
consciência retorna tão subitamente quanto foi perdida
e não há confusão pós-ictal
• Embora a breve perda da consciência possa não ser
evidente clinicamente ou ser a única manifestação da
50
descarga epiléptica, as crises de ausência em geral
acompanham-se de sinais motores bilaterais sutis, como
rápido piscar de olhos, movimentos mastigatórios, ou
movimentos clônicos de pequena amplitude das mãos
• Estão associadas a um grupo de epilepsias
geneticamente determinadas, que começam
habitualmente na infância (entre 4 e 8 anos) ou no início
da adolescência e são o principal tipo de crise em 15 a
20% das crianças com epilepsia
• As crises podem ocorrer centenas de vezes durante o
dia, mas a criança pode não ter consciência ou ser
incapaz de expressar sua ocorrência
• A marca eletrofisiológica das crises de ausência típica é
uma descarga em ponta-onda generalizada simétrica de
3 Hz, que começa e cessa bruscamente, sobre um EEG de
base normal
→ a hiperventilação tende a desencadear essas
descargas eletrográficas e até mesmo as próprias crises,
e é uma manobra rotineira durante o registro do EEG
CRISES DE AUSÊNCIA ATÍPICAS
• A perda de consciência tem duração maior e início e
fim menos abruptos, e a crise acompanha-se de sinais
motores mais evidentes que podem incluir
características focais ou de lateralização
• O EEG mostra um padrão lento e generalizado de
ponta-onda, com frequência< 2,5 por segundo, além de
outros tipos de atividade anormal
• As crises de ausência atípica costumam associar-se a
anormalidades estruturais difusas ou multifocais do
cérebro e, portanto, podem acompanhar outros sinais de
disfunção neurológica, como deficiência mental
• Em comparação com as crises de ausência típica,
apresentam pior resposta ao tratamento com
anticonvulsivantes
CRISES TÔNICO-CLÔNICAS GENERALIZADAS
• Principal tipo de crise em cerca de 10% de todas as
pessoas com epilepsia
→ também são o tipo mais comum de crise nos
distúrbios metabólicos e, portanto, são frequentes em
muitas situações clínicas diferentes
• A crise costuma iniciar-se bruscamente, sem aviso
prévio, porém alguns pacientes descrevem sintomas
premonitórios vagos nas horas que a antecedem
→ este pródromo é distinto das auras estereotípicas
associadas a crises focais com generalização
• A fase inicial da crise costuma ser de contração tônica
dos músculos de todo o corpo, fato responsável por
diversas características clássicas do evento
 → a contração tônica dos músculos da expiração e da
laringe no início da crise produz um lamento alto, ou
"grito ictal"
→ a respiração é prejudicada, as secreções acumulam-
se na orofaringe e surge cianose
→ a contração dos músculos da mandíbula pode levar
o paciente a morder a língua. Um aumento acentuado do
tônus simpático gera aumentos da frequência cardíaca,
da pressão arterial e do tamanho das pupilas
• Após 10 a 20 segundos, a fase tônica da crise epiléptica
evolui para a fase clônica, produzida pela superposição
de períodos de relaxamento muscular sobre a contração
muscular tônica
→ os períodos de relaxamento aumentam
progressivamente até o final da fase ictal, que não
costuma durar mais de 1 minuto
• A fase pós-ictal caracteriza-se por irresponsividade,
flacidez muscular e salivação excessiva, que pode causar
respiração estridulosa e obstrução parcial das vias
respiratórias
→ nesse momento, podem ocorrer incontinência
urinária ou fecal
• Os pacientes gradualmente recuperam a consciência
em alguns minutos ou horas e, durante essa transição,
há um período de confusão pós-ictal
→ posteriormente, os pacientes queixam-se de
cefaleia, fadiga e mialgia, que podem durar muitas horas
• A duração da alteração de consciência na fase pós-ictal
pode ser extremamente longa, ou seja, de muitas horas,
nos pacientes com crises prolongadas ou doenças
subjacentes do SNC, como atrofia cerebral alcoólica
• Existem diversas variantes da crise tônico-clônica
generalizada, incluindo crises tônicas puras e clônicas
puras
→ vale a pena mencionar as crises tônicas breves, com
apenas alguns segundos de duração, pois costumam
associar-se a síndromes epilépticas específicas que
apresentam fenótipos epilépticos mistos, como a
síndrome de Lennox-Gastaut
CRISES ATÔNICAS
• Caracterizam-se por perda súbita do tônus postural
durante 1 a 2 segundos
• Há breve perda da consciência, mas em geral não há
confusão pós-ictal
• Uma crise muito breve pode gerar apenas queda rápida
da cabeça ou movimento de inclinação da cabeça,
enquanto uma crise mais longa leva o paciente a cair
51
CRISES MIOCLÔNICAS
• A mioclonia é uma contração muscular súbita e breve
que pode comprometer uma parte ou todo o corpo
→ uma forma fisiológica comum e normal de mioclonia
é o movimento de abalo súbito observado ao adormecer
• A mioclonia patológica é mais comumente vista
associada a distúrbios metabólicos, doenças
degenerativas do SNC, ou lesão cerebral anóxica
• Embora a distinção de outras formas de mioclonia seja
imprecisa, as crises mioclônicas são consideradas
eventos epilépticos verdadeiros, pois são causadas por
disfunção cortical (versus subcortical ou espinal)
• As crises mioclônicas costumam coexistir com outras
formas de crises epilépticas generalizadas, mas são a
característica predominante da epilepsia mioclônica
juvenil
CRISES EPILÉPTICAS ATUALMENTE NÃO CLASSIFICADAS
• Nem todos os tipos de crises epilépticas podem ser
designados como focais ou generalizados e, portanto,
devem ser considerados como "não classificáveis" até
que evidências adicionais permitam uma classificação
válida
→ os espasmos epilépticos são um exemplo
→ caracterizam-se por uma flexão ou extensão
brevemente sustentada dos músculos
predominantemente proximais, incluindo os músculos
do tronco
CAUSAS DAS CRISES E DA EPILEPSIA
• As crises epilépticas resultam de um desvio no
equilíbrio normal entre excitação e inibição no SNC
• Três observações clínicas importantes enfatizam como
diversos fatores determinam por que certas afecções
causam crises epilépticas ou epilepsia em um dado
paciente
→ 1. o cérebro normal é capaz de apresentar uma crise
epiléptica nas circunstâncias apropriadas, e existem
diferenças entre os indivíduos na suscetibilidade ou no
limiar para crises epilépticas
→ por exemplo, a febre alta pode induzir crises em
crianças sem outros problemas de saúde e que jamais
apresentarão problemas neurológicos, incluindo
epilepsia
→ entretanto, as crises febris ocorrem em
proporção relativamente pequena das crianças
→ isso implica a existência de diversos fatores
endógenos subjacentes que influenciam o limiar para
uma crise
→ o desenvolvimento normal também
desempenha papel importante, pois o cérebro parece
apresentar limiares diferentes para crise epiléptica em
diferentes estágios de maturação
→ 2. existem diversas afecções que apresentam
altíssima probabilidade de acarretar um distúrbio
epiléptico crônico
→ a alta propensão da lesão cerebral traumática
grave de gerar epilepsia sugere que a lesão resulte em
uma modificação patológica persistente no SNC que
transforma uma rede neural presumivelmente normal
em outra anormalmente hiperexcitável
→ esse processo é conhecido como epileptogênese
e as alterações específicas que resultam em diminuição
do limiar para crises epilépticas podem ser consideradas
fatores epileptogênicos
→ outros processos associados à epileptogênese
incluem acidentes vasculares encefálicos, infecções e
anormalidades do desenvolvimento do SNC
→ 3. as crises epilépticas são episódicas
→ os pacientes com epilepsia têm crises de maneira
intermitente e, de acordo com a causa subjacente,
muitos permanecem completamente normais por meses
ou até mesmo anos entre as crises
→ isto sugere a existência de fatores
desencadeantes ou precipitantes importantes que
induzem crises no paciente com epilepsia
→ analogamente, fatores desencadeantes são
responsáveis pela ocorrência da crise epiléptica única em
indivíduos sem epilepsia
→ os elementos precipitantes incluem aqueles
decorrentes de processos fisiológicos intrínsecos, como
estresse psicológico ou físico, privação do sono, ou
alterações hormonais associadas ao ciclo menstrual;
também incluem fatores exógenos como exposição a
substâncias tóxicas e certos fármacos
• Essas observações enfatizam o conceito de que muitas
causas de crises epilépticas e epilepsia resultam de uma
interação dinâmica entre fatores endógenos, fatores
epileptogênicos e fatores desencadeantes
• A descoberta de uma lesão epileptogênica ajuda a
estimar a recorrência das crises epilépticas e a duração
da terapia
→ a remoção ou modificação de um fator
desencadeante pode ser um método eficaz e mais
seguro de prevenir novas crises epilépticas do que o uso
proftlático de anticonvulsivantes
CAUSAS RELACIONADAS A IDADE
• A idade é um dos fatores mais importantes para
determinar a incidência e a provável causa das crises ou
da epilepsia
52
• Durante o período neonatal e início da lactância, as
causas em potencial incluem encefalopatia hipóxico-
isquêmica, traumatismo, infecção do SNC,
anormalidades congênitas do SNC e distúrbios
metabólicos
→ os recém-nascidos de mães que utilizaram drogas
neurotóxicas como cocaína, heroína ou etanol, são
suscetíveis a crises por abstinência da droga nos
primeiros dias de vida
→ hipoglicemia e hipocalcemia, que podem ocorrer
como complicações secundárias de lesão perinatal,
também são causas de crises epilépticas logo após o
nascimento
→ as crises epilépticas provocadas por erros inatos do
metabolismo em geral manifestam-se quando a
alimentação regular é iniciada, com 2 a 3 dias de vida
→ as crises febris simples não se associam a aumento
do risco de epilepsia, enquanto as crises febris
complexas encerram risco de 2 a 5%
→ outros fatores de risco incluem a presença de
déficits neurológicos prévios e história familiar de crises
afebris
• A infância assinala a época em que muitas síndromes
epilépticas bem definidas se manifestam
→ algumas crianças, normais nos demais aspectos,
desenvolvem crises tônico-clônicas generalizadas
idiopáticas sem outras características que se encaixem
em síndromes específicas
→ a epilepsia do lobo temporal em geral manifesta-se
na infância e pode ter relação com a esclerose do lobo
temporal mesial (como parte da síndrome de ELTM) ou
outras anormalidades focais, como disgenesia cortical
→ outros tipos de crises focais, incluindo aquelas que
evoluem em crises generalizadas, podem ser uma
manifestação relativamente tardia de um distúrbio do
desenvolvimento, de uma lesão adquirida como
traumatismo craniano, de infecção do SNC
(especialmente encefalite viral) ou, muito raramente, de
tumor do SNC
• O período da adolescência e início da idade adulta é
uma fase de transição, durante a qual síndromes
epilépticas de origem genética ou idiopática, como a
Epilepsia Mioclônica Juvenil e a epilepsia de ausência
juvenil, tornam-se menos comuns, enquanto as
epilepsias secundárias a lesões adquiridas do SNC
começam a predominar
→ as crises epilépticas que começam em pacientes
dessa faixa etária podem estar associadas a traumatismo
craniano, infecções do SNC (incluindo parasitoses como
a cisticercose), tumores cerebrais, anormalidades
congênitas do SNC, uso de drogas ilícitas ou abstinência
de álcool
 → o traumatismo craniano é uma causa comum de
epilepsia em adolescentes e adultos
→ a lesão craniana pode ser causada por uma
variedade de mecanismos, e a probabilidade de
desenvolver epilepsia correlaciona-se fortemente com a
gravidade da lesão
→ crises epilépticas recorrentes costumam surgir
em 1 ano após o traumatismo craniano, embora já se
tenham descrito intervalos de cerca de 10 anos
• As causas de crises epilépticas em adultos mais velhos
incluem doença vascular cerebral, traumatismo
(incluindo hematoma subdural), tumores do SNC e
doenças degenerativas
→ a doença vascular cerebral possivelmente é a
responsável por cerca de 50% dos casos novos de
epilepsia em pacientes acima de 65 anos
→ as crises epilépticas agudas (ou seja, que ocorrem no
momento do acidente vascular encefálico) são vistas
com maior frequência no acidente vascular embólico do
que no hemorrágico ou trombótico
→ as crises epilépticas crônicas surgem de meses a MECANISMOS BÁSICOS
anos após o evento inicial e estão associadas a todas as
formas de acidente vascular encefálico MECANISMOS DE INÍCIO E PROPAGAÇÃO DA CRISE
• Distúrbios metabólicos como desequilíbrio eletrolítico, EPILÉPTICA
hipo ou hiperglicemia, insuficiência renal e insuficiência • A atividade epiléptica focal pode começar em uma
hepática podem causar crises epilépticas em qualquer região bastante restrita do córtex e, em seguida,
idade disseminar-se para regiões vizinhas
→ de modo semelhante, os distúrbios endócrinos, as → isto é, há uma fase de início da crise e uma fase de
doenças hematológicas, as vasculites e muitas outras propagação da crise
afecções sistêmicas podem causar crises epilépticas ao • A fase de iniciação caracteriza-se por dois eventos
longo de uma ampla faixa etária concomitantes em um agregado de neurônios:
• Uma extensa variedade de fármacos e substâncias de → salvas de potenciais de ação de alta frequência
uso abusivo sabidamente precipitam crises epilépticas → hipersincronização
• A atividade paroxística é causada por despolarização de
duração relativamente longa da membrana neuronal
decorrente do influxo de cálcio extracelular (Ca2+), o
qual leva à abertura dos canais de sódio (Na+)
dependentes da voltagem, influxo de Na+ e geração de
potenciais de ação repetitivos
→ isto é seguido de um pós-potencial hiperpolarizante
mediado por receptores do ácido γ-aminobutírico
(GABA) ou canais de potássio (K+), de acordo com o tipo
celular
• Normalmente, a propagação da atividade paroxística é
impedida pela hiperpolarização intacta e por uma região
de inibição "circundante” criada por neurônios
inibidores
→ com ativação suficiente, há recrutamento dos
neurônios circundantes por diversos mecanismos
sinápticos e não sinápticos, incluindo

53
 → aumento do K+ extracelular, que amortece a
hiperpolarização e despolariza neurônios vizinhos
→ acúmulo de Ca2+ nas terminações pré-sinápticas,
levando a maior liberação de neurotransmissores
→ ativação induzida pela despolarização do subtipo
NMDA do receptor de aminoácidos excitatórios, que
causa influxo adicional de Ca2+ e ativação neuronal
→ interações efáticas relacionadas a alterações da
osmolaridade tecidual e edema celular
• O recrutamento de uma quantidade suficiente de
neurônios leva à propagação da atividade epiléptica para
áreas contíguas por conexões corticais locais, e para
áreas mais distantes por meio de vias comissurais longas
como o corpo caloso
• Muitos fatores controlam a excitabilidade neuronal e,
desta maneira, existem muitos mecanismos em
potencial para alterar a propensão do neurônio a
apresentar atividade paroxística
→ os mecanismos intrínsecos ao neurônio incluem
alterações na condutância dos canais iônicos, nas
características de resposta dos receptores da
membrana, no tamponamento citoplasmático, nos
sistemas de segundo mensageiro e na expressão de
proteínas determinada pela transcrição, tradução e
modificação pós-tradução dos genes
→ os mecanismos extrínsecos ao neurônio abrangem
modificações na quantidade ou no tipo de
neurotransmissores presentes na sinapse, modulação de
receptores por íons extracelulares e outras moléculas e
propriedades temporais espaciais dos impulsos
aferentes sinápticos e não sinápticos
→ a penicilina, capaz de reduzir o limiar para crises
epilépticas em seres humanos e um potente
convulsivante em modelos experimentais, reduz a
inibição ao antagonizar os efeitos do GABA no seu
receptor
→ os mecanismos básicos de outros fatores
desencadeantes de crises epilépticas, como privação do
sono, febre, abstinência alcoólica, hipóxia e infecção, são
menos bem compreendidos, mas presume-se que
envolvam perturbações análogas da excitabilidade
neuronal
• Sabe-se muito mais sobre a origem das descargas em
ponta-onda generalizadas das crises de ausência
→ estas parecem ter relação com os ritmos oscilatórios
normalmente gerados durante o sono por circuitos que
conectam o tálamo e o córtex
→ este comportamento oscilatório envolve uma
interação entre receptores GABA8, canais de Ca2+ do
tipo T e canais de K+ localizados dentro do tálamo
54
MECANISMOS DE EPILEPTOGÊNESE
• Epileptogênese refere-se à transformação da rede
neuronal normal em uma rede que é cronicamente
hiperexcitável
• Estudos patológicos do hipocampo de pacientes com
epilepsia do lobo temporal levaram à sugestão de que
algumas formas de epileptogênese teriam relação com
alterações estruturais nas redes neuronais
→ por exemplo, muitos pacientes com ELTM sofrem
perda altamente seletiva de neurônios, o que pode
contribuir para a inibição dos principais neurônios
excitatórios contidos no giro denteado
• Há evidências de que, em resposta à perda de
neurônios, ocorre reorganização ou "brotamento'' dos
neurônios sobreviventes de uma maneira que afetaria a
excitabilidade da rede
• Uma lesão inicial como o traumatismo craniano pode
gerar uma região focal de modificação estrutural que
causa hiperexcitabilidade local
→ a hiperexcitabilidade local origina novas alterações
estruturais que evoluem ao longo do tempo, até que a
lesão focal produz crises epilépticas clinicamente
evidentes
→ modelos semelhantes forneceram fortes sinais de
alterações a longo prazo nas propriedades bioquímicas
intrínsecas das células contidas na rede, como alterações
crônicas na função do receptor de glutamato ou GABA
• Pesquisas recentes sugeriram que a indução de
cascatas inflamatórias também pode representar um
fator crítico nesses processos
EXAMES E DIAGNÓSTICO
ANAMNESE E EXAME FÍSICO
• O primeiro objetivo é determinar se o evento de fato
foi uma crise epiléptica
• Uma anamnese minuciosa é essencial
→ em muitos casos, o diagnóstico de crise epiléptica se
baseia unicamente em critérios clínicos
→ o exame físico e os testes laboratoriais costumam
ser normais
• As perguntas devem concentrar-se exatamente nos
sintomas que ocorreram antes, durante e após o
episódio a fim de discriminar entre crise epiléptica e
outros eventos paroxísticos
• As crises epilépticas com frequência ocorrem fora do
ambiente hospitalar e o paciente pode não ter
consciência das fases ictal e pós-ictal imediata
→ portanto, as testemunhas do evento devem ser
inquiridas cuidadosamente
• A anamnese deve concentrar-se nos fatores de risco e
eventos predisponentes
→ os indícios de predisposição a crises epilépticas
incluem história de crises febris, auras ou crises
epilépticas breves anteriores não reconhecidas como
tais, e história familiar de crises epilépticas
→ fatores epileptogênicos como traumatismo craniano
anterior, acidente vascular encefálico, tumor ou infecção
do sistema nervoso devem ser identificados
→ nas crianças, uma avaliação cuidadosa dos marcos
do desenvolvimento pode proporcionar evidências de
uma doença subjacente do SNC
→ também se devem identificar fatores
desencadeantes como privação do sono, doenças
sistêmicas, perturbações eletrolíticas ou metabólicas,
infecção aguda, fármacos que reduzem o limiar para
crises epilépticas ou uso de álcool ou drogas ilícitas
• O exame físico geral inclui uma pesquisa de sinais de
infecção ou enfermidade sistêmica
→ um exame da pele cuidadoso pode revelar sinais dos
distúrbios neurocutâneos, como a esclerose tuberosa ou
neurofibromatose, ou de uma doença renal ou hepática
crônica
→ a detecção de organomegalia pode indicar uma
doença metabólica de depósito, e assimetria dos
membros fornece um indício de lesão cerebral no início
do desenvolvimento
→ devem-se procurar por sinais de traumatismo
craniano e uso de álcool e drogas ilícitas
→ a ausculta cardíaca e das artérias carótidas pode
evidenciar uma anormalidade que predisponha a doença
vascular cerebral
• Todos os pacientes necessitam de exame neurológico
completo, com ênfase especial na pesquisa de sinais de
doença hemisférica cerebral
→ uma avaliação cuidadosa do estado mental
(incluindo a memória, a função da linguagem e o
pensamento abstrato) pode sugerir lesões nos lobos
frontal anterior, parietal ou temporal
→ o teste dos campos visuais ajuda na triagem de
lesões das vias ópticas e dos lobos occipitais
→ os testes de triagem da função motora, como o de
pronação-desvio, reflexos tendíneos profundos, marcha
e coordenação, podem sugerir lesões do córtex motor
(frontal), e testes da sensibilidade cortical (p. ex.,
estimulação simultânea dupla) podem detectar lesões
no córtex parietal
EXAMES LABORATORIAIS
• Exames sanguíneos de rotina estão indicados para
identificar as causas metabólicas mais comuns de crises
55
epilépticas, como anormalidades nos eletrólitos, glicose,
cálcio ou magnésio e doenças hepática ou renal
→ também se deve solicitar triagem para toxinas no
sangue e na urina de todos os pacientes que pertençam
aos grupos de risco apropriados, principalmente se não
for identificado um fator de risco precipitante claro
• A punção lombar é indicada se houver qualquer
suspeita de meningite ou encefalite, e é obrigatória em
todos os pacientes infectados pelo HIV, mesmo na
ausência de sinais ou sintomas sugestivos de infecção
EXAMES ELETROFISIOLÓGICOS
• Todos os pacientes suspeitos de um distúrbio
epiléptico devem ser avaliados com EEG tão logo
possível
• Na avaliação de um paciente suspeito de epilepsia, a
presença de atividade epiléptica eletrográfica durante o
evento clinicamente evidente - isto é, atividade rítmica
repetitiva anormal com início e fim distintos - estabelece
o diagnóstico claramente
→ contudo, a ausência de atividade epiléptica
eletrográfica não exclui um distúrbio epiléptico porque
crises focais podem originar-se de uma região do córtex
que não pode ser detectada por eletrodos no couro
cabeludo
• O EEG sempre é anormal durante crises tônico-clônicas
generalizadas
• A telemetria com vídeo-EEG (monitorização >24h)
atualmente é um exame rotineiro para o diagnóstico
preciso de epilepsia em pacientes com eventos mal
caracterizados ou crises epilépticas de difícil controle
• O EEG também é usado para classificar os distúrbios
epilépticos e ajudar na seleção de fármacos
anticonvulsivantes
• A magnetencefalografia (MEG) oferece outro modo
não invasivo de avaliar a atividade cortical. Em vez de
medir a atividade elétrica do cérebro, mede os pequenos
campos magnéticos que são gerados por essa atividade
AVALIAÇÃO NEURORRADIOLÓGICA
• Quase todos os pacientes com crises epilépticas de
início recente devem ser submetidos a exames cerebrais
de imagem, para determinar se existe uma
anormalidade estrutural responsável
• A RM é superior à TC na detecção de lesões cerebrais
associadas à epilepsia
→ em alguns casos, a RM identifica lesões como
tumores, malformações vasculares e outras patologias
que necessitam de tratamento imediato
• No paciente suspeito de infecção do SNC ou lesão estão mais comumente associados a crises psicogênicas
expansiva, deve-se obter uma TC em regime de do que a crises epilépticas
emergência caso não se disponha imediatamente de RM • As crises psicogênicas muitas vezes duram mais do que
→ do contrário, é satisfatório obter uma RM alguns as crises epilépticas e podem ir e vir durante minutos a
dias após a avaliação inicial horas
• A medição dos níveis séricos de prolactina também
ajuda a discriminar entre crises orgânicas e psicogênicas,
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
já que a maioria das crises generalizadas e algumas crises
focais são acompanhadas de elevações da prolactina
SÍNCOPE sérica (durante os primeiros 30 minutos do período pós-
• As observações feitas pelo paciente e por expectadores ictal imediato), enquanto as crises psicogênicas não o
capazes de ajudar a discriminar entre síncope e crise são
epiléptica • O diagnóstico de crises psicogênicas não exclui um
• As características de uma crise epiléptica incluem a diagnóstico concomitante de epilepsia, pois os dois
presença de aura, cianose, inconsciência, manifestações muitas vezes coexistem
motoras durante mais de 15 segundos, desorientação
pós-ictal, dores musculares e sonolência
→ ao contrário, a probabilidade de um episódio de
síncope é maior se o acontecimento tiver sido provocado
por dor aguda ou ansiedade ou tiver ocorrido logo após
levantar-se da posição deitada ou sentada
• Pacientes com síncope costumam descrever uma
transição estereotipada da consciência para
inconsciência que inclui cansaço, sudorese, náuseas e
visão em túnel, e apresentam uma perda relativamente
breve da consciência
• Cefaleia ou incontinência geralmente sugerem uma
crise epiléptica, mas às vezes também ocorrem na
síncope
• Um breve período (ou seja, 1 a 10 segundos) de
atividade motora convulsiva é frequentemente
observado logo após o início de um episódio de síncope,
principalmente se o paciente permanecer em postura
ereta após desmaiar (p. ex., na cadeira de dentista) e,
portanto, tiver redução persistente da perfusão cerebral
• Raramente, um episódio de síncope induz uma crise
tônico-clônica plena
→ nesses casos, a avaliação deve concentrar-se na
causa do evento de síncope e na possibilidade de o
paciente ter propensão a crises recorrentes

CRISES PSICOGÊNICAS
• As crises psicogênicas são comportamentos não
epilépticos que se assemelham a crises epilépticas
→ com frequência, fazem parte de uma reação de
conversão precipitada por sofrimento psicológico
subjacente
• Certos comportamentos, como virar a cabeça de um
lado para o outro, movimentos de abalos assimétricos e
de grande amplitude dos membros, abalos dos quatro
membros sem perda de consciência e impulsos pélvicos,

56

TRATAMENTO
• O tratamento de um paciente com distúrbio epiléptico
quase sempre é multimodal e inclui o tratamento das
afecções subjacentes que causem ou contribuam para as
crises epilépticas, exclusão de fatores precipitantes,
supressão das crises recorrentes por terapia profilática
com antiepilépticos ou cirurgia e discussão de diversas
questões psicológicas e sociais
TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS SUBJACENTES
• Se a única causa da crise epiléptica for um distúrbio
metabólico, como anormalidade dos eletrólitos séricos
ou da glicemia, o tratamento visa reverter o problema
metabólico e prevenir sua recorrência
→ a terapia com antiepilépticos em geral é
desnecessária, a menos que seja impossível corrigir
prontamente o distúrbio metabólico e o paciente corra
risco de apresentar novas crises
• Se a causa aparente de uma crise tiver sido um fármaco
(p. ex., teofilina) ou o uso de drogas ilícitas (p. ex.,
cocaína), o tratamento apropriado consiste em evitar a
substância
• As crises epilépticas causadas por lesões estruturais do
SNC, como tumor cerebral, malformação vascular ou
abscesso cerebral, podem não recorrer após o
tratamento apropriado da lesão subjacente
→ entretanto, apesar da eliminação da lesão
estrutural, existe o risco de permanecer um foco de crise
epiléptica no tecido circundante ou de aparecer um novo
foco como resultado de gliose e outros processos
induzidos por cirurgia, radiação ou outras terapias
→ portanto, a maioria dos pacientes é mantida com
antiepilépticos por no mínimo 1 ano e só devem ser
feitas tentativas de suspender a medicação se o paciente
estiver totalmente livre de crises epilépticas
→ se as crises forem refratárias à medicação, o
paciente pode beneficiar-se da remoção cirúrgica da
região epiléptica do cérebro
EXCLUSÃO DOS FATORES PRECIPITANTES
• Alguns são capazes de identificar situações particulares
que parecem reduzir o seu limiar para crises epilépticas
→ essas situações devem ser evitadas
TEPAPIA FARMACOLÓGICA ANTIEPILÉPTICA
• A administração de antiepilépticos é a base do
tratamento da maioria dos pacientes com epilepsia
• O objetivo global é prevenir completamente as crises
sem causar quaisquer efeitos indesejáveis, de
57
preferência com uma única medicação no esquema
posológico que o paciente possa seguir com facilidade
QUANDO INICIAR
• A terapia farmacológica deve ser iniciada em todo
paciente com crises recorrentes de etiologia
desconhecida, ou com uma causa conhecida que seja
irreversível
• A conduta de instituir tratamento em paciente após
uma crise única é controversa
• Os fatores de risco geralmente aceitos em associação à
recorrência das crises incluem
→ exame neurológico anormal
→ crises que se manifestam como estado de mal
epiléptico
→ paralisia de Todd pós-ictal
→ história familiar significativa de crises epilépticas
→ EEG anormal
• Questões como o trabalho ou a condução de veículo
também podem influenciar a decisão de iniciar a
medicação
→ por exemplo, um paciente com uma única crise
idiopática cujo trabalho depende da condução de
veículos pode preferir usar antiepilépticos em vez de
arriscar-se a apresentar uma nova crise e perder a
prerrogativa de conduzir veículos
SELEÇÃO DOS AGENTES ANTIEPILÉPTICOS
• No mundo todo, os mais antigos, como a fenitoína,
ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital e
etossuximida, costumam ser utilizados como tratamento
de primeira linha na maioria dos distúrbios epilépticos,
pois, no cômputo geral, são tão eficazes quanto os
medicamentos mais modernos e significativamente mais
baratos
• Além da eficácia, os fatores que influenciam a escolha
de uma medicação inicial incluem a conveniência da
posologia (p. ex., 1 versus 3 ou 4x/dia) e os efeitos
colaterais em potencial
• Quase todos os antiepilépticos comumente
empregados causam efeitos colaterais semelhantes
dose-relacionados, como sedação, ataxia e diplopia
• O uso prolongado de alguns agentes em adultos,
particularmente no indivíduo idoso, pode levar à
osteoporose
CARBAMAZEPINA
• Inibe as descargas neuronais corticais repetitivas,
sustentadas e de alta frequência pelo bloqueio dos cana
is de sódio dependentede voltagem
• Possui uma discreta ação anticolinérgica
• Indicações:
→ monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais,
com ou sem generalização
→ crises TCG em pacientes com mais de 1 ano de idade
CLOBAZAM
• O principal sítio de ação dos benzodiazepínicos é um
receptor pós‐sináptico do GABA
• Ao ligar-se aos receptores GABA-A, como todos os
benzodiazepínicos, aumentar a frequência de aberturas
destes receptores, aumentando, assim, as correntes
inibitórias neuronais
→ atua como agonista, inibindo o SNC, devido ao
influxo do íon cloreto
• Indicações
→ terapia adjuvante de crises parciais e generalizadas
refratárias
→ terapia intermitente
CLONAZEPAM
• Bastante útil no tratamento de crises mioclônicas,
podendo ser usado como monoterapia, mas mais
frequentemente é utilizado na terapia adjuvante
• Indicações
→ adultos e crianças
→ crises de ausência (incluindo ausências atípicas)
→ crises TCG primárias ou secundárias
→ crises tônicas
→ crises clônicas
→ crises focais
→ crises mioclônicas
→ mioclonias e movimentos anormais associados
LEVETIRACETAM
• Acredita-se que o levetiracetam exerça suas
propriedades antiepilépticas ligando-se especificamente
à proteína 2ª da vesícula sináptica, interferindo com a
exocitose e liberação de neurotransmissor na fenda
sináptica
• Indicações
→ pacientes com epilepsia focal e epilepsia
primariamente generalizada em adultos e crianças com
mais de 6 anos (12 anos para crises tônico-clônico
generalizadas) como terapia adjuvante em casos
refratários à monoterapia com antiepiléptico de
primeira linha
→ crises mioclônicas em pacientes com EMJ, como
terapia adjuvante e casos refratários
→ tratamento de crises epilépticas em pacientes com
microcefalia causada pelo vírus Zika, como terapia
58
adjuvante, no caso de falha terapêutica de outros
antiepilépticos
ETOSSUXIMIDA
• Apresenta um espectro de ação antiepiléptico bastante
restrito
• Seu principal mecanismo de ação é o bloqueio dos
canais de cálcio, com consequente inibição do circuito
tálamo-cortical, que está intimamente relacionado à
geração de crises de ausência
• Indicações
→ tratamento de crises de ausência em pacientes com
ou mais de 3 anos de idade
→ tratamento adjuvante de mioclonias negativas,
crises astáticas e certos tipos de epilepsias mioclônicas
FENITOÍNA
• Seu principal mecanismo de ação é o bloqueio dos
canais de sódio dependentes de voltagem, o que lhe
confere grande eficácia contra crises epilépticas de início
focal
• Indicações
→ tratamento de crises TCG, focais complexas, ou
combinação de ambas, em crianças, adolescentes e
adultos
→ prevenção e tratamento de crises epilépticas
durante ou após procedimento neurocirúrgico
→ tratamento das crises tônicas, próprias da Síndrome
de Lennox-Gastaut
FENOBARBITAL
• Seu principal mecanismo de ação é o prolongamento
da abertura dos canais de cloro, dos receptoras GABA-A
e consequente hiperpolarização da membrana pós-
sináptica
• Também pode bloquear os canais de sódio e potássio,
reduzir o influxo de cálcio pré-sináptico e,
provavelmente, reduzir as correntes mediadas pelo
glutamato
• Indicação
→ tratamento de crises focais e generalizadas de
pacientes de qualquer idade, inclusive recém-nascidos
GABAPENTINA
• Apresenta estrutura semelhante ao GABA
• Seu sítio de ligação é uma subunidade dos canais de
cálcio dependentes de voltagem
• Indicação
→ terapia adjuvante de crises focais com ou sem
generalização secundária em pacientes com mais de 3
anos de idade

TOPIRAMATO
• Bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem,
modulação negativa dos canais de cálcio tipo-L, ativação
da condutância do potássio, potencialização da ação
inibitória GABAérgica, antagonismo a receptores de
glutamato
• Indicações
→ monoterapia de crises focais ou primariamente do
tipo TCG em pacientes com mais de 10 anos de idade
com intolerância ou refratariedade a outros
medicamentos de primeira linha
→ terapia adjuvante de crises focais, primariamente
generalizadas ou crises associadas com a Síndrome de
Lennox-Gastaut em pacientes com mais de 2 anos de
idade
LAMOTRIGINA
• Seu principal mecanismo de ação parece envolver a
inibição dos canais de sódio dependentes de voltagem,
resultando em inibição dos potenciais elétricos pós-
sinápticos
• Indicações
→ monoterapia de crises focais com ou sem
generalização secundária em pacientes com mais de 12
anos de idade com intolerância ou refratariedade a FAE
de primeira linha
→ monoterapia de crises primariamente generalizadas
em pacientes com mais de 12 anos de idade com
intolerância ou refratariedade a FAE de primeira linha
→ terapia adjuvante de crises focais em pacientes com
mais de 2 anos de idade
→ terapia adjuvante de crises generalizadas da
síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais de
2 anos de idade
VIGABATRINA
• É análogo estrutural do GABA que inibe
irreversivelmente a GABA-transaminase (GABA-T),
aumentando os níveis sinápticos de GABA no cérebro.
DENGUE
• Arbovirose
• Transmitida pela picada do mosquito Aedes aegypti
→ o vírus da dengue é do gênero Flavivirus, da família
Flaviviridae
→ 4 sorotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4
→ adquire o vírus se alimentando do sangue de um indivíduo
infectado na fase de viremia (um dia antes do aparecimento
da febre e vai até o 6º dia de doença)
59
• Estima-se que 50 milhões de pessoas (dentre 100 países)
contraiam a doença por ano
• Grande impacto na produtividade
• Taxa de mortalidade vem crescendo
• A chance de dengue grave é maior quando a segunda
infecção é pelo sorotipo 2
→ em termos de virulência, em ordem decrescente temos os
sorotipos 2, 3, 4 e 1
FISIOPATOLOGIA
• Após a inoculação do vírus através da picada, este faz sua
replicação nos linfonodos locais, células musculares estriadas
e lisas, e fibroblastos
→ com essa replicação inicial se produz a viremia e se
dissemina o microorganismo pelo organismo todo, livre no
plasma ou no interior dos monócitos e macrófagos
→ o vírus penetrar nos macrófagos é chamada de segunda
onda de replicação
• O vírus da dengue tem tropismo por células fagocitárias
• A replicação viral estimula a produção de citocinas pelos
macrófagos e, indiretamente, pelos linfócitos T helper
específicos que interagem com o HMA classe II dessas células
• A síndrome febril da dengue provavelmente depende da
liberação dessas substâncias, sendo as mais importantes o
TNF-α e a IL-6
• Para prevenção e cura das infecções por dengue, tem
importância a resposta humoral
→ os anticorpos, ligando-se principalmente a epítopos da
proteína E, no envelope, produzem lise viral ou bloqueio dos
receptores, com consequente neutralização viral
• A infecção primária estimula a produção de IgM, detectáveis
a partir do 4º dia após início dos sintomas, atingindo níveis
mais elevados por volta do 7º ou 8º dia, declinando
lentamente até não serem mais detectáveis após alguns meses
→ as IgG são detectáveis, em níveis baixos, a partir do 4º dia
após início dos sintomas, se elevam gradualmente atingindo o
pico em 2 semanas e são detectáveis por anos
→ conferindo assim, imunidade contra o sorotipo por toda
a vida provavelmente
• A resposta imunocelular citotóxica mediada por LT é descrita
sob estímulo das proteínas NS1, NS3 e E dos vírus da dengue
→ LTCD4 lisam células infectadas pelo vírus portando HMA
II, produzem IFN-δ, IL-2 e o fator estimulador de colônias de
macrófragos e granulócitos
→ LTCD8 lisam células infectadas portando HMC I
• A sintomatologia geral, como mialgia, febre e mal-estar, se
deve a níveis elevados de TNF-α, IL-6 e IFN
→ as mialgias se devem, em parte, à multiplicação viral no
próprio tecido muscular
FORMA GRAVE
• Geralmente ocorre em pacientes que já se infectaram por
algum sorotipo do vírus e, anos depois, voltam a se infectar
por outro sorotipo
→ mas pode acontecer também em uma primeira infecção
→ a explicação mais provável para isso é a existência de
predisposição genética
• Numa primeira infecção o sistema imune produz anticorpos
para aquele tipo específico de sorotipo
→ anticorpos homólogos
→ provavelmente perduram a vida toda
→ também oferecem imunidade cruzada contra outros
sorotipos
→ porém por alguns meses a poucos anos
→ para o novo sorotipo eles são considerados anticorpos
heterólogos
→ de caráter subneutralizante
• Teoria de Halstead (principal teoria para dengue grave)
→ a ligação de anticorpos heterólogos ao novo sorotipo de
vírus da dengue (sem neutralizá-lo) facilitaria a penetração do
vírus nos macrófagos, por mecanismo de opsonização
→ uma quantidade muito maior de vírus ganharia o interior
dos fagócitos onde vão se proliferar em maior escala
→ isso vai aumentar a viremia e estimular a produção de
uma “tempestade” de citocinas (TNF-alfa, IL-6), além de
proteases ativadoras do sistema complemento e
tromboplastina (fator pró-coagulante)
→ LTCD4+ específicos para o vírus secretam IFN-δ, que age
sobre os macrófagos infectados, potencializando a
internalização viral e a expressão de moléculas do HMC II em
sua membrana que, por sua vez, ativa mais LTCD4+ específicos
– um mecanismo de retroalimentação positiva
• Teoria de Rosen
→ o quadro seria causado exclusivamente por cepas mais
virulentas do agente etiológico
• Teoria da multicausalidade
→ integra a teoria de Halstead e Rosen e acrescenta outras
variáveis
→ fatores individuais
→ menores de quinze anos e lactentes, sexo feminino, raça
branca, bom estado nutricional, presença de enfermidades
crônicas (diabetes, hipertensão, asma brônquica, anemia
falciforme), preexistência de anticorpos, intensidade da
resposta imune anterior
→ fatores virais
→ sorotipos circulantes e virulência das cepas
→ fatores epidemiológicos
→ existência de população suscetível, circulação
simultânea de dois ou mais sorotipos, presença de vetor
eficiente, alta densidade vetorial, intervalo de tempo
calculado de três meses a cinco anos entre duas infecções por
60
sorotipos diferentes, sequência das infecções (DENV-2
secundário aos outros sorotipos), ampla circulação do vírus
• Um evento fisiopatológico adicional, recentemente descrito,
ajudou a esclarecer ainda mais os fenômenos observados na
dengue grave
→ o antígeno NS1, secretado em grande quantidade durante
a infecção, bem como as próprias partículas virais circulantes,
são capazes de neutralizar moléculas do glicocálix (substâncias
presentes na superfície das células endoteliais responsáveis
pela “barreira de permeabilidade”)
→ tal processo potencializa o aumento da permeabilidade
vascular induzido pelas citocinas pró-inflamatórias, agravando
o extravasamento de líquido, albumina e outras
macromoléculas plasmáticas para fora dos vasos sanguíneos
QUADRO CLÍNICO
FASE FEBRIL
• Febre alta de início súbito
→ >39ºC
→ principal manifestação
→ duração entre 2-7 dias
→ acompanhada de adinamia, cefaleia, dor retrorbitária,
mialgia e artralgia
• Queixas gastrointestinais são bem frequentes nessa fase
→ anorexia, náuseas, vômitos e diarreia
→ branda e com fezes pastosas 3-4x ao dia
• Exantema maculopapular
→ desenvolvida por metade dos pacientes
→ pode ser ou não pruriginoso
→ face, troncos e extremidades
→ não poupa as palmas das mãos e plantas dos pés
→ costuma surgir durante e desfervescência e dura no
máximo 36-48h
• A maioria dos pacientes passa da fase febril direto para a fase
de recuperação
FASE CRÍTICA
• Indivíduos que desenvolvem o fenômeno de extravasamento
plasmático
• Se instala durante a defervescência
→ entre o 3° e o 7° dia após o início dos sintomas
• Suas manifestações são os sinais de alarme
→ dor abdominal intensa e contínua
→ referida ou à palpação
→ vômitos persistentes
→ hipotensão ortostática ou lipotimia
→ hepatomegalia
→ > 2cm do RC
 → sangramento de mucosas
→ letargia e/ou irritabilidade
→ acúmulo de líquido
→ ascite, derrame pleural e/ou pericárdico
→ aumento progressivo do Ht
• O choque circulatório ocorre quando um volume crítico de
plasma sai do espaço intravascular
→ resulta em hipovolemia e má perfusão tecidual
generalizada
→ o intervalo de tempo entre o início do extravasamento
plasmático e a conflagração do estado de choque varia de 24
a 48 horas
→ sem tratamento, o choque leva o paciente ao óbito em
questão de 12 a 24 horas, por falência múltipla de órgãos
FASE DE RECUPERAÇÃO
• Pacientes que recebem terapia apropriada durante a fase
crítica atingem a fase de recuperação dentro de poucos dias, e
o líquido extravasado para o espaço extravascular começa a
ser reabsorvido, com melhora gradual do estado clínico
→ neste momento é importante estar atento à possibilidade
de complicações relacionadas à hiper-hidratação, como a
hipervolemia
→ HAS, edema agudo de pulmão
→ o débito urinário pode ficar aumentado, e muitos
pacientes desenvolvem bradicardia
DIAGNÓSTICO
• A seleção do método laboratorial para confirmação
diagnóstica da suspeita de dengue depende do intervalo de
tempo transcorrido desde o início dos sintomas
• Até o 5º dia de doença somente métodos que identifiquem
diretamente o vírus e suas partículas podem ser usados
→ pesquisa de antígenos virais (dosagem do antígeno NS1
no sangue); isolamento viral (cultura); Teste de Amplificação
Gênica (RT-PCR); imunohistoquímica tecidual
→ a negatividade desses testes não descarta o diagnóstico
→ só poderá ser afastado em definitivo após
demonstração da ausência de anticorpos IgM antidengue
(sorologia negativa) a partir do sexto dia de doença
• Do 6º dia em diante o diagnóstico deve ser feito por meio da
sorologia, com pesquisa de anticorpos IgM antidengue pela
técnica ELISA
• A prova do laço deve ser feita em todos os casos suspeitos
de dengue que não apresentam sangramentos espontâneos, e
consiste na insuflação do manguito do esfigmomanômetro até
o valor médio da pressão arterial aferida
→ fórmula (PAS +PAD)/2
→ por até 5 min no adulto e 3 min na criança
61
→ um quadrado com 2,5 cm de lado deve ser desenhado no
antebraço do paciente, e observaremos o surgimento de
petéquias ou equimoses dentro dele
→ o surgimento de 20 ou mais petéquias no antebraço de
um adulto, e 10 ou mais petéquias na criança, até o tempo
máximo ou antes dele, define a positividade da “prova do laço”
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Gripe
→ influenza
• Novas arboviroses que circulam em nosso território
→ Zika e Chikungunya
• Leptospirose
→ forma anictérica
• Viroses exantemáticas
→ sarampo, rubéola, mononucleose, enterovirose
• Hepatites virais
• Infecções bacterianas agudas
→ pielonefrite, pneumonia, colecistite, endocardite,
faringoamigdalite estreptocócica
• A presença de leucocitose significativa, especialmente com
“desvio à esquerda”, praticamente afasta o diagnóstico de
dengue e sugere uma doença bacteriana piogênica ou
leptospirose
TRATAMENTO
• A terapia se baseia no alívio sintomático (analgésicos,
antitérmicos, antieméticos e anti-pruriginosos), com ênfase na
hidratação (oral nos casos brandos, intravenosa nos casos
graves)
• Os salicilatos (AAS) e demais AINEs estão contraindicados na
suspeita de dengue, pelo risco de sangramento (inibição
plaquetária)
DERRAME PERICÁRDICO
• A formação de um derrame é um componente de um
processo inflamatório, infeccioso ou neoplásico que
acomete o pericárdio
• O pericárdio, normalmente, é cheio de uma pequena
quantidade de líquido (30 a 50 mℓ), com uma pressão
intrapericárdica que, em geral, é a mesma da intrapleural
• Com o acréscimo súbito de líquido, a pressão
pericárdica pode aumentar às vezes ao nível das
pressões atrial e ventricular direitas
→ a pressão de distensão transmural do ventrículo
diminui e a câmara entra em colapso, impedindo o
enchimento adequado do coração pelo retorno venoso
sistêmico
• Pode ocorrer em resposta a qualquer causa de
pericardite, de modo que o paciente pode desenvolver
dor torácica ou atrito pericárdico
• Desenvolve-se lentamente, e pode ser assintomático
• Contudo, a ocupação súbita do espaço pericárdico por
fluido pode ter consequências catastróficas, por limitar o
enchimento ventricular
→ tamponamento pericárdico.
FISIOLOGIA DA FEBRE
• As substâncias que induzem a febre são chamadas de
pirógenos
62
• O aumento da temperatura corporal é causado pelas
prostaglandinas que são produzidas nas células vasculares e
perivasculares do hipotálamo
• Os produtos bacterianos como a LPS (pirógeno exógeno),
estimulam os leucócitos a liberarem citocinas como IL-1 E
TNF
→ eles vão aumentar as enzimas COX que convertem o AA
em prostaglandinas
• No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2,
estimulam a produção de NTs que reprogramam o ponto de
ajuste de temperatura para um nível mais alto
→ Alguns micro-organismos têm uma replicação mais lenta
em temperaturas mais altas.
DIABETES MELLITUS 2
• Distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia
crônica e alterações do metabolismo de carboidratos,
proteínas e gorduras, decorrentes de defeitos da
secreção e/ou ação da insulina
EPIDEMIOLOGIA
• Uma das doenças mais prevalentes da atualidade
• Vem crescendo exponencialmente ao longo dos anos
→ enquanto no ano de 1985 a população mundial de
diabéticos se restringia a apenas 30 milhões de pessoas,
esse valor subiu para 135 milhões no ano de 1995 e para
250 milhões no ano de 2013
FISIOPATOLOGIA
RESISTÊNCIA À INSULINA
• Geralmente o fator fisiopatológico inicial no
desenvolvimento do diabetes melito tipo 2, muitas vezes
com início anos antes da consolidação da doença
• O receptor de insulina é um receptor de membrana do
tipo tirosinoquinase, formado por duas subunidades alfa
extracelulares e duas subunidades beta intracelulares
→ se encontra na superfície celular
• A ligação da insulina à subunidade alfa promove
mudanças conformacionais intracelulares, que ativam o
domínio de tirosinoquinase situado na própria
subunidade beta intracelular do receptor
→ uma vez ativado, esse domínio passa a fosforilar
resíduos de tirosina do próprio receptor e outros
resíduos de tirosina presentes em proteínas
intracelulares responsivas a esse receptor
→ como as proteínas do substrato de receptor de
insulina (IRS) do tipo IRS1, IRS2, IRS3, IRS4, GAB-1 e Shc
 → tais proteínas, quando fosforiladas em tirosina,
ativam uma série de reações enzimáticas intracelulares
em cascata para a membrana plasmática, levando à
captação de glicose pela célula
• A ação da insulina não se resume ao aumento de
transporte de glicose para o intracelular, mas há diversas
outras ações
→ efeito estimulador de glicogênese, proteogênese e
lipogênese; aumento da reabsorção renal de sódio e de
ácido úrico; estímulo à produção de óxido nítrico,
promovendo vasodilatação periférica; e ação pró-
mitótica, ativando as vias de proliferação celular
• Para a ação plena da insulina por meio da ligação ao
seu receptor, a fosforilação dos resíduos de tirosina é
essencial
→ na ausência dessa adequada reação enzimática,
muitas das ações da insulina não se completam e a ação
hormonal é prejudicada
• A gordura visceral é um tecido que produz e aumenta
a concentração sérica de citocinas inflamatórias
sistêmicas
→ TNF-alfa, INF-gama, IL-1, IL-6, entre outras
→ tais citocinas, ao se ligarem aos seus receptores
celulares, ativam cascatas de enzimas intracelulares com
propriedades serinoquinases
→ como a CPK
→ uma vez ativadas, passa a existir a fosforilação do
receptor de insulina em resíduos de serina e treonina (e
não de tirosina), prejudicando a cascata de reações
enzimáticas e a adequada ação do hormônio
• As citocinas inflamatórias elevadas no indivíduo com
aumento de gordura visceral resultam em meia-vida
mais curta dos receptores de insulina, sendo este um
mecanismo adicional para o aparecimento de resistência
a esse hormônio
→ após determinado período ativo, o receptor de
insulina deve ser fisiologicamente internalizado e
submete-se a um processo de desfosforilação, realizado
por enzimas tirosinofosfatases, que o inativam
→ citocinas inflamatórias, como TNF-alfa e IL-6,
aumentam a atividade das enzimas tirosinofosfatases,
inativando os receptores de insulina de maneira precoce
• O tecido adiposo visceral é do tipo naturalmente muito
mais resistente à insulina do que o tecido adiposo
subcutâneo
• As células de gordura visceral são mais ricas em
receptores adrenérgicos (a NE é um hormônio
contrarregulador da insulina), além de serem mais ricas
em receptores de cortisol e na enzima 11-beta-
hidroxiesteroide desidrogenase (11-beta-HSD) tipo 1,
que ativa localmente a cortisona em cortisol, que
também é um hormônio contrarregulador da insulina
63
• As células do tecido adiposo visceral liberam grande
quantidade de ácidos graxos livres para a circulação
portal, que alcança diretamente o fígado
→ quanto maior a quantidade de AGL que chega ao
fígado, maior será sua resistência à insulina
→ não apenas no fígado, mas em todos os órgãos
periféricos em que houver depósito de gordura ectópica,
haverá grande dificuldade da insulina em exercer a
ativação adequada do seu receptor, uma vez que os AGL
também são capazes de ativar enzimas estimuladoras
das serinoquinases, como a PCK
• A quantidade de AGL circulantes é um fator pró-
inflamatório, estimulador da síntese de citocinas
inflamatórias pelo organismo
• Quanto maior a quantidade de triglicerídios estocados
no músculo (gordura intramiocelular), maior a
resistência insulínica deste tecido
• Quanto maior o grau de esteatose hepática, menor a
sua capacidade de suprimir a gliconeogênese e a
glicogenólise
• Quanto maior a quantidade de gordura visceral, menor
será a produção de citocinas protetoras do ponto de
vista metabólico, como a adiponectina
Fatores que influenciam na
resistência à insulina
• Idosos
→ dispõem de maior proporção de adiposidade
visceral, mais proteínas inflamatórias circulantes e maior
acúmulo celular de triglicerídios
• Etnia
→ latinos, ameríndios e negros têm risco aumentado
frente à população branca nos EUA
→ no entanto, há grande variação na ocorrência de
diabetes melito tipo 2 dentro da mesma etnia,
demonstrando a importância da herança genética,
porém ressaltando a relevância das condições
ambientais (hábitos de vida) no desenvolvimento da
resistência à insulina
• Genética
→ a captação muscular de glicose está reduzida em
60% nos parentes de indivíduos com diabetes melito tipo
2, e há um aumento de 80% na gordura intramuscular
nessa população, mostrando reduzida capacidade de
oxidação de glicose e de AGL nesses indivíduos
→ consequentemente, parentes em primeiro grau
das pessoas com diabetes melito tipo 2 podem
apresentar resistência à insulina, mesmo sem obesidade
ou outros fatores de risco evidentes
• Excesso de ingestão calórica, gordura e carboidratos
→ o excesso de nutrientes é inicialmente estocado na
forma de triglicerídios nos adipócitos
→ se a capacidade de estoque é excedida, os
triglicerídios adicionais são desviados para tecidos não
adiposos, como os do fígado, dos músculos e das células
vasculares, produzindo um estado inflamatório
sistêmico e consequente resistência à insulina
• Obesidade
→ há adipócitos muito ricos em triglicerídios, que
produzem leptina, IL-6, IL-8, TNF-alfa, fatores de
crescimento e citocinas inflamatórias, criando um
ambiente inflamatório sistêmico favorável à resistência
à insulina
• Quantidade de gordura visceral
→ tem associação direta com a disfunção metabólica
global – resistência à insulina, glicemia de jejum alterada,
hiperinsulinemia, aumento de triglicerídios, redução do
colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c) e
aumento de AGL
→ os adipócitos viscerais são mais lipolíticos,
tamponando menos os AGL da circulação e,
consequentemente, aumentando os AGL circulantes e
possibilitando a chegada de maior quantidade destes ao
fígado, além de também secretarem grande quantidade
de adipocinas inflamatórias, como TNF-alfa, visfatina e
resistina, responsáveis por piorar a resistência à insulina
• Atividade física
→ induz a maior capacidade de oxidação dos AGL pelos
músculos, consequentemente reduzindo a concentração
de AGL e a inflamação sistêmica
→ aumenta o transporte de GLUT para a membrana
plasmática das células musculares, independentemente
da ação da insulina, melhorando a glicemia de forma
insulinoindependente
• Medicações
→ diversas medicações influenciam diretamente os
fatores metabólicos
→ corticoides
→ que aumentam adiposidade visceral, lipólise e
produção de AGL, tendo ação direta na resistência à
insulina
→ antirretrovirais usados no tratamento do HIV
→ promovem redução em número e tamanho de
mitocôndrias, diminuindo a capacidade oxidativa celular,
provocando acúmulo de gordura intramuscular e dentro
de outros tecidos e lipotoxicidade
→ imunossupressores
→ principalmente o tacrolimo
64
→ aumentam muito a chance de desenvolvimento
de hiperglicemia em situação de pós-transplante
• Ativação do sistema imune
→ quadros infecciosos causam liberação de cortisol,
epinefrina e outros hormônios contrarreguladores,
aumentando a resistência periférica à insulina e
reduzindo a secreção pancreática, podendo piorar o
nível glicêmico
• Hormônio do crescimento (GH)
→ atua como contrarregulador, aumentando a
resistência à insulina
• Prolactina e hormônio lactogênico placentário
→ hormônios contrarreguladores da insulina
• Restrição de sono
→ a redução na quantidade e qualidade do sono
provoca maior concentração de grelina, diminuição de
leptina e aumento de apetite, com consequente
aumento de peso e suas consequências
Consequências
• Redução da formação de HDL-c e acúmulo de
triglicerídeos
→ a insulina atua como fator ativador da enzima
lipoproteína lipase (LPL), enzima endotelial responsável
pela metabolização de quilomícrons (QM) e VLDL
→ consequentemente, na resistência à insulina, a
ação de tal enzima é prejudicada levando ao acúmulo
plasmático de lipoproteínas ricas em triglicerídios (QM e
VLDL) e à redução da formação de HDL-c no plasma
• Hipertensão
→ a insulina estimula a vasodilatação arterial por
promover maior síntese de óxido nítrico
→ na resistência à sua ação, essa vasodilatação não
ocorre, sendo um fator contribuinte para elevação da
pressão arterial nesses indivíduos
→ além disso, a hiperinsulinemia promove maior
reabsorção tubular renal de sódio, deixando os pacientes
levemente hipervolêmicos, e também o aumento do
nível sérico de diversas substâncias com ação
hipertensiva, como angiotensinogênio, homocisteína,
fibrinogênio, inibidor do ativador do plasminogênio 1
(PAI-1), entre outras
• Hiperuricemia
→ a hiperinsulinemia compensatória do paciente
resistente à insulina reduz o clearance renal de ácido
úrico, que pode se elevar nesses pacientes, sendo um
fator de risco adicional de hipertensão e de risco
cardiovascular
• Aumento do risco cardiovascular
→ em parte explica-se esta relação em vista do tipo de
dislipidemia aterogênica que ocorre nesses indivíduos:
hipertrigliceridemia, HDL-c baixo, partículas de
lipoproteína de baixa intensidade (LDL) pequenas e
densas, que são mais aterogênicas
→ a resistência à insulina associa-se a maior
vasoconstrição, hipertensão arterial sistêmica (HAS),
estado inflamatório sistêmico, estado pró-coagulante e
obesidade visceral, que causa redução de adiponectina,
uma proteína produzida pelos adipócitos que estimula a
oxidação energética das mitocôndrias
→ todos também são fatores de risco para maior
incidência de doenças cardiovasculares
• Redução no transporte de glicose do plasma para
dentro das células
• Hiperglucagonemia
→ sem ação direta da insulina, há menos supressão da
produção pancreática de glucagon, resultando em
excesso desse hormônio, o que, por sua vez, pode
estimular maior glicogenólise e gliconeogênese hepática,
acentuando a glicemia de jejum
• Resistência muscular
→ bastante precoce e caracteriza-se pela reduzida
capacidade de o músculo captar, metabolizar e estocar a
glicose, reduzindo a glicólise e a glicogênese
• Redução na capacidade oxidativa mitocondrial com
aumento de radicais livres
→ as mitocôndrias ficam menores e menos eficientes,
assim passam a ter menor capacidade oxidativa, gerando
menos adenosina trifosfato (ATP) e energia,
consequentemente formando mais radicais livres pelo
estresse oxidativo
• Resistência no tecido adiposo
→ causa menor captação de glicose e aumento da
lipólise do tecido adiposo, secundária à resistência à
ação inibitória da insulina sobre a ação da lipase
hormônio-sensível dos adipócitos, que se tornam bem
ativos e lipolíticos, liberando AGL para a circulação
• Aumento de AGL circulantes
→ causam inflamação sistêmica, promovendo
resistência à insulina
→ o excesso de AGL concentra-se principalmente no
fígado, piorando a resistência à insulina hepática e a
utilização hepática de glicose localmente
→ entende-se que o aumento de AGL circulante sirva
como fator preditor da progressão de glicemia de jejum
alterada para diabetes melito tipo 2
• Resistência à insulina hipotalâmica
65
→ aumenta a fome e reduz mecanismos de saciedade,
causando ganho de peso e, então, mais resistência
periférica
• Hiperinsulinemia
→ gera down-regulation dos próprios receptores de
insulina, aumentando ainda mais a resistência à insulina,
como um ciclo vicioso
• Glicotoxicidade
→ hiperglicemia intracelular intensa limita a ação de
algumas enzimas intracelulares e ativa a ação de outras,
ocorrendo o acúmulo de alguns precursores da via
glicolítica, como a glicose-6-fosfato (G6P)
→ o excesso da G6P acaba sendo desviado para a via
das hexosaminas, visando à formação de glicosaminas e
outros derivados
→ neste processo também são sintetizadas
citocinas inflamatórias, como o fator de
crescimento transformador beta (TGF-beta) e PAI-1, que
somadas ao excesso de glicosaminas induzem a
alteração da fosforilação do receptor de insulina e, com
isso, aumentam a resistência periférica à insulina
→ dessa maneira, a própria hiperglicemia gerada
por ação deficiente da insulina causa diretamente mais
resistência à insulina, resultando em um ciclo vicioso,
que recebe o nome de glicotoxicidade
SECREÇÃO INADEQUADA DE INSULINA PELAS CÉLULAS BETA
PANCREÁTICAS
• A síntese de insulina ocorre na célula beta pancreática,
que incialmente produz a pró-insulina, pró-hormônio
que é clivado em concentrações equimolares de insulina,
peptídio C e outros aminoácidos
→ a pró-insulina acaba sendo secretada em pequena
quantidade para a circulação, tendo reduzida ação
biológica, cerca de 10% da ação da insulina
→ o peptídio C, uma fração sem ação biológica
esclarecida, pois ainda não se detectou nenhuma ação
do peptídio C diretamente no metabolismo dos
carboidratos, é totalmente liberado para circulação
periférica, sendo eliminado por via renal exclusiva
→ se encontra em proporção suficiente para ser
dosado na circulação e serve como marcador indireto da
síntese de insulina
→ de toda insulina secretada, apenas 40% chegam à
circulação periférica, e os outros 60% sintetizados e
secretados pelo pâncreas em última instância são retidos
pelo fígado na circulação porta e não têm atuação efetiva
periférica

Mecanismo de secreção pancreática
de insulina
• A glicose entra na célula beta pancreática através dos
canais transportadores de glicose do tipo 2 (GLUT2)
• Ao entrar na célula, a glicose é fosforilada pela enzima
glucoquinase, produzindo G6P, sendo esta a principal via
limitante da glicólise
→ a G6P continua na via glicolítica, em todas suas
etapas bioquímicas, e no final produzindo energia na
forma de ATP
• O ATP, uma vez formado, promove o fechamento de
canais de potássio (K) dependentes de ATP
→ esses canais são conhecidos como SUR1/Kir6.2,
assim denominados por serem formados por uma
porção extracelular (SUR, onde se ligam medicações
como as sulfonilureias e as glinidas) e uma porção
transmembrana (Kir 6.1 e 6.2, por onde passa o K do
extra para o intracelular)
→ este canal se fecha na presença de ATP (ou quando
ativado pela ligação de medicações), despolarizando a
célula beta pancreática, o que provoca a abertura dos
canais de cálcio da superfície celular
→ o influxo de cálcio promove exocitose dos
grânulos de insulina pré-formados (efeito agudo), além
de estimular maior síntese de insulina pelas células beta
pancreáticas (efeito crônico)
Dinâmica da secreção de insulina
• Cerca de 50% da insulina secretada durante o dia
ocorre de forma contínua (basal), enquanto os outros
50% ocorrem sob a forma de picos pós-alimentares
• Após uma refeição, a secreção insulínica ocorre em
duas fases
→ a primeira, também conhecida como fase rápida,
tem um pico maior de concentração hormonal e menor
duração
→ ocorre um aumento de cerca de 5 vezes na
produção de insulina, quando comparada ao nível basal,
com maior pico após 1 h da ingestão alimentar
→ entende-se que essa fase seja o resultado da
liberação de grânulos pré-formados de insulina
→ a segunda fase constitui-se em uma secreção menor
comparativamente, porém de duração mais prolongada
→ é reflexo da produção e secreção de insulina
recém-formada
66
→ após aproximadamente 4 h, a insulinemia volta ao
seu nível basal
• A secreção insulínica depende também de outros
fatores diferentes da alimentação
→ há uma variação de acordo com o período do dia,
com maior pico de produção pela manhã, após o café da
manhã, independentemente da ingestão de
carboidratos nessa refeição, refletindo maior resistência
periférica à insulina no período da manhã ou talvez
menor sensibilidade à variabilidade glicêmica das células
beta no período da tarde e noite
• Os estímulos parassimpáticos e vagal também
estimulam a síntese e secreção de insulina
→ os estímulos simpáticos e adrenérgicos são capazes
de inibir esse processo e aumentar a resistência
periférica
Secreção inadequada no DM2
• Inicialmente há perda da secreção de primeira fase,
com defeito na liberação dos grânulos pré-formados e,
evolutivamente, passa a ocorrer perda da secreção de
segunda fase
→ como reflexo, há inicialmente grande incremento de
glicemia pós-prandial, manifestada como intolerância à
glicose no TOTG, e somente depois há alteração da
glicemia nos outros horários, como nos pré-prandiais
• Pacientes diabéticos passam a secretar maior
proporção de insulina durante o estado basal, e menor
proporção no estado pós-prandial, já que perdem essa
secreção de primeira fase
• Pacientes sujeitos a alterações que determinem
resistência à insulina, como obesidade, geralmente
mostram aumento relativo na massa de células beta,
para compensar a resistência periférica com maior
secreção de insulina
→ mecanismo aparentemente efetivo em um primeiro
momento
• A exposição prolongada de células beta aos AGL leva à
disfunção no mecanismo de sensibilidade dessas células
à glicose, o que, a longo prazo, provoca secreção
inadequada de insulina, inibindo o mecanismo de
compensação pancreática à resistência à insulina
sistêmica, levando à alteração da glicemia de jejum e
finalmente ao DM2
RESISTÊNCIA À AÇÃO E REDUÇÃO NA SECREÇÃO DE INCRETINAS
GASTROINTESTINAIS
• As incretinas são hormônios produzidos no intestino,
principalmente no íleo distal, diante da chegada local de
alimentos
→ peptídio semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), peptídio
semelhante ao glucagon 2 (GLP-2) e polipeptídio
inibitório gástrico (GIP)
• Após sua liberação na corrente sanguínea, estes
hormônios ligam-se ao receptor na célula
betapancreática, promovendo a formação de AMPc
intracelular
→ na presença de AMP cíclico e do ATP, formado pela
via glicolítica, ativada quando há glicose circulante,
ocorre síntese de insulina e liberação dos grânulos pré-
formados, descrita anteriormente
→ ou seja, hormônios incretínicos são incapazes,
isoladamente, de aumentar a secreção pancreática de
insulina, pois esta ação é dependente da presença de
ATP no meio intracelular, que se forma quando há
glicose no meio
• Assim sendo, as incretinas são elementos
colaboradores da secreção de insulina na vigência de
hiperglicemia
• Em pacientes portadores de DM2 ou portadores de
outras condições que aumentam a resistência à insulina,
a produção e a liberação de incretinas pelas células do
íleo distal estão reduzidas, eliminando, portanto, esse
mecanismo complementar de secreção insulínica, o que
contribui para a patogênese do DM2
AUMENTO NA REABSORÇÃO TUBULAR DE GLICOSE
• No rim, a glicose filtrada é reabsorvida através de
canais de alta afinidade chamados de co-transportador
sódio-glicose (SGLT), sendo 90% da glicose filtrada
reabsorvida através do SGLT tipo 2 e os remanescentes
10% através do SGLT tipo 1
• Nos pacientes portadores de diabetes melito 2, parece
haver uma resposta adaptativa desse sistema de
reabsorção renal de glicose após hiperglicemia mantida
a longo prazo
→ neste caso, passa a existir maior ação dos canais
transportadores, especificamente o SGLT-2,
promovendo maior reabsorção da glicose filtrada pelos
rins, e consequentemente elevando a glicemia sistêmica
MEDIADORES IMUNOINFLAMATÓRIOS
67
Adiposidade e processo
inflamatório
• O tecido conjuntivo adiposo é formado por três
espécies de adipócitos (brancos, beges e marrons), cada
um deles com papéis específicos, como
termorregulação, depósito energético-lipídico e função
endócrina − esta última observada pela secreção de
fatores imunoinflamatórios, como citocinas pró-
inflamatórias, fatores de sensibilidade insulínica e
metabolismo glicídico, apetite e balanço energético,
entre outros
• É importante destacar que a adiposidade, a hiperplasia
e a hipertrofia de adipócitos estão intimamente ligadas
com aumento de mediadores inflamatórios, diminuição
de adiponectina, aumento da resistência à ação da
insulina, aumento da inflamação e hiperinsulinemia,
aumento do estresse oxidativo e metabolismo anormal
de lipídios
• O desenvolvimento de DM tipo 2 relacionado à
obesidade tem como principal colaboradora a
inflamação do tecido adiposo, o qual sofre modificações
metabólicas, como aumento de lipólise, e elevação de
migração e/ou diferenciação de células imunitárias
inflamatórias residentes no tecido adiposo, entre as
quais destacam-se macrófagos, linfócitos T e B,
neutrófilos, entre outras, que corroboram para síntese
de citocinas e adipocitocinas
Ação dos mediadores
imunoinflamatórios
• As adipocitocinas, advindas da inflamação crônica de
baixo grau do tecido adiposo, no quadro de obesidade,
têm sido relacionadas diretamente a resistência à ação
da insulina e à base da SM, com vistas a disfunção
sistêmica e DM
→ destacam-se o TNF-α, a resistina e a IL-6
• A adiponectina é considerada uma adipocina
reguladora de efeito antagônico, associada a proteção
vascular, aumento da captação de glicose por aumento
da sensibilidade à insulina, diminuição da
gliconeogênese hepática e supressão de substâncias pró-
inflamatórias
• As citocinas imunoinflamatórias IL-6 e TNF-α são
secretadas em excesso na condição de hiperplasia dos
adipócitos e infiltração de macrófagos e linfócitos no
tecido adiposo
 → associação do sistema imunológico, atuando na
redução da cadeia de sinalização insulínica e
consequente translocação de glicose, bem como
alteração da homeostase energética e massa corporal,
contribuindo para desencadeamento do DM por
resistência à ação da insulina
→ tais mediadores agem também sobre a regulação da
síntese de PCR
→ importante marcador inflamatório relacionado a
lesão tecidual e eventos cardiovasculares
• A hiperglicemia promove o aumento de mediadores
inflamatórios e a glicação de proteínas, gerando
inativação funcional destas, bem como auto-oxidação
das partículas de glicose, levando à formação de radicais
livres, que ocasionam a destruição e a disfunção de
células, como as β-pancreáticas
→ forma-se, assim, uma importante alteração
sistêmica, que não pode ser compensada pelo sistema
antioxidante, o qual elimina radicais livres do organismo
→ deste modo, temos a falha de processo,
denominada estresse oxidativo
• Há uma importante contribuição da IL-1β, derivada de
macrófagos, na inflamação pós-prandial aguda e
aumento da secreção de insulina pós-prandial através do
receptor IL-1 das células β, sendo sua ação dependente
de glicose e insulina
→ tanto a insulina quanto a IL-1β tem sido vistas como
reguladoras das concentrações glicose, sendo a IL-1β
estimuladora, preferencialmente, da absorção de glicose
nas células imunitárias
• Salienta-se também o papel da resistina, uma citocina
imunoinflamatória responsável pela redução das
fosforilações dos IRs na interação com a insulina, por
meio do aumento da expressão de TNF-α e IL-6,
culminando em resistência à ação da insulina e processo
pró-inflamatório, acabando por bloquear a translocação
de glicose, gerando o estado hiperglicêmico
COMPLICAÇÕES
MICROVASCULARES
• A principal ligação entre diabetes e complicações
microvasculares é a hiperglicemia
• A doença microvascular atinge principalmente as
células do endotélio da retina, dos glomérulos renais
e vasa nervorum, mostrando a incapacidade dessas
células de modular o transporte de glicose
→ esses subtipos celulares são incapazes de regular a
entrada de glicose no meio intracelular, ou seja, elas
permitem a entrada passiva de glicose, de maneira
dependente da glicemia plasmática
68
→ nos períodos de hiperglicemia plasmática, então,
tem-se maior entrada de glicose, aumentando a glicemia
intracelular
• Inicialmente, as lesões microvasculares são danos
endoteliais às células suscetíveis
• O endotélio lesionado perde a capacidade de sintetizar
NO
→ além disso, passa a ter maior sensibilidade a fatores
vasoconstritores, como angiotensina II (ATII) e
endotelina-1
→ com menor produção de NO e maior sensibilidade à
ATII, há maior pressão no interior dos vasos acometidos,
aumentando a permeabilidade capilar e o
extravasamento de proteínas
→ no início, essas alterações podem ser
normalizadas, mas com o tempo elas se tornam
irreversíveis
• Há, então:
→ queda de NO
→ maior sensibilidade à angiotensina II e endotelina-1
→ aumento de vasoconstrição e pressão intracapilar
→ elevação da pressão na artéria eferente do
glomérulo renal causando aumento de fluxo sanguíneo
intraglomerular, o que favorece o aumento da taxa de
filtração glomerular inicialmente
→ aumento de permeabilidade vascular
→ extravasamento proteico
• Com o passar do tempo, o extravasamento proteico e
o dano endotelial contínuo levam ao estreitamento do
lúmen dos capilares
→ isso porque o acúmulo de proteínas na parede
endotelial estimula as células mesangiais a fabricarem
matriz extracelular e fatores de crescimento, que levarão
a mais fibrogênese e à síntese de colágeno e de outras
fibras da matriz
• A própria hiperglicemia intracelular induz à síntese de
fatores de crescimento, de citocinas inflamatórias e de
componentes de matriz que contribuem para este
fenômeno
• Sabe-se que as células mesangiais de indivíduos
hiperglicêmicos produzem muito mais colágeno tipo 1,
tipo 4 e fibronectina que as células mesangiais de
indivíduos normoglicêmicos
• O fluxo sanguíneo, que inicialmente estava aumentado
devido à vasoconstrição relativa, diminui pelo
estreitamento do leito arterial
→ ou seja, o hiperfluxo inicial provoca um dano
endotelial progressivo que, com o tempo, promove
lesões estruturais endoteliais definitivas e irreversíveis,
como o aumento da matriz extracelular, do colágeno e
de proteínas em torno do endotélio, causando
espessamento da membrana endotelial, estreitamento
do lúmen vascular e, por fim, redução de fluxo sanguíneo
local
• Evolutivamente, a redução do fluxo sanguíneo pode
culminar com oclusão capilar, perfusão inadequada dos
tecidos e isquemia tissular
→ passa a haver indução de apoptose de vários tipos
celulares ao redor das células endoteliais e também das
próprias células endoteliais
→ portanto, pode haver morte celular precoce das
células envolvidas nesse mecanismo
MACROVASCULARES
• A presença de diabetes melito aumenta em pelo menos
2 vezes o risco de incidência de doenças
macrovasculares, além de torná-las mais graves
Dislipidemia diabética
• A insulina tem importante papel nas vias de
metabolização e síntese lipídica, de modo que a
resistência à insulina ou o déficit de insulina circulante
têm papel importante em alterações lipídicas típicas de
pacientes diabéticos, pois contribuem para danos
vasculares nestes pacientes
• A insulina atua como fator de inibição da ação da
enzima lipase hormônio-sensível, presente nos
adipócitos e responsável pela lipólise
→ na ausência ou na resistência à insulina, essa enzima
torna-se desinibida, ocasionando aumento da lipólise e
consequentemente maior liberação de AGL para a
circulação
→ esses AGL, por sua vez, promovem reação
inflamatória sistêmica, além de serem desviados para o
fígado em grande quantidade, onde atuam como
“matéria-prima” para a lipogênese hepática de novo e a
síntese de lipoproteínas ricas em triglicerídios, como o
colesterol da VLDL-c, e do próprio LDL-c
• Outro papel de destaque da insulina é o de estímulo à
síntese de apolipoproteína B via hepática
→ na hiperinsulinemia secundária à resistência à
insulina, a síntese de apo B está aumentada
→ por outro lado, a degradação da mesma apo B
depende da ativação da via PI3K
→ esta via depende de insulina para funcionar e pode
sofrer resistência, de modo que, na resistência à insulina,
a P13K se torna inativa e consequentemente há menor
degradação da apo B
69
→ na resistência à insulina ocorre maior síntese e
menor degradação de apo B, que é a apolipoproteína
mais relacionada com o LDL-c
→ diante de um mesmo valor de LDL-c, mas com
maior quantidade de apo B, o fígado passa a sintetizar
partículas de LDL menores e em maior quantidade, já
que deve haver apenas uma molécula de apo B por
partícula de LDL
→ portanto, a quantidade de LDL-c passa a ser a
mesma, mas distribuída em partículas de LDL menores e
mais densas, que são muito mais aterogênicas
• A insulina também é essencial para o funcionamento
da enzima lipase lipoproteica (LPL), que é uma enzima
endotelial responsável pela metabolização das
lipoproteínas ricas em triglicerídios (quilomícrons e
VLDL), liberando-os para a circulação, para serem
estocados em adipócitos ou captados por outras células
em atividade e que necessitem de energia
→ na resistência à insulina, a LPL não atua
adequadamente, causando acúmulo das lipoproteínas
ricas em triglicerídios (quilomícrons e VLDL)
→ como a produção de HDL-c depende da
metabolização das lipoproteínas ricas em triglicerídios, a
redução dessa metabolização culmina também em
menor produção de moléculas de HDL
• A insulina age modulando a ação da enzima CETP
(proteína de transferência do colesterol esterificado)
→ cujo papel é promover a troca de triglicerídios e
colesterol entre partículas ricas em TG (VLDL e
quilomícrons), as partículas ricas em colesterol (LDL) e as
pobres em ambos (HDL)
→ quando ocorre falta ou resistência à ação da
insulina, a atividade da CETP se torna maior,
promovendo trocas exacerbadas entre as diferentes
partículas, provocando alterações específicas
Endotélio vascular
• A insulina influencia diretamente o endotélio vascular
→ parte dessa ação ocorre via sinalização específica da
PI3K
→ quando ativada após a ligação da insulina ao seu
receptor, esta via leva à produção de NO e consequente
vasodilatação
→ na resistência à insulina e diminuição de insulina
circulante, essa sinalização não funciona plenamente,
ocorrendo menor produção de NO e menor
vasodilatação
• A insulina também ativa as vias RAS, RAF e MAPK
(proteinoquinase ativada por mitógeno)
 → na hiperinsulinemia relativa do DM2 essas vias
ativadas promovem aumento de fatores, como o fator de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF), células
musculares lisas vasculares (VSMC), inibidor do ativador
do plasminogênio 1 (PAI-1), que são fatores que
aumentam a fibrogênese e a aterogênese, levando o
indivíduo a um estado pró-coagulante
Hiperglicemia nas lesões vasculares
• A hiperglicemia é capaz de ativar diretamente a
formação de moléculas de adesão, como molécula de
adesão intracelular (ICAM), molécula de adesão celular-
vascular (VCAM) e proteína quimiotática de monócitos
(MCP-1), além de aumentar a atividade plaquetária e a
formação de colágeno e matriz, contribuindo para o
estado pró-coagulante marcador de complicações
vasculares
• Em estados de hiperglicemia, as células sanguíneas
circulantes pluripotenciais, que fisiologicamente podem
contribuir para várias funções, dentre elas a de
neovascularização ao redor de tecidos isquêmicos,
passam a ser depletadas
→ dessa maneira, tecidos isquêmicos passam a ter
menor circulação colateral e eventos isquêmicos agudos
são potencialmente mais graves nessa população
• A hiperglicemia intracelular ativa quatro vias
metabólicas que geralmente não se encontram ativas
nas células não hiperglicêmicas
Via dos Polióis
• A captação de glicose pelo tecido retiniano é
independente da insulina
→ os níveis de glicose neste tecido estão em equilíbrio
com a glicemia plasmática, e excesso desta ativa a via dos
polióis
• Converte glicose em sorbitol, através da aldose
redutase, e sorbitol em frutose, pela ação do sorbitol
desidrogenase
→ nesta reação há consumo de nicotinamida adenina
dinucleotídio fosfato reduzida (NADPH), um importante
cofator na regeneração da glutationa reduzida, que é um
antioxidante celular
→ aumenta o estresse oxidativo intracelular
• O aumento intracelular de sorbitol na retina resulta em
efeitos osmóticos adversos
Formação de AGES
• O excesso de glicose intracelular passa a ser desviado
para determinadas vias de metabolização que levam à
70
formação de precursores de AGES, como glioxal,
metilglioxal e 3-deoxiglucosona
• Ao se ligarem na porção aminoterminal de proteínas
intracelulares, extracelulares ou plasmáticas, esses
precursores formam os AGES, que podem agir dentro da
própria célula ou extravasar para o plasma e agir em
outro tecido (existem receptores de AGES em vários
tecidos do organismo)
• Existem vários sistemas enzimáticos para a remoção
dos AGES formados, mas eles não são suficientes para
lidar com os estados de hiperglicemia intensa
• Após serem formados, eles apresentarão inúmeros
mecanismos deletérios
→ formação de VEGF
→ levando, por exemplo, a maior proliferação
vascular retiniana e edema macular
→ morte de pericitos na retina
→ produção de MCP-1 gerando aumento de filtração
glomerular e microalbuminúria
→ aumento da permeabilidade da membrana basal
glomerular à albumina
→ estímulo à apoptose de células mesangiais
glomerulares
→ fibrose intersticial
→ aumento da atividade de macrófagos
→ aumento de colágeno nos vasos levando à redução
na elasticidade vascular, piora na função endotelial e
redução na produção de NO
→ aumento da permeabilidade vascular
→ interação com receptores específicos para os AGES,
promovendo aumento de transcrição de citocinas
inflamatórias, fatores de crescimento e fatores pró-
coagulantes
Ativação da Proteinoquinase C
• A hiperglicemia intracelular ativa a PKC, levando a
redução de NO, aumento de endotelina, apoptose de
pericitos na retina, de matriz extracelular mesangial nos
glomérulos, de permeabilidade vascular, de matriz
microvascular, de tecido conectivo, na fibrogênese
cardíaca e de citocinas inflamatórias, redução de NADPH,
aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) e
estresse oxidativo
Via das hexosaminas
• Na via glicolítica, ocorre metabolização da glicose em
glicose-6-fosfato e, posteriormente, em frutose 6-
fostato (F6P)
• Quando ocorre excesso de glicose intracelular, a F6P
desvia-se da via glicolítica para a via das hexosaminas,
levando à formação de glicosamina e outras
hexosaminas, que, por sua vez, ativam a transcrição
gênica de citocinas inflamatórias e fatores pró-
coagulantes, reduzem NO e expressão de genes
associados à sensibilidade à insulina
→ dessa maneira, a ativação da via das hexosaminas
faz com que a própria hiperglicemia gere resistência à
insulina, explicando um pouco a fisiopatologia da
glicotoxicidade
FATORES DE RISCO
• História familiar da doença
• Avançar da idade, obesidade
• Sedentarismo
• Diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes
mellitus gestacional (DMG)
• Presença de componentes da síndrome metabólica
QUADRO CLÍNICO
• Com menos frequência, sintomas de franca
hiperglicemia podem ser referidos (poliúria, polidipsia),
sendo raríssimo o surgimento de cetoacidose diabética
(a produção endógena de insulina é insuficiente para
evitar a cetogênese hepática)
• Um importante sinal clínico é a acantose nigricans (ou
nigricante)
DIAGNÓSTICO
TRATAMENTO
NÃO MEDICAMENTOSO
• Alimentação:
→ reduzir a ingestão calórica
→ manter uma alimentação balanceada: 15% de
proteínas, 25% de gorduras e 60% de carboidratos
→ reduzir a ingestão de gorduras
71
→ restringir menos de 7% das calorias do dia
compostas por gorduras saturadas
→ idealmente consumir zero de gordura trans na
alimentação cotidiana
→ idealmente consumir menos de 200 mg de
colesterol ao dia
→ trocar açúcar por adoçante
→ evitar bebidas adoçadas
→ preferir carboidratos complexos e de baixo índice
glicêmico
→ usuários de insulina prandial idealmente devem
realizar a contagem de carboidratos ou, ao menos,
estimar a quantidade de carboidratos de cada alimento,
buscando adequar a dose de insulina rápida em cada
refeição
→ restringir a ingestão de proteínas a 1 g/kg/dia (ou 0,8
g/kg/dia, se portador de insuficiência renal crônica)
→ limitar a ingestão de álcool, tolerando no máximo
uma dose por dia em mulheres e duas doses por dia em
homens
→ aumentar a ingestão de fibras: 14 g de fibras para
cada 1.000 kcal da dieta
→ dieta rica em ômega-3
• Orientar a perda de peso, se o índice de massa corporal
(IMC) for superior a 25 kg/m2: a perda de 5 a 10% do peso
já traz potencial benefício metabólico
→ manter a circunferência abdominal menor que 94
cm em homens e menor que 80 cm em mulheres, meta
estabelecida pela International Diabetes Federation
(IDF) para sul-americanos
• Cessar o tabagismo
• Estimular a atividade física
→ preconiza-se atividade aeróbica mínima de 150
min por semana de exercício físico moderado, definido
por frequência cardíaca (FC) mantida entre 50 e 70% da
FC máxima; ou 75 min por semana de exercício físico
intenso, definido por FC superior a 70% da FC máxima.
→ além disso, recomendam-se exercícios físicos de
resistência ao menos 3 vezes por semana
MEDICAMENTOSO
• Biguanidas
• Tiazolidinedionas
• Sulfonilureias
• Meglitinidas
• Insulina
METAS LABORATORIAIS
 FISIOPATOLOGIA
• A fase subclínica da doença caracteriza-se pela invasão
linfocitária específica das células-beta das ilhotas de
Langerhans, causando insulite linfocitária autoimune e
produção de auto-anticorpos contra várias proteínas das
ilhotas
→ esse processo acarreta destruição gradual e
progressiva das células-beta das ilhotas de Langerhans e
posterior falência da secreção pancreática de insulina,
determinando a dependência permanente de insulina
exógena para a homeostase glicêmica

SUSCETIBILIDADE GENÉTICA
• A região do sistema antígeno leucocitário humano
(HLA), localizada no complexo principal de
SEGUIMENTO histocompatibilidade (MHC), situa-se no braço curto do
• Anualmente cromossomo 6 (p21.3) e constitui o principal locus de
→ fundo de olho suscetibilidade para DM tipo 1, denominado locus
→ microalbuminúria IDDM1 (40-50% de risco para DM tipo 1)
→ dosagem de creatinina sérica • As moléculas HLA de classe II, especificamente as
→ exame dos pés codificadas nos loci HLA-DR3 e HLA-DR4 e,
→ dosagem de lipídeos principalmente, no locus HLA-DQ, são as mais associadas
→ ECG em repouso ao DM tipo 1 auto-imune
• A cada consulta • As moléculas de classe I e II estão envolvidas com a
→ dosagem de glicemia de jejum de hemoglobina resposta imune adaptativa pela apresentação de
glicada peptídeos patogênicos aos linfócitos T
→ avaliação de controles de glicemia capilar, quando → na região classe II, estão também localizados genes
indicado que codificam diversas proteínas citosólicas, associadas
→ aferição de PA nas posições em pé e sentado ao transporte e processamento de antígenos (TAP1 e
• Vacinação TAP2)
→ todo paciente diabético deve ser vacinado → entre as regiões classes I e II, encontra-se a região
anualmente para influenza denominada classe III, que também codifica proteínas
→ os pacientes diabéticos devem receber a vacina importantes na resposta imune: proteína do choque
Pneumo 23 e, caso tenham mais de 65 anos e a última térmico (HSP70) e do complemento (C2 e C4) e o TNF
dose tenha sido há mais de 5 anos, devem receber um • As moléculas de classe I do sistema HLA, expressas na
reforço dessa vacina. maioria das células somáticas, estão envolvidas no
processamento e na apresentação de antígenos
intracelulares
DIABETES MELLITUS TIPO 1
• As moléculas de classe II do sistema HLA são expressas
em um grupo de células do sistema imune, incluindo
• O DM1 é uma doença crônica na qual ocorre interação monócitos/macrófagos, células dendríticas, epiteliais
entre fatores genéticos e ambientais que induzem uma tímicas, linfócitos B e linfócitos T ativados, e atuam no
reação autoimune contra as células beta pancreáticas e processamento e na apresentação de proteínas
evolui com insulinopenia relativa ou absoluta, extracelulares
culminando com hiperglicemia • O mecanismo pelo qual o MHC atua na predisposição
do DM tipo 1 não está completamente elucidado, mas
possivelmente está envolvido no processo de deleção de
EPIDEMIOLOGIA
clones de linfócitos auto-reativos no timo
• Um caso para cada 1.430 crianças aos 5 anos de idade
• O segundo maior locus de suscetibilidade para o DM
e de um caso para cada 360 crianças aos 16 anos
tipo 1, denominado locus IDDM2, situa-se na região 5’ do
gene da insulina (INS), no cromossomo 11p15
72
 → compreende três classes de alelos de acordo com o
seu tamanho, determinado pelo número de repetições
→ os alelos de classe III condicionam, no timo, níveis
mais elevados de RNAm da insulina (de 2 a 3 vezes) e da
proteína pré-pró-insulina, a qual é um antígenochave na
patogênese do diabetes tipo 1
→ a maior transcrição tímica de insulina modulada
pelos alelos de classe III aumenta a probabilidade de
seleção negativa das células T tímicas auto-reativas,
conferindo melhor tolerância imune nos indivíduos
portadores destes alelos
FATORES DESENCADEANTES
FATORES DIETÉTICOS
• Estudos epidemiológicos evidenciaram risco duas
vezes maior do desenvolvimento do DM tipo 1
condicionado à supressão do aleitamento materno antes
de 3 a 4 meses de vida e sua substituição precoce pelo
leite de vaca, sugerindo efeitos deletérios da exposição
precoce às proteínas do leite de vaca
→ a ativação do sistema imune intestinal e a
permeabilidade intestinal elevada parecem alterar a
tolerância a certos antígenos (insulina bovina, proteínas
do leite de vaca – lactoglobulina e albumina),
favorecendo a produção de anticorpos que, por
mecanismos vários, inclusive de mimetismo molecular,
se voltam contra os antígenos próprios
• Também têm sido implicados na etiologia do DM tipo
1: a caseína, por sua similaridade com a proteína
transportadora de glicose (GLUT-2) na célula da ilhota
pancreática12, a introdução precoce de cereais/glúten
na dieta, antes dos 3 meses de idade, o nitrato, presente
nos vegetais e produtos de carne (especialmente salsicha
e linguiça) ou deficiência de antioxidantes
INFECÇÕES VIRAIS
• Vários agentes virais têm homologia funcional ou
estrutural com antígenos da célula-beta, induzindo auto-
imunidade por mecanismo de mimetismo molecular
→ reações imunológicas cruzadas contra antígenos da
célula-beta foram sugeridas para as proteínas virais
derivadas do citomegalovírus, da rubéola, aminoácidos
da proteína P2C do enterovírus Coxsackie B e proteína
retroviral p73
• Alguns vírus se inserem no genoma de células,
favorecendo a expressão de suas proteínas na superfície
celular, desencadeando a auto-imunidade
AUTO-IMUNIDADE ATIVA
• O DM tipo 1 tem início quando ocorre um desequilíbrio
nos mecanismos de tolerância aos antígenos próprios
73
• As células T-CD4 ativadas (CD4+) agem no processo da
insulite, determinando reações inflamatórias e secreção
de citocinas IL-1, IFN-gama e TNF-alfa culminando com a
morte das células-beta (imunidade celular)
→ também funcionam como células auxiliares
ativadoras das células T-CD8 e linfócitos B produtores de
anticorpos (imunidade humoral)
• O período de auto-imunidade ativa, conhecido como
pré-diabético assintomático, precede o diabetes e pode
ter duração de vários anos, sendo evidenciado pela
presença de auto-anticorpos contra antígenos das
células-beta e pela perda progressiva da capacidade
secretora de insulina
→ ao diagnóstico, restam apenas 10% das células-beta,
e, com o passar do tempo, estas tornam-se virtualmente
ausentes
→ as demais células das ilhotas pancreáticas não são
atingidas e persistem produzindo glucagon (células alfa)
e somatostatina (células delta)
→ a secreção de glucagon aumenta pela perda do
efeito supressor da insulina
• A deficiência de insulina pode causar certa atrofia do
pâncreas exócrino e redução das enzimas pancreáticas
DIABETES LATENTE AUTO-IMUNE DO ADULTO (LADA)
• O diabetes latente auto-imune do adulto manifesta-se
mais tardiamente, após os 35 anos de idade, e é
caracterizado por longo período prodrômico
assintomático, ausência de sintomas agudos ou
cetonúria ao diagnóstico e preservação de função
residual das células-beta, simulando muitas vezes o
diabetes tipo 2
→ dados epidemiológicos demonstram que esse tipo
de diabetes é responsável por 10% de todos os casos de
diabetes
• Trata-se de forma lenta e progressiva de DM auto-
imune que evolui para dependência de insulina
decorridos até cinco anos do diagnóstico, em razão da
perda continuada das células-beta
• O diagnóstico é sugerido pelo quadro clínico: pacientes
adultos jovens, sem história familiar de diabetes tipo 2 e
frequentemente sem os componentes da síndrome
plurimetabólica
• É confirmado pela presença de auto-anticopos,
principalmente o antiGAD65
QUADRO CLÍNICO
• Há rápida e intensa perda da capacidade de secreção
de insulina
• Em geral, são comuns os sintomas: perda de peso,
poliúria, polidipsia, polifagia, fadiga, indisposição geral,
dificuldade visual, infecções de pele e mucosa,
especialmente a genital, como balanopostite e
vulvovaginite por fungos
DIAGNÓSTICO
• Glicemia de jejum maior que 126 mg/dL em jejum ou
ocasionais, maiores que 200 mg/dL
• O diagnóstico etiológico pode ser determinado pela
presença dos anticorpos
→ anticorpo antiilhotas de Langerhans citoplasmático
(ICA)
→ é um anticorpo da classe IgG, policlonal
→ o ICA não é dirigido contra um antígeno específico
das células-beta, mas a uma ou várias estruturas
celulares ao mesmo tempo (GAD65, IA2 e outros
antígenos)
→ está presente em cerca de 70-80% dos pacientes
diabéticos recém-diagnosticados, e sua frequência
declina após o diagnóstico – apenas 5-10% dos pacientes
permanecem com ICA positivo após dez anos de doença
→ anticorpo antiinsulina (IAA)
→ parece ser o primeiro auto-anticorpo a surgir
durante a progressão da doença nas crianças,
particularmente as do sexo masculino, sendo menos
frequente em adultos
→ é também positivo nos pacientes em uso de
insulina e nesses casos, não serve como marcador
→ antienzima descarboxilase do ácido glutâmico 65
(antiGAD65)
→ frequentemente associado a outras patologias
auto-imunes além do diabetes, e a sua presença não
necessariamente implica progressão rápida para a
doença
→ antiproteína de membrana com homologia às
tirosino-fosfatases (anti-IA2)
→ é mais comum entre indivíduos jovens (até 15 anos
de idade) e indica rápida progressão para o diabetes
manifesto
• Eventualmente a avaliação da capacidade secretória da
ilhota pode ser feita pela medida dos valores de peptídeo
C (peptídeo conector, secretado pela célula-beta em
proporções equimolares à insulina)
→ valores de peptídeo C em jejum menores que 0,7
ng/mL na vigência de glicemias entre 100 e 200 mg/dL
sugerem grande deficiência de insulina, compatível com
o diagnóstico de diabetes do tipo 1
TRATAMENTO
• A terapia do portador de diabetes tipo 1 baseia-se em
quatro componentes principais: insulinoterapia,
74
automonitorização glicêmica, orientação nutricional e
exercício.
DISSECÇÃO DE AORTA
• Conhecida também como aneurisma dissecante
• Delaminação das paredes da aorta por uma coluna de
sangue, criando duas luzes: a falsa e a verdadeira
EPIDEMIOLOGIA
• É a patologia de maior mortalidade entre as síndromes
aórticas agudas com início súbito de dor torácica, sendo
1% por hora, nas primeiras 48 horas e 75% ao final da
segunda semana
• Menos de 10 % dos pacientes não tratados sobrevivem
por um ano
• Mais comum na faixa etária entre 40 e 60 anos e tem
maior prevalência em homens do que em mulheres
→ 2/3 dos casos ocorrem no sexo masculino
• Incidência é estimada em 2,6 a 3,5 casos por 100 mil
habitantes
FISIOPATOLOGIA
• Hemorragias na camada média originadas na vasa
vasorum são os eventos precursores
→ esses sangramentos aumentariam o estresse
mecânico na íntima durante a diástole, favorecendo a
delaminação e a criação de um falso lúmen entre a
íntima e a média
→ o falso lúmen pode penetrar na adventícia e causar
ruptura da aorta, geralmente resultando em óbito
→ outra possibilidade é o falso lúmen acabar em
fundo cego, tornando-se trombótico
• Independentemente da ocorrência de comunicação
entre os lumens, o falso lúmen pode comprimir o lúmen
verdadeiro, comprometendo os ramos da porção
acometida da aorta, o que resulta em isquemia dos
respectivos territórios
→ sistema nervoso central, rins, membros, trato
gastrintestinal
• Mesmo em casos não complicados, a porção da parede
da aorta lateral à dissecção tende a dilatar com o passar
do tempo e resultar na formação de um aneurisma
• Na maioria das vezes o óbito resulta de isquemia
miocárdica por comprometimento dos óstios das
coronárias ou de tamponamento cardíaco
• A progressão da dissecção curiosamente se faz de
maneira espiralada, acometendo ou não a saída dos
vasos
• Em alguns casos, o hematoma parietal se estabiliza,
permitindo a sobrevida do paciente por períodos
CLASSIFICAÇÃO
variáveis
• Com o tempo, como a parede da luz falsa é frágil, pode
haver expansão da mesma e progressão proximal e distal STANFORD
da dissecção, sendo situação adquirida de difícil solução • Tipo A
cirúrgica → dissecção envolvendo a aorta ascendente
• Dois fatores etiopatogênicos associados precisam estar • Tipo B
presentes para a ocorrencia da dissecção → dissecção não envolvendo a aorta ascendente
→ o primeiro é a fraqueza da parede aórtica ou da
camada íntima, devido à aterosclerose, ou da média, por
DEBAKEY
necrose cística hereditária
• Tipo I
→ o segundo, é uma alta força de cisalhamento do
→ dissecção envolvendo toda a aorta ou se
sangue ejetado
estendendo pelo menos até o arco da aorta
→ entenda-se que esta força é o impacto tangencial
• Tipo II
do sangue, movido pela contração ventricular sistólica
→ dissecção envolvendo apenas a aorta ascendente
sobre a parede da aorta
• Tipo III
• A ruptura da aorta ascendente leva ao hemopericárdio,
→ com origem na aorta descendente
com tamponamento cardíaco quase sempre fatal
• Na aorta torácica a ruptura leva ao hemomediastino
com consequente choque obstrutivo (compressão da SVENSSON

cava), ou ao hemotórax com consequente choque • Classe I

hemorrágico → dissecção clássica com verdadeira e falsa luz
• Na aorta descendente abdominal, pode haver • Classe II
hemorragia digestiva franca, com ruptura para a luz → hematoma intramural ou hemorragia
intestinal, ou um hemoperitônio com choque • Classe III
hemorrágico fatal → dissecção sutil sem hematoma
• Classe IV
→ úlcera penetrante aterosclerótica
CAUSAS • Classe V
• Em pacientes jovens é importante estar atento para → dissecção traumática ou iatrogênica
doenças do tecido conectivo, como síndromes de
Marfan, Ehler-Danlos, Turner e Noonan, assim como
QUADRO CLÍNICO
arterite de células gigantes, que conferem maior risco à
dissecção aguda de aorta • Dor (dilacerante, lancinante ou sensação de estar
• Coarctação de aorta e valva aórtica bicúspide também sendo rasgado)
podem estar relacionadas à dissecção → dor no peito
• Gestantes, usuários de cocaína, pacientes submetidos → 72,7%
a cateterismo cardíaco, uso de balão intra-aórtico ou que → início súbito
apresentaram trauma torácico não penetrante → 84,8%
(principalmente envolvendo mecanismo de aceleração- → dor na região anterior do tórax
desaceleração) também estão mais suscetíveis à → 60,9%
dissecção aguda da aorta → dor na região posterior do tórax
• HAS → 35,9%
→ as aortas de pacientes hipertensos têm hipertrofia • Síncope
da camada média dos vasa vasorum associada com → 9,4%
alterações degenerativas, como a perda de células • Pressão arterial
musculares lisas da média e matriz extracelular → hipertensos (PAS > 150mmHg)
desorganizada, sugerindo a contribuição da lesão → 49%
isquêmica no processo → ocorre quando há dissecção aórtica distal
→ normotensos (PAS 100 – 149mmHg)
→ 34,6%
75
 → hipotensos (PAS < 100mmHg) • A Ressonância Magnética é o exame mais acurado,
→ 8% entretanto, não pode ser realizada em pacientes com
→ está associada à dissecção proximal, além de instabilidade hemodinâmica, devido ao longo período de
resultar de situações como tamponamento cardíaco, tempo para sua realização, e por ser método de menos
insuficiência aórtica grave, ruptura aórtica intrapleural/ disponibilidade
peritoneal • A aortografia é menos utilizada como exame inicial,
→ choque ou tamponamento (PAS < 80mmHg) requer equipe especializada para a sua realização e
→ 8,4% representa procedimento invasivo
• Sopro de insuficiência aórtica • A Tomografia Computadorizada é método acurado,
→ 31,6% rápido, disponível na maioria das unidades de
→ sopro diastólico, audível no foco aórtico e aórtico emergência, por isso mesmo, o mais usado como
acessório, com irradiação para o ictus primeira escolha
→ é possível ouvir sopro de regurgitação aórtica, → identifica o envolvimento ou não da aorta
podendo encontrar sinais de tamponamento cardíaco e ascendente e a presença de derrame pericárdico
derrame pleural • O Ecocardiograma Transesofágico pode ser o
• Déficit de pulsos procedimento de escolha nos casos em que insuficiência
→ 15,1% aórtica é suspeitada ou o paciente está instável, por ser
→ sugere compressão da luz vascular dessas artérias rápido, seguro, de baixo custo e bastante disponível
→ a pressão arterial medida em ambos os braços pode → identifica o local da fenda intimal e a presença de
apresentar diferença significativa pontos de reentrada
• AVC → confirma o diagnóstico final, além da vantagem de
→ 4,7% poder ser realizado em pacientes com instabilidade
→ quando há acometimento da artéria inominada ou hemodinâmica
carótida esquerda • O Ecocardiograma Transtorácico apresenta limitações
• Paraplegia ou paraparesia (acometimento da artéria para o diagnóstico, mas é útil na abordagem inicial, por
medular anterior) ser exame não-invasivo e de fácil execução
→ 3% → revela alterações sugestivas como dilatação da aorta
• Insuficiência cardíaca ascendente, insuficiência da valva aórtica e derrame
→ 6,6% pericárdico
• IAM por acometimento do óstio coronariano → 75% de sensibilidade
→ 1-2% • Eletrocardiograma pode mostrar sinais de hipertrofia
• Isquemia mesentérica ventricular esquerda decorrente da HAS crônica
→ 3-5% → pode ser normal
• Envolvimento da artéria renal → exclui IAM
→ 5-8%
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

DIAGNÓSTICO
• Síndrome isquêmica miocárdica ou cerebral aguda
• Endocardite infecciosa com insuficiência aórtica aguda
• O diagnóstico depende, inicialmente, da suspeita • Aneurismas da aorta não dissecantes
clínica, seguida da confirmação por exame de imagem • Pericardites
acurado e rápido • TEP
• A radiografia de tórax e o eletrocardiograma devem ser • Pneumotórax hipertensivo
realizados, apesar da sua inespecificidade • Ruptura do esôfago
→ RX de tórax pode mostrar alargamento do • Tumor de mediastino
mediastino e da silhueta aórtica e separação da • IAM
calcificação intimal (sinal de cálcio) em mais de 1 cm do
contorno externo do botão aórtico
→ também é possível encontrar sinais de derrame
pericárdico e pleural
→ o exame normal não afasta o diagnóstico

76
 MANEJO
• O tratamento inicial da DAA tem como objetivo a
redução do estresse na parede da aorta atingido por
meio do controle da frequência cardíaca e da pressão
arterial, além do controle da dor
• O paciente deve ser internado em unidade de terapia
intensiva para monitorização hemodinâmica
• As medicações utilizadas são betabloqueador, na
ausência de contraindicação, ou bloqueador de cálcio,
além do nitroprussiato de sódio
• Nas dissecções agudas, a menos que seja
contraindicado, deve-se administrar um bloqueador
beta-adrenérgico por via parenteral, como o
propranolol, metroprolol ou esmolol de ação curta, para
atingir uma FC aproximada de 60 bpm, o que deve ser
acompanhado pela infusão de nitroprussiato de sódio a
fim de reduzir a PA sistólica menor ou igual a 120 mmHg
• Após a estabilização inicial do paciente, deve-se
realizar exame de imagem a fim de obter a confirmação
diagnóstica para que seja implementada a estratégia
terapêutica adequada
• A dissecção em aorta ascendente tipo A é uma
emergência cirúrgica, uma vez que pode desencadear
complicações fatais como regurgitação aórtica,
tamponamento cardíaco ou IAM
→ já as dissecções descendentes tipo B são tratadas
clinicamente com suporte intensivo e controle de FC e
PA
• A cirurgia estará indicada nas síndromes de má
perfusão, progressão da dissecção, expansão do
aneurisma e controle inadequado dos sintomas
• Tipo A: dissecção envolvendo a aorta
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
• É uma doença neuromuscular hereditária progressiva
que possui herança recessiva ligada ao cromossomo X
EPIDEMIOLOGIA
• A incidência no sexo masculino é de aproximadamente
1:3000/3500 nascidos vivos
FISIOPATOLOGIA
77
• A distrofia muscular Duchenne é definida como uma
desordem ligada ao cromossomo X, locus Xp21, e se
caracteriza por fraqueza muscular progressiva devida à
deficiência da proteína distrofina no músculo
esquelético
→ proteína essencial para proteger o sarcolema do
stress gerado pelas contrações musculares repetidas,
tendo também funções no controle de moléculas de
sinalização intracelular
EVENTOS CELULARES
• De forma fisiológica, a contração muscular causa danos
nas fibras musculares, essas são regeneradas pelas
células satélites que são células pluripotentes residentes
no músculo
→ considerando que a distrofina estabiliza a
membrana muscular durante a contração, em sua
ausência na DMD, a membrana do músculo distrófico
fica mais suscetível às injúrias
→ algumas colorações histológicas que avaliam
permeabilidade de membrana e necrose celular
positivam em músculos de pacientes com DMD, isso
mostra que a membrana perde sua integridade, o que
contribui para a morte celular
• A homeostase de cálcio na célula muscular é vital para
manter sinalizações fisiológicas
→ para isso, algumas organelas, proteínas
transportadoras, canais iônicos e algumas substâncias
tamponantes no citosol controlam o influxo, o
armazenamento e a saída de cálcio da célula
→ em pacientes distróficos é possível observar o
aumento da concentração de cálcio no interior da célula,
o que aponta umas das possíveis causas do extenso dano
muscular
• O comprometimento da permeabilidade da membrana
que ocorre pela ausência da distrofina influencia na
atividade de alguns canais de membrana, como os de
cálcio
→ a elevada concentração de cálcio favorece a
atividade de proteases, enzimas que degradam
proteínas, comprometendo, ainda mais, a integridade da
membrana
• O aumento da atividade de proteases no músculo
distrófico fomenta o desenvolvimento da doença
→ as enzimas lisossomais e as metaloproteases
apresentam importante papel na autofagia que é uma
digestão de organelas e estruturas da célula
• O aumento de cálcio no interior da célula favorece a
ação das calpaínas e do proteossomo
 → as calpaínas, proteases dependentes de cálcio,
degradam fatores de transcrição, quinases, estruturas do
citoesqueleto e proteínas sarcoplasmáticas
• As células musculares são mais sensíveis a indução de
apoptose comparadas às células musculares saudáveis
• As espécies reativas de oxigênio (EROs) são moléculas
com alta reatividade, produto de uma redução
univalente
→ o estresse oxidativo contribui para progressão da
doença
→ o aumento de enzimas antioxidantes para defesa
contra elevados níveis de EROs é observada em
pacientes com DMD
→ a doença também apresenta alta oxidação lipídica e
proteica
EVENTOS TECIDUAIS
• Uma das principais características da DMD é a fibrose,
esta diminui a mobilidade do paciente e dificulta o
tratamento
→ diversos fatores contribuem para esse evento
patológico, o fator transformador de crescimento-β
(TGF-β) que promove o aumento da produção de
colágeno e fibronectina pelos fibroblastos
• A baixa expressão de proteases na matriz extracelular
agrava a doença, pois aumenta a deposição de fibras
• O infiltrado inflamatório também fomenta a fibrose
• A invasão de células inflamatórias no músculo
distrófico fomenta a patogênese da DMD
→ os perfis celulares mais encontrados são: linfócitos T
auxiliares, linfócitos T citotóxicos, NK e eosinófilos
• O infiltrado de macrófagos contribui para a necrose de
células musculares
→ no entanto, existem dois tipos de macrófago: M1 e
M2
→ o macrófago M1 tem perfil pró-inflamatório, então
invade os tecidos provocando dano agudo
→ o macrófago M2 migra para o músculo em estágios
mais tardios e favorece a regeneração e o crescimento
muscular
• Anormalidades vasculares também são observadas na
DMD
→ a causa central seria o comprometimento da
atividade da enzima óxido nítrico sintetase neuronal
(nNOS) que é um dos componentes do complexo
distroglicano e tem sua função afetada pela ausência de
distrofina
→ isto causa uma baixa disponibilidade de óxido
nítrico no músculo, fazendo com que o estímulo
simpático predomine
78
→ deste modo, há um aumento da vasoconstrição,
o que dificulta a microcirculação local e resulta em
hipóxia muscular
DISTROFINA E SNC
• Tanto a distrofina como a utrofina, proteína homóloga
à distrofina, e também localizada na região
subsarcolemal, estão presentes não só na musculatura
esquelética, como no cérebro
• A distrofina é um produto do gene da DMD, localizada
na membrana pós-sináptica cortical e nos neurônios de
Purkinje
→ estes achados sugerem que a distrofina tem um
importante papel no cérebro onde deve estar envolvida
na função e arquitetura sináptica
• O cerebelo expressa uma isoforma de distrofina,
diferindo em apenas poucos aminoácidos, a chamada P-
distrofina, que se localiza após as células de Purkinje
• A C-distrofina se expressa nas células piramidais do
córtex e no hipocampo, ao longo da membrana do corpo
celular e dendritos
COMPLEXO DE PROTEÍNAS ASSOCIADOS À DISTROFINA (CPAD)
• A distrofina se encontra na membrana plasmática na
fibra muscular e na membrana pós-sináptica de alguns
neurônios do cérebro
→ no músculo, a distrofina está associada à um
complexo protéico oligomérico, o CPAD, cujo papel
parece ser o de estabilizar a membrana muscular e
protegê-la do stress mecânico da contração e do
relaxamento muscular
→ a perda de distrofina coincide com a redução
secundária do CPAD
• O CPAD pode ser dividido em três sub-complexos
→ sarcoglicana, distroglicana e citoplasmático
→ o complexo distroglicana (DG) é sintetizado
amplamente e é envolvido em vários processos celulares
• Em relação à distribuição das proteínas do CPAD, as
proteínas se distribuem da região extracelular à
intracelular
→ a α-distroglicana (α-DG) na superfície muscular
→ seis proteínas na região ao longo da membrana que
são a β-distroglicana (β-DG), a α, a β, a γ e a δ
sarcoglicanas e sarcospan
→ cinco na região intracelular que são as sintotrofinas,
as distrobrevinas, as rapsinas, o n-NOS e Grb2
• A α-DG é um componente da matriz extra-celular
(MEC) e é também, um receptor celular
→ ela se liga a diversos componentes da MEC incluindo
a laminina α-2 e a laminina 4 (junção neuromuscular), a
agrina (proteína que coordena a sinaptogênese) e o • Enquanto a distrofina está apenas expressa em
perlecan neurônios, diversos componentes do CPAD, como a
→ a β-DG se liga diretamente à distrofina e à α-DG distroglicana e a laminina-α2 estão associadas à
→ a laminina se liga à distroglicana na junção interface glial e à vascular
neuromuscular e facilita o agrupamento dos receptores • A utrofina e a β2- sintrofina, presentes na junção
de acetil-colina neuromuscular, estão associadas à microvasculatura
→ a β-DG se liga à uma outra proteína, a rapsina, que
liga a distrofina aos receptores de acetil-colina EXPRESSÃO EM DMD
• A distroglicana foi identificada como o componente • Em doenças decorrentes de mutações da distrofina
central do complexo distrofina-glicoproteína (CDG) (DMD/Becker) ou das sarcoglicanas (sarcoglicanopatias),
ocorre a ruptura das ligações entre as proteínas do
EXPRESSÃO NO SNC CPAD, e subsequente instabilidade da sarcolema e sua
• A distroglicana, a distrofina, as isoformas da distrofina lesão induzida pela contração muscular
Dp140 e Dp71, as distrobrevinas e as sintrofinas são → com a lesão, há o influxo de Cálcio que leva o
abundantes no cérebro, sendo que algumas proteínas músculo a estar mais suscetível à necrose
estão concentradas em frações pós-sinápticas • Marcante redução da expressão da β-DG e da α-DG
• O chamado complexo CPAD-like dentro dos neurônios
é composto pela distrofina, β-distrobrevina e sintrofina DMD E COGNIÇÃO
• A identificação da β-distrobrevina como componente
CÉREBRO E CEREBELO
de ligação a distrofina e a sua riqueza em densidades
• Apesar do cérebro de indivíduos com DMD pareça
pós-sinápticas (DPS), sugere que ambas sejam
normal, já foram encontradas alterações diversas como:
componentes das sinapses do sistema nervoso central
discreta atrofia cerebral, leve dilatação ventricular,
(SNC) e podem definir o CPAD neuronal
atrofia, maior incidência de perda neuronal e gliose
• As sintrofinas, outro componente do complexo
• Em cérebros de pacientes com DMD foram também
citoplasmático, podem se ligar às proteínas sinalizadoras
encontrados: desorganização da arquitetura cortical de
como óxido nítrico neuronal sintase (nNOS), canais de
predomínio em regiões frontotemporais, erros de
sódio, kinase-3 stress-ativados e microtúbulo-associado
migração neuronal (heterotopias) e orientação neuronal
serina/treonina kinase
anormal com atenuação das arborizações dos terminais
→ estas interações sugerem que o componente
dendríticos
citoplasmático do CPAD, composto pelas sintrofinas,
• Em camundongos mdx evidenciou-se uma marcante
distrobrevinas, rapsinas, n-NOS e Grb-2, pode estar
diminuição dos grupamentos de GABA-a, em cerebelo e
diretamente envolvido na ancoragem das proteínas
hipocampo, principalmente ao redor das células de
sinalizadoras, ao sarcolema, na proximidade com a
Purkinje
distrofina
→ se o mesmo ocorre com as crianças com DMD, a sua
→ esta interação coloca o nNOS próximo aos
habilidade de aprender e de executar tarefas poderia
receptores NMDA na membrana sináptica excitatória
estar prejudicada, visto que o cerebelo tem-se mostrado
pós-sináptica
como importante no papel do comportamento motor
• Os neurônios distrofina-deficientes poderiam ficar
como automação, aprendizado
mais suscetíveis aos insultos metabólicos e fisiológicos,
• O N-acetil aspartato (NA) é um marcador neuronal e
já que o oxido nítrico é importante nos processos de
diminui a sua concentração em situações de perda
neurotoxicidade cálcio-dependentes
neuronal ou perda da função mitocondrial, o que levaria
• A α-distrobrevina, se liga diretamente ao terminal
ao aumento da relação da colina e NA
carboxila da distrofina e às sintrofinas, e, parece também
• O aumento de colina no cérebro tem sido relatado em
estar envolvida na transmissão sináptica da junção
várias desordens de SNC como doenças demenciais,
neuromuscular
tumores e Alzheimer
→ ela se expressa em células granulares e axônios onde
→ nestes casos o aumento pode ser interpretado como
a distroglicana se expressa
um indicativo do aumento do turnover, da resposta
• A α-distrobrevina, como a distroglicana, laminina-α2, a
inflamatória, ou mesmo decorrente do aceleramento da
isoforma de distrofina Dp140, e a agrina, se encontram
divisão celular
em astrócitos perivasculares e na glia Bergmann no
• Papel do cerebelo na função visuo-motora é bem
cerebelo
estabelecido
79
 → tem sido também estabelecido um crescente papel
do mesmo na função cognitiva, a partir da observação de
que, lesões do cerebelo, se associam com o
comprometimento da linguagem
→ parte da explicação decorreria do fato de que a via
corticopontocerebelar é a principal responsável pela
passagem de informação do córtex cerebral
• Pouco é sabido sobre o papel cognitivo do cerebelo,
esta estrutura subcortical que se liga ao córtex pré-
frontal e motor, e aos gânglios basais
→ estudos, porém, mostram, que ele desempenha um
papel ativo no aprendizado motor, aparentemente
agindo juntamente com o córtex pré-frontal
• O neocerebelo, com um volume extenso em humanos,
tem sido proposto como fazendo parte do papel
linguístico e cognitivo
ALFA-DISTROGLICANA
FUNÇÕES E IMUNOEXPRESSÃO
• A distrofina, suas isoformas, o complexo distroglicana,
parecem estar envolvidos na plasticidade neuronal
induzida por lesão, sendo possível que estes complexos
possam participar em outras formas de plasticidade
como as relacionadas à memória, aprendizado e outras
funções comprometidas em pacientes com DMD
• A α-DG é um componente periférico de membrana do
CDG, comum a vários tecidos incluindo músculo, nervo,
coração e cérebro
→ no músculo funciona ligando a actina da fibra
muscular à matrix extra-celular (MEC), via distrofina e
cadeia laminina α-2 da merosina
• A α-DG é uma proteína altamente glicosilada
→ trata-se de uma proteína de ampla expressão, em
diferentes tecidos: musculatura esquelética,
musculatura cardíaca, e em cérebro e nervo periférico
→ no cerebelo ela se localiza nas células de Purkinje,
corpo celular e dendritos
→ na retina está associada à uma rica camada
sináptica plexiforme e aos vasos sanguíneos
• A β-DG, já se localiza no terminal astrocitário, que
frequentemente envolve a membrana basal
parenquimatosa dos vasos sanguíneos
• No córtex cerebral, a α-DG se expressa em corpos
celulares piramidais e dendritos da camada V
• Na substância cinzenta a α-distroglicana se concentra
dentro de neurônios sensoriais e em motoneurônios nas
colunas ventrais e dorsais
• No cerebelo, está associada à membrana basal, na
interface glio-vascular
80
• A α-distroglicana se expressa também ao redor de
vasos sanguíneos, processos gliais de Bergmann e na
camada de células granulares
• A α-DG se liga à duas proteínas de superfície celular:
agrina essencial para sinaptogênese, e a neurexina,
responsáveis pela especificidade na sinaptogênese
ALTERAÇÕES CARDÍACAS
• A DMD leva a alternância de áreas com hipertrofia de
miócitos, com necrose, fibrose ou substituição do
miocárdio por tecido conjuntivo e gordura
• Há adelgaçamento do epicárdio posterior, provocando
dilatação da cavidade do ventrículo esquerdo (VE)
→ concomitantemente, há fraqueza muscular
generalizada
QUADRO CLÍNICO
• As manifestações clínicas normalmente começam na
infância, geralmente nos três primeiros anos de vida
→ suspeitada na época em que a criança começa a
andar.
DOENÇA CELÍACA
• Também conhecida como espru celíaco
• Enteropatia permanente mediada pelo sistema imunológico
EPIDEMIOLOGIA
• Possui uma incidência global de 0,6 a 1%
• Em adultos é mais comum entre 30 e 50 anos e 2x mais
incidente em mulheres
FISIOPATOLOGIA
• Desencadeada pela ingestão de glúten
• A fração solúvel em álcool do glúten, a gliadina, contém a
maioria dos compostos que produzem a doença
• O glúten é digerido pelas enzimas luminais e da boda em
escova em aminoácidos e peptídeos, incluindo um peptídeo,
α-gliadina de 33 aminoácidos, que é resistente à degradação
pelas proteases gástricas, pancreáticas e do intestino delgado
• Alguns peptídeos da gliadina podem induzir células epiteliais
a expressar IL-15
→ ativa e prolifera os LTCD8 intraepiteliais
→ esses linfócitos expressam NKG2D
→ marcador de células NK e receptor para MIC-A
• Os enterócitos induzidos para expressar MIC-A na superfície,
em resposta ao estresse, são atacados pelos linfócitos
intraepiteliais expressando NKG2D
• Os danos epiteliais resultantes podem aumentar a passagem → especificamente, os testes baseados em IgG são úteis
de outros peptídeos de gliadina para a lâmina própria, onde para a detecção da doença celíaca em pacientes selecionados
são desamidados pela transaminase tecidual com deficiência de IgA
→ esses peptídeos de gliadina interagem com HLA-DQ2 ou
HLA-DQ8 nas APCs e podem estimular os LTCD4 a produzir DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
citocinas que contribuem para a lesão tecidual • Espru tropical
• As lesões podem causar atrofia das vilosidades intestinais e, • Enteropatia em AIDS
consequentemente, má absorção de nutrientes • Estados de imunodeficiência combinada
• Dano produzido por radiação
• Quimioterapia recente
QUADRO CLÍNICO
• Doença enxerto contra hospedeiro
• Em adultos com doença celíaca clássica: diarreia crônica
• Isquemia crônica
(antigamente era considerada o sintoma mais comum), perda
• Giardíase
de peso, anemia devido à má absorção, distensão abdominal,
• Doença de Crohn
lassitude e mal-estar, edema
• Gastroenterite eosinofílica
• Em crianças com doença celíaca clássica: retardo
• Síndrome de Zollinger–Ellison
pondoestatural, perda de peso, baixa estatura, vômitos,
• Enteropatia autoimune
diarreia, dor abdominal recorrente, atrofia muscular, intestino
• Linfoma de células T associado a enteropatia
irritável, hipoproteinemia, irritabilidade e desconforto
• Espru refratário
• Em adultos e crianças com doença celíaca não clássica, a
• Espru do colágeno
apresentação pode ser monossintomática ou
oligossintomática, ou com baixa intensidade: distensão
abdominal, dor abdominal, fadiga crônica, anemia
ferropênica, enxaqueca crônica, dermatite herpetiforme,
neuropatia periférica, deficiência de ácido fólico, redução na MANEJO
densidade óssea, infertilidade não explicada, menarca tardia, • O único tratamento para a doença celíaca é uma dieta
aborto não explicado estritamente livre de glúten por toda a vida
→ a eliminação completa do glúten da dieta dos pacientes
com doença celíaca leva à remissão sintomática, sorológica e
DIAGNÓSTICO
histológica na maioria dos pacientes
• Realizado pela clínica exibida pelo paciente e pelos exames
• Os pacientes com casos severos que requerem
laboratoriais e confirmado pela histologia da mucosa intestinal
hospitalização são descritos como tendo uma crise celíaca
• Os testes de provocação com glúten, nos quais se reintroduz
• Os pacientes devem ser encorajados a consumir alimentos
o agente agressor em paciente que está em dieta restrita,
naturais ricos em ferro e folatos, especialmente se houver
devem ser reservados para os pacientes que estão recebendo
deficiência documentada destes minerais
tratamento, mas que têm um diagnóstico duvidoso
→ devem consultar um nutricionista bem informado a
• No microscópio óptico, os achados histológicos mais
respeito das dietas livres de glúten.
característicos dos pacientes que estão recebendo uma dieta
contendo glúten são: vilosidades aplainadas ou atrofiadas,
hiperplasia das criptas, infiltrado mononuclear na lâmina DOENÇA DE ALZHEIMER
própria, alterações epiteliais, incluindo anomalias estruturais
nas células epiteliais, infiltração intraepitelial de linfócitos
EPIDEMIOLOGIA
• Na base dos antígenos alvo, os testes sorológicos para a
doença celíaca podem ser divididos em dois grupos: • Demência mais comum
→ autoanticorpos • Menos de 1% dos indivíduos com menos de 65 anos de
→ testes de anticorpos antiendomísio (EMA) e anti- idade são clinicamente afetados, enquanto cerca de 5%
transglutaminase tecidual (tTG) MA) são acometidos entre 65 e 75 anos, cerca de 20% entre
→ anticorpos dirigidos contra o agente agressor (gliadina) 75 e 85 anos e provavelmente mais de 50% com 85 anos
→ anticorpos antigliadina convencionais (AGA) (hoje de idade ou mais
considerados obsoletos para fins diagnósticos) • A duração média dos sintomas desde os primeiros
→ anticorpos contra os peptídeos de gliadina desamidados sintomas perceptíveis até a morte é tipicamente de 10 a
sintéticos (DGPs)
20 anos ou mais
→ todos esses anticorpos são baseados na IgA ou IgG

81
• Como as mulheres vivem por mais tempo, elas
representam cerca de dois terços dos pacientes com
Alzheimer
FISIOPATOLOGIA
MECANISMO GENÉTICO
• Os fatores genéticos estão relacionados com a DA de
duas maneiras: como fator determinante, nas formas
autossômicas dominantes de início precoce em
determinadas famílias, e como fator de risco para o
desenvolvimento da DA esporádica de início tardio
• Uma proporção de pacientes com DA de início precoce
com caráter autossômico dominante foram relacionados
com genes no cromossomo 14 (pressenilina 1) e no
cromossomo 1 (pressenilina 2)
→ à exceção dessas famílias com características
autossômicas dominantes como doença de um único
gene, a maioria dos casos de DA parece ser um distúrbio
complexo, que envolve a interação de vários genes de
susceptibilidade e fatores ambientais diversos
• A clonagem do gene que codifica a proteína precursora
amiloide no cromossomo 21 foi um avanço importante
que permitiu que fossem mais bem estudados os
mecanismos de deposição do PBA no cérebro em
algumas formas precoces e familiares de DA
• Existe um locus no cromossomo 19 associado com a
doença onde foi identificado um gene que codifica a
apolipoproteina E (APOE)
→ esse gene encontra-se associado à lipoproteínas
plasmáticas e centrais e participa do metabolismo do
colesterol e de outras lipoproteínas de baixa densidade
• No cérebro, a APOE é produzida especialmente pelos
astrócitos, menos expressivamente pela micróglia e, sob
certas condições, pelos neurônios
→ esse gene tem três alelos designados como APOE-
Ɛ2, APOE- Ɛ3 e APOE- Ɛ4
→ a presença de uma cópia de APOE- Ɛ4 aumenta o
risco de DA tardia em três vezes, enquanto a presença de
duas cópias em cerca de doze vezes
→ entretanto, o gene da APOE- Ɛ4 explica apenas parte
do risco genético para DA
→ história familiar, de modo independente desse
gene, pode aumentar o risco
→ indivíduos com parente de primeiro grau com DA
tem um aumento de risco de 10-30% para desenvolver
DA, sugerindo que poderiam existir outros fatores
genéticos ou ambientais ativos na presença do APOE- Ɛ4
82
MECANISMO LIGADO AO PEPTÍDEO BETA-AMILÓIDE E À
PROTEÍNA TAU
• A placa senil tem como constituinte principal uma
deposição de substância amilóide no espaço extracelular
e que a degeneração neurofibrilar ocorre por agregação
da proteína tau
→ o acúmulo de PS geralmente precede o início clínico
da DA, enquanto que os ENF, perda neuronal e a perda
sináptica se relacionam com a progressão do declínio
cognitivo
• As PS decorrem da agregação e acúmulo do peptídeo
beta-amilóide (PBA), seja por aumento de produção,
diminuição de sua degradação, ou redução de sua
depuração através da barreira hematoencefálica (BHE)
→ na forma esporádica da DA, a doença parece ser
causada não por superprodução do PBA, mas como uma
resposta a uma disfunção em sua degradação e
depuração
• O PBA é um fragmento peptídico derivado da clivagem
de uma proteína transmembrana neuronal, a proteína
precursora amiloide (PPA)
→ a PPA é clivada por secretases e, sob a ação da
secretase α, forma uma proteína não amiloidogênica que
tem funções protetoras neuronais
→ na clivagem pelas secretases γ e β forma-se um
composto amiloidogênico, a PBA
→ esta se torna neurotóxica mediante uma
reorganização estrutural, que constitui formas derivadas
da PBA, oligômeros de dimensões diversas, como
monômeros, dímeros e trímeros, que se agregam,
formando a PS
→ esses oligômeros são capazes de bloquear
rapidamente o mecanismo de formação de novas
memórias, alterando a plasticidade sináptica significativa
no seu entorno
• O comprometimento sináptico na DA, que se relaciona
com o déficit cognitivo, é outro componente que
contribui na fisiopatogenia da doença
→ a perda sináptica e dendrítica e as alterações da
plasticidade neuronal se correlacionam melhor com o
declínio cognitivo do que a perda neuronal
• Estudos sugerem que os oligômeros possam causar
problemas cognitivos por interromperem a função
sináptica na ausência de neurodegeneração significativa
no seu entorno
→ a PBA e seus oligômeros alteram a estrutura e a
função sináptica e comprometem a transmissão por
comprometimento pós-sináptico
 → o distúrbio sináptico e dendrítico alteram redes
neuronais corticais funcionais, levando a uma sub-
regulação dessas redes e comprometendo
anatomicamente e funcionalmente as áreas cerebrais
interconectadas
→ os oligômeros, além de comprometerem as
funções sinápticas, modificam a atividade neuronal e
promovem a liberação de mediadores neurotóxicos por
células gliais
• A tau é uma proteína associada aos microtúbulos,
estabilizando-os em condições normais
→ quando ocorre hiperfosforilação da proteína tau ela
se dissocia dos microtúbulos e se agrega sob a forma de
filamentos helicoidais pareados insolúveis e estes nos
emaranhados neurofibrilares (ENF)
• A APOE-Ɛ4 compromete a eliminação da PBA e
favorece sua deposição
• Quando se expressa no interior dos neurônios
comprometidos, a APOE-Ɛ4 altera a fosforilação da tau,
que leva a formação de ENF, causa ruptura da estrutura
do citoesqueleto, desregula diversas vias de sinalização
e compromete a função mitocôndria
• Os ENF, portanto, podem ser resultantes do excesso de
PBA, pela mobilização da micróglia, liberação de
citocinas inflamatórias, desregulação do cálcio neuronal
e com hiperativação de cinases como a GSK3
(glycogensynthase kinase-3), e com a hipoativação de
uma fosforilase é desencadeada a hiperfosforilação da
proteína tau
• Há a consequente degeneração de estruturas internas
neuronais e interrupção do fluxo axoplasmático,
implicando na morte celular
• A proteína tau pode ser liberada no espaço extracelular
e espalhar-se para outras células, provocando alterações
vasculares e ativação de células gliais
MECANISMO MITOCONDRIAL
• Com a idade, as funções mitocondriais sofrem um
declínio, até atingirem um limiar funcional
→ além desse limiar, ocorreriam as alterações
mitocondriais referentes aos processos respiratórios,
estresse oxidativo e às trocas enzimáticas
→ esta seria a causa da DA ser mais frequente com o
avanço da idade, um mecanismo epigenético com
mutações pontuais em decorrência do tempo de vida
• Ocorrem lesões oxidativas no DNA mitocondrial
(mDNA) com a idade, além de falhas na remoção de
83
proteínas, o que poderia estar relacionado como
mecanismo da DA esporádica de início tardio
• A PBA afeta as mitocôndrias funcionalmente e
estruturalmente
→ a própria disfunção mitocondrial promove
amiloidose
• Existem também evidências de que o
comprometimento mitocondrial afeta a neurogênese
hipocampal, junto com o processo inflamatório
MECANISMO OXIDATIVO
• O comprometimento da cadeia respiratória
mitocondrial leva ao estresse oxidativo, com acúmulo de
ROS e outras alterações
• O PBA interage com as proteínas mitocondriais a partir
do poro de transição de permeabilidade da membrana
→ essa interatividade, além de alterar a membrana,
contribui para reduzir a fosforilação oxidativa, aumenta
a vulnerabilidade a outros tóxicos, induz a mutações do
DNA/RNA, altera a homeostasia do cálcio, induz à
apoptose e perturba a dinâmica mitocondrial
• O aumento do PBA leva à morte celular nas áreas
afetadas
→ esta morte celular se acompanha de estresse do
retículo endoplásmico (RE), que é uma organela cuja
função é facilitar a dobradura de proteínas
→ a exposição ao estresse resulta em perda da
função e causa o estresse do ER
→ como a DA esporádica se caracteriza por
acúmulo de proteínas não-dobradas ou mal-dobradas,
pode-se inferir a relação entre o estresse do RE e a
patogenia da DA
• A idade também leva à deposição de ions de metais
como o ferro, zinco e cobre no cérebro, cujo acúmulo
pode contribuir para a patogenia da DA, pois o PBA
agrava a produção de ROS e de espécies reativas de
nitrogênio (RNS)
→ esse processo patológico é intensificado pela
presença dos ions metálicos que comprometem o
processo metabólico de eliminação de ROS e RNS
MECANISMO INFLAMATÓRIO
• Níveis elevados de PBA, formação de PS e ENF
desencadeiam o processo inflamatório através da
ativação de astrócitos e da micróglia, que mobilizam
macrófagos e linfócitos através da BHE, com liberação de
citocinas, interleucinas, fator de necrose tumoral,
neurotransmissores, ROS e outros elementos, de modo
progressivo, comprometendo o tecido cerebral e
acelerando o curso da doença
• A ativação microglial no processo inflamatório altera a
neurogênese hipocampal e interfere nas funções
mitocondriais
• Os astrócitos se modificam sob o estresse e a injúria
neuronal, levando também à sobre-regulação de aminas
inflamatórias, participando da patogenia da DA
esporádica
• Estudos mostram que citocinas incluindo TNF-α + IFN-
γ aumentam os níveis endógenos de BACE1, PPA, PBA e
estimulam o processo amiloidogênico nos astrócitos
→ como os astrócitos são muito mais numerosos que
os neurônios, esta ativação pode representar uma via de
formação da PBA por neuroinflamação
• A PBA pode induzir à inflamação modificando a
permeabilidade do canal de cálcio nas membranas dos
neurônios e de células gliais, formando correntes
aberrantes de íons e produzindo ROS
QUADRO CLÍNICO
• As alterações cognitivas da DA tendem a seguir um
padrão típico, começando com deficiência de memória e
expandindo-se para déficits visuoespaciais e da
linguagem
• Aproximadamente 20% dos pacientes com DA
apresentam-se com queixas não relacionadas com a
memória, como dificuldade na escolha de palavras,
organização ou navegação
• Quando a perda de memória torna-se perceptível para
o paciente e cônjuge e cai 1,5 desvio-padrão abaixo do
normal em testes de memória padronizados, aplica-se o
termo deficiência cognitiva suave (DCS)
→ aproximadamente 50% dos pacientes com DCS
(quase 12% ao ano) evoluem para DA em 5 anos
• Lentamente, os problemas cognitivos começam a
interferir nas atividades diárias, como manter as finanças
sob controle, seguir instruções no emprego, conduzir
veículos, fazer compras e manter o lar
→ alguns pacientes não têm consciência dessas
dificuldades (anosognosia), enquanto outros
permanecem agudamente ajustados aos seus déficits
• Alterações no ambiente (como férias ou internações)
podem desorientar o paciente, o qual pode perder-se ao
caminhar ou dirigir
84
• Nos estágios intermediários da DA, o paciente é
incapaz de trabalhar bem como se perde e se confunde
com facilidade, exigindo supervisão diária
• As boas-maneiras, o comportamento rotineiro e a
conversação superficial podem se mostrar
surpreendentemente preservados
• A linguagem torna-se comprometida - primeiro a
denominação, depois a compreensão e por fim a fluência
• Em alguns pacientes, a afasia é um aspecto precoce e
proeminente
→ a dificuldade de encontrar palavras e circunlocução
podem ser um problema, mesmo quando exames
formais demonstram denominação e fluência intactas
• A apraxia surge, e os pacientes têm problemas na
execução de tarefas motoras sequenciais
• Os déficits visuoespaciais começam a interferir nos
hábitos de vestir-se, comer ou mesmo andar e os
pacientes não conseguem resolver adivinhações simples
e copiar figuras geométricas
• Realizar cálculos simples ou dizer que horas são torna-
se difícil em paralelo
• Nos estágios avançados da doença, algumas pessoas
mantêm-se ambulatoriais, mas vagam a esmo
• A perda do discernimento e do raciocínio cognitivo é
inevitável
→ delírios são comuns, em geral simples, com temas
comuns de furto, infidelidade ou identificação
equivocada
→ cerca de 10% dos pacientes com DA manifestam a
síndrome de Capgras, acreditando que um cuidador foi
substituído por um impostor
→ manifestação tardia
• Perda das inibições e agressão podem ocorrer e
alternar-se com passividade e retraimento
• Os padrões de sono-vigília são alterados, e o hábito de
vagar durante a noite perturba o domicílio
• Alguns pacientes apresentam marcha arrastada, com
rigidez muscular generalizada associada à lentidão e
inadequação dos movimentos
• Os pacientes com frequência parecem parkinsonianos,
mas raramente têm tremor em repouso, de alta
amplitude e rítmico
• Na DA avançada, os pacientes se tornam rígidos,
mudos, incontinentes e confinados ao leito
→ é necessária ajuda para alimentar-se, vestir-se e
cuidar da higiene
• Podem ocorrer reflexos tendíneos hiperativos e
espasmos mioclônicos (contrações bruscas breves de
vários músculos ou de todo o corpo) podem ocorrer
espontaneamente ou em resposta a estímulos físicos ou
auditivos
→ também podem ocorrer crises epilépticas
generalizadas
• Com frequência, a morte decorre de desnutrição,
infecções secundárias, embolia pulmonar, cardiopatia
ou, mais comumente, aspiração
• A duração típica da DA é de 8 a 10 anos, mas a evolução
varia de 1 a 25 anos
→ por motivos desconhecidos, alguns pacientes com
DA evidenciam um declínio constante da função,
enquanto outros têm platôs prolongados sem
deterioração importante
ESTÁGIOS
• Nos estágios 1 e 2 há início de lesões no córtex
entorrinal e no hipocampo, em dados clínicos podem
aparecer os primeiros sintomas clínicos, como pequena
redução da memória, sem redução das capacidades
normais
• Nos estágios 3 e 4, há o envolvimento do lobo límbico
e do neocórtex e evidências clínicas como redução da
memória de longo prazo e outros processos cognitivos,
há também pequena dificuldade em reconhecer pessoas
• Nos estágios 5 e 6 há completo envolvimento do
neocórtex, e perda total da sequência lógica da fala,
déficit motor, alteração do ciclo de sono/vigília,
irritabilidade e agitação, levando a dependência total de
um cuidador que reflete a perda da capacidade de
tarefas rotineiras
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• No início da evolução da doença, devem-se excluir as
outras etiologias da demência
• Os exames de neuroimagem (TC e RM) não detectam
um padrão único específico de DA e podem ser normais
no início da evolução da doença
→ à medida que a DA avança, a atrofia cortical mais
distribuída mas em geral predominante na região
posterior, juntamente com atrofia das estruturas de
memória temporal medial
• O principal objetivo da imagem é excluir outros
distúrbios, como neoplasias primárias e secundárias,
demência vascular, doença difusa da substância branca
e HNB
→ também ajudam a distinguir entre DA e outros
distúrbios degenerativos com padrões radiológicos
distintivos, como a DFT ou DCJ
85
• Exames de imagem funcionais na DA revelam
hipoperfusão ou hipometabolismo no córtex temporal-
parietal posterior
• O EEG na DA é normal ou evidencia alentecimento
inespecífico
• O exame de rotina do líquido cerebrospinal também é
normal
→ os níveis de amiloide A42 no LCS se mostram
reduzidos, enquanto os níveis de proteína tau
hiperfosforilada apresentam-se elevados, mas a
considerável superposição desses níveis com os da
população idosa normal limita a utilidade de tais
medições no diagnóstico
• Genotipagem de ApoE no sangue
• O diagnóstico clínico de DA, realizado após cuidadosa
avaliação, é confirmado à necropsia em 90% dos casos, e
os casos erroneamente diagnosticados em geral
representam um dos outros distúrbios clemenciais
• Alteração precoce e proeminente da marcha com
perda de memória apenas leve sugere demência
vascular ou, raramente, HNB
• Tremor em repouso com postura encurvada,
bradicinesia e fácies em máscara fazem pensar em DP
→ quando ocorre demência após um diagnóstico de
DP, DDP geralmente é o diagnóstico correto
• O surgimento precoce de características
parkinsonianas, alucinações visuais ou erro delirante de
identificação sugere DCL
• O alcoolismo crônico deve suscitar a pesquisa de
deficiências de vitaminas
• A perda de sensibilidade a estímulos proprioceptivos e
vibratórios, acompanhada de respostas de Babinski,
lembra deficiência de vitamina B12
• O início precoce de crise epiléptica focal sugere
neoplasia cerebral metastática ou primária
• História pregressa ou contínua de depressão levanta a
suspeita de prejuízo cognitivo relacionado com
depressão, embora DA possa caracterizar pródromo
depressivo
• Uma história de tratamento de insônia, ansiedade,
perturbação psiquiátrica ou epilepsia leva a pensar em
intoxicação medicamentosa crônica
• Rápida progressão ao longo de algumas semanas ou
meses, associada a rigidez e mioclonia, sugere DCJ
• Alterações comportamentais proeminentes com
navegação íntegra e atrofia focal predominantemente
anterior nos exames de neuroimagem são típicas da DFT
• História familiar positiva de demência aponta para uma
das formas familiares de DA ou um dos outros distúrbios
genéticos associados à demência, como a DH, DFT, • Escores no MEEM < 8 para sujeitos com escolaridade ≤
doença priônica ou ataxias hereditárias raras 4 anos de estudo
• Escores no MEEM < 12 para sujeitos com escolaridade
TRATAMENTO > 4 anos de estudo
• Os familiares devem promover as atividades
esquema de administração
prazerosas e limitam as desagradáveis
• Donepezila: iniciar com 5 mg/dia por via oral
• As cozinhas, banheiros, escadarias e quartos devem ser
→ a dose pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4-
adaptados para segurança, e mais tarde os pacientes
6 semanas, devendo ser administrada ao deitar
devem parar de dirigir automóveis
→ os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem
• A perda de independência e a mudança de ambiente
alimentos
podem agravar a confusão, agitação e raiva
• Galantamina: iniciar com 8 mg/dia, por via oral,
• A comunicação e tranquilização repetida são
durante 4 semanas
necessárias
→ a dose de manutenção é de 16 mg/dia por, no
mínimo, 12 meses
→ a dose máxima é de 24 mg/dia
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
→ como se trata de cápsulas de liberação prolongada,
• Donepezila, Galantamina, Rivastigmina
devem ser administradas uma vez ao dia, pela manhã, de
preferência com alimentos
critérios de inclusão
→ em caso de insuficiência hepática ou renal
• Serão incluídos os pacientes que preencherem os
moderada, a dose deve ser ajustada considerando a dose
critérios:
máxima de 16 mg/dia
→ diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do
• Rivastigmina: iniciar com 3 mg/dia por via oral
NIA-AA e ABN
→ a dose pode ser aumentada para 6 mg/dia após 2
→ MEEM com escore entre 12 e 24 para pacientes com
semanas
mais de 4 anos de escolaridade ou entre 8 e 21 para
→ aumentos subsequentes para 9 mg/dia e para 12
pacientes com até 4 anos de escolaridade
mg/dia devem ser feitos de acordo com a tolerabilidade
→ escala CDR = 1 ou 2 (demência leve ou moderada)
e após um intervalo de 2 semanas
→ TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que
→ a dose máxima é de 12 mg/dia
afastem outras doenças frequentes nos idosos que
→ as doses devem ser divididas em duas
possam provocar disfunção cognitiva
administrações, junto às refeições
→ hemograma completo (anemia, sangramento por
→ é desnecessário realizar ajuste em casos de
plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada
insuficiência hepática ou renal, mas deve-se ter cautela
de sódio, potássio, cálcio, glicose, ALT/AST, creatinina),
em caso de insuficiência hepática (administrar as
avaliação de disfunção tiroidiana (dosagem de TSH),
menores doses possíveis)
sorologia para lues (VDRL) e HIV (em pacientes com
→ no uso de adesivos transdérmicos, inicia-se com a
menos de 60 anos) e nível sérico de vitamina B12 e ácido
apresentação de 5 cm2 e, se houver boa tolerância em
fólico
pelo menos 4 semanas de uso, a dose deve ser
aumentada para 10 cm2, que é a dose efetiva
critérios de exclusão
• Identificação de incapacidade de adesão ao
MEMANTINA
tratamento
• Evidência de lesão cerebral orgânica ou metabólica
critérios de inclusão
simultânea não compensada (conforme exames do item
Critérios de Inclusão) COMBINADA AOS INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
• Insuficiência ou arritmia cardíaca graves
• Serão incluídos os pacientes que preencherem os
•Hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos
critérios:
• Demência de Alzheimer grave (CDR = 3)
→ diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do
NIA-AA, ABN
86
 → TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que
afastem outras doenças frequentes nos idosos que
possam provocar disfunção cognitiva
→ hemograma completo (anemia, sangramento por
plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada
de sódio, potássio, cálcio, glicose, creatinina e
transferases hepáticas - ALT/TGP e AST/TGO), avaliação
de disfunção tiroidiana (dosagem de TSH), sorologia para
lues (VDRL) e HIV (em pacientes com menos de 60 anos)
e nível sérico de vitamina B12 e ácido fólico
→ escore na escala CDR= 2 (demência moderada)
→ escores no MEEM entre 12 e 19, se escolaridade
maior que 4 anos, ou entre 8 e 15, se escolaridade menor
ou igual a 4 anos
EM MONOTERAPIA
• Serão incluídos os pacientes que preencherem os
critérios:
→ diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do
NIA-AA, ABN
→ TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que
afastem outras doenças frequentes nos idosos que
possam provocar disfunção cognitiva
→ hemograma completo (anemia, sangramento por
plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada
de sódio, potássio, cálcio, glicose, creatinina e
transferases hepáticas - ALT/TGP e AST/TGO), avaliação
de disfunção tiroidiana (dosagem de TSH), sorologia para
lues (VDRL) e HIV (em pacientes com menos de 60 anos)
e nível sérico de vitamina B12 e ácido fólico
→ escore na escala CDR = 3 (demência grave)
→ MEEM com escore entre 5 e 11, para escolaridade
maior que 4 anos, ou entre 3 e 7, quando escolaridade
menor ou igual a 4 anos
critérios de exclusão
• Demência de Alzheimer de gravidade leve (CDR = 1)
• Escores no MEEM < 3 para sujeitos com escolaridade ≤
4 anos de estudo
• Escores no MEEM < 5 para sujeitos com escolaridade >
4 anos de estudo
• Incapacidade de adesão ao tratamento
• Hipersensibilidade ao fármaco ou a componente da
fórmula
esquema de administração
• Memantina: iniciar com 5mg/dia por vía oral (1/2
comprimido), aumentar 5 mg/semana nas 3 semanas
subsequentes até chegar à dose de 20 mg/dia (1
87
comprimido de 10mg duas vezes por dia) na quarta
semana e manter esta dose.
DOENÇA DE CROHN
• É uma doença inflamatória transmural e recidivante
que pode acometer qualquer segmento do tubo
digestório, da boca ao ânus, caracterizada por
inflamação distintas descontínua dos segmentos
digestivos acometidos, com formas de manifestações em
cada indivíduo (luminal, penetrante ou fistulizante)
EPIDEMIOLOGIA
• As manifestações clínicas da DC geralmente iniciam na
idade adulta jovem, entre a segunda e terceira décadas
de vida, ou tardiamente, em um segundo pico entre a
quinta e sexta décadas de vida, embora possa ocorrer em
qualquer faixa etária
FISIOPATOLOGIA
FATORES IMUNOLÓGICOS
• Diferentes autores sugerem que um antígeno
inespecífico associado a fatores ambientais e à flora
microbiana intestinal ativam uma resposta inflamatória
e imune desregulada, em indivíduos geneticamente
susceptíveis ou não
→ em um segundo estágio, esta resposta se
amplificaria, envolvendo macrófagos, linfócitos e
neutrófilos
• O equilíbrio imunológico baseia-se em grande parte no
reconhecimento de moléculas associadas aos
microorganismos, através de receptores do TLR e
nucleotide oligomerization domain - domínio de
oligomerização nucleotídea (NOD), presentes em células
de defesa como macrófagos, neutrófilos, linfócitos B e T,
células de Paneth (célula exócrina presente no intestino
delgado) da e células epiteliais intestinais existentes na
mucosa intestinal
→ dentre os receptores da família NOD, destacam-se
as proteínas NOD-1 e NOD-2, que são capazes de
detectar componentes de bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas, sendo que, uma vez alteradas, podem
influenciar na fisiopatologia, características e evolução
clínica da DC
• O sistema imune inato tem um importante papel no
controle da invasão das bactérias luminais e na
prevenção de respostas pró-inflamatórias de longa
duração
 → qualquer falha nestes mecanismos pode resultar na
origem da DC
• A primeira linha de defesa é representada por
polimorfonucleares, monócitos e macrófagos na mucosa
intestinal
• O macrófago é a primeira célula a receber o antígeno e
o apresenta através das moléculas do complexo maior de
histocompatibilidade (MHC) para as células T CD4+
→ os macrófagos ativados produzem citocinas pró
inflamatórias como fator de necrose tumoral alfa (TNF-
α) e IL-12, induzindo a resposta Th1 da célula T CD4+
→ células Th1 produzem grandes quantidades de
citocinas IL-2, TNF-α e INF-γ e perpetuam a resposta
inflamatória
• A continuidade do processo inflamatório na mucosa
intestinal leva à progressão da resposta Th1,
caracterizada por aumento significativo de IL-2, INF-γ e
de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-8 e TNF-α). Nas lesões
crônicas, INF-γ desempenha papel importante ao
estimular o macrófago, que por sua vez irá estimular a
produção de TNF-α
→ o TNF-α é um dos mediadores mais importantes
nesta doença
→ é produzido por vários tipos de células e tem entre
outras funções, a produção de moléculas de adesão e
citocinas inflamatórias, apoptose celular, recrutamento
de neutrófilos para os locais de inflamação, ativação da
coagulação e indução da formação de granulomas
→ vários estudos demonstraram um aumento do
TNF-α no soro, fezes e mucosa intestinal de indivíduos
com DC
→ um desequilíbrio entre a secreção e a inibição do
TNF-α poderá estar implicado na patogênese da doença
• Os macrófagos e as células dentríticas (CDs) não só
estão aumentados em número, como também
expressam de forma acentuada TLR2 e TLR4, moléculas
co-estimuladoras e produzem mais citocinas pró-
inflamatórias como IL-12 e IL-6, com a consequente
ativação de células Th1
→ além disso, as CDs produzem menos IL-10, o que
diminui as respostas reguladoras
• Na DC, a mutação do gene NOD-2 diminui a produção
das defensinas por estas células, o que reduz a
resistência contra os microorganismos entéricos
• As moléculas de adesão, como ICAM-1 e as integrinas,
são essenciais para a migração dos leucócitos para o foco
inflamatório
→ a sua produção está aumentada na DC
• No sistema imune adaptativo, uma resposta exagerada
das células Th1 aos componentes da microflora intestinal
contribui para a inflamação na DC
88
→ estas células, têm entre outras funções, o aumento
da expressão de moléculas MHC-II nas células
apresentadora de antígeno (APC), a ativação de células T
citotóxicas (células T CD8+), ativação de macrófagos e a
produção de IgG pelos linfócitos B
• Além da resposta imunológica de Th1, tem se dado
ainda maior atenção as citocinas IL-23 e IL-17
→ estas citocinas estão aumentadas nos tecidos de
indivíduos com DC
→ a IL-23, produzido pelas APC, tais como as células
dentríticas e macrófagos, estimula a produção de IL-17,
TNF-α e IL-6 pelas células Th17
→ embora se considere que a DC seja mediada por
células Th1 devido aos elevados níveis de IL-12 e IFN-γ
detectados, novos achados sugerem que a IL-23 é uma
citocina chave na inflamação intestinal
→ a IL-17 tem uma potente atividade pró-inflamatória
que induz a produção de citocinas que aumentam as
respostas Th1, quimiocinas e moléculas de adesão pelas
células epiteliais, endoteliais e fibroblastos
GENÉTICA
• O histórico familiar positivo para a DII é o fator mais
importante considerando o aspecto genético
→ a ocorrência da DC em vários membros de uma
mesma família sugere uma predisposição genética,
principalmente entre irmãos
• Através de dados como incidência familiar e
epidemiologia indica-se que, dependendo da
constituição genética, a mesma causa ambiental poderia
desencadear a DC
• Outra possibilidade seria que em indivíduos
geneticamente predispostos e com lesão da mucosa
intestinal desencadeada por agentes etiológicos
diferentes, origina uma inflamação crônica e uma
ativação contínua e excessiva das respostas imunitárias,
porque há uma incapacidade de remover as bactérias ou
outro fator ambiental e reparar os defeitos epiteliais
• O lócus de suscetibilidade para DC, denominado IBD1
(Inflammatory Bowel Disease 1 – Doença Inflamatória
Intestinal 1), se localiza na região pericentromérica do
cromossomo 16 (16q12)
• Posteriormente, foi descrita uma associação entre
mutações no gene CARD15 (Caspase recruitment
domain-containing protein 15 - proteína 15 do domínio
de recrutamento da caspase), o qual codifica a proteína
NOD-2 (nucleotide oligomerization domain 2 - domínio
de oligomerização nucleotídea 2), com a ocorrência de
doenças inflamatórias intestinais, sendo este o gene
mais estudado na DC
 → o NOD-2/CARD15 é um receptor de reconhecimento
padrão citoplasmático do sistema imune inato, cujo
domínio LRR é responsável pelo reconhecimento
intracelular de produtos bacterianos,
muramildipeptídeo (MDP), um derivado da degradação
de peptidoglicanos encontrado na parede celular de
bactérias gram-positivas e gram-negativas
→ a proteína CARD15 induz a apoptose e a ativação
da via de sinalização do fator de transcrição nuclear
kappa beta (NF-κβ)
→ a ativação do NF-κB estimula a expressão de
diversas moléculas relevantes para a patogênese da DC:
IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, TNF-α, moléculas de adesão e
moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 e CD86)
essenciais para a interação entre os vários elementos do
sistema imunitário, nomeadamente para ativação das
células T
→ o NFκβ desempenha função importante na
manutenção da homeostasia da mucosa e também age
como mediador nas respostas específicas a patógenos
→ a proteína CARD15 encontra-se nos macrófagos,
neutrófilos, linfócitos B e T, células de Paneth e células
epiteliais intestinais
→ em circunstâncias normais, o MDP é detectado na
região RRL da proteína NOD-2, induzindo a via de
sinalização para a ativação do fator NF-κβ
• Estes achado demonstra a possível origem do
desequilíbrio na resposta imunológica inata entre
bactérias/ hospedeiro observado na DC, uma vez que a
proteína NOD-2 tem por função a ativação de uma
resposta inflamatória moderada, a partir do
reconhecimento de um produto bacteriano específico
→ as mutações em NOD-2 afetam a capacidade desta
proteína ativar adequadamente a expressão de NF-κβ,
um fator necessário para manter uma adequada
homeostasia intestinal
FATORES AMBIENTAIS
TABAGISMO
• O consumo de tabaco aumenta o risco de desenvolver
DC, as complicações como estenoses ou fístulas, a
frequência dos surtos da doença, a necessidade de
cirurgia e consumo de corticoides e imunossupressores
• Alguns autores acreditam que a ação da nicotina do
tabaco seja a de promover supressão da imunidade,
interferindo na formação de subprodutos da degradação
do ácido araquidônico, cujos metabólitos estão
altamente envolvidos na atividade das doenças
intestinais inflamatórias
• Outros autores afirmam que a nicotina afeta a
imunidade humoral e celular, podendo ou não estimular
89
a produção exagerada de células Th1 que produzem as
citocinas que perpetuam a resposta inflamatória (TNF-α,
IL-2 e INF-γ)
→ além disso, nicotina tem um efeito inibitório nas
células Th2, que predominam na RCU, na qual se observa
um efeito protetor para essa doença
• Diminui a capacidade de vasodilatação dos vasos
inflamados, originando uma isquemia e perpetuação da
fibrose e ulceração; e, por último, aumenta o potencial
trombótico associado com a lesão vascular, contribuindo
desta forma para a patogênese da DC
ALIMENTAÇÃO
• A participação crescente na dieta do homem de
alimentos industrializados contendo aditivos e
preparados químicos diversos; o consumo excessivo de
carboidratos refinados, gorduras poli-saturadas, a baixa
ingestão de fibras e de leite; o desmame precoce, e a
presença de pesticidas em alimentos vegetais,
associados a micro organismos, poderiam justificar o
aumento da incidência da DC nos últimos anos
• Embora não existam, ainda, evidências experimentais
que comprovem a influência de fatores dietéticos na
etiologia da DC, sugere-se que determinados antígenos
da dieta possam ser impropriamente absorvidos devido
a algum defeito na permeabilidade das células da
mucosa, ou que ocorra um aumento da permeabilidade
intestinal a macromoléculas e a alguns açúcares não-
absorvíveis em pacientes com DC e seus familiares
FÁRMACOS
• As drogas anti inflamatórias não esteroidais (AINES) e
os contraceptivos orais são os mais comentados como a
causa de DC
→ as mulheres que tomam contraceptivos orais têm
um risco duas vezes superior de desenvolver DC
→ embora não se encontre provada essa evidência
→ em relação aos antiinflamatórios não esteroidais
(AINES), essas drogas inibem as prostaglandinas que
regulam sua função no processo inflamatório e podem
causar atividade de DII
→ é interessante notar que os outros medicamentos
de inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 (COX 2), que
também diminuem ou inibem a síntese de
prostaglandinas pelo intestino, podem provocar a DC
INFECÇÕES BACTERIANAS
• Uma das hipóteses etiológicas para o desenvolvimento
da DC considera que esta é causada pela infecção
persistente por um microorganismo específico
• Embora todo o tubo digestivo seja amplamente
colonizado por bactérias, existe entre seus diversos
segmentos uma grande variedade na concentração
destas
• A presença de secreções ácidas e biliares no estômago
e intestino delgado proximal, e a presença de um
trânsito mais acelerado, contribuem para uma redução
da quantidade de bactérias nestes segmentos
→ a colonização bacteriana aumenta de forma
exponencial no intestino delgado distal, devido à
ausência das referidas secreções e pelo retardo de
trânsito pela ação da válvula ileocecal
→ no cólon há um aumento acentuado da flora
bacteriana
• A microflora intestinal forma uma barreira de defesa
natural e exerce numerosos efeitos protetores,
estruturais e metabólicos no epitélio intestinal, síntese
de aminoácidos e vitaminas (folatos, biotina, vitamina K
e vitaminas do complexo B), manutenção da integridade
do epitélio intestinal através da interação com os
receptores TLR e NOD, produção de fatores
antimicrobianos, por exemplo ácido láctico, entre outros
• Os micro organismos que constituem a flora intestinal
podem ser responsáveis pelo desenvolvimento da DC em
indivíduos geneticamente predispostos e no contexto de
uma desregulação imunitária
• Estudos experimentais demonstram a impossibilidade
do desenvolvimento desta inflamação na ausência de
micro organismos
→ com esse achado, cada vez mais a infecção
bacteriana intestinal tem sido considerada como um dos
mais importantes fatores no desenvolvimento da DC
• A maioria dos autores sugere que a perda do equilíbrio
entre as bactérias comensais e as bactérias patogênicas
poderia estimular o sistema imunológico no local,
levando a um aumento da secreção de TNF-α
→ outros estudos sugerem que a resposta anormal da
bactéria comensal, com antígeno desconhecido, poderia
ativar o sistema imunológico em indivíduos
geneticamente predispostos
MACROSCÓPICA
• Na doença aguda encontram-se as alças intestinais
róseo-acinzentadas ou vermelhas púrpuras escuras, com
parede intestinal borrachuda e espessa, como resultado
do edema, inflamação, fibrose e hipertrofia da muscular
própria
• O mesentério do segmento pode ficar espessado ou
não
90
• Encontra-se na superfície da alça intestinal, áreas de
um exsudato cinza esbranquiçado espesso ou fibrose da
serosa granular
• Conforme a doença progride, a parede intestinal torna-
se cada vez mais espessada, com luz do lúmen intestinal
estreita (estenose) e a membrana mucosa com aspecto
emborrachada
• O intestino proximal não envolvido pode estar dilatado
secundariamente à obstrução do segmento lesado
• Os estreitamentos podem ocorrer no cólon, mas em
geral são menos intensos
• Em muitos casos, o segmento intestinal envolvido se
apresenta com hiperemia (aumento da quantidade de
sangue circulante num determinado local), com
deposição de fibrina, aderência entre as alças intestinais
adjacentes ou outras vísceras, inflamação descontínua
na mucosa, espessamento submucoso, fibrose e úlceras
→ estas últimas inicialmente são pequenas, e tornam-
se mais extensas e profundas, muitas vezes sob forma de
fissuras que podem causar fístulas ou abscessos
• O mesentério do segmento envolvido em geral torna-
se espessado, fibrótico, com edema e grande quantidade
de gordura, notando-se também linfonodos aumentados
• Os gânglios mesentéricos costumam apresentar-se
aumentados, duros e unidos entre si
• O lúmen intestinal é estreitado pelo edema nos casos
iniciais e por uma combinação de edema e fibrose em
casos mais avançados. O aspeto “pedra de calçada” é
originário da tumefação nodular, da fibrose e ulceração
da mucosa e as clássicas “lesões em corda” resultam das
estenoses tão características desta patologia
MICROSCÓPICA
• Microscopicamente, um sinal característico da doença
em fase inicial são as úlceras aftóides, puntiformes ou
lineares mais profundas, edemas e perda de textura da
mucosa normal
• Os aspectos histológicos mais comuns encontrados na
DC são: inflamação de mucosa, ulceração e presença de
granulomas não-caseosos (sem caseificação)
• Os processos inflamatórios na DC são
caracteristicamente transmural, o que contrasta com a
RCU
• O envolvimento de todas as camadas da parede
intestinal pelo processo inflamatório (transmural), que
pode estender-se até a gordura mesentérica e
linfonodos regionais, é responsável pela instalação de
fissuras, fístulas entre alças intestinais, órgãos vizinhos,
parede abdominal e região perianal; abscesso, densas
aderências entre alças intestinais e áreas de estenose
intestinal
 PROBLEMAS NUTRICIONAIS
• A má nutrição característica da DC tem como principais
causas: diminuição da ingestão energética, presença de
inflamação ativa e perdas gastrointestinais de nutrientes
derivadas da absorção intestinal comprometida em
ambas as fases da doença (ativa e remissiva)
• A anorexia, consequência da diminuição da ingestão
alimentar, pode resultar não só do receio do
aparecimento de sintomas como enjoos e desconforto
abdominal, mas também pelo aumento dos níveis de
citocinas pró-inflamatórias e adipocinas do tecido
adiposo branco, com possíveis alterações nos níveis de
serotonina a nível hipotalâmico
• A DC resulta uma desnutrição proteico-energética
(DPE), responsável por uma imunodeficiência humoral e
celular, agravando o risco de ocorrência de infeções por
translocações bacterianas devido à perda de eficiência
da barreira mucosa e de alterações da funcionalidade da
mucosa associada ao tecido linfoide
• Na DC há uma predominância de hipoalbuminemia,
perda proteica intestinal e balanço nitrogenado negativo
DESNUTRIÇÃO PROTEICO-ENERGÉTICA
• O aumento das necessidades nutricionais em resposta
à febre, infeção, formação de abscesso e fístula,
retratados na doença, podem aumentar o gasto
energético, parecendo ser a atividade da doença o fator
determinante para o aparecimento de
hipermetabolismo energético e proteico
HIDRATOS DE CARBONO E LIPÍDEOS
• Os novos hábitos alimentares envolvem um elevado
consumo de açúcar e hidratos de carbono refinados
→ estudos atuais confirmam que o alto consumo
desses produtos é considerado fator de risco nas DII,
nomeadamente na DC
• Com frequência, ocorre má absorção de ácidos biliares
quando o íleo terminal está extensamente irritado ou
face à recessão intestinal, podendo provocar por
consequência uma absorção reduzida de gorduras e
vitaminas lipossolúveis
→ a esteatorreia resulta desse défice absortivo,
encontrando-se a sua gravidade dependente do grau de
severidade da doença
DÉFICIT DE FLUÍDOS E ELETRÓLITOS
• Provém da sintomatologia da doença,
especificamente, da diarreia ou esteatorreia
• Indivíduos submetidos a recessão cirúrgica encontram-
se mais susceptíveis a esta deficiência, principalmente os
91
que no pós-operatório desenvolveram síndrome do
intestino curto (SIC)
DÉFICIT DE MACRONUTRIENTES
• Ferro
→ cerca de 74% padecem de anemia crônica,
proveniente da deficiente captação de ferro
• Cálcio e vitamina D
→ os doentes possuem um risco aumentado de 40% de
virem a desenvolver fraturas comparativamente com a
população em geral, proveniente da deficiente ingestão
ou má absorção de cálcio e vitamina D
→ além da carência de cálcio e vitamina D, o
envelhecimento, perda de peso superior a 10%, IMC < 20
e uso de corticoides também contribuem para o
aparecimento de osteoporose
→ a corticoterapia inibe a absorção intestinal de
cálcio e atua a nível renal diminuindo a sua reabsorção
tubular, induzindo o organismo a um estado de
resistência relativamente à vitamina D
→ uma ingestão diminuída de produtos lácteos,
resultante de dietas restritivas em lactose, pode
potenciar esta deficiência
• Vitamina B12
→ este déficit pode estar presente em doentes
submetidos a recessões do estômago ou do íleo distal e
em indivíduos que não produzam fator intrínseco
CLASSIFICAÇÃO
• Ileal: envolvimento exclusivo no íleo, mas poderia
incluir o envolvimento do trato gastrointestinal alto
• Colônica: envolvimento limitado ao cólon e raramente
ao reto
• Ileocolônico: envolvimento do íleo e do cólon, mas
poderia incluir o envolvimento do trato gastrointestinal
alto
• Doença confinada somente ao trato gastrointestinal
alto; como boca, língua, esôfago, estômago e duodeno
• Envolvimento perianal: é considerada doença perianal
os achados clínicos de fístula perianal, abcesso perianal,
mas não fissuras ou plicomas (hipertrofia da pele em
resposta a um processo inflamatório crônico) perianal
QUADRO CLÍNICO
• A apresentação clínica da DC é extremamente variável
• Os sintomas diferem conforme a localização
predominante das lesões e sua extensão, a presença ou
não de manifestação sistêmicas e de complicações da
doença
 → íleo e ceco: a sintomatologia assemelha-se a uma
apendicite e aqui o diagnóstico da DC é feito
ocasionalmente por uma cirurgia abdominal
→ íleo: as principais manifestações clínicas são a dor,
no quadrante inferior direito, diarreia e febre
intermitentes, e o aparecimento de uma massa
hipersensível no quadrante inferior direito do abdômen
→ jejuno: as principais manifestações podem ser a má
absorção e a desnutrição
• Os sintomas iniciais, em geral, são diarreia persistente,
dor abdominal, febre moderada e perda de peso
corporal, que, eventualmente, não são de intensidade
suficiente para merecer investigação mais detalhada,
resultando em atraso do diagnóstico por alguns anos
MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS
DERMATOLÓGICAS
• O eritema nodoso (EN) ocorre em até 15% dos
pacientes com DC
→ as crises se correlacionam habitualmente com a
atividade intestinal; as lesões cutâneas surgem após o
início dos sintomas intestinais, e os pacientes sofrem
com frequência de artrite periférica ativa concomitante
→ as lesões do EN são nódulos quentes, vermelhos e
hipersensíveis que medem 1 a 5 cm de diâmetro, sendo
encontrados na superfície anterior das pernas, nos
tornozelos, nas panturrilhas, nas coxas e nos braços
• Piodermite vegetante
→ ocorre nas áreas intertriginosas
• Pioestomatite vegetante
→ acomete as membranas mucosas
• Síndrome de Sweet
→ uma dermatose neutrofílica
• DC metastática
→ distúrbio raro definido pela formação de
granulomas cutâneos
• A psoríase afeta 5 a 10% dos pacientes com D II e não
está relacionada com a atividade intestinal em
concordância com a base imunogenética compartilhada
potencial dessas doenças
• As proeminências cutâneas perianais são encontradas
em 75 a 80% dos pacientes com DC, especialmente os
com acometimento colônico
• As lesões mucosas orais, observadas com frequência na
DC e apenas raramente na RCU, incluem estomatite
aftosa e lesões que se assemelham a calçamento da
mucosa bucal
92
REUMATOLÓGICAS
• A artrite periférica se instala em 15 a 20% dos pacientes
com DII, é mais comum na DC e piora com as
exacerbações da atividade intestinal
→ assimétrica, poliarticular e migratória, bem como,
com demasiada frequência, afeta as grandes
articulações das extremidades superiores e inferiores
• A espondilite anquilosante (EA) ocorre em cerca de
10% dos pacientes com D II, sendo mais comum na DC
→ não está relacionada com a atividade intestinal e
não cede com os glicocorticoides ou a colectomia
→ afeta mais comumente a coluna vertebral e pelve,
produzindo sintomas de lombalgia difusa, dor nas
nádegas e rigidez matinal
→ a evolução é contínua e progressiva, evoluindo para
dano esquelético permanente e deformidade
• A sacroiliite é simétrica é assintomática com bastante
frequência, não se correlaciona com a atividade
intestinal e nem sempre progride para a EA
• Outras manifestações reumáticas incluem a
osteoartropatia hipertrófica, osteomielite
pélvica/femoral e policondrite recorrente
OCULARES
• A incidência de complicações oculares nos pacientes
com DII é de 1 a 10%
• As mais comuns são a conjuntivite, uveíte anterior/irite
e episclerite
→ a uveíte pode ser encontrada durante os períodos
de remissão e manifestar-se nos pacientes após
ressecção intestinal
→ a episclerite é um distúrbio benigno que se
manifesta com sintomas de ligeira queimação ocular
HEPATOBILIARES
• A esteatose hepática pode ser identificada em cerca de
metade das biópsias hepáticas anormais
→ os pacientes costumam se apresentar
habitualmente com hepatomegalia
→ resulta habitualmente de uma combinação de
enfermidade debilitante crônica, má nutrição e uso de
glicocorticoides
• A colelitíase ocorre em 10 a 35% dos pacientes com DC,
com ileíte ou ressecção ileal
→ é causada pela má absorção de ácidos biliares,
resultando em depleção do reservatório de sais biliares
e na secreção de bile litogênica
• A colangite esclerosante primária (CEP) é um distúrbio
caracterizado por inflamação dos duetos tanto intra-
hepáticos quanto extra-hepáticos e fibrose, levando
frequentem ente ao desenvolvimento de cirrose biliar e
insuficiência hepática
→ 50 a 75% dos pacientes com CEP sofrem de DII
UROLÓGICAS
• As complicações geniturinárias mais frequentes são os
cálculos, a obstrução ureteral e as fístulas vesicais ileais
→ a frequência mais alta de nefrolitíase (10 a 20%)
ocorre nos pacientes com DC após a ressecção do
intestino delgado
→ os cálculos de oxalato de cálcio são secundários à
hiperoxalúria, que resulta do aumento da absorção de
oxalato dietético
DISTÚRBIOS ÓSSEOS METABÓLICOS
• Uma massa óssea baixa é observada em 3 a 30% dos
pacientes com DII, sendo o risco aumentado por
glicocorticoides, ciclosporina, metotrexato e nutrição
parenteral total (NPT)
• Má absorção e inflamação mediadas por IL-1, IL-6, TNF
e outros mediadores inflamatórios também contribuem
para a densidade óssea mais baixa
DISTÚRBIOS TROMBOEMBÓLICOS
• Os pacientes com DII correm maior risco de trombose
tanto venosa quanto arterial mesmo quando a doença
não é ativa
→ os fatores responsáveis pelo estado hipercoagulável
consistem em anormalidades da interação plaquetário-
endotelial, hiper-homocisteinemia, alterações na
cascata da coagulação, fibrinólise prejudicada,
acometimento das microvesículas responsáveis pela
produção do fator tecidual, ruptura do sistema normal
da coagulação pelos autoanticorpos, assim como
predisposição genética
• Foi também observado amplo espectro de vasculites
envolvendo vasos de pequeno, médio e grande calibre
OUTROS DISTÚRBIOS
• As manifestações cardiopulmonares mais comuns
incluem endocardite, miocardite, pleuropéricardite e
doença pulmonar intersticial
• A amiloidose secundária ou reativa pode ocorrer nos
pacientes com DII de longa duração, especialmente nos
com DC
→ o material amiloide é depositado sistemicamente,
podendo causar diarreia, constipação e insuficiência
renal
• Pancreatite
93
DIAGNÓSTICO
• O diagnóstico da DC é um processo extremamente
complexo, que se inicia pela anamnese, que inclui toda a
sintomatologia, gravidade e duração da doença
• Uma vez que não existe um exame auxiliar de
diagnóstico (EAD) Gold Standard, recorre-se a um
conjunto de métodos para complementar a avaliação
clínica: desde os exames endoscópicos, histológicos,
radiológicos e bioquímicos
• Raio-X contrastado
→ permite detectar facilmente as clássicas “lesões em
corda”, que constituem as estenoses tão características
na DC
• TC (tomografia computorizada)
• RMN (ressonância magnética nuclear)
• Fistulografia (para estudar o trajeto das fistulas,
quando necessário)
• Das várias ferramentas endoscópicas, a colonoscopia é
a principal ferramenta de diagnóstico, sendo encarada
como de primeira linha para a investigação em pacientes
com DC
• As análises histológicas podem demonstrar
acometimento transmural, padrão segmentar e
presença de granulomas não caseosos
• As análises laboratoriais incluem o hemograma
completo (para avaliar a leucocitose e a anemia), a
velocidade de sedimentação, proteína C reativa (como
marcadores de inflamação aguda), albumina sérica, e
ainda, um teste serológico de anticorpos, que auxilia na
diferenciação ente a colite de Crohn e a colite ulcerosa.
Este teste consiste num mecanismo combinado, que
identifica anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae
(ASCA), habitualmente encontrados em doentes com DC
e um marcador do anticorpo conexo
TRATAMENTO
AMINOSSALICILATOS
• Muito usado no tratamento da DC, leve a moderada,
devido à sua capacidade de manter a remissão da
doença
→ contudo têm um papel mais limitado em casos de
recidiva aguda
• O mecanismo de ação é muito semelhante aos AINE´s,
ou seja, inibem as enzimas COX-1 e COX-2, inibindo assim
a síntese de prostaglandinas inflamatórias
→ inibem, também, a produção de citoquinas, ao
bloquear o recetor NF-kB, responsável pela transcrição
genética nuclear de genes envolvidos na resposta
inflamatória
• Sulfassalazina
→ pode estar envolvido na redução da inflamação, por
remover os metabolitos tóxicos do oxigénio, inibindo a
produção de prostaglandinas e leucotrienos e/ou por
diminuir a quimiotaxia dos neutrófilos e posterior
formação de superóxidos
→ os efeitos adversos associados são a diarreia,
hipersensibilidade aos salicilatos e nefrite intersticial
→ é degradada pela microbiota intestinal,
principalmente no cego e cólon, no composto ativo 5-
aminossalicilato (5- ASA) e sulfapiridina
→ a nível intestinal, o 5-ASA não é absorvido, sendo
absorvida, só, a sulfapiridina, responsável pelo
aparecimento de efeitos adversos, tais como náuseas,
distúrbios gastrointestinais, mal-estar e cefaleias
→ pode ainda provocar determinadas reações
cutâneas e leucopenia, que são, contudo, reversíveis
aquando a cessação da tomada do fármaco
→ afeta também a absorção de ácido fólico, ficando
esta muitas vezes comprometida
• Olsalazina
→ Dipentum®
→ corresponde a 2 moléculas de 5-ASA ligadas por uma
ponte diazo, hidrolisável por bactérias presentes no
cólon
→ ação igual à da Mesalazina
• Mesalazina
→ consiste no 5-ASA, cuja ação é idêntica à da
sulfasalalazina mas sem ação antibacteriana da
sulfapiridina e com menos efeitos adversos devido a não
possuir a sulfonamidas
→ é um fármaco formulado para ser libertado só no
local de ação pretendido e por isso é ligado a
determinadas moléculas
→ Eudragil S (Asacol®) que faz com que a mesalazina
só se liberte a um pH superior a 7, sendo atingido só na
porção terminal do íleo
→ Eudragil L (Salofalk®) que faz com que a mesalazina
se liberte a um pH superior a 6, permitindo uma
libertação no íleo e cólon
→ Microgrânulos de etilcelulose (Pentasa®) que faz
com que a mesalazina se liberte desde o estômago até
ao cólon
• Balsalazida
→ Colazal®
→ um ácido 4-aminossalicilico, um pró-fármaco de 5-
ASA ligada ao veículo por uma ligação A20, quebrada
pelas bactérias do cólon formando este composto
CORTICOESTEROIDES
94
• Potentes anti-inflamatórios e imunossupressores,
principalmente porque restringem a proliferação clonal
das células Th através da diminuição da transcrição do
gene para IL2
• São também responsáveis pela diminuição da
transcrição de muitos outros genes de citocinas, como
TNF-α, INFγ, IL-10, interleucinas), tanto na fase de
indução como na fase efetora da resposta imunológica
• São fármacos úteis nas crises agudas da DC, mas não
são eficazes no tratamento de manutenção e nem no
tratamento de fístulas
• Não devem ser usados em tratamentos de longo prazo,
devido aos seus efeitos adversos
• Uma das medidas para reduzir a supressão adrenal é
conjugar o tratamento em dias alternados
• A sua dose, como o que acontece com outros
esteróides, deverá ser reduzida progressivamente ao
longo de semanas a meses (desmame), com o objetivo
de terminar o uso de corticosteróides, mantendo a
remissão da doença
• Devem, portanto, ser usados na indução da remissão
da DC e não no tratamento de manutenção
• Os corticosteróides mais usados na DC, são a
prednisolona, hidrocortisona e a budesonida
IMUNOMODELADORES
• São o pilar do tratamento a longo prazo da DC, sendo
particularmente úteis em indivíduos refratários aos
glicocorticosteróides ou glicocorticosteróides-
dependente
• São fármacos usados na manutenção de recorrências
clínicas e cirúrgicas e no tratamento de fístulas
• AZA (Azatioprina - Imuran®) e 6-MP (6-mercaptopurina
– Purinethol®)
→ o mecanismo de ação destas tiopurinas, ainda, não
foi bem elucidado mas sabe-se que possam influenciar as
células T, diminuindo a proliferação de linfócitos e de IL-
2
→ sabe-se também que os seus efeitos só são
observáveis 4 a 6 meses após iniciar o tratamento, altura
em que se atinge a concentração plasmática
→ certos investigadores sugerem que a AZA é mais
eficaz que a 6-MP
→ contudo, na prática clínica são considerados
igualmente eficazes, embora não tenha sido
comprovado cientificamente
→ atualmente, a AZA é o tratamento de primeira linha
em pacientes com DC moderada a grave e só é
substituída pela 6-MP se existirem efeitos secundários
ou outras complicações
• Metotrexato (Ledertrexato®)
 → é um antagonista do ácido fólico atuando como → tratamento para uma complicação específica na DC
inibidor da dihidrofolato redutase, contribuindo para a → em profilaxia em situações de pós-operatório
redução dos precursores da síntese de purinas e, • O antibiótico mais usado em DC é o metronidazol
portanto, com atividade citotóxica e imunossupressora
→ é usado em pacientes com DC, nas formas moderada NÃO FARMACOLÓGICO
a grave, quando estes são intolerantes à AZA e 6-MP ou • O suporte nutricional com nutrição entérica ou
quando o tratamento falha com as tiopurinas parentérica pode levar pelo menos à remissão da doença
→ este composto só pode ser administrado por via IM quando utilizado como única fonte de tratamento
ou SC • Para atingir a remissão clínica, não é necessário o
• Anticorpos monoclonais anti-TNF-α repouso total do intestino, utilizando a nutrição
→ a ligação do anticorpo ao TNF-α não permite a parentérica
reativação do sistema imunológico, não há lesão do • A nutrição entérica deve ser considerada a forma de
tecido saudável e não há formação da inflamação suporte nutricional de primeira linha
→ Infliximab e Adalimumab • A nutrição entérica tem potencial para reduzir alguns
→ ambos são usados nas formas moderada a grave elementos do processo inflamatório, serve como fonte
da DC de nutrientes, poupa o uso de esteróides e altera a flora
→ Infliximab (Remicad®) GI
→ este fármaco é um anticorpo monoclonal • A nutrição entérica é aconselhada em crianças, para
quimérico murino/humano (25% de proteína de rato e manter o seu crescimento e reduzir o uso de esteróides
75% de humano) contra o TNF-α • O doente deve ter consciência dos alimentos que
→ a sua função consiste em inibir a ação do TNF-α agravam os seus sintomas e evitar a sua ingestão,
→ é um fármaco administrado por via IV, em procurando alternativas para receber um suporte
intervalos de várias semanas a meses nutricional adequado.
→ sabe-se também que é muito útil na prevenção e
encerramento das fístulas associadas a esta patologia, e
a longo prazo é importante na manutenção da remissão
da doença
→ estudos recentes referem ser vantajosa a junção
de infliximab + AZA na terapêutica clínica, pois
proporcionam maiores taxas de remissão da doença sem
intervenção de esteróides e melhor cicatrização da
mucosa, do que quando usados em monoterapia
→ é capaz de se ligar ao recetor membranar do TNF-
α e é essa interação que conduz à lise celular por
mecanismos moleculares de reconhecimento anticorpo-
antígeno ou por mecanismos de toxicidade mediada por
células, como por exemplo células T, CD8+
→ totalmente contraindicado em pacientes que
padeçam de insuficiência cardíaca congestiva grave
→ Adalimumab (Humira)
→ semelhante ao infliximab que também se liga ao
TNF-α bloqueando a sua atividade e diminuindo a
inflamação
→ ao contrário do infliximab, este é um anticorpo
anti-TNF completamente humanizado e é administrado
por via SC e não por via IV, como é o caso do Infliximab

ANTIBIÓTICOS
• Podem ser usados como:
→ tratamento adjuvante, juntamente com outros
fármacos

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